CN104306959B - 一种治疗骨质疏松的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种治疗骨质疏松的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种治疗骨质疏松的药物组合物及其制备方法，成分包括胶原蛋白、硫酸软骨素钠盐、碳酸钙、骨碎补提取物、葛根提取物、D‑氨基葡萄糖盐酸盐和三七，该药物组合物针对骨质疏松症的病因骨微结构破坏进行治疗，还能解决骨密度异常的问题，能从根本上对骨质疏松症进行防治，同时该药物组合物还能缓解骨质疏松症患者骨痛的症状，促进骨折的愈合，提高骨质疏松症患者的生活质量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种通过修复骨微结构、增加骨密度，从而实现治疗骨质疏松的目的的药物组合物及其制备方法。
背景技术
随着老年化社会的进入，老龄人口的急剧增多，骨质疏松症已成为一个严重的公共健康问题。目前在美国每年因与骨质疏松有关的骨折人数就有150多万，而我国60岁以上的老年人口达1.32亿，骨质疏松患者约9000万，可见骨质疏松的诊治已成为当务之急。
世界卫生组织定义，骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。骨质疏松是在1885年提出来的，但人们对骨质疏松的认识是随着历史的发展和技术的进步逐渐深化的,直到1990年在丹麦举行的第三届国际骨质疏松研讨会，以及1993年在香港举行的第四届国际骨质疏松研讨会上，骨质疏松才有一个明确的定义，并得到世界的公认。该病可发生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后妇女和老年男性。
目前预防和治疗骨质疏松症主要依靠药物。雌激素是防治绝经后骨质疏松症的首选药物，但易造成白带增多、乳房肿胀、子宫不规则出血，发生率约为10％，有报道称雌激素会导致乳腺癌、子宫癌发病率增加，因此存在严重的安全隐患，应慎用。除雌激素外，钙制剂和其它用于防治骨质疏松症的化学药物不能改善骨微结构的破坏，且副作用严重，无法实现长期服用防治骨质疏松的目的。利用中医理论的指导，采用中药(例如含钙质中成药龙牡壮骨颗粒、壮骨关节丸、珍珠牛黄散、珍珠镇惊丸、乌鸡白凤丸、锁阳固精丹、珠黄散、珠层片、珍珠八宝丹等)来防治骨质疏松，安全性比较高，但由于中药是全身功能的调节，起效缓慢，患者依从性不好，也无法实现防治骨质疏松症的目的。市场上也有几种手段同时利用来防治骨质疏松症的药物组合物，比如《中国人群骨质疏松症防治手册2013版》提出选择钙制剂、雌激素受体调节剂、蛋白同化激素制剂、降钙素制剂、活性维生素D3制剂、维生素从制剂、异丙氧黄酮制剂等制剂进行调节，但针对的问题还是钙的吸收、代谢，对骨微结构没有作用，故无法取得好的疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗骨质疏松的药物组合物，该组合物可以明显改善骨质疏松症的根本病因——骨微结构破坏的问题，同时还可以解决骨密度异常、骨关节病关节疼痛的问题，能够有效防治骨质疏松症。
为了实现本发明所述目的，发明人提供了以下技术方案。
一种治疗骨质疏松的药物组合物，所述的组合物按份数组成为：胶原蛋白20-30份、硫酸软骨素钠盐15-25份、碳酸钙230-270份、骨碎补提取物60-70份、葛根提取物30-40份、D-氨基葡萄糖盐酸盐50-60份、三七40-60份。
所述的组合物按份数组成为：胶原蛋白25份、硫酸软骨素钠盐20份、碳酸钙250份、骨碎补提取物65份、葛根提取物35份、D-氨基葡萄糖盐酸盐55份、三七50份。
所述的组合物按份数组成为：胶原蛋白20份、硫酸软骨素钠盐25份、碳酸钙270份、骨碎补提取物60份、葛根提取物40份、D-氨基葡萄糖盐酸盐50份、三七60份。
所述的组合物按份数组成为：胶原蛋白30份、硫酸软骨素钠盐15份、碳酸钙230份、骨碎补提取物60份、葛根提取物30份、D-氨基葡萄糖盐酸盐60份、三七40份。
所述的药物组合物还用于治疗骨关节病。
如上述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
a.将骨碎补提取物、葛根提取物、三七分别粉碎，过300目筛，所得骨碎补提取物细粉、葛根提取物细粉、三七细粉备用；
b.将胶原蛋白、硫酸软骨素钠盐、碳酸钙、D-氨基葡萄糖盐酸盐分别粉碎，过200目筛，所得胶原蛋白细粉、硫酸软骨素钠盐细粉、碳酸钙细粉、D-氨基葡萄糖盐酸盐细粉备用；
c.称取胶原蛋白细粉、硫酸软骨素钠盐细粉、碳酸钙细粉、D-氨基葡萄糖盐酸盐细粉，混合均匀，所得混合细粉备用；
d.称取步骤a所得骨碎补提取物细粉、葛根提取物细粉、三七细粉，称取步骤c所得混合细粉，混合均匀即得到目标组合物。
所述的骨碎补提取物的制备过程是：将骨碎补加10倍量的溶剂浸泡0.5h后煎煮两次，每次1.5h，合并煎煮液，120目筛过滤，得提取液，70-80℃、0.06-0.08MPa条件下减压浓缩成相对密度为1.25-1.30的稠浸膏；将所得稠浸膏在70-80℃、0.06-0.08MPa条件下进行真空干燥，得到干浸膏，即骨碎补提取物。
所述的溶剂是水、乙醇或是乙醇和水的混合物。
如上述的药物组合物的制剂，所述的制剂为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、膏剂或口服液。
本配方中，胶原蛋白是人体骨骼的重要组成成分，它就像骨骼中布满小洞的网，会牢牢地留住即将流失的钙质。如果没有这张布满小洞的网或这张网出现严重缺失，即便人体补充了大量的钙，也会白白地流失掉。另外，胶原蛋白的特征氨基酸羟基脯氨酸是血浆中运输钙到骨细胞的工具，一旦缺失会使血钙与骨钙之间的平衡受到破坏，导致骨钙流失。骨细胞中的骨胶原是羟基磷灰石的黏合剂，它与羟基磷灰石共同构成了骨骼的主体，可以增加钙的骨内沉积。胶原蛋白消化后产生氨基酸羟基脯氨酸，促进血浆中钙转移至骨细胞。骨胶原是硫酸软骨素刺激软骨细胞合成的，是骨组织的组成部分。
硫酸软骨素钠盐则刺激软骨细胞合成骨胶原蛋白，合并使用氨糖，氨糖是骨组织-蛋白多糖的重要前体，在骨内形成蛋白多糖，与骨胶原一起形成骨组织，增加骨微结构的搭建，牢牢地留住钙质。同时硫酸软骨素钠盐可以抑制机体自身的调节机制，使骨骼硬化减少，紧实柔韧的骨骼比脆弱的骨骼，体积减少10％，强度大大增强。硫酸软骨素钠盐对热比较稳定，在体内转化为硫酸软骨素。
碳酸钙可以增加钙的摄入量。
骨碎补提取物增加骨细胞中对钙的转化，增加骨钙含量。骨碎补具有补肾、活血的功能，因为肾主骨，补肾能起到坚骨的功效，因此骨碎补的添加能够起到补肾强骨、续伤止痛的作用。同时骨碎补可促进骨对钙的吸收，增加骨密度，有利于骨折的愈合和骨的健康。
葛根提取物增加肠内钙的吸收，增加血钙浓度。
D-氨基葡萄糖盐酸盐对于骨骼的再生与重建有着很重要的作用。D-氨基葡萄糖是生物合成骨组织的一种重要前体，更具体地说，它是蛋白多糖的基本原料，而蛋白多糖与胶原一起，构成骨组织的基质。蛋白多糖对维持骨组织的健康是不可缺少的。D-氨基葡萄糖可以参与修复骨缺损，提高骨重建过程中的成骨细胞的活性，加快骨的重建过程。
三七可抑制内皮缩血管物质的释放和聚集，能促进血瘀的吸收，起到消肿止痛的作用，在配合止痛的同时，作为三七主要有效成份之一的三七总皂苷，还具有强烈的活血化瘀、通脉活络、消炎的功效，三七在本发明配方内既能刺激成骨细胞的合成和促进骨吸收，又能加强骨血流量，增加骨钙与血钙的交换，改善骨质；还可以改善骨关节微循环，刺激软骨再生，减少炎症，减少疼痛。与配方中其他成分起到了很好的协同作用。
本发明所述防治骨质疏松症的药物组合物，是对骨质疏松症对因和对症综合治疗，不仅可以对骨微结构进行保护和修复，消除病因，还可以减轻骨痛、促进骨折的愈合，改善骨质疏松症患者的生活质量，而且所述药物组合物的安全性好，可以满足长期用药的要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。
针对本发明的药物成分组成，列举了以下实施例，见表1：
表1
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
| 胶原蛋白 | 20 | 23 | 25 | 29 | 30 |
| 硫酸软骨素钠盐 | 25 | 22 | 20 | 17 | 15 |
| 碳酸钙 | 270 | 260 | 250 | 240 | 230 |
| 骨碎补提取物 | 60 | 64 | 65 | 61 | 60 |
| 葛根提取物 | 40 | 36 | 35 | 32 | 30 |
| D-氨基葡萄糖盐酸盐 | 50 | 53 | 55 | 58 | 60 |
| 三七 | 60 | 58 | 50 | 45 | 40 |
在具体制作时，首先先制取骨碎补提取物与葛根提取物，实施例3是最佳的实验组。
所述的骨碎补提取物的制备过程是：将骨碎补加10倍量的溶剂浸泡0.5h后煎煮两次，每次1.5h，合并煎煮液，120目筛过滤，得提取液，70-80℃、0.06-0.08MPa条件下减压浓缩成相对密度为1.25-1.30的稠浸膏；将所得稠浸膏在70-80℃、0.06-0.08MPa条件下进行真空干燥，得到干浸膏，即骨碎补提取物。葛根提取物与骨碎补提取物的制备过程完全一样，只是将骨碎补替换为葛根即可。
取骨碎补提取物、葛根提取物、三七分别粉碎，过300目筛，得到骨碎补提取物细粉、葛根提取物细粉、三七细粉。
取胶原蛋白、硫酸软骨素钠盐、碳酸钙、D-氨基葡萄糖盐酸盐分别粉碎，过200目筛，得到胶原蛋白细粉、硫酸软骨素钠盐细粉、碳酸钙细粉、D-氨基葡萄糖盐酸盐细粉。
称取胶原蛋白细粉250g、硫酸软骨素钠盐细粉200g、碳酸钙细粉250g、D-氨基葡萄糖盐酸盐细粉550g，混合均匀，然后加入骨碎补提取物细粉650g、葛根提取物细粉350g、三七细粉500g，混合均匀即可。
根据需要，可以将上述制备得到的药物组合物添加合适的辅料，按照常规操作制成各种制剂，如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、膏剂或口服液，制得的制剂可以是缓释制剂，也可以是速释制剂。
三七是一味名贵中药材，是本发明配方非常重要的成分，为了使三七有效成分完全利用，我们进行了粉碎试验：
设置参数：粉碎方式：气流磨、冲击磨
粉碎目数：300目，500目，800目，1000目
粉碎温度：常温，0度，-10度
检测方法：以人参皂苷Rgl为对照品，采用紫外分光光度法测定三七药材中三七总皂苷的含量，测定波长为560nm。
试验结果：
1、取三七粗粉1kg，共两份，分别置于JSDL-60A型食品药品专用气流粉碎分级机，JSDL-55kw型食品药品专用冲击粉碎分级机中，粉碎，至500目粉碎完全。结果如下：
表2
| 性状 | 总皂苷含量 | |
| JSDL-60A | 白色粉末 | 25.6g/100g |
| JSDL-55kw | 白色粉末 | 25.0/100g |
结论：两种粉碎方式三七粉有效成分溶出度无显著性差别。
2、取三七粗粉1kg，共三份，置于JSDL-60A型食品药品专用气流粉碎分级机，设定粉碎温度为常温，0度，-10度，粉碎30分钟。结果如下
表3
| 性状 | 总皂苷含量 | |
| 常温 | 白色粉末 | 20.6g/100g |
| 0度 | 白色粉末 | 25.3/100g |
| -10度 | 白色粉末 | 25.5/100g |
结论：常温粉碎30分钟，三七总皂苷含量与0度有显著性差异。
3、取三七粗粉1kg，共四份份，置于JSDL-60A型食品药品专用气流粉碎分级机，设定粉碎温度为-10度，粉碎目数分别为300目，500目，800目，10000目，粉碎30分钟。结果如下
表4
| 总皂苷含量(g/100g) | 目数 |
| 19.3 | 300 |
| 25.3 | 500 |
| 25.5 | 800 |
| 26.8 | 1000 |
结论：粉碎目数达到800目与500目相比，三七总皂苷溶出度无明显变化。
综上所述，确定三七粉碎参数为：JSDL-60A型食品药品专用气流粉碎分级机，粉碎温度-10度，粉碎目数500目以上。
为了考察本发明所述防治骨质疏松症的药物组合物的疗效，发明人针对以上实施例进行了所述药物组合物对骨微结构及骨密度影响的药效学实验。
1、材料和方法
1.1样品：按照以上5组实施例进行配料，样品钙含量约为21％，人口服推荐剂量为每日3.0g，成人体重按60kg计算，折合剂量0.05g/kg·bw。
1.2实验动物及环境：SPF级雌性SD大鼠60只，体重约300g，由长沙市天勤技术有限公司提供，实验动物生产许可号SCXK(湘)2009-0012.实验条件为屏障环境，实验期间实验环境温度21-24℃，湿度50-56％。实验动物使用许可证号为SYXK(湘)2010-0011。
1.3饲料配方(％)：低钙酪蛋白23.0，DL-蛋氨酸0.3，玉米淀粉32.0，蔗糖30.0，纤维5.0，玉米油5.0，混合矿物盐3.5，混合维生素1.0，二酒石酸胆碱0.2。
1.4主要仪器：原子吸收分光光度仪(GBC Avanta M型)、SD-1000C骨矿物质测量仪(核工业北京地质研究院仪器中心)。
1.5实验方法
1.5.1卵巢切除：大鼠以30mg/kg·bw的剂量腹腔注射戊巴比妥钠溶液，麻醉后进行双侧卵巢切除，术后肌肉注射2万单位的青霉素，连续3天。假手术组打开腹腔后仅切除0.5g左右的脂肪，保留双侧卵巢。大鼠卵巢切除后5天，进行阴道涂片检查，剔除卵巢切除不完全的大鼠。
1.5.2剂量组选择与受试物给予方式：实验动物按体重随机分为六个组：假手术组、卵巢切除+溶剂对照组、卵巢切除+碳酸钙对照组、卵巢切除+样品低剂量组、卵巢切除+样品中剂量组、卵巢切除+样品高剂量组。据人体口服推荐量，设本中药胶囊低、中、高剂量分别为0.25g/kg·bw、0.5g/kg·bw、1.50g/kg·bw(分别相当于人体推荐量的5、10、30倍)，样品配制时，低、中、高剂量分别取本组合物5g、10g、30g加1％的羟甲基纤维素至200ml，假手术组和卵巢切除+溶剂组给予等体积的1％的羟甲基纤维素，卵巢切除+碳酸钙对照组经口给予0.788g/kg·bw的碳酸钙(相当于样品高剂量组钙含量)，分别给予受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体积为1.0ml/100g·bw。自试验开始，各组动物均单笼饲养，喂饲以上配方的饲料，灌胃给予各自的受试液，引用去离子水，共90天。
1.5.3动物生长发育指标：每周称量体重。
1.5.4股骨骨密度测定：实验结束时，颈椎脱臼处死大鼠，玻璃右股骨，烘烤至恒重，测量股骨中点处和远心端的骨密度(BMD)。
1.5.5骨钙含量的测定：称量股骨的总重量后，用原子吸收分光光度法(火焰法)测定骨钙含量。
1.6实验数据统计：用SPSS11.0软件进行方差分析，结果以表示。
1.7结果判定
不以补钙为主的产品，卵巢切除+溶剂组骨钙含量或骨密度显著低于假手术组，标明造成大鼠骨密度低下模型；卵巢切除+受试物组的骨钙含量或骨密度显著增加，且不低于相应剂量的CaCO3对照组，而其他指标(体重除外)不显著低于卵巢切除+溶剂对照组，可判定该受试物具有增加骨密度功能作用。
2、结果
2.1本发明的药物对大鼠体重的影响见表5。实验前各组大鼠的起始体重差异没有显著性(P>0.05)。假手术组、样品各剂量组及碳酸钙对照组第4周末体重、第8周末体重、实验末期体重与溶剂组比较，差异无显著性(P>0.05)。假手术组体重增重与溶剂组比较，差异有显著性(P<0.05)。样品各剂量组及碳酸钙对照组体重增重与溶剂组比较，差异无显著性(P>0.05)。
表5样品对大鼠体重的影响
续表5样品对大鼠体重的影响
2.2本发明组合物对大鼠股骨长度和骨密度的影响见表6。各组大鼠的股骨长度差异无显著性(P>0.05)；假手术组、高剂量组大鼠股骨中心和远心端骨密度高于溶剂对照组，差异有显著性(P<0.05或P<0.01)。
表6样品对大鼠股骨长度和骨密度的影响
2.3本发明组合物对大鼠股骨重量和钙含量的影响见表7。各组大鼠的股骨重量差异无显著性(P>0.05)；假手术组、高剂量组钙含量高于溶剂对照组，差异有显著性(P<0.05)。
表7样品对大鼠股骨重量、骨钙含量的影响
3、小结
本实验室条件下，以0.25g/kg·bw、0.50g/kg·bw、1.50g/kg·bw剂量的本发明药物组合物胶囊给雌性去势SD大鼠灌胃90天，假手术组大鼠股骨中心和远心端骨密度、骨钙含量显著高于溶剂对照组(P<0.05)，表明大鼠骨密度低下模型造模成功；1.50g/kg·bw剂量组大鼠股骨中心和远心端骨密度、骨钙含量显著高于溶剂对照组(P<0.05)。提示该送检样品具有增加大鼠骨密度作用。
为了考察本发明所述防治骨质疏松症的药物组合物的疗效，发明人进行了所述药物组合物对骨微结构及骨密度影响的药效学实验。
选取60只3.5个月龄雌性SD大鼠随机分为空白组、糖皮质激素造模组(GCT)和金多盖补钙胶囊+糖皮质激素(Control)组。基线组大鼠(10只)实验开始即处死，GCT组(25只)和Control组(25只)分别在实验开始后1周、9周各处死12只，保存第6腰椎，行显微CT扫描，并在扫描完成后进行三维重建，获取骨小梁三维结构图像，最后进行松质骨定量分析。
GCT组的体积骨密度(vBMD)、组织骨密度(tBMD)、骨体积分数(BVF)、骨小梁数量(Tb.N)和骨小梁连接密度(Conn.D)均较Control组下降，9周时vBMD、tBMD、Tb.N、Conn.D改变显著(P<0.05)，而骨小梁厚度(Tb.Th)、骨小梁间隔(Tb.Sp)和结构模型指数(SMI)较Control组升高；GCT组随造模时间的延长，BVF、Tb.N、Conn.D进一步下降，Tb.Th和Tb.Sp进一步增加(Tb.Sp的P<0.05～0.01)。GCT组1周和9周时，Tb.Th分别为(0.077±0.006)mm和(0.078±0.008)mm，高于基线组(0.071±0.010)mm，也高于Control组1周(0.072±0.009)mm和9周(0.075±0.004)mm。
结果表明，本发明产品对各种原因导致的骨微结构损伤具有明显的保护作用。
Claims (6)
1.一种治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于：所述的组合物按份数组成为：胶原蛋白23-30份、硫酸软骨素钠盐17-25份、碳酸钙240-270份、骨碎补提取物61-70份、葛根提取物32-40份、D-氨基葡萄糖盐酸盐53-60份、三七45-60份。
2.根据权利要求1所述的一种治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于：所述的组合物按份数组成为：胶原蛋白25份、硫酸软骨素钠盐20份、碳酸钙250份、骨碎补提取物65份、葛根提取物35份、D-氨基葡萄糖盐酸盐55份、三七50份。
3.根据权利要求1所述的一种治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物还用于治疗骨关节病。
4.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a.将骨碎补提取物、葛根提取物、三七分别粉碎，过300目筛，所得骨碎补提取物细粉、葛根提取物细粉、三七细粉备用；
b.将胶原蛋白、硫酸软骨素钠盐、碳酸钙、D-氨基葡萄糖盐酸盐分别粉碎，过200目筛，所得胶原蛋白细粉、硫酸软骨素钠盐细粉、碳酸钙细粉、D-氨基葡萄糖盐酸盐细粉备用；
c.称取胶原蛋白细粉、硫酸软骨素钠盐细粉、碳酸钙细粉、D-氨基葡萄糖盐酸盐细粉，混合均匀，所得混合细粉备用；
d.称取步骤a所得骨碎补提取物细粉、葛根提取物细粉、三七细粉，称取步骤c所得混合细粉，混合均匀即得到目标组合物；
所述的骨碎补提取物的制备过程是：将骨碎补加10倍量的溶剂浸泡0.5h后煎煮两次，每次1.5h，合并煎煮液，120目筛过滤，得提取液，70-80℃、0.06-0.08MPa条件下减压浓缩成相对密度为1.25-1.30的稠浸膏；将所得稠浸膏在70-80℃、0.06-0.08MPa条件下进行真空干燥，得到干浸膏，即骨碎补提取物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂是水、乙醇或是乙醇和水的混合物。
6.如权利要求1所述的药物组合物的制剂，其特征在于：所述的制剂为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、膏剂或口服液。
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