CN104173305A - 一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备工艺 - Google Patents
一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，该片剂由含药微囊与药学上可接受的辅料混合均匀后直接压片而成，所述的含药微囊是将瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯和蜡质辅料加入挥发性碱的水溶液中，研磨至细并混匀后喷雾干燥制得。本发明成功地解决了瑞舒伐他汀钙制备及存储过程中的稳定性问题，显著提高了瑞舒伐他汀钙的溶出度及其在胃液中的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物制剂，尤其涉及一种含有瑞舒伐他汀钙的片剂及其制备工艺。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)为一种白色无定形粉末，微溶于水和甲醇，极微溶于乙醇。瑞舒伐他汀钙是一种亲水性化合物，在pH 7条件下的油水分配系数(辛醇/水)为0.13。化学名为双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，分子式为(C22H27FN3O6S)2Ca，结构式如下：
瑞舒伐他汀钙是国内外进行了广泛研究并已在多国上市的HMG-CoA还原酶抑制剂，它通过在体内选择性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。本品还降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。瑞舒伐他汀钙有5mg、10mg、20mg和40mg等多种规格，剂型有片剂、分散片、胶囊。
瑞舒伐他汀钙稳定性较差，在较高温度或较高湿度环境中，容易降解，形成的主要产物为(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而造成配制产品操作困难，且制备得到的药物组合物达不到储存期的要求。这种不稳定性是由其结构本身所决定的，瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，其中，碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合，生成内酯。因此，要得到一种可供上市销售的长期稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物，就必须解决其容易降解的问题。
专利CN 101336920B涉及一种稳定的口服药物组合物，具体地涉及含有瑞舒伐他汀钙、微粉硅胶和药学上合适的辅料的药物组合物，以及其制备方法和用途。该专利的缺陷在于，处方中含有极易吸湿的微粉硅胶，由于瑞舒伐他汀钙对湿度敏感，所以该组合物反而会导致其稳定性变差。
专利CN 103860498A公开了一种瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法，通过将瑞舒伐他汀钙经羟丙基-β-环糊精包合提高其溶出度及稳定性。该发明采用冻干工艺制备包合物工艺复杂，成本较高；而且高水分且极易吸湿的羟丙基-β-环糊精对瑞舒伐他汀钙的稳定性也极为不利。
专利CN 103877042A公开了一种增加溶出度的瑞舒伐他汀钙口服组合物，该发明通过加入亲水性的表面活性剂来增加溶出度，不利的结果是导致有关物质增加较快。
上述发明中均采用普通的湿法制粒工艺进行片剂制备，由于瑞舒伐他汀钙对湿、热稳定性差，制备过程中会导致有关物质增加较大。
为了应对瑞舒伐他汀钙对湿、热稳定性差的问题，有人采用了直接压片或干法制粒的方法：
专利CN 103006663A提供一种含有低水分辅料的瑞舒伐他汀的药用组合物，并在生产过程中能够使主药和辅料易于混合均匀后采用直接压片或者干法制粒压片，保证了产品的稳定性。该发明并未从根本上解决瑞舒伐他汀钙的稳定性问题，由于所有辅料均具有较大吸湿性，存贮过程中仍会导致降解产物明显增长。同时，直接压片对辅料的流动性要求较高，适合直接压片的辅料一般价格昂贵；而且，瑞舒伐他汀钙吸附性强，直接压片最明显的缺陷就是含量均匀性较差。而干法制粒颗粒不均一，会导致片重差异较大和硬度不均匀等问题。
专利CN 102860994A涉及一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备方法，所述片剂由片芯和包衣层组成，所述片芯由瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、崩解剂和润滑剂组成，所述乳糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖，所述微晶纤维素为流通蒸汽干燥微晶纤维素或喷雾干燥微晶纤维素。该发明通过直接压片法进行瑞舒伐他汀钙片的制备。该发明的缺陷在于处方中使用了大量乳糖，乳糖属于偏酸性辅料，而瑞舒伐他汀钙对酸稳定性较差，显然乳糖的加入对其稳定性显然不利，从该发明中的检测结果亦可得出该结论。同时直接压片也存在辅料价格高，制剂含量均匀性差等问题。
瑞舒伐他汀钙对碱稳定性较好，众多发明专利中均采用加入碱性成分来提高制剂的稳定性：
专利CN 101516349A公开了在瑞舒伐他汀钙的组合物中加入碱性的氢氧化镁、和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝、可以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定问题。
专利CN 102908335A涉及一种瑞舒伐他汀钙组合物及其制备方法，该发明提供的瑞舒伐他汀钙组合物在制备过程中采用了NaOH溶液作为pH调节剂，并用CaSO4进一步增加药物稳定性。
专利CN 103961354A提供一种稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物，该发明采用柠檬酸钙为稳定剂。
专利CN 103494788A涉及一种瑞舒伐他汀钙片的药物组合及其制备方法，该发明由活性药物片芯、包裹在活性药物片芯外缓释层组成，片芯中加入了碱性物质磷酸氢钙，缓释层由乙基纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸树脂Ⅲ组成；该发明得到一种稳定的，缓释的舒伐他汀钙片。
专利CN 1282581A中公开了瑞舒伐他汀或其可药用的盐的组合物，该组合物是通过加入作为稳定剂的阳离子的三碱价磷酸盐来达到稳定的目的。
专利CN 102008477A本发明涉及瑞舒伐他汀钙片药物组合物的制备方法，该发明通过将瑞舒伐他汀钙和倍他环糊精在碱性条件下研磨，干燥，粉碎，获得80-100目的细粉，与适宜辅料混合，制成颗粒，压片，包衣。
专利CN 103690504A公开了一种瑞舒伐他汀钙片固体分散体的制备方法，为将瑞舒伐他汀钙与水溶性聚合物溶于溶剂中，采用喷雾干燥方法，喷射在赋形剂中，加入pH调节剂、崩解剂、稳定剂、润滑剂，进行压片。所述固体分散体能显著提高瑞舒伐他汀钙片的溶出度和稳定性。
上述专利均通过加入碱性物质，使得舒伐他汀钙在碱性条件下稳定，减少了杂质的产生。但是，舒伐他汀钙是降血脂药物，需要长期服用，且以中老年龄段的人群居多。众所周知，老年人一般都会有胃酸分泌过少的问题，长期服用含较强碱性成分的药物显然会进一步增加胃酸的pH值，导致消化不良、尾部不适等症状。而且片剂在上消化道内迅速崩解后，可能会因为局部碱性成分过高而造成粘膜损伤。还有一些制剂中采用碳酸盐类作为碱化剂，胃内产气对胃溃疡病人极为不利。
专利CN 101972260A涉及一种瑞舒伐他汀钙药物组合物及其制备方法，该发明通过加入碱性辅料及抗氧化剂的辅料，使瑞舒伐他汀钙在加速试验条件及长期试验条件的下的稳定性大大提高，采用遮光性能好的包衣粉使得其包衣后的制剂的光敏性大大降低。但处方中使用了大量偏酸性的乳糖及水分含量极高的羟丙基倍他环糊精，均导致制剂稳定性降低。
专利CN 102028658A公开了一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂及其制法。所述瑞舒伐他汀钙脂质体，主要是由瑞舒伐他汀钙，大豆卵磷脂，胆固醇，吐温80，去氧胆酸钠制成。通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀钙固体制剂不仅增加了溶出度，也大大增加了稳定性和生物利用度，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。该发明制备工艺复杂，制备过程中使用甲醇、苯甲醇、正己烷等有机溶剂，不利于环保，同时复杂的制备工艺也导致瑞舒伐他汀钙有关物质较大，从该发明中的检测结果亦可得出该结论。
综上所述，现有技术中均未能提供一种稳定性好、溶出度高、副作用小、制备工艺简单的瑞舒伐他汀钙片剂。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明人通过对辅料种类和工艺进行优化，提供一种稳定性好、溶出度高、副作用小、制备工艺简单的瑞舒伐他汀钙片剂。
为了实现本发明的目的，发明人对现有技术进行了分析，采用直接压片法制剂含量均匀度差；普通湿法制粒工艺制备过程中即导致有关物质过快增加；而加入碱性成分后又容易导致长期服用产生胃部不适等副作用。基于此，发明人首先想到采用可挥发性碱性溶液进行制粒，即可保证制粒过程中瑞舒伐他汀钙的稳定性，又因干燥过程中碱性成分被干燥除去，而不会引起胃部不适等症状。发明人尝试了氨水、二乙胺、三乙胺等挥发性碱性溶液制粒，确实能够显著改变制备过程中的稳定性，但对长期稳定性无明显改善。
瑞舒伐他汀钙对湿、热稳定性差，其实最为关键的是对湿稳定性差。发明人在试验中发现，若显著降低制剂的水分，则高温条件对瑞舒伐他汀钙的稳定性影响将大大降低。现有技术中有采用低水分辅料来改善制剂稳定性，但由于所用辅料具有较大吸湿性，存贮过程中仍会导致降解产物明显增长。发明人想到采用不吸湿的蜡质辅料进行片剂的制备，具体的制备方法为：将瑞舒伐他汀钙、蜡质辅料加入挥发性碱性溶液中，过胶体磨研细并混合均匀，喷雾干燥得瑞舒伐他汀钙微囊，将瑞舒伐他汀钙微囊与其它药学上可接受的辅料混合压片，制得片剂。经过大量的试验发现，采用硬脂酸、硬脂醇等辅料，可大大提高制剂的稳定性。原因为蜡质辅料将瑞舒伐他汀钙包合，不具有吸湿性，从而提高稳定性。但进一步的试验发现，由于所用辅料均为疏水性，导致瑞舒伐他汀钙的溶出变得很差。
发明人通过大量的试验发现，采用单硬脂酸甘油酯类进行瑞舒伐他汀钙微囊的制备既可保证稳定性，又能提高溶出度。分析原因为该类物质虽不具吸湿性，但确具有亲水性，有表面活性剂的作用。片剂在胃肠道迅速崩解后，瑞舒伐他汀钙微囊在胃酸中通过胃蠕动形成微乳，从而具有较高的溶出度。
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种瑞舒伐他汀钙片剂，所述的片剂由含药微囊与药学上可接受的辅料混合均匀后直接压片而成，所述的含药微囊是将瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯和蜡质辅料加入挥发性碱的水溶液中，研磨至细并混匀后喷雾干燥制得。
优选地，如上所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其中的瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯和蜡质辅料的重量用量比为1：(2-6)：(1-3)。
进一步优选地，如上所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其中的瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯和蜡质辅料的重量用量比为1：(3.6-4.5)：(1.8-2.3)。
再进一步优选地，如上所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其中所述的蜡质辅料包括硬脂酸、硬脂醇。
再进一步优选地，如上所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其中所述的挥发性碱选自氨、二乙胺和三乙胺中的一种。最优选地，所述挥发性碱的水溶液为氨水。
本发明还提供了上述瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，该工艺方法包括如下步骤：
(1)瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯和蜡质辅料加入挥发性碱的水溶液中，过胶体磨研细，搅拌使原辅料混合均匀，喷雾干燥制得瑞舒伐他汀钙微囊；
(2)将步骤(1)所得瑞舒伐他汀钙微囊与药学上可接受的其他辅料混合均匀，直接压片即得。
优选地，如上所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，其中所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
优选地，如上所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，其中所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明涉及的瑞舒伐他汀钙片剂及其制备工艺具有如下优点和显著进步性：
(1)本发明成功地解决了瑞舒伐他汀钙制备及存储过程中的稳定性问题；
(2)单硬脂酸甘油酯的加入显著提高了瑞舒伐他汀钙的溶出度及其在胃液中的稳定性；
(3)本发明最终制备的瑞舒伐他汀钙片中不含碱性成分，减少了胃部不适等副作用，适合胃酸分泌过少人群的用药；
(4)制备工艺简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施例1
制备工艺：
(1)处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸，加入10％氨水溶液中，通过胶体磨研细、混合均匀，控制混悬液粒度小于70微米，在喷雾干燥机上，干燥温度设定50℃，喷雾速度50ml/min，喷雾干燥混悬液，收集接受室内干燥物，制得瑞舒伐他汀钙微囊；
(2)将步骤(1)所得瑞舒伐他汀钙微囊与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁在多项运动混合机中混合均匀，利用旋转压片机压片即得。
实施例2
制备工艺：
(1)处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸，加入15％氨水溶液中，通过胶体磨研细、混合均匀，控制混悬液粒度小于60微米，在喷雾干燥机上，干燥温度设定55℃，喷雾速度60ml/min，喷雾干燥混悬液，收集接受室内干燥物，制得瑞舒伐他汀钙微囊；
(2)将步骤(1)所得瑞舒伐他汀钙微囊与处方量的甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在多项运动混合机中混合均匀，利用旋转压片机压片即得。
实施例3
制备工艺：
(1)处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸，加入10％二乙胺水溶液中，通过胶体磨研细、混合均匀，控制混悬液粒度小于65微米，在喷雾干燥机上，干燥温度设定58℃，喷雾速度55ml/min，喷雾干燥混悬液，收集接受室内干燥物，制得瑞舒伐他汀钙微囊；
(2)将步骤(1)所得瑞舒伐他汀钙微囊与处方量的微晶纤维素、淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁在多项运动混合机中混合均匀，利用旋转压片机压片即得。
对比例1
制备工艺：
(1)处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸，加入250ml水溶液中，通过胶体磨研细、混合均匀，控制混悬液粒度小于65微米，在喷雾干燥机上，干燥温度设定58℃，喷雾速度55ml/min，喷雾干燥混悬液，收集接受室内干燥物，制得瑞舒伐他汀钙微囊；
(2)将步骤(1)所得瑞舒伐他汀钙微囊与处方量的甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁在多项运动混合机中混合均匀，利用旋转压片机压片即得。
实施例4瑞舒伐他汀钙片有关物质研究
色谱条件：Agilent XDB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：水-乙腈-1％三氟乙酸溶液(62：37：1)；柱温：30℃；检测波长：242nm；流速：0.8mL·min- 1；进样量：20μL。系统适用性试验溶液A中光降解产物2与内酯化降魑产物的分离度应不小于4.0，系统适用性试验溶液B中瑞舒伐他汀峰与瑞舒伐他汀非对映异构体峰的分离度应不小于1.5。供试品溶液的制备：精密称取本品细粉适量(约相当于瑞舒伐他汀钙10.40mg)，置10mL量瓶中，加乙腈-水(25：75)溶解并稀释至刻度，滤过，即得。对照溶液的制备：精密量取供试品溶液lmL，置100mL量瓶中，加乙腈-水(25：75)至刻度，混匀，即得。空白辅料样品溶液的制备：取瑞舒伐他汀钙片处方项下各种辅料，制作空白样品，并按供试品溶液的制备方法制备空白辅料样品溶液。精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各20μL，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至瑞舒伐他汀峰保留时间的3倍。以自身对照法计算杂质的量。有关物质测定结果见表1。
表1 瑞舒伐他汀钙片有关物质测定结果(％)
| 样品来源 | 第0天 | 40℃75％RH加速6个月 |
| 实施例1 | 0.13 | 0.20 |
| 实施例2 | 0.11 | 0.17 |
| 实施例3 | 0.16 | 0.22 |
| 对比例1 | 0.85 | 1.03 |
通过表1的试验结果可知，本发明实施例1-3制备的瑞舒伐他汀钙片在第0天时有关物质较小，加速6个月有关物质增加不明显；对比例1在制备瑞舒伐他汀钙微囊时未用碱性溶液，导致制备过程中有关物质增加较大，但加速6个月有关物质增加不明显。
实施例5瑞舒伐他汀钙片的溶出度研究
色谱条件：Agilent XDB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；以0.2％三乙胺水溶液-乙腈(46：54)为流动相，用醋酸调pH值3.5；流速为1.0mL·min-1；柱温40℃；检测波长为242nm。理论板数按瑞舒伐他汀钙计应不低于4000。照溶出度测定方法，以1000mL pH1.2盐酸为溶出介质，转速75r·min-1，温度为(37±0.5)℃。依法操作，经30min后，样品以0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取每lmL中约含10μm瑞舒伐他汀钙的溶液，作为对照品溶液，取上述两种溶液各20μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。溶出度测定结果见表2。
表2 瑞舒伐他汀钙片溶出度测定结果(％)
| 实施例 | 第0天 | 40℃75％RH加速6个月 |
| 实施例1 | 98.5 | 97.6 |
| 实施例2 | 99.3 | 98.3 |
| 实施例3 | 96.7 | 99.1 |
| 对比例1 | 97.1 | 96.8 |
通过表2的试验结果可知，本发明实施例1-3制备的瑞舒伐他汀钙片具有较高的溶出度；对比例1未用碱性溶液，虽然制备过程中有关物质增加较大，但对药物的溶出基本没有影响。
Claims (9)
1.一种瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于，所述的片剂由含药微囊与药学上可接受的辅料混合均匀后直接压片而成，所述的含药微囊是将瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯和蜡质辅料加入挥发性碱的水溶液中，研磨至细并混匀后喷雾干燥制得。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于，瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯和蜡质辅料的重量用量比为1：(2-6)：(1-3)。
3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于，瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯和蜡质辅料的重量用量比为1：(3.6-4.5)：(1.8-2.3)。
4.根据权利要求1-3任一项所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于，所述的蜡质辅料包括硬脂酸、硬脂醇。
5.根据权利要求1-3任一项所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于，所述的挥发性碱选自氨、二乙胺和三乙胺中的一种。
6.根据权利要求1-3任一项所述的瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于，所述挥发性碱的水溶液为氨水。
7.一种根据权利要求1-3任一项所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，其特征在于，该工艺包括如下步骤：
(1)瑞舒伐他汀钙、单硬脂酸甘油酯和蜡质辅料加入挥发性碱的水溶液中，过胶体磨研细，搅拌使原辅料混合均匀，喷雾干燥制得瑞舒伐他汀钙微囊；
(2)将步骤(1)所得瑞舒伐他汀钙微囊与药学上可接受的其他辅料混合均匀，直接压片即得。
8.根据权利要求7所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
9.根据权利要求8所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。
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| CN201410432537.5A CN104173305B (zh) | 2014-08-27 | 一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备工艺 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108299310A (zh) * | 2018-01-31 | 2018-07-20 | 浙江科技学院 | 一种制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法 |
| CN113398086A (zh) * | 2021-05-18 | 2021-09-17 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙胶囊的制备方法和瑞舒伐他汀钙胶囊 |
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| CN101854931A (zh) * | 2007-11-12 | 2010-10-06 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有烟酸氨氯地平和他汀类药物的治疗组合物 |
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