CN104146269B - 一种用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂及其制备方法，涉及抗应激食品领域，包括γ-氨基丁酸、粒径为110～160nm姜黄素纳米脂质颗粒、粒径为120～170nm维生素B6微胶囊和丝蛋白肽，所述γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6微胶囊、丝蛋白肽的质量比为1.5～3：2.4～4：7.1～9：0.1～2。本发明的丝蛋白肽能够分解产生丙氨酸，丙氨酸能够异生成糖并进入血浆，肝脏从血浆中获得大量的糖后，能够加快分解偏二甲肼的速率，该添加剂的生物安全性好，能够有效提高脑细胞中γ-氨基丁酸的含量，降低谷氨酸的含量。

Description

一种用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗应激食品领域，具体涉及一种用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂及其制备方法。
背景技术
偏二甲肼，又称1,1-二甲基联氨，是导弹、卫星、飞船等发射试验和运载火箭的主体燃料，在军事和航天领域应用比较广泛。
偏二甲肼能够通过皮肤和呼吸道渗入人体内，偏二甲肼进入人体后，能够与人体内的5-磷酸吡哆醛发生化学反应，生成腙和水。
5-磷酸吡哆醛是人体内谷氨酸脱羧酶和γ-氨基丁酸转氨酶的辅酶，谷氨酸脱羧酶和γ-氨基丁酸转氨酶能够调节人体内γ-氨基丁酸的含量，进而调节人体的中枢神经。
当5-磷酸吡哆醛含量降低时，会导致谷氨酸脱羧酶和γ-氨基丁酸转氨酶的反应活性降低，进而引起人体内γ-氨基丁酸的含量急剧降低，导致神经传导的抑制因素减弱或消失，继而造成神经中枢过度兴奋，引发痉挛症状。
5-磷酸吡哆醛还是维生素B6的组成成分之一，5-磷酸吡哆醛与偏二甲肼反应后，会导致维生素B6的大量流失，进而引发人体产生维生素B6缺乏症，导致人体的皮肤、中枢神经系统和造血功能受到损害。
现有的流行病学调查表明：偏二甲肼为一种神经毒素，能够引起轻度脂肪肝和血清中谷丙转氨酶活性升高，长期接触偏二甲肼的工作人员，其神经系统、呼吸系统和消化系统均受到一定程度的损伤。
对小鼠进行偏二甲肼灌胃后，其脑组织中γ-氨基丁酸的含量显著降低，随着偏二甲肼服用量的增加，γ-氨基丁酸逐渐减少。
γ-氨基丁酸是脊椎动物的枢神经系统中特有的抑制性神经递质，介导了40％上抑制性神经传导。神经细胞突触间隙中γ-氨基丁酸含量降低后，会导致神经传导的抑制因素减弱或消失，继而造成神经中枢过度兴奋，引发痉挛等神经症状。
目前，为了防止长期接触偏二甲肼的工作人员受到伤害，通常在工作人员的饮食中添加富含维生素B6的食品牛奶和啤酒、或者直接添加维生素B6。
但是现有的预防偏二甲肼慢性损伤的方法存在以下缺陷：
工作人员服用富含维生素B6的食品牛奶和啤酒、或者直接服用维生素B6，维生素B6在人体内先转化为磷酸鹣哆醛与磷酸吡哆胺，磷酸鹣哆醛与磷酸吡哆胺在人体内进行氨基传递，由于偏二甲肼主要与5-磷酸吡哆醛，导致人体脑细胞中的γ-氨基丁酸含量降低。维生素B6不能及时转化成谷氨酸脱羧酶和γ-氨基丁酸转氨酶，难以达到提高人体脑细胞中的γ-氨基丁酸含量的功能。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂及其制备方法，能够提高人体脑细胞中的γ-氨基丁酸含量。
为达到以上目的，本发明采取的技术方案是：一种用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂的制备方法，包括以下步骤：
A、制备纯度为75％～85％的丝蛋白肽，制备粒径为110～160nm、姜黄素质量分数为3.5％～4.5％的姜黄素纳米脂质颗粒；制备粒径为120～170nm、维生素B6的质量分数为75％～85％的维生素B6微胶囊；
B、按质量份将2.4～4份姜黄素纳米脂质颗粒，7.1～9份维生素B6微胶囊，0.1～2丝蛋白肽和1.5～3份纯度为95％～99％的γ-氨基丁酸混合均匀，得到抗偏二甲肼应激食品添加剂。
在上述技术方案的基础上，步骤A中所述制备纯度为75％～85％的丝蛋白肽，包括以下步骤：
将蚕丝加入质量浓度为0.5％、温度为100℃的Na2CO3溶液中，保温30min，得丝胶水溶液和内层丝心；将丝胶水溶液透析、并浓缩，得到浓度为5.8％的丝胶蛋白溶液；
将内层丝心放入浓度为40％、温度为80℃的氯化钙溶液中，保温30min、得到丝心粗溶液，将丝心粗溶液透析并浓缩，得到浓度为5.8％的丝心溶液；按摩尔份将1份复合风味蛋白酶、1份木瓜蛋白酶和1份碱性蛋白酶混合，得到复合酶，将复合酶配置成浓度为5.8％的复合酶溶液；
按体积份将1份丝胶蛋白溶液和2份丝心溶液混合，得到混合液；向混合液中体积份为0.005份的复合酶溶液后，搅拌反应3h后进行灭酶处理，得到丝肽蛋白粗溶液；将丝肽蛋白粗溶液浓缩、得到浓缩液；向浓缩液中加入无水乙醇，直至浓缩液的浓度为75％后进行离心，得到酶解液；将酶解液透析、浓缩、干燥，得到纯度为75％～85％的丝蛋白肽。
在上述技术方案的基础上，步骤A所述制备粒径为110～160nm、姜黄素质量分数为3.5％～4.5％的姜黄素纳米脂质颗粒包括以下步骤：
按质量份将5份卵磷脂与1份植物甾醇混合均匀，得到脂质，按质量份将1份姜黄素、16份脂质、4份脱氧胆酸钠和1份聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯混合均匀，得到复配溶液；
按体积份将1份复配溶液与1.5～4份浓度为30％～60％的甘露醇溶液混合均匀后、并乳化，得到乳化溶液，将乳化溶液制备成粒径为110～160nm、姜黄素质量份为3.5％～4.5％的姜黄素纳米脂质颗粒。
在上述技术方案的基础上，所述步骤B还包括以下步骤：按质量份将3份姜黄素纳米脂质颗粒，8份的维生素B6微胶囊，1份丝蛋白肽和1.5～2份纯度为95％～99％的γ-氨基丁酸，混合均匀，得到抗偏二甲肼应激食品添加剂。
在上述技术方案的基础上，所述步骤B之后还包括以下步骤：
按质量份，将1份抗偏二甲肼应激食品添加剂与1份淀粉混合均匀，得到药粉，在符合GMP的清洁条件下，将药粉造粒，得到抗偏二甲肼损伤的应激药片。
一种基于所述的制备方法得到的抗偏二甲肼的应激食品添加剂，包括γ-氨基丁酸、粒径为110～160nm姜黄素纳米脂质颗粒、粒径为120～170nm维生素B6微胶囊和丝蛋白肽，所述γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6微胶囊、丝蛋白肽的质量比为1.5～3：2.4～4：7.1～9：0.1～2。
在上述技术方案的基础上，所述γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6微胶囊、丝蛋白肽的质量比为2：3：8：1。
在上述技术方案的基础上，所述γ-氨基丁酸的纯度为99％、维生素B6微胶囊中维生素B6的含量为80％、丝蛋白肽的纯度为83％。
在上述技术方案的基础上，所述姜黄素纳米脂质颗粒包括姜黄素、脂质、脱氧胆酸钠和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，所述姜黄素、脂质、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的质量比为1:16:4:1；所述脂质包括卵磷脂和甾醇，卵磷脂与甾醇的质量比为5:1。
在上述技术方案的基础上，所述姜黄素纳米脂质颗粒中，姜黄素的质量分数为3.5％～4.5％。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明的抗偏二甲肼的应激食品添加剂，包括γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6微胶囊和丝蛋白肽，丝蛋白肽在人体内能够分解为丙氨酸和甘氨酸，丙氨酸能够异生成糖并进入血浆，肝脏从血浆中获得大量的糖后，能够加快分解偏二甲肼；丙氨酸能够促进TCA循环(tricarboxylicacidcycle，三羧酸循环)、活化苹果酸穿梭系统，加快分解抗偏二甲肼，甘氨酸能够增加丙氨酸的活性，促进抗偏二甲肼的分解。
部分γ-氨基丁酸能够通过血液循环进入脑细胞中，防止γ-氨基丁酸缺失引起的疾病；粒径为120～170nm的维生素B6微胶囊具有缓释功能，与现有技术中直接服用维生素B6相比，能够提高维生素B6的吸收效果，能够有效降低染毒小鼠体内谷氨酸的含量，提高染毒小鼠海马中γ-氨基丁酸的含量。
(2)本发明的抗偏二甲肼的应激食品添加剂，包括粒径为110～160nm的姜黄素纳米脂质颗粒，姜黄素纳米脂质颗粒能够与细胞膜融合，将姜黄素送入细胞内部，与现有技术中直接使用姜黄素相比，能够更好地降低染毒小鼠体内谷氨酸的含量，提高染毒小鼠海马中γ-氨基丁酸的含量。
(3)本发明的抗偏二甲肼的应激食品添加剂，γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6微胶囊、丝蛋白肽的质量比为1.5～3：2.4～4：7.1～9：0.1～2，该添加剂的生物安全性好，能够有效提高脑细胞中γ-氨基丁酸的含量，降低谷氨酸的含量，有效防治了抗偏二甲肼带来的疾病。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明的一种用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将蚕丝加入质量浓度为0.5％、温度为100℃的Na2CO3溶液中，保温20～40min，得丝胶水溶液和内层丝心。
步骤二、将丝胶水溶液透析并浓缩至4％～7％，得到丝胶蛋白溶液。
步骤三、将内层丝心放入浓度为30％～50％、温度为80℃的氯化钙溶液中，保温30min、得到丝心粗溶液，将丝心粗溶液透析并浓缩，得到浓度为4％～8％的丝心溶液。
步骤四、按摩尔份将1份复合风味蛋白酶、1份木瓜蛋白酶和1份碱性蛋白酶混合，得到复合酶，将复合酶配置成浓度为5.8％的复合酶溶液。
步骤五、按体积份将1份丝胶蛋白溶液和2份丝心溶液混合，得到混合液，向混合液中加入体积份为0.005份的复合酶溶液，搅拌反应3h后，进行灭酶处理，得到丝肽蛋白粗溶液，将丝肽蛋白粗溶液浓缩、得到浓缩液；向浓缩液中加入无水乙醇至浓度为60％～80％后、离心，得到酶解液，将酶解液透析浓缩后，进行喷雾干燥，得到丝蛋白肽粉，采用色谱仪对丝蛋白肽粉进行检测，得到丝蛋白肽的浓度为75％～85％。
步骤六、按质量份将5份卵磷脂与1份植物甾醇混合均匀，得到脂质，按质量份将1份姜黄素、16份脂质、4份脱氧胆酸钠和1份吐温80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)混合均匀，得到复配溶液。
步骤七、按体积份将1份复配溶液与1.5～4份浓度为30％～60％的甘露醇溶液混合均匀后，加入超声仪乳化，得到乳化溶液，将乳化溶液制备成粒径为110～160nm、姜黄素质量分数为3.5％～4.5％的姜黄素纳米脂质颗粒。
步骤八、将维生素B6制备成粒径为120～170nm的维生素B6微胶囊，维生素B6微胶囊中，维生素B6的质量分数为75％～85％。
步骤九、按质量份将1.5～3份浓度为95％～99％的γ-氨基丁酸，2.4～4份姜黄素纳米脂质颗粒，7.1～9份维生素B6微胶囊，0.1～2份丝蛋白肽混合均匀，得到抗偏二甲肼应激食品添加剂，按质量份将1份抗偏二甲肼应激食品添加剂与1份淀粉混合均匀，得到药粉，在符合GMP的清洁条件下，将药粉造粒，得到抗偏二甲肼损伤的应激药片。
一种抗偏二甲肼损伤的应激药物，包括γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6微胶囊和丝蛋白肽，γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6、丝蛋白肽之间的质量比为1.5～3：2.4～4：7.1～9：0.1～2。
γ-氨基丁酸的纯度为99％、维生素B6微胶囊的纯度为80％、丝蛋白肽的纯度为83％，维生素B6微胶囊的直径为120～170nm。姜黄素纳米脂质颗粒包括姜黄素、脂质、脱氧胆酸钠和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，脂质包括卵磷脂和甾醇，卵磷脂与甾醇的质量比为5:1。
在实际使用中，γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6、丝蛋白肽之间的质量比可以根据具体情况进行调节，在本发明实施例中，γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6、丝蛋白肽之间的质量比为2：3：8：1。
下面，通过3个实施例对本发明进行进一步的说明
实施例1
S101：将蚕丝加入质量浓度为0.5％、温度为100℃的Na2CO3溶液中，保温20min，得丝胶水溶液和内层丝心.
S102：将丝胶水溶液透析并浓缩至4％，得到丝胶蛋白溶液。
S103：将内层丝心放入浓度为30％、温度为80℃的氯化钙溶液中，保温30min、得到丝心粗溶液，将丝心粗溶液透析并浓缩，得到浓度为4％的丝心溶液。
S104：按摩尔份将1份复合风味蛋白酶、1份木瓜蛋白酶和1份碱性蛋白酶混合，得到复合酶。
S105：按体积份将1份丝胶蛋白溶液和2份丝心溶液混合，得到混合液，按质量份向混合液中加入0.005份复合酶溶液，搅拌反应3h后，进行灭酶处理，得到丝肽蛋白粗溶液，将丝肽蛋白粗溶液浓缩、得到浓缩液；向浓缩液中加入无水乙醇至浓度为60％后、离心，得到酶解液，将酶解液透析浓缩后，进行喷雾干燥，得到丝蛋白肽粉，采用色谱仪对丝蛋白肽粉进行检测，得到丝蛋白肽的浓度为75％。
S106：按质量份将5份卵磷脂与1份植物甾醇混合均匀，得到脂质，按质量份将1份姜黄素、16份脂质、4份脱氧胆酸钠和1份吐温80混合均匀，得到复配溶液。
S107：按体积份将1份复配溶液与1.5份浓度为30％的甘露醇溶液混合均匀后，加入超声仪乳化，得到乳化溶液，将乳化溶液制备成粒径为110nm、姜黄素质量分数为3.5％的姜黄素纳米脂质颗粒。
S108：将维生素B6制备成粒径为120nm的维生素B6微胶囊，维生素B6微胶囊中，维生素B6的质量分数为75％。
S109：按质量份将1.5份浓度为95％的γ-氨基丁酸，2.4份姜黄素纳米脂质颗粒，7.1份维生素B6微胶囊，0.1份丝蛋白肽混合均匀，得到抗偏二甲肼应激食品添加剂，按质量份将1份抗偏二甲肼应激食品添加剂与1份淀粉混合均匀，得到药粉，在符合GMP的清洁条件下，将药粉造粒，得到抗偏二甲肼损伤的应激药片。
一种抗偏二甲肼损伤的应激药物，包括γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6微胶囊和丝蛋白肽，γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6、丝蛋白肽之间的质量比为1.5：2.4：7.1：0.1。
实施例2
S201：将蚕丝加入质量浓度为0.5％、温度为100℃的Na2CO3溶液中，保温40min，得丝胶水溶液和内层丝心.
S202：将丝胶水溶液透析并浓缩至7％，得到丝胶蛋白溶液。
S203：将内层丝心放入浓度为50％、温度为80℃的氯化钙溶液中，保温30min、得到丝心粗溶液，将丝心粗溶液透析并浓缩，得到浓度为8％的丝心溶液。
S204：按摩尔份将1份复合风味蛋白酶、1份木瓜蛋白酶和1份碱性蛋白酶混合，得到复合酶。
S205：按体积份将1份丝胶蛋白溶液和2份丝心溶液混合，得到混合液，按质量份向混合液中加入0.005份复合酶溶液，搅拌反应3h后，进行灭酶处理，得到丝肽蛋白粗溶液，将丝肽蛋白粗溶液浓缩、得到浓缩液；向浓缩液中加入无水乙醇至浓度为80％后、离心，得到酶解液，将酶解液透析浓缩后，进行喷雾干燥，得到丝蛋白肽粉，采用色谱仪对丝蛋白肽粉进行检测，得到丝蛋白肽的浓度为85％。
S206：按质量份将5份卵磷脂与1份植物甾醇混合均匀，得到脂质，按质量份将1份姜黄素、16份脂质、4份脱氧胆酸钠和1份吐温80混合均匀，得到复配溶液。
S207：按体积份将1份复配溶液与4份浓度为60％的甘露醇溶液混合均匀后，加入超声仪乳化，得到乳化溶液，将乳化溶液制备成粒径为160nm、姜黄素质量分数为4.5％的姜黄素纳米脂质颗粒。
S208：将维生素B6制备成粒径为170nm的维生素B6微胶囊，维生素B6微胶囊中，维生素B6的质量分数为85％。
S209：按质量份将3份浓度为97％的γ-氨基丁酸，4份姜黄素纳米脂质颗粒，9份维生素B6微胶囊，2份丝蛋白肽混合均匀，得到抗偏二甲肼应激食品添加剂，按质量份将1份抗偏二甲肼应激食品添加剂与1份淀粉混合均匀，得到药粉，在符合GMP的清洁条件下，将药粉造粒，得到抗偏二甲肼损伤的应激药片。
一种抗偏二甲肼损伤的应激药物，包括γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6微胶囊和丝蛋白肽，γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6、丝蛋白肽之间的质量比为3：4：9：2。
实施例3
S301：将蚕丝加入质量浓度为0.5％、温度为100℃的Na2CO3溶液中，保温30min，得丝胶水溶液和内层丝心.
S302：将丝胶水溶液透析并浓缩至5.8％，得到丝胶蛋白溶液。
S303：将内层丝心放入浓度为40％、温度为80℃的氯化钙溶液中，保温30min、得到丝心粗溶液，将丝心粗溶液透析并浓缩，得到浓度为5.8％的丝心溶液。
S304：按摩尔份将1份复合风味蛋白酶、1份木瓜蛋白酶和1份碱性蛋白酶混合，得到复合酶。
S305：按体积份将1份丝胶蛋白溶液和2份丝心溶液混合，得到混合液，按质量份向混合液中加入0.005份复合酶溶液，搅拌反应3h后，进行灭酶处理，得到丝肽蛋白粗溶液，将丝肽蛋白粗溶液浓缩、得到浓缩液；向浓缩液中加入无水乙醇至浓度为75％后、离心，得到酶解液，将酶解液透析浓缩后，进行喷雾干燥，得到丝蛋白肽粉，采用色谱仪对丝蛋白肽粉进行检测，得到丝蛋白肽的浓度为83％。
S306：按质量份将5份卵磷脂与1份植物甾醇混合均匀，得到脂质，按质量份将1份姜黄素、16份脂质、4份脱氧胆酸钠和1份吐温80混合均匀，得到复配溶液。
S307：按体积份将1份复配溶液与2.5份浓度为45％的甘露醇溶液混合均匀后，加入超声仪乳化，得到乳化溶液，将乳化溶液制备成粒径为130nm、姜黄素质量分数为4.3％的姜黄素纳米脂质颗粒。
S308：将维生素B6制备成粒径为150nm的维生素B6微胶囊，维生素B6微胶囊中，维生素B6的质量分数为80％。
S309：按质量份将2份浓度为99％的γ-氨基丁酸，3份姜黄素纳米脂质颗粒，8份维生素B6微胶囊，1份丝蛋白肽混合均匀，得到抗偏二甲肼应激食品添加剂，按质量份将1份抗偏二甲肼应激食品添加剂与1份淀粉混合均匀，得到药粉，在符合GMP的清洁条件下，将药粉造粒，得到抗偏二甲肼损伤的应激药片。
一种抗偏二甲肼损伤的应激药物，包括γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6微胶囊和丝蛋白肽，γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6、丝蛋白肽之间的质量比为2：3：8：1。
下面为本发明的抗偏二甲肼损伤的应激药物的验证过程。
按质量份，将0.2～1.4份γ-氨基丁酸、0.1～2.0份丝蛋白肽、2.4～4.0份姜黄素脂质体和0.1～2.0份微胶囊维生素B6作为第一添加剂A1。
按质量份，将0.2～1.4份γ-氨基丁酸、2.4～4.0份丝蛋白肽、4.0～7.0份姜黄素脂质体和2.1～4.0份微胶囊维生素B6配制为第二添加剂A2。
按质量份，将0.2～1.4份γ-氨基丁酸、4.1～6.0的丝蛋白肽、7.1～9.0的姜黄素脂质体、4.1～6.0份微胶囊维生素B6配制为第三添加剂A3。
按质量份，将1.5～3.0份γ-氨基丁酸、0.1～2.0的丝蛋白肽、4.0～7.0份姜黄素脂质体、4.1～6.0份微胶囊维生素B6配制为第四添加剂A4。
按质量份，将1.5～3.0份γ-氨基丁酸、2.4～4.0的丝蛋白肽、7.1～9.0份姜黄素脂质体、0.1～2.0份微胶囊维生素B6配制为第五添加剂A5。
按质量份，将1.5～3.0份γ-氨基丁酸、4.1～6.0的丝蛋白肽、7.1～9.0份姜黄素脂质体、2.1～4.0份微胶囊维生素B6配制为第六添加剂A6。
按质量份，将3.1～5.0份γ-氨基丁酸、0.1～2.0的丝蛋白肽、7.1～9.0份姜黄素脂质体、2.1～4.0份微胶囊维生素B6配制为第七添加剂A7。
按质量份，将3.1～5.0份γ-氨基丁酸、2.4～4.0的丝蛋白肽、2.4～4.0份姜黄素脂质体、2.1～4.0份微胶囊维生素B6配制为第八添加剂A8。
按质量份，将3.1～5.0份γ-氨基丁酸、4.1～6.0的丝蛋白肽、4.0～7.0份姜黄素脂质体、0.1～2.0份微胶囊维生素B6配制为第九添加剂A9。
选择由北京大学医学部实验动物科学部提供，来自ICR(Instituteof Cancer Research，美国癌症研究所)的SPF级(Specific pathogen Free，无特定病原体)小鼠作为实验对象，每只小鼠的重量均为18～22g。
在温度为22～23℃，湿度为60％～70％的条件下开展实验。
按照78.873mg/kg的标准向若干实验小鼠腹腔内注射偏二甲肼，作为染毒小鼠，将所有染毒小鼠分配为维生素B6测试组、微胶囊维生素B6测试组、姜黄素测试组、姜黄素脂质体测试组和添加剂测试组。
所有测试组均设置相应的正常组和单纯染毒组，用于验证对应测试组的使用效果。
将维生素B6测试组的染毒小鼠分为两组，对两组分别进行7天灌胃干预，一组每次均灌入浓度为100mg/kg的维生素B6，另一组每次均灌入浓度为200mg/kg的维生素B6。
将微胶囊维生素B6测试组的染毒小鼠分为两组，对两组染毒小鼠分别进行7天灌胃干预，一组每次均灌入浓度为100mg/kg的微胶囊维生素B6，另一组每次均灌入浓度为200mg/kg的微胶囊维生素B6。
7天后，取维生素B6测试组、微胶囊维生素B6测试组的所有染毒小鼠的海马，将所有染毒小鼠的海马均制备成匀浆，测定所有染毒小鼠海马中谷氨酸、γ-氨基丁酸的含量。
参见表1所示，正常小鼠海马中谷氨酸的含量为2148±21ng/mg，γ-氨基丁酸的含量为326.7±7.4ng/mg；染毒小鼠海马中谷氨酸的含量为2671±53ng/mg，γ-氨基丁酸的含量为264.2±13.7ng/mg；由此可知，偏二甲肼能够提高小鼠海马中谷氨酸的含量，降低小鼠海马中γ-氨基丁酸的含量。
维生素B6测试组中，当维生素B6的用量为100mg/kg时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2593±44ng/mg，γ-氨基丁酸的含量为282.8±9.6ng/mg；当维生素B6的用量为200mg/kg时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2467±31ng/mg，其P值(P-Value，Probability，可能性)＜0.05，准确性显著，γ-氨基丁酸的含量为293.5±6.4ng/mg，其P值＜0.05，准确性非常显著。
微胶囊维生素B6测试组中，当微胶囊维生素B6的用量为100mg/kg时，对应的海马中的谷氨酸的含量为2482±29ng/mg其P值＜0.05，准确性显著，γ-氨基丁酸的含量为301.5±10.1ng/mg，其P值＜0.01，准确性非常显著；当微胶囊维生素B6的用量为200mg/kg时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2368±37ng/mg，其P值＜0.01，准确性显著，γ-氨基丁酸的含量为310.9±5.6ng/mg，其P值＜0.01，准确性非常显著。
由上述数据可知，维生素B6、微胶囊维生素B6均能降低染毒小鼠体内谷氨酸的含量，提高染毒小鼠海马中γ-氨基丁酸的含量，高浓度的维生素B6、微胶囊维生素B6效果优于低浓度的维生素B6、微胶囊维生素B6。
微胶囊维生素B6在降低染毒小鼠体内谷氨酸的含量，提高染毒小鼠海马中γ-氨基丁酸的含量时，效果优于维生素B6。
表1维生素B6、微胶囊维生素B6对UDMH染毒小鼠海马组织中Glu、GABA含量的影响比较
将姜黄素测试组的染毒小鼠分为两组，对两组分别进行7天灌胃干预，一组每次均灌入浓度为75mg/kg的姜黄素，另一组每次均灌入浓度为150mg/kg的姜黄素。
将姜黄素脂质体测试组的染毒小鼠分为两组，对两组染毒小鼠分别进行7天灌胃干预，一组每次均灌入浓度为75mg/kg的姜黄素脂质体，另一组每次均灌入浓度为150mg/kg的姜黄素脂质体。
7天后，取姜黄素、姜黄素脂质体测试组的所有染毒小鼠的海马，将所有染毒小鼠的海马均制备成匀浆，测定所有染毒小鼠海马中谷氨酸、γ-氨基丁酸的含量。
参见表2所示，正常小鼠海马中谷氨酸的含量为2165±42ng/mg，γ-氨基丁酸的含量为336.3±10.3ng/mg；染毒小鼠海马中谷氨酸的含量为2704±62ng/mg，γ-氨基丁酸的含量为277.1±16.9ng/mg；由此可知，偏二甲肼能够提高小鼠海马中谷氨酸的含量，降低小鼠海马中γ-氨基丁酸的含量。
姜黄素测试组中，当姜黄素的用量为75mg/kg时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2607±53ng/mg，γ-氨基丁酸的含量为295.0±10.6ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著；当姜黄素的用量为150mg/kg时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2512±45ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著，γ-氨基丁酸的含量为303.3±6.5ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著。
姜黄素脂质体测试组中，姜黄素脂质体的用量为75mg/kg时，染毒小鼠海马中的谷氨酸的含量为2464±31ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著，γ-氨基丁酸的含量为310.4±8.1ng/mg，其P值＜0.01，准确性非常显著；当姜黄素脂质体的用量为150mg/kg时，染毒小鼠海马中的谷氨酸的含量为2325±46ng/mg，其P值＜0.01，准确性非常显著，γ-氨基丁酸的含量为324.8±7.7ng/mg，其P值＜0.01，准确性非常显著。
由上述数据可知，姜黄素、姜黄素脂质体均能降低染毒小鼠体内谷氨酸的含量，提高染毒小鼠海马中γ-氨基丁酸的含量，高浓度的姜黄素、姜黄素脂质体效果优于对应的低浓度维生素B6、微胶囊维生素B6。
姜黄素脂质体在降低染毒小鼠体内谷氨酸的含量，提高染毒小鼠海马中γ-氨基丁酸的含量时，效果优于姜黄素。
表2姜黄素、姜黄素脂质体对UDMH染毒小鼠海马组织中神经递质Glu与GABA含量的影响比较
将添加剂测试组的染毒小鼠平均分为9组，对9组染毒小鼠分别进行7天灌胃干预，9组染毒小鼠分别灌入等量的A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9。
7天后，取添加剂测试组的所有染毒小鼠的海马，将所有染毒小鼠的海马均制备成匀浆，测定所有染毒小鼠海马中谷氨酸、γ-氨基丁酸的含量。
参见表3所示，正常小鼠海马中谷氨酸的含量为2252±17ng/mg，γ-氨基丁酸的含量为338.9±5.0ng/mg；染毒小鼠海马中谷氨酸的含量为2746±98ng/mg，γ-氨基丁酸的含量为268.9±12.8ng/mg；由此可知，偏二甲肼能够提高小鼠海马中谷氨酸的含量，降低小鼠海马中γ-氨基丁酸的含量。
使用A1作为添加剂时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2687±90ng/mg，γ-氨基丁酸的含量为283.2±4.5ng/mg。
使用A2作为添加剂时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2456±55ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著，γ-氨基丁酸的含量为309.6±5.3ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著。
使用A3作为添加剂时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2363±34ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著，γ-氨基丁酸的含量为317.2±6.4ng/mg，其P值＜0.01，准确性非常显著。
使用A4作为添加剂时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2591±72ng/mg，γ-氨基丁酸的含量为302.0±8.2ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著。
使用A5作为添加剂时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2288±31ng/mg，其P值＜0.01，准确性非常显著；γ-氨基丁酸的含量为321.9±6.9g/mg，其P值＜0.01，准确性非常显著。
使用A6作为添加剂时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2306±60ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著；γ-氨基丁酸的含量为314.0±8.5ng/mg，其P值＜0.01，准确性非常显著。
使用A7作为添加剂时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2423±54ng/mg；γ-氨基丁酸的含量为295.1±6.0ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著。
使用A8作为添加剂时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2353±36ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著；γ-氨基丁酸的含量为302.3±5.4ng/mg，其P值＜0.05，准确性显著。
使用A9作为添加剂时，对应的小鼠海马中的谷氨酸的含量为2517±28ng/mg；γ-氨基丁酸的含量为282.3±3.7ng/mg。
由上述数据可知，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9均能降低染毒小鼠体内谷氨酸的含量，提高染毒小鼠海马中γ-氨基丁酸的含量，其中，A5的效果最佳。
表3 γ-氨基丁酸、丝蛋白肽、姜黄素脂质体及微胶囊维生素B6组合对染毒小鼠海马组织中Glu、GABA含量的影响
将A5作为标准添加剂，对标准添加剂进行安全毒理测试。
选择10只初重为18.1±0.75g的雌性小鼠、10只初重为18.6±0.21g的雄性小鼠进行2周实验，每周对所有小鼠进行灌胃，每只小鼠的两周累计灌胃量均为10g/kg·BW(现有的人群推荐量为0.067g/kg·BW)。
2周后，小鼠未出现死亡或异常表现，10只雌性小鼠的终量为28.3±1.23g，10只雄性小鼠的终量为32.2±1.35g，说明标准添加剂属于无毒药剂。
表4小鼠急性毒性试验结果
将A5作为标准添加剂，对标准添加剂进行遗传毒性测试：
选择30只雌性小鼠、30只雄性小鼠，按照5只雌性小鼠、5只雄性小鼠的比例将所有小鼠分为6组，向6组小鼠进行标准调节剂灌胃，灌胃量分别为0g/kg·BW、1.25g/kg·BW、2.5g/kg·BW、5.0g/kg·BW、10.0g/kg·BW、0.06g/kg·BW。
测试所有灌胃后小鼠的细胞数和微细胞数，参见表5所示，灌胃量为0的所有雌性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为12个、微核率为1.1％～3.7％；雄性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为10个、微核率为0.8％～3.2％。
灌胃量为1.25g/kg·BW的所有雌性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为11个、微核率为1.4％～3.0％；雄性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为9个、微核率为1.0％～2.6％。
灌胃量为2.5g/kg·BW的所有雌性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为15个、微核率为1.8％～4.2％；雄性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为13个、微核率为1.7％～3.1％。
灌胃量为5.0g/kg·BW的所有雌性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为10个、微核率为0.9％～3.1％；雄性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为11个、微核率为0.8％～3.7％。
灌胃量为10g/kg·BW的所有雌性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为14个、微核率为1.8％～3.7％；雄性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为10个、微核率为0.6％～3.4％。
灌胃量为0.06g/kg·BW的所有雌性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为135个、微核率为23.9％～30.1％；雄性小鼠体内细胞数均为5×1000个、微核细胞数为147个、微核率为25.3％～33.2％。
小鼠遗传毒性测试表明：服用不同浓度的标准添加剂的小鼠微核率无显著性差异，所有受试小鼠遗传毒性试验的结果均为阴性，标准添加剂没有导致小鼠微核率发生变化，标准添加剂比较安全。
表5受试物小鼠骨髓嗜多染红细胞数微核实验结果
测试灌药量分别为0、2.5g/kg·BW、5.0g/kg·BW、10.0g/kg·BW、0.04g/kg·BW条件下，观察5000个小鼠精子中的畸形精子数量。
参见表6所示，灌药量为0的小鼠中，畸形精子数量为128个，精子畸形率为23.4‰～26.6‰；灌药量为2.5g/kg·BW的小鼠中，畸形精子数量为131个，精子畸形率为23.8‰～28.2‰；灌药量为5g/kg·BW的小鼠中，畸形精子数量为111个，精子畸形率为18.8‰～25.2‰；灌药量为10g/kg·BW的小鼠中，畸形精子数量为121个，精子畸形率为21.9‰～26.1‰；灌药量为0.04g/kg·BW的小鼠中，畸形精子数量为452个，精子畸形率为79.6‰～100.4‰；
小鼠精子畸形试验表明：服用不同浓度的标准添加剂的小鼠精子畸形率无显著性差异，所有受试小鼠的精子畸形试验结果均为阴性，标准添加剂没有导致小鼠精子畸形率发生变化，标准添加剂比较安全。
表6受试物小鼠精子畸形实验结果
使用浓度为0g/kg·BW、1.76g/kg·BW、3.54g/kg·BW、7.04g/kg·BW的A5分别对4组雌性大鼠喂食30天。
使用浓度为0g/kg·BW、1.73g/kg·BW、3.45g/kg·BW、6.67g/kg·BW的A5分别对4组雄性大鼠喂食30天。
将所有喂食浓度为0g/kg·BW的A5对应的大鼠作为阴性对照组，其他大鼠作为受试组。
观察并记录30天内所有大鼠的表现，得到30天内试验过程中大鼠无死亡，毛发正常，无异常行为表现。
参见表7所示，与对应阴性对照组相比，受试组大鼠的体重的P值均＞0.05，无显著性差异，表明本发明实施例的标准添加剂比较安全。
表7受试物对大鼠体重的影响(均数±标准差)
参见表8所示，与对应阴性对照组相比，受试组大鼠对大鼠食物利用率的P值均＞0.05，无显著性差异，表明本发明实施例的标准添加剂比较安全。
表8受试物对大鼠食物利用率的影响(均数±标准差)
参见表9所示，所有受试组大鼠的血常规检查结果均正常。
表9受试物对大鼠血常规检查结果的影响(均数±标准差)
参见表10所示，所受试组大鼠的白细胞均在正常值范围内，表明本发明实施例的标准添加剂比较安全。
表10受试物对大鼠白细胞分类的影响(均数±标准差)
参见表11、12所示，与对应阴性对照组相比，所有受试组大鼠血清中的ALT(丙氨酸转氨酶)、AST(谷草转氨酶)、BUN(blood ureanitrogen，血尿素氮)、TG(Triglyceride，甘油三酯)、CHO(总胆固醇)、CRE(血清肌酐)、GLU(血糖)、ALB(血清白蛋白)、TP(血清总蛋白)测定结果均在正常值范围内，表明本发明实施例的标准添加剂比较安全。
表11受试物对大鼠血液中ALT、AST、BUN、CRE和GLU的影响(均数±标准差)
表12受试物对大鼠血液中TG、CHO、ALB和TP的影响(均数±标准差)
参见表13所示，与对应阴性对照组相比，所有受试组大鼠脏器的重量及系数均在正常值范围内。
表13受试物对大鼠脏器重量及系数的影响(均数±标准差)
将所有受试组大鼠的心、肝、脾、肾、胃肠的外观颜色和脏器大小与对应阴性对照组比较，其结果均为正常，所有脏器均未出现明显渗出、增生、水肿、萎缩等病变。
在显微镜下观察所有受试组和阴性对照组大鼠的脏器，得到所有受试组大鼠的脏器均在正常形态学范围内，未出现明显中毒性病理改变。
在所有大鼠的肝脏观察中，有5例阴性对照组和4例受试组出现肝细胞少数切片有散在轻度浊肿的现象；3例受试组出现汇管区可见轻度炎性细胞浸润的现象；2例阴性对照组和2例受试组出现肝细胞单个点状坏死的现象。
在所有大鼠的肾脏观察中，所有大鼠的肾小球及近、远端曲管，染色均匀，未见异常病理改变。
在所有大鼠的胃肠观察中，所有大鼠的粘膜、粘膜下、肌层、浆膜层均未见炎性细胞浸润和出血灶，粘膜上皮完整。
在所有大鼠的脾脏观察中，所有大鼠的红白髓结果正常，间质未见明显病理变化；2例雌性大鼠的切片中可见轻度脾淤血。
在所有雄性大鼠的睾丸观察中，所有雄性大鼠的各级精细胞数量，结构及间质未见异常病理改变。
在所有雌性大鼠的卵巢观察中，所有雌性大鼠的各周期卵泡细胞及间质均未见明显异常改变。
综上所述，本发明实施例的抗偏二甲基肼添加剂无毒副作用。
本发明不局限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。

Claims (10)

1.一种用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、制备纯度为75％～85％的丝蛋白肽，制备粒径为110～160nm、姜黄素质量分数为3.5％～4.5％的姜黄素纳米脂质颗粒；制备粒径为120～170nm、维生素B6的质量分数为75％～85％的维生素B6微胶囊；
B、按质量份将2.4～4份姜黄素纳米脂质颗粒，7.1～9份维生素B6微胶囊，0.1～2丝蛋白肽和1.5～3份纯度为95％～99％的γ-氨基丁酸混合均匀，得到抗偏二甲肼应激食品添加剂。
2.如权利要求1所述的用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂的制备方法，其特征在于：步骤A中所述制备纯度为75％～85％的丝蛋白肽，包括以下步骤：
将蚕丝加入质量浓度为0.5％、温度为100℃的Na2CO3溶液中，保温30min，得丝胶水溶液和内层丝心；将丝胶水溶液透析、并浓缩，得到浓度为5.8％的丝胶蛋白溶液；
将内层丝心放入浓度为40％、温度为80℃的氯化钙溶液中，保温30min、得到丝心粗溶液，将丝心粗溶液透析并浓缩，得到浓度为5.8％的丝心溶液；按摩尔份将1份复合风味蛋白酶、1份木瓜蛋白酶和1份碱性蛋白酶混合，得到复合酶，将复合酶配置成浓度为5.8％的复合酶溶液；
按体积份将1份丝胶蛋白溶液和2份丝心溶液混合，得到混合液；向混合液中体积份为0.005份的复合酶溶液后，搅拌反应3h后进行灭酶处理，得到丝肽蛋白粗溶液；将丝肽蛋白粗溶液浓缩、得到浓缩液；向浓缩液中加入无水乙醇，直至浓缩液的浓度为75％后进行离心，得到酶解液；将酶解液透析、浓缩、干燥，得到纯度为75％～85％的丝蛋白肽。
3.如权利要求1所述的用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂的制备方法，其特征在于：步骤A中所述制备粒径为110～160nm、姜黄素质量分数为3.5％～4.5％的姜黄素纳米脂质颗粒包括以下步骤：
按质量份将5份卵磷脂与1份植物甾醇混合均匀，得到脂质，按质量份将1份姜黄素、16份脂质、4份脱氧胆酸钠和1份聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯混合均匀，得到复配溶液；
按体积份将1份复配溶液与1.5～4份浓度为30％～60％的甘露醇溶液混合均匀后、并乳化，得到乳化溶液，将乳化溶液制备成粒径为150～200nm、姜黄素质量份为3.5％～4.5％的姜黄素纳米脂质颗粒。
4.如权利要求1所述的用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂的制备方法，其特征在于，所述步骤B还包括以下步骤：按质量份将3份姜黄素纳米脂质颗粒，8份的维生素B6微胶囊，1份丝蛋白肽和1.5～2份纯度为95％～99％的γ-氨基丁酸，混合均匀，得到抗偏二甲肼应激食品添加剂。
5.如权利要求1所述的用于抗偏二甲肼的应激食品添加剂的制备方法，其特征在于，所述步骤B之后还包括以下步骤：
按质量份，将1份抗偏二甲肼应激食品添加剂与1份淀粉混合均匀，得到药粉，在符合GMP的清洁条件下，将药粉造粒，得到抗偏二甲肼损伤的应激药片。
6.一种基于权利要求1～3中任一项所述的制备方法得到的抗偏二甲肼的应激食品添加剂，其特征在于：包括γ-氨基丁酸、粒径为110～160nm姜黄素纳米脂质颗粒、粒径为120～170nm维生素B6微胶囊和丝蛋白肽，所述γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6微胶囊、丝蛋白肽的质量比为1.5～3：2.4～4：7.1～9：0.1～2。
7.如权利要求6所述的抗偏二甲肼的应激食品添加剂，其特征在于：所述γ-氨基丁酸、姜黄素纳米脂质颗粒、维生素B6微胶囊、丝蛋白肽的质量比为2：3：8：1。
8.如权利要求6所述的抗偏二甲肼的应激食品添加剂，其特征在于：所述γ-氨基丁酸的纯度为99％，所述维生素B6微胶囊中维生素B6的含量为80％，所述丝蛋白肽的纯度为83％。
9.如权利要求6所述的抗偏二甲肼的应激食品添加剂，其特征在于：所述姜黄素纳米脂质颗粒包括姜黄素、脂质、脱氧胆酸钠和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，所述姜黄素、脂质、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的质量比为1:16:4:1；所述脂质包括卵磷脂和甾醇，卵磷脂与甾醇的质量比为5:1。
10.如权利要求6所述的抗偏二甲肼的应激食品添加剂，其特征在于：所述姜黄素纳米脂质颗粒中，姜黄素的质量分数为3.5％～4.5％。
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