TWI707691B - 使大分子藥物經皮膚通透之組合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種致皮膚發炎反應植物之萃取物，該萃取物可用於製備使大分子藥物經皮膚通透之組合物，形成一種經皮輸藥系統。其中，該組合物可包含促血管擴張劑，以提升大分子藥物經皮膚穿透至血液之功效。

Description

使大分子藥物經皮膚通透之組合物

本發明係關於一種致皮膚發炎反應植物之萃取物，且特別一種可用於製備使大分子藥物經皮膚通透之組合物的致皮膚發炎反應植物之萃取物。

藥物進入人體的途徑可略分為三種形式：口服、注射以及較新穎的經皮方式，每種方式皆有其重要性及適用時機。口服藥物是目前最廣泛的投藥方式，雖然使用方便且容易取得，但許多口服藥物會先在腸胃消化系統中被分解，再經過肝臟的首渡效應（first-pass effect），才進入血液循環系統中產生治療作用，也因為過程太長、消化系統的變數無法準確控制，使得投藥劑量過於龐大而造成身體負擔。注射方式雖然不需經過消化系統等繁瑣的過程，但最大的缺點是注射時會造成疼痛感以及針頭傷口感染等負面效果，尤其對於需要長期接受注射的病患而言，並非最佳的治療方式。經皮輸藥系統（transdermal drug delivery system）是一種能克服上述兩種投藥方式之缺點的新投藥途徑，藉由局部投藥的方式，控制藥物持續穿透皮膚角質層，再由皮膚下方的微血管輸送到循環系統，使藥物維持恆定的血中濃度，因此不僅能準確地控制投藥劑量，更能減低病患的痛楚。然而，經皮傳遞系統無法在短時間內達到最高的血中濃度，因此不適用於急症病患。藥物經由皮膚穿透的方式又可略分為下列幾種：1. 直接穿透角質層的蛋白質-脂質基質（transcellular path），此穿透路徑所佔的皮膚面積最大、擴散路徑最短，但不容許大分子的穿透；2. 經由毛囊、汗腺、皮脂腺等附屬器（appendage path），這些附屬器會直接穿過皮膚的障礙深入皮下組織，其穿透速率相對較快，是大分子及親水性藥物或離子形態的藥物之重要傳輸途徑；3. 經由細胞間隙的脂雙層穿透（intercellular path），脂雙層環繞角質層細胞形成一個連續相，對於小的極性分子和離子而言也是一種穿透的路徑。實務上，開發經皮輸送劑型的藥物必須克服一些瓶頸，例如處方對皮膚所造成的刺激及過敏性、影響穿透難易性的藥物分子大小及親脂性質等。

影響藥物經由皮膚投與的因素很多，瞭解這些因素的影響便能夠控制藥物的穿透速率。以藥物本身而言，由於角質層的結構非常緻密，因此若分子量大於500 Da以上則不易穿透。另外，由於脂質雙層是重要的藥物穿透路徑，親油性的非離子態的藥物原則上比親水性離子態的藥物更容易穿透皮膚。一般而言，藥物在載體（如軟膏或貼片）中的濃度越高，穿透皮膚的能力也越強，但因為皮膚的空間有限，若藥物在皮膚內已呈飽和狀態，則濃度再高也無法提升穿透速率。任何藥物的有效成分，必須與載體結合後才能有效地被皮膚吸收，現今可作為經皮輸送載體的型式非常多，液態的有乳液及油液，亦有半固體型式的乳霜、凝膠及石蠟，而固體型式的代表則是貼片或貼布，載體本身也會影響藥物的皮膚穿透性質，如藥物在載體內的總溶解度；載體的酸鹼度更會影響藥物離子態及非離子態的比例；至於載體本身的黏稠度越高，藥物的擴散及穿透越不容易，且半固體載體的黏稠度太高也會造成使用者的不適。此外，皮膚本身的生理狀態也會改變藥物的穿透速率，如皮表溫度大約是攝氏32度，若溫度升高則藥物穿透能力會增強，增加皮表血管的擴張也會達到這種效果。兒童的皮膚較成人薄，角質化程度也較低，且角質層含水量高，因此皮膚的穿透能力比成人高。即使是同一個人，身體不同部位也會顯現出不同的穿透吸收能力，基本上腹部及臉部的穿透能力較佳，其次是前臂、腳背、腳後跟及腳掌。而皮膚由於外傷、發疹或皮膚病變造成角質層連續性的破壞，也會使得藥物大量進入體內。

角質層是藥物吸收最大的屏障，因此許多經皮輸送的促進方式都是針對影響角質層或避開角質層而設計的。如何有效改變或去除角質層的障礙，加速藥物的吸收，以及儘量減少不良的反應，一直是許多研究藥物經皮輸送的學者努力的方向。關於克服角質層對經皮輸送的障礙問題，最常見的方法是使用化學性經皮輸送促進劑，主要是藉由增加藥物在角質層中的溶解度，或提高細胞膜表面脂雙層結構的流動性，來達到增加藥物吸收的目的。另外被歸類為助溶劑之促進劑，可以增加藥物在載體內的溶解度，進而加強藥物的穿透，這類助溶劑有乙醇、甘油及丙二醇等。一個理想的化學促進劑必須不具藥理活性及毒性，其作用要快，而且對皮膚造成的結構改變必須是可回復的，此外它也必須很容易融入載體中。在不同的促進方式中，化學促進劑的應用是最常使用的方法，因為容易且可直接加入載體中，價格又便宜，但須注意濃度應拿捏適當，以免無效或造成皮膚刺激。另外，現今常用一種奈米或次微米的包覆技術，此方法針對親水性藥物經皮輸送能力的輔助特別有效，其係利用分散於水溶液中的磷脂質會形成具雙層膜結構的中空球體之特性，將藥物包覆於其內，粒子直徑大約是一百至數百奈米，稱為微脂粒或微脂體。由於和角質層的脂雙層結構性質相似，微脂粒很容易與角質層作用，進而攜帶藥物進入皮膚內。一般而言，微脂粒的主要成分是磷脂質，其主要來源是蛋黃或大豆，亦即平常所稱的卵磷脂。除了化學性方法，還有較為嶄新的物理性促進方法正在發展中，包括電穿孔技術、微針技術、離子導入技術、超聲促滲技術、雷射促滲技術及熱穿孔技術等。

藥物經皮輸送技術的發展，已可某種程度地取代口服或注射方式的投與途徑，但目前臨床使用的全身性經皮輸送藥物仍僅有數十種，比率尚偏低。主要原因是皮膚的障壁性質，造成藥物穿透皮膚的量無法達到治療的有效濃度。另外藥物或載體對皮膚產生的刺激性也需審慎考慮，尤其臺灣地處亞熱帶，若貼片黏貼在皮膚上過久，容易造成流汗甚至過敏，因此經皮輸送劑型的設計仍有很大的進步空間。而在促進方法方面，新興的物理方式有效又安全，但此類方法由於牽涉到輔助儀器，攜帶不便且價格昂貴，使得應用程度不及於化學促進方法普遍，因此如何縮小輔助儀器尺寸並便宜地供應給病患或消費者，也是未來研發的重點。

鑑於上述經皮輸送技術的不足，本發明之目的為提供一種致皮膚發炎反應植物之萃取物，其可用於製備使大分子藥物經皮膚通透之組合物，有效促進大分子藥物經皮輸送。其中該萃取物係藉由將致皮膚發炎反應植物之部分切碎後打成汁液，再以萃取溶劑進行萃取後風乾而獲得。

是以本發明之目的為提供一種使大分子藥物經皮膚通透之組合物，該組合物包含致皮膚發炎反應植物之萃取物。

於一較佳實施例中，該致皮膚發炎反應植物為蕁麻科（Urticaceae）或天南星科（Araceae）之植物萃取物。

於一較佳實施例中，該蕁麻科之植物萃取物係咬人狗（ Dendrocnide meyeniana）萃取物或咬人貓（ Urtica thunbergiana）萃取物。

於一較佳實施例中，該天南星科之植物萃取物係姑婆芋（ Alocasia odora）萃取物。

於一較佳實施例中，該組合物包含一大分子藥物，且該大分子藥物之分子量小於8 kDa。

於一較佳實施例中，該大分子藥物為胜肽、蛋白質、抗體、核酸、多醣或多脂。

於一較佳實施例中，該大分子藥物為胰島素或升糖素類胜肽GLP-1。

於一較佳實施例中，該組合物進一步包含一促血管擴張劑。

於一較佳實施例中，該促血管擴張劑係辣椒素。

於一較佳實施例中，該皮膚發炎反應植物之萃取物與該促血管擴張劑之重量比例為1:50~1:250。

於一較佳實施例中，該組合物係呈乳膏、凝膠、藥水、貼片型式。

本發明之致皮膚發炎反應植物之萃取物可用於製備使大分子藥物經皮膚通透之組合物，該致皮膚發炎反應植物之萃取物可促進血管通透，使大分子藥物能經穿透皮膚進入血液，輸送至器官，達到治療功效。且該組合物包含促血管擴張劑，能增加皮膚通透性，使大分子藥物經皮膚進入血液之效果更加顯著。本發明之組合物於使用上可控制性高，使用者於需要時僅需在皮膚酌量施用即可，不同於口服或注射，需一次性給予相當量的藥物，亦即，本發明之組合物可控制藥物釋放的時間及間隔並維持藥效，避免血液中藥物濃度出現高峰及低谷的鋸齒狀分布，否則高峰時可能導致副作用，而低谷時藥效又可能不足。

以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉之實施例係用以闡明本發明之發明特點及應用，而非以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

本文中所用之「大分子藥物」（macromolecular drugs）乙詞係指分子量較大的藥品，乃利用基因工程、細胞工程、蛋白質工程或發酵工程等生物技術獲得的微生物、細胞、各種動物或人體組織或液體等生物材料製備的用於人類疾病預防、治療和診斷的藥品，可治療體內因缺乏這類蛋白質而衍生的疾病，故又稱為生物製劑（biologics）。其中涵蓋：胜肽、蛋白質、抗體、核酸、多醣、多脂等，主要用於治療糖尿病、腫瘤、愛滋病、心腦血管疾病、肝炎等重大疾病。該類藥物的特色及優點在於，對反應物的選擇性及作用具有高效性，且大部分的大分子藥物，如酶類、基因藥物等，均具有可反復作用的藥物活性，且易於利用生化方法大量生產，具高水溶性，故較易被製成各種液態藥劑，如口服液及針劑等。

本文中所用之「致皮膚發炎反應植物」乙詞係指能夠透過某些作用機制致使皮膚產生發炎反應之植物。植物引起皮膚炎的機轉可分成六類：1. 物理性外傷引起皮膚炎：植物之刺、針、 棘、螫或鋸齒邊的葉子等造成物理性外傷而引起皮膚炎。2. 藥理作用引起皮膚炎：例如咬人貓、蠍子草和咬人狗之莖及葉片的表面焮毛，含有似蟻酸之有機酸，當皮膚接觸到時，該有機酸會刺激皮膚，產生麻、熱及刺痛感；或例如天南星科（如姑婆芋）之生物鹼，皮膚接觸引發癢紅腫。3. 經由免疫球蛋白（IgE）媒介引起皮膚炎：植物的蛋白質觸發免疫型接觸性蕁麻疹或溼疹，通常局限在接觸部位，在30分鐘內引起搔癢、紅斑、水腫甚至水泡；也可能造成全身性症狀（接觸蕁麻疹症候群），在典型的皮疹之外，伴隨氣喘、鼻炎、結膜炎、口咽不適（發癢及刺痛或唇、舌、口水腫；或喉嚨不適），或者腸胃道的症狀等。代表性植物是芹菜。4. 刺激性物質：接觸特殊植物的汁液或浸軟的植物，植物釋放刺激性或腐蝕性物質引起皮膚炎。這類植物包括軟枝黃蟬、麒麟花、聖誕紅、烏臼、紫錦草、黛粉葉、粗肋草、蔓綠絨、黃金葛、芋頭、黃水仙、風信子、大蒜、洋蔥、美洲龍舌蘭、九重葛屬植物；鳳梨含草酸鈣結晶和菠蘿蛋白酶；接觸生的腰果果殼油脂，皮膚會起水泡，誤食則造成嘴唇和臉部發炎。5. 日光引起皮膚炎：當皮膚接觸到含有感光物質之植物的果實、果皮、種子、花、根、莖、葉的汁液，再被紫外線照射，便會造成接觸部位皮膚紅腫，甚至起水泡，數天後會形成黑色素沉澱，該黑色素沉澱通常需數週至數月才能自然消退，這種情況稱為植物光毒性皮膚炎。可能引發植物光毒性皮膚炎的植物包括檸檬、柚子、愛玉、芹菜、香菜、胡蘿蔔、當歸、茴香、萊姆、佛手柑、無花果、薜荔、印度菩提樹、歐洲防風草、蒔蘿、補骨脂及黃金荻。6. 致敏化引起皮膚炎：在一開始的耐受期（refractory period）暴露並不會引起任何反應，誘導期（induction phase）時接觸皮膚的過敏原可以在四天到數週（一般約14~21天）的時間中完成過敏的致敏化反應（sensitization）。皮膚完成致敏化之後，再次接觸過敏原便會導致快速而嚴重的真皮層病症。即使沒有再接觸過敏原，病患仍會處於一個持續敏感化（sensitivity）的體質狀態。過敏化的程度可能隨著時間流逝而降低，但致敏化卻能持續一生之久。屬於這類的植物包括菊科、漆樹科（如芒果）、櫻草科（如仙客來）、蘭科、鬱金香、大蒜、洋蔥及腰果。

本文中所用之「萃取物」以及其他類似用語係指將植物之部分和一溶劑接觸後，利用本文所述方法製得之混合物。所述之萃取物包含粗萃取物（crude extract）以及經處理、純化後之精製萃取物（refined extract），更明確地說，粗萃取物係經簡單萃取而得之產物，其中所選之植物部分和至少一萃取溶劑接觸，在可任選的情形中，之後可將所得之粗萃取物進行一或多種分離及/或純化處理，以得到精製萃取物。植物萃取物可以是液體形式（如溶液、濃縮物或蒸餾物），亦可以是去除溶劑之固形物（如膏、顆粒或粉末）。

本文中所用之「促血管擴張劑」乙詞係指在心血管疾病治療中應用相當廣泛的一類藥物，常用於治療高血壓、急性和慢性心力衰竭、心絞痛、瓣膜疾病等。促血管擴張劑根據其主要作用部位可區分為三大類：1. 擴張動脈為主，直接鬆弛血管平滑肌，或激動血管壁α受體；2. 擴張靜脈為主；3. 均衡擴張動脈和靜脈者。

本發明之使大分子藥物經皮膚通透之組合物，該組合物包含致皮膚發炎反應植物之萃取物。該致皮膚發炎反應植物為蕁麻科（Urticaceae）或天南星科（Araceae）之植物萃取物。其中，該蕁麻科（Urticaceae）包含咬人狗（ Dendrocnide meyeniana）、咬人貓（ Urtica thunbergiana）、台灣蕁麻（ Urtica taiwaniana）、狹葉蕁麻（ Urtica angustifolia）、蠍子草（ Girardinia diversifolia）、台灣蝎子草（ Girardinia formosana），以咬人狗或咬人貓為較佳，但本發明不限於此等。該天南星科（Araceae）包含姑婆芋（ Alocasia odora）、台灣姑婆芋（ Alocasia cucullata）、黛粉葉（ Dieffenbachia maculata）、蔓綠絨類（ Philodendronspp.）、黃金葛（ Epipremnum aureum）、馬蹄蓮（ Zantedeschia aethiopica），以姑婆芋為較佳，但本發明不限於此等。

進一步地，本發明之使大分子藥物經皮膚通透之組合物包含一大分子藥物，該大分子藥物之分子量為分子量為小於8 kDa，例如 8kDa、7 kDa、6 kDa、5 kDa、4 kDa、3 kDa、2 kDa、1 kDa或0.5 kDa，但本發明不限於此等。該大分子藥物可為胜肽、蛋白質、抗體、核酸、多醣或多脂，但本發明不限於此等，具體例如胰島素或升糖素類胜肽GLP-1。

進一步地，本發明之使大分子藥物經皮膚通透之組合物包含促血管擴張劑，該促血管擴張劑包含辣椒素（capsaicin，下稱Cap）、芬妥胺（phentolamine）、聯胺嗉（hydralazine）、硝苯吡啶（nifedipine）、硝化甘油（nitroglycerin）、硝酸異山梨酯（isosorbide dinitrate）、硝普鈉（sodium nitroprusside）、卡托普利（captopril）、脈寧平（prazosin），以辣椒素為較佳，但本發明不限於此等。

本發明中，該皮膚發炎反應植物之萃取物與該促血管擴張劑之重量比例為1:50~1:250，例如1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:105、1:110、1:115、1:120、1:125、1:130、1:135、1:140、1:145、1:150、1:155、1:160、1:165、1:170、1:175、1:180、1:185、1:190、1:195、1:200、1:205、1:210、1:215、1:220、1:225、1:230、1:235、1:240、1:245或1:250，且本發明不限於此等。

本發明之組合物型式包含乳液、乳膏、凝膠、藥水、貼片、藥膠布、噴劑、懸液劑，且本發明不限於此等。

[ 具體實施例 ]

製備例 1. 咬人狗萃取物

將咬人狗之葉子洗淨後切碎並打成汁液，加入酒水(95%乙醇溶液)以體積1:1的比例浸泡1天後，放在室溫風乾。施用時依所需濃度溶於水。

製備例 2. 咬人貓萃取物

將咬人貓之葉子洗淨後切碎並打成汁液，加入酒水(95%乙醇溶液)以體積1:1的比例浸泡1天後，放在室溫風乾。施用時依所需濃度溶於水。

製備例 3. 姑婆芋萃取物

取姑婆芋之葉子與莖1:1的份量洗淨後切碎並打成汁液，加入酒水(95%乙醇溶液)以體積1:1的比例浸泡1天後，放在室溫風乾。施用時依所需濃度溶於水。

製備例 4. 促血管擴張劑以10 mg/mL濃度將辣椒素溶於10% 吐溫80（tween 80）+10% 乙醇+80% 生理食鹽水溶液，製成辣椒素（Cap）促血管擴張劑。施用時依所需濃度再稀釋。

實施例 1 至 6. 大分子藥物經皮膚通透之組合物分別將上述之製備例1至4所製備的成分配製成實施例1至6之大分子藥物經皮膚通透之組合物，如下表1所示。

表 1

	實施例 1	實施例 2	實施例 3	實施例 4	實施例 5	實施例 6
致皮膚發炎反應植物萃取物	咬人狗(Dm)	0.1 mg/100μL	0.1 mg/ 50μL	-	-	-	-
咬人貓(Ut)	-	-	0.1 mg/100μL	0.1 mg/50μL	-	-
姑婆芋(Ao)	-	-	-	-	0.1 mg/100μL	0.1 mg/50μL
大分子藥物	胰島素	20 pM/100μL
乳液	20 mg
辣椒素(Cap) 促血管擴張劑	-	0.125 mg/50μL	-	0.125 mg/50μL	-	0.125 mg/50μL

測試例. 大分子藥物經皮膚通透之組合物 1 至 6 降血糖效果

本測試例中，對糖尿病ICR小鼠投與實驗組之藥物後，再口餵給予4 g/kg 葡萄糖，觀察葡萄糖血中濃度變化。實驗組分別為實施例1至6之大分子藥物經皮膚通透之組合物1至6，對照組1為胰島素皮下注射劑（胰島素20 pM/100 μL），對照組2為胰島素塗劑（胰島素20 pM/100 μL），空白對照組為無投與任何藥物。各組測試過程如下：

1. 實驗組： 實施例 1 至 6於晚間23:00開始將高油飼料誘導糖尿病ICR小鼠（飢餓血糖＞130 mg/dL）斷水斷食10小時並在其後頸下方1公分處剃除約4 cm ²的毛髮。於隔日早上9:00測定初始血糖值後，在已剃毛處分別塗抹約0.2 mL之實施例1至6之大分子藥物經皮膚通透之組合物，待藥物被吸收（表面稍微乾燥），再口餵給予4 g/kg 葡萄糖，並開始計時，每隔30分鐘使用血糖機（Accu-chek，機型 Instant）由小鼠尾靜脈扎針測定血糖一次，共測定0、30、60、90、120分鐘五個時間點。

2. 對照組 1 ：胰島素皮下注射劑（胰島素 20 pM/100 μL ）測試過程同上第1點，差異僅在於糖尿病ICR小鼠是經皮下注射胰島素皮下注射劑（胰島素20 pM/100μL）。

3. 對照組 2 ：胰島素塗劑（胰島素 20 pM/100 μL ）測試過程同上第1點，差異僅在於糖尿病ICR小鼠是噴塗胰島素噴劑（胰島素20 pM/100 μL）。

4. 空白對照組（無投與任何藥物）

測試過程同上第1點，差異僅在於糖尿病ICR小鼠無投與任何藥物。

本測試例之實驗數據係以平均值±標準誤差（SE）顯示， 使用圖凱（Tukey）測試的單向ANOVA進行顯著分析，以確定實驗組與對照組之處理結果的差異，並以GraphPad Prism 7.04（La Jolla, CA, USA）構建數據柱狀圖，*(p＜0.05)和**(p＜0.01)係統計學顯著性水平；測試結果分別如圖1至6所示。

請參閱圖1與圖2，分別為實施例1（含咬人狗萃取物及胰島素之組合物）、實施例2（含咬人狗萃取物、胰島素及辣椒素之組合物）、對照組1（胰島素皮下注射劑）、對照組2（胰島素塗劑）及空白對照組（無投與任何藥物）之時間對血糖濃度之曲線圖及血糖柱狀圖。

如圖1所示，實施例2及對照組1降血糖效果明顯優於實施例1、對照組2及空白對照組。實施例2除了可明顯降血糖之外，血糖在各時間的濃度差異不大，即可維持穩定的血糖。其次，雖然實施例1降血糖效果不及於實施例2，但在葡萄糖給予30分鐘後，比起對照組2及空白對照組，實施例1也能有效降低血糖，且血糖在各時間的濃度差異也相對比較穩定。如圖2所示，在葡萄糖給予120分鐘後，降低血糖最多的為實施例2及對照組1，分別有達統計上顯著，其次為實施例1，而對照組2及空白對照組則無明顯差異。由此可知，實施例1及2因含有咬人狗萃取物，可提升胰島素經皮輸送的效果，進而提升降血糖的效果，且能穩定血糖；再者，由於實施例2另添加有促血管擴張劑之辣椒素，其能增加血管通透性，搭配咬人狗萃取物後，更能快速地降低血糖，且降低血糖的能力可及於對照組2之胰島素皮下注射劑。

請參閱圖3與圖4所示，分別為實施例3（含咬人貓萃取物及胰島素之組合物）、實施例4（含咬人貓萃取物、胰島素及辣椒素之組合物）、對照組1（胰島素皮下注射劑）、對照組2（胰島素塗劑）及空白對照組（無投與任何藥物）之時間對血糖濃度之曲線圖及血糖柱狀圖。

如圖3所示，對照組1降低血糖的效果為最佳，其次為實施例4。此外，在葡萄糖給予60分鐘後，實施例4降血糖的效果優於實施例3、對照組2及空白對照組。如圖4所示，對照組1降低血糖的效果有達統計上顯著；實施例4降低血糖的效果雖在60分鐘內未達統計上顯著，但在90及120分鐘之降血糖效果明顯優於實施例3、對照組2及空白對照組；實施例3降低血糖的效果優於對照組2及空白對照組；對照組2及空白對照組降血糖的效果明顯並無差異。由此可知，同樣為含有咬人貓萃取物之情況下，因實施例4另含有辣椒素，其降血糖的效果明顯優於實施例3；其次，對照組2之降血糖效果明顯劣於實施例3及4。

請參閱圖5與圖6，分別為實施例5（含姑婆芋萃取物及胰島素之組合物）、實施例6（含姑婆芋萃取物、胰島素及辣椒素之組合物）、對照組1（胰島素皮下注射劑）、對照組2（胰島素塗劑）及空白對照組（無投與任何藥物）之時間對血糖濃度之曲線圖及血糖柱狀圖。

如圖5所示，對照組1降低血糖的效果為最佳，其次為實施例6及實施例5，對照組2及空白對照組則明顯無差異，且對照組2降血糖效果差。如圖6所示，對照組1降低血糖的效果達統計上顯著；實施例5及6降低血糖的效果雖在60分鐘內未達統計上顯著，但在90及120分鐘之降血糖效果明顯優於對照組2及空白對照組；對照組2及空白對照組降血糖效果明顯並無差異。由此可知，同樣為含有姑婆芋萃取物之情況下，因實施例6另含有辣椒素，其降血糖的效果明顯優於實施例5；實施例5及6降血糖的效果明顯優於僅有胰島素的對照組2之胰島素噴劑及無投與任何藥物的空白對照組，即姑婆芋萃取物可助於胰島素經皮輸送，提升降血糖的效果。

如圖7所示，相較於對照組，在口餵給予葡萄糖後90至120分鐘，以咬人狗萃取物與胰島素之組合物、咬人貓萃取物與胰島素之組合物及姑婆芋萃取物與胰島素之組合物處理者均具有顯著之降血糖效果，且在各組合物中再添加辣椒素能提升各組合物塗劑之降血糖功效。

綜上所述，本發明之致皮膚發炎反應植物之萃取物利於製備使大分子藥物經皮膚通透之組合物，且進一步添加促血管擴張劑時，可增加血管通透以利於大分子藥物穿透，即促進大分子藥物經皮輸送。應用上，當大分子藥物為胰島素時，該使大分子藥物經皮膚通透之組合物即可有效降低血糖及穩定血糖。

圖1，為本發明檢測咬人狗萃取物促進胰島素透過糖尿病ICR小鼠皮膚進入其體內所造成血糖變化之反應曲線圖。

圖2，為本發明換算圖1曲線下方之面積（area under the curve ，本文中簡稱AUC），比較咬人狗萃取物試驗各組促進胰島素進入糖尿病ICR小鼠體內所造成血糖變化之柱狀圖。

圖3，為本發明檢測咬人貓萃取物促進胰島素透過糖尿病ICR小鼠皮膚進入其體內所造成血糖變化之反應曲線圖。

圖4，為本發明換算圖3之AUC，比較咬人貓萃取物試驗各組促進胰島素進入糖尿病ICR小鼠體內所造成血糖變化之柱狀圖。

圖5，為本發明檢測姑婆芋萃取物促進胰島素透過糖尿病ICR小鼠皮膚進入其體內所造成血糖變化之反應曲線圖。

圖6，為本發明換算圖5之AUC，比較姑婆芋萃取物試驗各組促進胰島素進入糖尿病ICR小鼠體內所造成血糖變化之柱狀圖。

圖7，為本發明咬人狗萃取物、咬人貓萃取物和姑婆芋萃取物以及三者個別搭配辣椒素之組合物在口服葡萄糖耐受性試驗中第90分鐘到120分鐘對糖尿病ICR小鼠所造成血糖變化之柱狀圖。

無。

Claims (10)

1. 一種使大分子藥物經皮膚通透之組合物，該組合物包含致皮膚發炎反應植物之萃取物及一大分子藥物，該大分子藥物為肽、蛋白質、抗體、核酸、多醣或多脂。
2. 如請求項1之組合物，其中該致皮膚發炎反應植物包含蕁麻科或天南星科之植物萃取物。
3. 如請求項2之組合物，其中該蕁麻科之植物萃取物係咬人狗萃取物或咬人貓萃取物。
4. 如請求項2之組合物，其中該天南星科之植物萃取物係姑婆芋萃取物。
5. 如請求項1之組合物，其中該組合物進一步包含一大分子藥物，且該大分子藥物之分子量小於8kDa。
6. 如請求項1之組合物，其中該大分子藥物為胰島素或升糖素類胜肽GLP-1。
7. 如請求項1之組合物，其進一步包含一促血管擴張劑。
8. 如請求項7之組合物，其中該促血管擴張劑係辣椒素。
9. 如請求項8之組合物，其中該皮膚發炎反應植物之萃取物與該促血管擴張劑之重量比例為1：50~1：250。
10. 如請求項1至9任一項之組合物，其中該組合物係呈乳膏、凝膠、藥水、貼片、噴劑。

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