CN108299310A

CN108299310A - 一种制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法

Info

Publication number: CN108299310A
Application number: CN201810098668.2A
Authority: CN
Inventors: 蒋成君; 盛绿青; 卢荣斌
Original assignee: Zhejiang Lover Health Science and Technology Development Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Lover Health Science and Technology Development Co Ltd; Zhejiang University of Science and Technology ZUST
Priority date: 2018-01-31
Filing date: 2018-01-31
Publication date: 2018-07-20

Abstract

本发明公开了一种制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法。将含水率45‑55％的瑞舒伐他汀钙湿品置于瑞舒伐他汀钙干燥室中，气体储罐内的氮气或二氧化碳气体以1.0‑2.5m/s的风速通过气体分布器，控制瑞舒伐他汀钙干燥室的温度为20‑30℃，含有水汽的氮气或二氧化碳气体通过压缩机压缩，在气液分离器中分离压缩气体和水，水分置于水接收罐，压缩的气体在气体干燥器中通过硅胶干燥剂干燥，重新压回气体储罐、循环使用。最后通过称重托盘观察瑞舒伐他汀钙的干燥程度，干燥至恒重，关闭气体，取出瑞舒伐他汀钙。本发明可用于高纯度、高稳定性无定型瑞舒伐他汀钙的工业化生产。

Description

一种制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(CAS:147098-20-2)是一种抗高血脂症药，属HMG-CoA还原酶抑制剂，由英国阿斯利康公司研发成功，适用于治疗多种脂质异常，包括高胆固醇血症、混合性脂质异常症和单纯高甘油三脂血症。瑞舒伐他汀钙是目前上市降血脂药物中降脂作用最强、调脂功效最全面的他汀类药物，比目前世界公认疗效最好的阿伐他汀具有更好的降低低密度脂蛋白胆固醇和提高高密度脂蛋白的作用，并且具有更好的耐受性、副作用更低和独特的药代动力特征，半衰期约20h，每天只需服用一次。瑞舒伐他汀钙目前以半钙盐形式销售，结构如下：

瑞舒伐他汀钙有多种不同的晶型，WO2004014872A1公开了一种无定型的瑞舒伐他汀钙，WO2006079611A1公开了一种M晶型的瑞舒伐他汀钙，WO2005023779A1公开了一种B晶型的瑞舒伐他汀钙，WO0042024A1公开了一种A晶型的瑞舒伐他汀钙，CN103755643A公开了一种I晶型的瑞舒伐他汀钙。丁文宇详细的研究瑞舒伐他汀钙上市药品的晶型，皆为无定型粉末形态(瑞舒伐他汀钙的质量控制及杂质研究，成都学院，硕士学位论文，2017)。无定型粉末形态有利于药物的溶出与溶解，然而无定型药物的稳定性是影响药物安全性的一个关键因素。

对现有的相关文献及标准进行调查整理，瑞舒伐他汀钙见载入国家食品药品监督管理局标准YBH08932008，国家食品药品监督管理局标准YBH04162008、国家食品药品监督管理局进口药品注册标准JX20050198(瑞舒伐他汀钙片)(以下简称JX20050198)、印度药典(IP2010)、英国药典(BP2017)、欧洲药典(EP8.8)、USP38NF33IS。其中USP38NF33IS规定干燥失重控制在6％以内。然而，上市药品的水份都控制在4％以内。干燥是控制瑞舒伐他汀钙水份的必要手段。传统的方法是将过滤后得到的固体滤饼置于烘箱中烘干。李亲泽等为得到高纯度瑞舒伐他汀钙，采用37℃烘料20h得到瑞舒伐他汀钙(李亲泽,祝铭池,连小磊.降血脂药物瑞舒伐他汀钙纯化工艺研究,2017,19,40-42)。然而通过传统方法干燥的瑞舒伐他汀钙在放置过程中容易氧化、降解。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中通过传统工艺干燥的瑞舒伐他汀钙质量不稳定的难题，提供一种制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法。

本发明的技术方案如下：

一种制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法，包括如下步骤：

将瑞舒伐他汀钙湿品置于瑞舒伐他汀钙干燥室中，气体储罐内的氮气或二氧化碳气体以1.0-2.5m/s的风速通过瑞舒伐他汀钙干燥室对瑞舒伐他汀钙湿品进行吹扫，控制瑞舒伐他汀钙干燥室的温度为20-30℃，含有水汽的氮气或二氧化碳气体通过压缩机压缩，在气液分离器中分离压缩气体和水，水分置于水接收罐，压缩的气体在气体干燥器中干燥，重新压回气体储罐、循环使用；最后通过称重托盘观察瑞舒伐他汀钙的干燥程度，干燥至恒重，关闭气体，取出瑞舒伐他汀钙。

优选的，所述的瑞舒伐他汀钙干燥室内设有气体分布器，氮气或二氧化碳气体经气体分布器分布后对瑞舒伐他汀钙湿品进行吹扫。气体分布器分布有助于气流分布，使得气流与瑞舒伐他汀钙湿品接触更为充分。

所述的瑞舒伐他汀钙湿品的含水量为45-55wt％。

优选的，所述的气体储罐内的氮气或二氧化碳气体中O₂≤0.5Vol％，H₂O≤0.01Vol％。氧气含量过高会导致产物被氧气，杂质含量增加，产品稳定性差。

优选的，所述的气液分离器入口气体干度≥70％，出口气体干度≥98％。气液分离器可以为挡板式分离器。

优选的，所述的气体分布器侧流型气体分布器，开孔率为0.1-1％，孔径1-5mm。

优选的，所述压缩机压缩后的气体压强为0.1-1.0Mpa。

优选的，所述气体干燥器中通过硅胶干燥剂干燥。

本发明可用于高纯度、高稳定性无定型瑞舒伐他汀钙的工业化生产。所得产品稳定性好，适于较长期的保存。

附图说明

图1为本发明制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的设备示意图；

图2为实施例1产品的无定型X射线粉末衍射图；

图3为实施例1产品的无定型的TG曲线图；

图4为实施例1产品的DSC分析曲线图；

图5为实施例1产品的红外分析图；

图6为实施例1产品，湿度75％放置六个月的液相色谱图；

图7为对比例1产品，湿度75％放置六个月的液相色谱图。

图8为图7局部放大图。

具体实施方式

如图1所示，本发明的技术方案如下：

实施例1

将5Kg含水率45％的瑞舒伐他汀钙湿品置于瑞舒伐他汀钙干燥室中，气体储罐内的氮气以1.0m/s的风速通过气体分布器，控制瑞舒伐他汀钙干燥室的温度为20℃，含有水汽的氮气通过压缩机压缩，在气液分离器中分离压缩气体和水，水分置于水接收罐，压缩的气体在气体干燥器中通过硅胶干燥剂干燥，重新压回气体储罐、循环使用。最后通过称重托盘观察瑞舒伐他汀钙的干燥程度，干燥至恒重，关闭气体，取出2.9Kg瑞舒伐他汀钙，含水率5.2％。所得瑞舒伐他汀钙为无定型，X射线粉末衍射图见附图2，TG分析见附图3，DSC分析见附图4，红外分析见附图5。将所得瑞舒伐他汀钙在温度40℃，湿度75％放置六个月研究其稳定性，液相色谱图如附图6所示。

实施例2

将5Kg含水率55％的瑞舒伐他汀钙湿品置于瑞舒伐他汀钙干燥室中，气体储罐内的二氧化碳气体以2.5m/s的风速通过气体分布器，控制瑞舒伐他汀钙干燥室的温度为30℃，含有水汽的氮气通过压缩机压缩，在气液分离器中分离压缩气体和水，水分置于水接收罐，压缩的气体在气体干燥器中通过硅胶干燥剂干燥，重新压回气体储罐、循环使用。最后通过称重托盘观察瑞舒伐他汀钙的干燥程度，干燥至恒重，关闭气体，取出2.3Kg瑞舒伐他汀钙，含水率2.2％。

对比例1

将5Kg含水率50％的瑞舒伐他汀钙湿品置于烘箱中，设置温度为105℃，热风干燥，干燥至恒重，取出2.7Kg瑞舒伐他汀钙，含水率7.4％。将所得瑞舒伐他汀钙在温度40℃，湿度75％放置六个月研究其稳定性，液相色谱图如附图7和图8所示。在保留时间14.7min,20.5min,23.1min，24.0出现了4个明显的杂质。杂质为：

Claims

1.一种制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的瑞舒伐他汀钙干燥室内设有气体分布器，氮气或二氧化碳气体经气体分布器分布后对瑞舒伐他汀钙湿品进行吹扫。

3.根据权利要求1所述的制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的瑞舒伐他汀钙湿品的含水量为45-55wt％。

4.根据权利要求1所述的制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的气体储罐内的氮气或二氧化碳气体中O₂≤0.5Vol％，H₂O≤0.01Vol％。

5.根据权利要求1所述的制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的气液分离器入口气体干度≥70％，出口气体干度≥98％。

6.根据权利要求5所述的制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的气液分离器为挡板式分离器。

7.根据权利要求2所述的制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述的气体分布器侧流型气体分布器，开孔率为0.1-1％，孔径1-5mm。

8.根据权利要求1所述的制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述压缩机压缩后的气体压强为0.1-1.0Mpa。

9.根据权利要求1所述的制备高稳定性瑞舒伐他汀钙的方法，其特征在于所述气体干燥器中通过硅胶干燥剂干燥。