CN101966222A - 一种具有壮骨功效的药物组合物、制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有壮骨功效的药物组合物，是由下列重量份配比的原料药制成：柠檬酸钙35-50重量份、氨基葡萄糖35-55重量份、杜仲提取物5-10重量份，大豆异黄酮1-3重量份、硫酸软骨素1-5重量份、维生素D 0.001-0.008重量份。本发明处方配方严谨，功专效著，原料药来源广泛，成本低廉。由于配方精简使得药物质量控制简单。本发明各成分组合使用，起到协同作用，可以达到补益肝肾，补钙壮骨，减少骨关节疼痛的作用，最终起到增加骨密度，预防和治疗骨质疏松症，促进骨胶原和蛋白多糖合成，修复受损关节和骨骼的损伤、使筋骨强健。本发明通过对机体多系统多器官的影响，对骨及关节代谢的多环节多因素多层次上的调节而实现增加骨密度预防骨质疏松，减轻骨关节疼痛的目的。

Description

一种具有壮骨功效的药物组合物、制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体地说是一种针对骨质疏松症的药组合物，以及利用该组合物制备的药物制剂，本发明还涉及该药物制剂的制备方法。

背景技术

骨质疏松就是一种以低骨量和组织的细微结构破坏为特征，导致骨的脆性和骨折危险性增加的一种全身性骨骼疾病，临床上常表现为疼痛、身长缩短，驼背易骨折等，其中以腰背疼痛最为常见，而骨折是最为严重并发症，原发性骨质疏松症则是由于人体的整体衰老引起骨骼系统的退行性病变，而骨密度降低是厚发性骨质疏松症的一个主要表现之一。骨密度也常被作为骨质疏松诊断的基石和评价药物疗效的主要指标。

据统计目前骨质疏松症在全世界约有2亿患者，预计到2020年将翻倍，三分之二到二分之一的绝经妇女将患此症。在今后50年，全世界由于骨质疏松症引起的髋部骨折发病人将由目前166万人增加到2050年的626万人，其中三分之二以上骨折患者将发生在亚州国家，在我国据统计，60岁以上老人80％都患有骨质疏松症，其中以老年妇女发病率最高，约为老年男子的5-6倍，按目前1亿多老年人来计算，预计将有更多老年人患上骨疏松症。

骨质疏松症最严重并发症-骨折发病率也在日趋上升之势，美国每年用于治疗骨折的费用约180亿之多，其中85％用于治疗骨质疏松症引起的骨折，由于其致残率、致死率高。因此对中老年的身心健康和生存质量造成严重伤害，所以说骨质疏松证已成为一个全球性的共公卫生问题。对骨质疏松症的预防和治疗是世界各国医疗卫生组织的重要课题之一。

现阶段对于骨质疏松症的治疗方法有很多，主要是食疗和药疗。食疗主要是食用补钙壮骨的食品。药疗主要是根据骨质疏松患者体内代谢的异常，用药物进行调整。如绝经后或老年性骨质疏松患者存在着雌激素减少、骨钙的丢失，因而西药多以激素为主，激素副作用较大，不适合长期服用。也有很多中药复方专门针对骨质疏松症。一般复方里包括淫羊藿、补骨脂、蛇床子、川芎、党参等。其缺陷是，用药味数过多，制备工艺繁复，副作用发生几率大，且长期服用成本较高。

因此具有壮骨功效且无毒副作用的药物成为本领域技术人员研究的热点。

发明内容

本发明的目的在于提出一种具有壮骨功效，且原料精简制备简便的药物组合物。

本发明的另一目的在于提出利用上述药物组合物制备的药物制剂。

本发明的第三目的在于提出上述制剂的制备方法。

本发明的发明思路为：发明人经过长期的研究，提出了针对骨质疏松症的独特制剂。

骨关节病与骨质疏松症并驾齐驱，是一种慢性退行性疾病，其根源在于关节软骨组织随着年龄增长，新陈代谢能力下降，软骨素和氨基葡萄糖减少，软骨和骨质细胞合成胶原和蛋白多糖能力下降，与此同时关节软骨依然不断地消耗这些营养。因此退行性，渐行性变化就难免了，关节走向衰老、疾病出现。临床常表现为膝关节疼痛肿胀，活动受限、上下楼梯吃力，下蹲困难等症。所以说骨关节病与骨质疏松症同病相联，需要共同治疗，以解决患者的痛苦。

氨基葡萄糖俗称维骨力是人体内合成的物质，是形成软骨细胞重要营养素，是健康关节软骨的天然细胞成份，是关节器官核心物质。氨基葡萄糖可帮助修复和维护软骨并刺激软骨细胞生长，治疗关节病主要就是通过修复关节软骨，催生关节滑液，使关节面之间不再发生硬性摩擦。不再出现疼痛，肿胀骨摩擦音等。并通过对关节软骨修复，使关节间隙恢复正常关节功能得到彻底恢复。从而减少关节疼痛，长食本品可使关节保持更灵活行走更轻松，无毒副作用。

本发明首先加入氨基葡萄糖维护了骨关节软骨和骨膜基质的正常形成结构，帮助重建软骨治疗骨关节痛。选用中草药杜仲，是它具有补肝肾强筋骨之功效。杜仲能益肝肾，坚筋骨、增气力而达到强筋壮骨之目的。杜仲除上述功效外还对治疗高血压症有特效，本发明加入杜仲，不仅补益肝肾强筋壮骨，而且还具有其它有益于治疗和预防老年病的作用。

而柠檬酸钙能补充体内丢失的钙质使骨骼能得其所养骨质坚而不易折。两药合用，协同作用使得壮骨功效更显著。

此外在上述原料的基础上，配方中又加入了大豆异黄酮和维生素D，以增加强筋壮骨的作用，大豆异黄酮是近代研究较多的天然物质是从大豆中提取的一种植物雌激素，可促进钙吸收，研究表明大豆异黄酮对于低雌激素水平患者，显示出雌激素样作用，对老年妇女许多与激素减退相关的疾病，如血压血脂升高，动脉粥样硬化，骨质疏松等症有一定治疗和预防作用。

维生素D是维持高等动物生命所必需的营养素，又是钙代谢最重要的生物调节因子之一，维素素D具有协助小肠吸收钙的作用。对骨矿物质的沉积必不可以。对破骨细胞的吸收和钙质在体内的代谢也很重要，外源性1，25(OH)₂D₃能选择性刺激骨母细胞的活性，不会增加骨的破坏。由此可见适量补充钙质在吸收促进的作用下，对治疗一些骨质减少性疾病上是有用的。

本发明具体技术方案为：

一种具有壮骨功效的药物组合物，其是由下列重量份配比的原料药制成：

柠檬酸钙35-50重量份、氨基葡萄糖35-55重量份、杜仲提取物5-10重量份，大豆异黄酮1-3重量份、硫酸软骨素1-5重量份、维生素D 0.001-0.008重量份。

上述的具有壮骨功效的药物组合物，其原料药最佳配比为：

柠檬酸钙44重量份、氨基葡萄糖45重量份、杜仲提取物9重量份，大豆异黄酮1重量份、硫酸软骨素1重量份、维生素D 0.001重量份。

上述的具有壮骨功效的药物组合物，其中，所述杜仲提取物的制备方法为：将杜仲加水煎煮提取三次，每次加水10倍量煎煮1小时，滤过合并三次提取的滤液，浓缩；浓缩液加乙醇，使含醇量为60％，静置，过滤，收集滤液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩干燥备用。

所述杜仲提取物中活性成分的浓度不低于50％。

一种具有壮骨功效的药物制剂，其是由上述的药物组合物和药剂学可接受的辅料组成。可按照制药工业中已知的方法，将上述药物组合物按已知方法除菌后制成各种不同的口服剂型。

根据给药途径不同，本发明中药组合物推荐制成口服制剂，所述的口服剂型较佳为汤剂、口服液、颗粒剂、片剂、散剂或胶囊剂。发明人推荐的最佳剂型为胶囊剂，服用方便，且具有缓释给药的特点，更利于本发明药物组合物活性成分的吸收代谢。

一种上述具有壮骨功效的药物组合物活性成分的制备方法，其具体步骤如下：

(1)按上述重量份配比称取原料药；

(2)将杜仲提取物、大豆异黄酮、氨基葡萄糖、硫酸软骨素和柠檬酸钙混合均匀，粉碎后过80目筛得到的药粉备用；

(3)将维生素D用95％乙醇溶解稀释，均匀加入上述药粉中，加乙醇制粒，烘干，整料。

(4)所述柠檬酸钙与杜仲提取物和大豆异黄酮混合前，先进行粉碎，过120目筛，烘干灭菌。

(5)将上述方法制备得到的药物组合物活性成分分装入胶囊中即制得胶囊剂，0.5g/粒。

本发明还可采用中药领域的常规制备方法制备成其他口服剂型，如将原料药研磨成粉末混合均匀，制成散剂，用水冲服。将原料药水提，浓缩水煎液制成口服液。也可以浓缩制得清膏，加辅料制成蜜膏(煎膏剂)等。

本发明的用法与用量：本发明为口服方式给药，口服一日三次，一次2粒。

本发明的优点与效益：本发明处方配方严谨，功专效著，原料药来源广泛，成本低廉。由于配方精简使得药物质量控制简单。本发明各药物组分的用量也是发明人经大量摸索总结得出的，各组用量在下述重量份配比范围内均具有很好的疗效。本发明各成分组合使用，起到协同作用，可以达到补益肝肾，补钙壮骨，减少骨关节疼痛的作用，最终起到增加骨密度，预防和治疗骨质疏松症，促进骨胶原和蛋白多糖合成，修复受损关节和骨骼的损伤、使筋骨强健。本发明以天然原料和人体必需营养素成份为主，补钙与促进钙吸收同时进行。并增加了与形成骨细胞的重要营养素，可以明显提高骨密度，使骨质情况得到根本改善，降低骨折发生率减轻骨关节疼痛。本发明通过对机体多系统多器管的影响，对骨及关节代谢的多环节多因素多层次上的调节而实现增加骨密度预防骨质疏松，减轻骨关节疼痛的目的。

本发明经临床实验验证有效率达90％以上，具有很好的应用前景及市场前景。

具体实施方式

本实施例所用杜仲为市售够买得到，符合中华人民共和国药典2005版一部标准。

大豆异黄酮(粗提物)购自北京绿色金可生物技术股份公司；

维生素D购自四川科德药业有限责任公司；

柠檬酸钙、氨基葡萄糖、硫酸软骨素均为市售购买得到；

乙醇为食用酒精，符合GB2757-1981酒的卫生标准；

本发明药物组合物中杜仲提取物的制备：

杜仲提取物的制备方法为：将60g杜仲加水煎煮提取三次，每次加水10倍量煎煮1小时，滤过合并三次提取的滤液，减压浓缩；浓缩液加95％乙醇，使含醇量为60％，静置，过滤，收集滤液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩干燥得到干浸膏备用。

实施例1本发明药物胶囊剂的制备

原料药及用量：

柠檬酸钙44g、氨基葡萄糖45g、杜仲提取物9g，大豆异黄酮1g、硫酸软骨素1g、维生素D 0.001g。

制备方法：

(1)按上述重量份配比称取原料药；

(2)将杜仲提取物、大豆异黄酮、氨基葡萄糖、硫酸软骨素和柠檬酸钙混合均匀，粉碎后过80目筛得到的药粉备用；

(3)将维生素D用95％的乙醇溶解稀释，均匀加入上述药粉中，加乙醇制粒，烘干，整料；

(4)所述柠檬酸钙与杜仲提取物和大豆异黄酮混合前，先进行粉碎，过120目筛，烘干灭菌即制得活性成分；

(5)将活性成分分装入胶囊中即制得胶囊剂，0.5g/粒。

实施例2本发明胶囊剂制备

原料药及用量：

柠檬酸钙35g、氨基葡萄糖55g、杜仲提取物5g，大豆异黄酮3g、硫酸软骨素2g、维生素D 0.005g。

制备方法：

(1)按上述重量份配比称取原料药；

(2)将杜仲提取物、大豆异黄酮、氨基葡萄糖、硫酸软骨素和柠檬酸钙混合均匀，粉碎后过80目筛得到的药粉备用；

(3)将维生素D用95％的乙醇溶解稀释，均匀加入上述药粉中，加乙醇制粒，烘干，整料；

(4)所述柠檬酸钙与杜仲提取物和大豆异黄酮混合前，先进行粉碎，过120目筛，烘干灭菌即制得活性成分；

(5)将活性成分分装入胶囊中即制得胶囊剂，0.5g/粒。

实施例3本发明药物颗粒剂制备

原料药及用量：

柠檬酸钙50g、氨基葡萄糖35g、杜仲提取物7g、大豆异黄酮2g、硫酸软骨素5g、维生素D 0.008g。

制备方法：

按上述用量称取原料药，将本发明原料药按常规方法将拧檬酸钙，氨基葡萄糖，杜仲提取物，大豆异黄酮和硫酸软骨素混和，过120目筛，得细药粉。将维生素D用95％乙醇溶化，均匀喷撒再药粉上混均，装0，5g/粒胶囊即可。

本发明急性毒性实验：

实验用药：实施例1制备得到的药物活性成分

实验动物：WISTAR大鼠体重180-200g昆明小鼠体重18-20g

实验方法：霍思氏法，受试物经口灌胃给予，灌胃前停食16小时，灌胃量2ml/100g、b、w，连续观察1周，并记录动物中毒症状及死亡情况。

实验结果，见表1

表1

在实验期间各组动物活动均正常，毛色光泽度良好，未发现任何症状。

结论：受试物以急性毒性半数致死量毒性分级，均属实际无毒物质。

本发明增加骨密度实验研究

1.材料和方法

1.1样品：实施例1制备的壮骨胶囊，人体推量为每人每天2次，每次2粒。(500mg/粒)，相关于33.3mg/kg、b、w(按成人60kg计)

1.2实验动物：选用雌WISEAR大鼠，体重220-250g二级，购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心，领取后适应性喂养3天。

1.3剂量选择，壮骨胶囊，人体推量为每人每天33.3mg/kg、b、w大鼠低中高三个剂量分别为167.333.1000mg/kg、b、w，相当于人体推荐量的5、10、30倍，受试物按上达剂量用纯净水稀释成适当浓度，均以每日10ml/kg、b、w灌胃量给予。

1.4主要仪器与试剂：手术剪、止血钳、持针器、缝合线、缝合针、手术刀、眼科镊：灌胃针注射器，电子天秤(0.1g)直尺.游标卡尺。电子天平(0.001g)，抽风干燥箱，骨矿物测量仪，原子吸收分光光度计，光汗控压密闭微波清解系统，无水乙醇，碘酊，或戊巴比妥钠阿仑鳞酸钠片(石家庄制药集团有限公司)

钙元素标准液，(国家标准物质中心)氧化镧，硝酸。

1.5实验方法

1.5.1卵巢切除：大鼠以33.3mg/kg、b、w腹腔注射1％戊巴比妥钠溶液，麻醉后进行双侧卵巢切除术，术后肌肉注射2万单位青霉素，连续3天，假手术组打开腹腔后仅切除0.5g左右的脂肪，保留双侧卵巢。

1.5.2饲料配制：参照美国营养研究所半成品饲料配方和实验，大鼠全价营养饲料国家标准(GB14924-94)自行配制不含雌激素活性成份的饲料。

1.5.3动物分组：雌性的WISEAR大鼠按体重随机分为假手术组，模型对照组，阳性对照组和壮骨胶中组(低剂量组、中剂量组和高剂量组)，每组10只大鼠，术后第3天开始给予受试物，假手术组和模型对照组以去离子水灌胃，阳性对照组经口给予1.0mg/kg、b、w的阿仑膦酸钠，壮骨胶囊低中高剂量组分别经口给予167、333、1000kg/kg、b、w的受试物，每日各组大鼠灌胃量均为10ml/kg、b、w，实验期间每只大鼠均单笼饲养，喂饲自制饲料，自由饮用去离子水，实验期为三个月。

1.5.4.1体重和身长测量及食物利用率计算：实验期间，定期观察大鼠一般情况，记录大鼠进食量，每周称体重和量身长一次，按下式计算食物利用率。

1.5.4.2股骨湿重，干重和长度测定：末次灌胃24h后处死大鼠，迅速剥离右侧股骨，去除肌肉和软组织，用万分之一电子天平称量股骨湿重，用游标卡尺测量其长度，将股骨置于105.0C烤箱烘烤48h，称量股骨干重，继续烘烤2h，再次称量股骨干重两次差重小于0.3mg，即可认可为达到恒重。

1.5.4.3骨密度测定：去除软组织的股骨烘烤到恒重后，在同一条件下利用标准骨模型校准的骨矿物质测量仪分别测定股骨中点和平骨后端的矿物质含量(BM c)和骨宽度(BW)

按下式计算各测定骨密度(BMD)

每点重复测定两次

1.5.4.骨钙测定，依据中华人民共和国国家标准GB12398-90进行测定，将烘干的股骨放入微波消解管中，加入5mL硝酸，于微波炉内消解至透明溶液，消解后的样品溶液经赶酸后，用双蒸水定量转移并定容至10.0ml，按适当稀释后加入0.1g/L氯镧溶液作基体改进液，双蒸水定容后待测。将BGW(E)080118芥元素标准液用1％硝酸(v/v)溶液稀释至0.0、5.0、10.0、15.0和20.0m g/L标准系列。用Z-5000型原子吸收分光光度计在422.7nm处测定各标准管和样品管中的该浓度，按下式计算骨钙含量：

式中：C，C。--分别为测得的样品和空白溶液中的钙浓度(mg/L)；

v-样品定容体积(ml)；B-稀释倍数；m-骨样干重(g)。

1.6数据统计：实验所得数据用SPSS统计软件包中独立样本t-检验方法进行统计学分析，p＜0.05为差异有显著性。

2.结果

2.1.1壮骨胶囊对大鼠体重的影响，见表2。

表2壮骨胶囊对大鼠体重的影响

**与假手术组比P＜0.01

由表1可见，模式对照组1、2、3月体重明显高于假手术组(P＜0.01)，属正常规象，阳性对照组和壮骨胶囊低、中、高剂量组各时期体重与模型对照组比无显著差异(P＞0.05)。

2.1.2壮骨胶囊对大鼠身长的影响，见表3。

表3壮骨胶囊对大鼠身长的影响

由表2可见，各组大鼠各时期的身长无显著差异。

2.1.3壮骨胶囊对大鼠体重增重、总摄食量和食物利用率的影响，见表4。

表4壮骨胶囊对大鼠体重增重、总摄食量和食物利用率的影响

**与假手术组比P＜0.01

由表3可见，模型对照组与假手术组比较体重增生明显，食物利用率明显提高(P＜0.01)，其余各大鼠体重增重、总摄食量、食物利用率与模型对照组比较无明显差异(＞0.05)。

2.2.1壮骨胶囊对大鼠股骨湿重、干重和骨长的影响，见表5。

表5壮骨胶囊对大鼠股骨湿重、干重和骨长的影响

*与假手术组比P＜0.05；     #与模型对照组比P＜0.05

**与假手术组比P＜0.01；    ##与模型对照组比P＜0.01

由表4可见，模型对照组大鼠股骨湿重、干重与假手术比较有显著降低，并有统计学上的差异；阳性对照组与模型对照组比较股骨湿重、干重有增加，并有显著性差异，壮骨胶囊中、高剂量组股骨湿重及股骨干重与模型对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。

2.2.2壮骨胶囊对大鼠骨矿物含量(BMC)和骨密度(BMD)的影响，见表6。

表6壮骨胶囊对大鼠股骨中点和股骨干骺端骨矿物含量(MBC)和骨密度(BMD)的影响

*与假手术组比P＜0.05；    #与模型对照组比P＜0.05

**与假手术组比P＜0.01；    ##与模型对照组比P＜0.01

由表6可见，假手术组大鼠股骨中点和股骨干骺端骨密度(BMD)、骨矿物含量(BMC)与模型对照组比有显著差异(P＜0.05)；阳性对照组和壮骨胶囊低、中、高剂量组大鼠股骨中点和股骨干骺端骨矿物含量(BMC)、股骨中点骨密度(BMD)与模型对照组比较有显著差异P＜0.05，阳性对照组、中、高剂量组大鼠股骨干骺骨密度(RMD)与模型对照组比较有显著差异(P＜0.05)；

2.2.3壮骨胶囊对大鼠骨钙含量的影响见表7。

表7壮骨胶囊对大鼠骨钙含量的影响

由表6可见，假手术组大鼠骨钙含量与模型对照组比较有显著差异P＜0.01，阳性对照组和壮骨胶囊低、中、高剂量组大鼠骨钙含量与模型对照组林较有显著性差异P＜0.01。

3.小结

经口给予不同剂量的壮骨胶囊试验结果表明，壮骨胶囊中、高剂量组大鼠股骨湿重、干重、骨密度和骨钙含量与模型对照组比有显著差异(P＜0.05)，低剂量组大鼠骨钙含量、股骨中点和股骨干骺端骨矿物含量(BMC)、股骨中点骨密度(BMD)与模型对照组比较也有统计学上的差异(P＜0.05)。依据《保健食品功能学评价程序和检验方法》讨论稿可判定本发明壮骨胶囊有增加大鼠骨密度的作用。

Claims (10)

1.一种具有壮骨功效的药物组合物，其特征在于，其是由下列重量份配比的原料药制成：

拧檬酸钙35-50重量份、氨基葡萄糖35-55重量份、杜仲提取物5-10重量份，大豆异黄酮1-3重量份、硫酸软骨素1-5重量份、维生素D 0.001-0.008重量份。

2.根据权利要求1所述的具有壮骨功效的药物组合物，其特征在于，其是由下列重量份配比的原料药制成：

柠檬酸钙44重量份、氨基葡萄糖45重量份、杜仲提取物9重量份，大豆异黄酮1重量份、硫酸软骨素1重量份、维生素D 0.001重量份。

3.根据权利要求1或2所述的具有壮骨功效的药物组合物，其特征在于，所述杜仲提取物的制备方法为：将杜仲加水煎煮提取三次，每次加水10倍量煎煮1小时，滤过合并三次提取的滤液，浓缩；浓缩液加乙醇，使含醇量为60％，静置，过滤，收集滤液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩干燥备用。

4.根据权利要求3所述的具有壮骨功效的药物组合物，其特征在于，所述杜仲提取物中活性成分的浓度不低于50％。

5.一种具有壮骨功效的药物制剂，其特征在于，由权利要求1至4中任意一项所述的药物组合物和药剂学可接受的辅料组成。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述剂型为口服剂型。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述的口服剂型为汤剂、口服液、颗粒剂、片剂、散剂、蜜膏或胶囊剂。

8.一种具有壮骨功效的药物组合物活性成分的制备方法，其特征在于，其具体步骤如下：

(1)按权利要求1或2的重量份配比称取原料药；

(2)将杜仲提取物、大豆异黄酮、氨基葡萄糖、硫酸软骨素和柠檬酸钙混合均匀，粉碎后过80目筛得到的药粉备用；

(3)将维生素D用95％乙醇溶解稀释，均匀加入上述药粉中，加乙醇制粒，烘干，整料。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述柠檬酸钙与杜仲提取物和大豆异黄酮混合前，先进行粉碎，过120目筛，烘干灭菌。

10.一种具有壮骨功效的胶囊剂的制备方法，其特征在于，将权利要求8制备得到的药物组合物活性成分分装入软胶囊中即制得胶囊剂。