CN107362135A - 大黄酸静脉注射脂质微泡及其制备方法 - Google Patents

大黄酸静脉注射脂质微泡及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种大黄酸静脉注射液脂质微泡及其制备方法，所述大黄酸静脉注射液脂质微泡由大黄酸、脂质材料、有机溶剂、助溶剂、增粘剂、等渗调节剂、pH调节剂、注射用水制备而得。本发明首次提出将大黄酸制成静脉注射脂质微泡，经静脉注射给药后，大黄酸可随血液循环到达全身各个部位，借助超声波将脂质膜粉碎，靶向释放药物，实现诊断和治疗一体化的最终目标；既解决了大黄酸临床使用存在的问题，又能同时实现诊断治疗一体化，而且制备方法简单、耗能低、生产方便，易于推广，还能为其他难溶性药物的静脉注射脂质微泡的研究提供借鉴。

Description

大黄酸静脉注射脂质微泡及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，更具体地，本发明涉及一种大黄酸静脉注射脂质微泡及其制备方法。
背景技术
大黄酸主要来源于大黄、虎杖、芦荟等植物，为咖啡色针晶，属单蒽核类1,8-二羟基蒽醌衍生物，以往的药理学研究表明，大黄酸在降糖调脂、保肝抗纤维化、抗病毒、抗炎、抗氧化等多方面具有活性，尤其在治疗骨关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病肾病及协同抗肿瘤方面表现更加突出，成为研究的热点之一。但目前并没有市售的大黄酸制剂，这主要是因为大黄酸本身极性较小，在水中的溶解度低、溶出速度慢导致其生物利用度低，限制了临床的使用。
以往的专利和文献中提出了将大黄酸制成固体分散体、肠溶缓释微丸和纳米粒，致力于将大黄酸增溶于药物载体内，以减少口服给药可能产生的不良反应，但无法从根本上解决生物利用度低的问题，最理想的就是将大黄酸做成注射给药的制剂。
然而，现有技术并没有将大黄酸做成注射给药的制剂，这是因为大黄酸本身极性较小，在水中的溶解度低，如果制成注射给药的制剂，要么是使用有机溶剂来促进大黄酸溶解，但是静脉注射时，有机溶剂容易引起注射部位出现红热肿痛，甚至诱发静脉炎；要么是借助新型药物载体，将大黄酸包裹在其中。
脂质微泡作为载体，具有许多物理化学及生物学上的优点，主要表现为(1)它是脂溶性药物的良好载体，可解决药物溶解度低的问题；(2)可有效增加药物的稳定性。在含药脂质微泡中，有相当一部分药物分布在内核或脂质膜中，避免了直接与外界环境接触，这种“隔离”起到了增加稳定性的作用。(3)避免了与体液的直接接触，因而降低了药物自身可能产生的刺激性；(4)脂质微泡是一种十分有效的空化核，容易诱导超声空化发生，空化发生在生物体内可以产生声孔效应，引起邻近细胞被“超声打孔”，导致细胞膜通透性增高，利于药物释放。
发明内容
基于此，为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提供了一种大黄酸静脉注射液脂质微泡及其制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
一种大黄酸静脉注射液脂质微泡，所述大黄酸静脉注射液脂质微泡包括以下原料制备而得：
在其中一些实施例中，所述大黄酸静脉注射液脂质微泡包括以下原料制备而得：
在其中一些实施例中，所述脂质材料为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、或氯仿。
在其中一些实施例中，所述助溶剂为丙二醇、乙二醇、或聚乙二醇300。
在其中一些实施例中，所述增粘剂为甘油、几丁糖、透明质酸、或透明质酸钠。
在其中一些实施例中，所述等渗调节剂为葡萄糖或氯化钠。
在其中一些实施例中，所述pH调节剂为有机酸、有机碱、无机酸、无机碱、或缓冲对。
本发明还提供了上述大黄酸静脉注射脂质微泡的制备方法，包括以下步骤：
(1)、将大黄酸、脂质材料和有机溶剂超声10-15分钟，使得大黄酸和脂质材料充分溶解于有机溶剂中，得到有机相；
(2)、将助溶剂、增粘剂、等渗调节剂和pH调节剂溶于注射用水中，得到水相；
(3)、以1d/5s～10s的滴加速度，将有机相滴加至水相中，磁力搅拌混合均匀；
(4)、真空旋蒸除去有机溶剂，得到中间体溶液，灌装后注入自由气体，经高速振荡活化，即得。
在其中一些实施例中，步骤(3)中，所述磁力搅拌的速度为950～1050rpm，搅拌温度为45～55℃，搅拌时间为25-35分钟。
在其中一些实施例中，步骤(4)中所述真空旋蒸的温度为45～55℃，速度为400～500r/min，时间为1～1.5h。
在其中一些实施例中，步骤(4)所述自由气体为空气、氮气、氟化硫、或氟碳气体。
在其中一些实施例中，步骤(4)所述高速振荡的频率为4000～5000rpm/min，时间为45～50秒。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明首次提出以脂质微泡作为大黄酸的载体，这是一种既安全又能充分发挥注射用难溶性药物药效的载体，其具有典型的核-壳结构，“核”是气体，“壳”则是脂质材料，结构上类似脂质体，脂溶性的大黄酸可以和气体一起包裹在内核中，也可以镶嵌在脂质膜内，制得的微泡平均粒径小于毛细血管直径，静脉注射时，大黄酸可随血液循环到达全身各个部位，不存在堵塞毛细血管的风险；而且脂质本身就是细胞膜的组成成分之一，制得的微泡有良好的生物相容性；更重要的是，内核的气体是一种很强的声波散射体，超声波在遇到脂质微泡的时候就会产生强烈散射，从而发挥增强显影的作用；
2、本发明的大黄酸制成静脉注射脂质微泡，既解决了大黄酸临床使用存在的药物溶解度低、刺激性大等缺陷，又能同时实现诊断治疗一体化，而且制备方法简单、耗能低、生产方便，易于推广，还能为其他难溶性药物的静脉注射脂质微泡的研究提供借鉴。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步叙述本发明，本发明未述及之处适用于现有技术。下面给出本发明的具体实施例，但实施例仅是为了进一步详细叙述本说明，并不限制本发明的权利要求。以下实施例中所使用的试剂或原料，如无特殊说明，均来源于市售。
实施例1一种大黄酸静脉注射脂质微泡
本实施例的大黄酸静脉注射液脂质微泡，由以下原料制备而得：
本实施例的大黄酸静脉注射液脂质微泡制备方法，包括以下步骤：
(1)、将处方量的大黄酸、蛋黄卵磷脂和乙醇溶液超声10-15分钟，使得大黄酸和蛋黄卵磷脂充分溶解于乙醇中，得到有机相；
(2)、将处方量丙二醇、甘油、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠与100mL注射用水充分混匀，即得水相；
(3)、在搅拌温度为50℃、搅拌转速为1000rpm的条件下，以1d/5s的速度将有机相滴加至水相，滴加完毕后继续搅拌30分钟；
(4)、随后，在50℃，400r/min，下抽真空1h旋蒸除去乙醇，即得中间体溶液；
(5)、取1.5mL中间体溶液至2mL西林瓶中，注入C3F8气体，置于振荡仪中，在4550r/min下振荡45s，即得大黄酸静脉注射脂质微泡。
实施例2一种大黄酸静脉注射脂质微泡
本实施例的大黄酸静脉注射液脂质微泡，由以下原料制备而得：
本实施例的大黄酸静脉注射液脂质微泡制备方法，包括以下步骤：
(1)、将处方量的大黄酸、氢化蛋黄卵磷脂和乙醇溶液超声10-15分钟，使得大黄酸和蛋黄卵磷脂充分溶解于乙醇中，得到有机相；
(2)、将处方量丙二醇、甘油、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠与100mL注射用水充分混匀，即得水相；
(3)、在搅拌温度为50℃、搅拌转速为1000rpm的条件下，以1d/5s的速度将有机相滴加至水相，滴加完毕后继续搅拌30分钟；
(4)、随后，在50℃，400r/min，下抽真空1h旋蒸除去乙醇，即得中间体溶液；
(5)、取1.5mL中间体溶液至2mL西林瓶中，注入C3F8气体，置于振荡仪中，在4550r/min下振荡45s，即得大黄酸静脉注射脂质微泡。
实施例3一种大黄酸静脉注射脂质微泡
本实施例的大黄酸静脉注射液脂质微泡，由以下原料制备而得：
本实施例的大黄酸静脉注射液脂质微泡制备方法，包括以下步骤：
(1)、将处方量的大黄酸、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和乙醇溶液超声10-15分钟，使得大黄酸和蛋黄卵磷脂充分溶解于乙醇中，得到有机相；
(2)、将处方量丙二醇、甘油、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠与100mL注射用水充分混匀，即得水相；
(3)、在搅拌温度为50℃、搅拌转速为1000rpm的条件下，以1d/5s的速度将有机相滴加至水相，滴加完毕后继续搅拌30分钟；
(4)、随后，在50℃，400r/min，下抽真空1h旋蒸除去乙醇，即得中间体溶液；
(5)、取1.5mL中间体溶液至2mL西林瓶中，注入C3F8气体，置于振荡仪中，在4550r/min下振荡45s，即得大黄酸静脉注射脂质微泡。
实施例4一种大黄酸静脉注射脂质微泡
本实施例的大黄酸静脉注射液脂质微泡，由以下原料制备而得：
本实施例的大黄酸静脉注射液脂质微泡制备方法，包括以下步骤：
(1)、将处方量的大黄酸、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和乙醇溶液超声10-15分钟，使得大黄酸和蛋黄卵磷脂充分溶解于乙醇中，得到有机相；
(2)、将处方量丙二醇、甘油、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠与100mL注射用水充分混匀，即得水相；
(3)、在搅拌温度为50℃、搅拌转速为1000rpm的条件下，以1d/5s的速度将有机相滴加至水相，滴加完毕后继续搅拌30分钟；
(4)、随后，在50℃，400r/min，下抽真空1h旋蒸除去乙醇，即得中间体溶液；
(5)、取1.5mL中间体溶液至2mL西林瓶中，注入C3F8气体，置于振荡仪中，在4550r/min下振荡45s，即得大黄酸静脉注射脂质微泡。
实施例5一种大黄酸静脉注射脂质微泡
本实施例的大黄酸静脉注射液脂质微泡，由以下原料制备而得：
本实施例的大黄酸静脉注射液脂质微泡制备方法，包括以下步骤：
(1)、将处方量的大黄酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酸和乙醇溶液超声10-15分钟，使得大黄酸和蛋黄卵磷脂充分溶解于乙醇中，得到有机相；
(2)、将处方量丙二醇、甘油、氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠与100mL注射用水充分混匀，即得水相；
(3)、在搅拌温度为50℃、搅拌转速为1000rpm的条件下，以1d/5s的速度将有机相滴加至水相，滴加完毕后继续搅拌30分钟；
(4)、随后，在50℃，400r/min，下抽真空1h旋蒸除去乙醇，即得中间体溶液；
(5)、取1.5mL中间体溶液至2mL西林瓶中，注入C3F8气体，置于振荡仪中，在4550r/min下振荡45s，即得大黄酸静脉注射脂质微泡。
对实施例1～5制得的大黄酸脂质微泡的平均粒径及包封率进行了测定，结果如表1所示。
表1不同脂质材料制得的大黄酸脂质微泡的平均粒径及包封率
从表1结果可知，以二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰磷脂酸为复合脂质材料制得的大黄酸脂质微泡是最合适的，对应的平均粒径最小，且药物的包封率最高，故实施例5的性能是最佳的。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种大黄酸静脉注射液脂质微泡，其特征在于，所述大黄酸静脉注射液脂质微泡由以下原料制备而得：
2.根据权利要求1所述的大黄酸静脉注射液脂质微泡，其特征在于，所述大黄酸静脉注射液脂质微泡由以下原料制备而得：
3.根据权利要求1或2所述的大黄酸静脉注射液脂质微泡，其特征在于，所述脂质材料为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的大黄酸静脉注射液脂质微泡，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、或氯仿；所述助溶剂为丙二醇、乙二醇、或聚乙二醇300。
5.根据权利要求1或2所述的大黄酸静脉注射液脂质微泡，其特征在于，所述增粘剂为甘油、几丁糖、透明质酸、或透明质酸钠；所述等渗调节剂为葡萄糖或氯化钠；所述pH调节剂为有机酸、有机碱、无机酸、无机碱、或缓冲对。
6.权利要求1～5任一项所述的大黄酸静脉注射脂质微泡的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、将大黄酸、脂质材料和有机溶剂超声10-15分钟，使得大黄酸和脂质材料充分溶解于有机溶剂中，得到有机相；
(2)、将助溶剂、增粘剂、等渗调节剂和pH调节剂溶于注射用水中，得到水相；
(3)、以1d/5s～10s的滴加速度，将有机相滴加至水相中，磁力搅拌混合均匀；
(4)、真空旋蒸除去有机溶剂，得到中间体溶液，灌装后注入自由气体，经高速振荡活化，即得。
7.根据权利要求6所述的大黄酸静脉注射脂质微泡的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述磁力搅拌的速度为950～1050rpm，搅拌温度为45～55℃，搅拌时间为25-35分钟。
8.根据权利要求6所述的大黄酸静脉注射脂质微泡的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述真空旋蒸的温度为45～55℃，速度为400～500r/min，时间为1～1.5h。
9.根据权利要求6所述的大黄酸静脉注射脂质微泡的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述自由气体为空气、氮气、氟化硫、或氟碳气体。
10.根据权利要求6所述的大黄酸静脉注射脂质微泡的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述高速振荡的频率为4000～5000rpm/min，时间为45～50秒。
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