CN104126191A - 数据采集和分发方法 - Google Patents

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沃尔特·卡波尼
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Abstract

本文提供了进行研究的方法，其中通过早期访问所采集的数据和样品来激励参与。还公开了分发研究数据的方法。

Description

数据采集和分发方法
交叉引用
本申请要求2011年7月13日提交的美国临时专利申请号61/507,531以及2012年3月14日提交的美国临时专利申请号61/610,807的权益，其中每一篇均通过引用整体并入本文。
发明背景
多发性骨髓瘤是一种骨髓中的浆细胞的癌症。
需要开发新一代的多发性骨髓瘤治疗来延长患者的寿命并将其治愈。
发明概述
本文公开了研究方法，其包括：招募一名或多名受试者，其中至少一名受试者被诊断出患有疾病；从其中至少一名受试者采集一个或多个生物样品和临床数据；分析至少一个所述生物样品的一部分以生成至少一名所述受试者的概况；将所述临床数据和概况存储在数据存储库中；授权利益相关方（stakeholder）在第一段时间访问所述数据存储库以换取其支持，其中所述支持包括：提供资金、参与和/或其组合，由此进行研究。在一些实施方案中，所述招募在一个或多个招募点进行。在一些实施方案中，所述招募点包括医院、学术医疗中心、社区卫生服务中心、政府机构、政府资助的医疗中心和/或其组合。在一些实施方案中，所述招募点由科学顾问委员会选择。在一些实施方案中，所述科学顾问委员会包括非营利性机构或其成员、非营利性研究者，学术研究者或其组合。在一些实施方案中，每名受试者均被诊断出患有所述疾病。在一些实施方案中，至少其中一名受试者新被诊断出患有所述疾病。在一些实施方案中，每名受试者均新被诊断出患有所述疾病。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。在一些实施方案中，所述疾病是骨髓瘤。在一些实施方案中，所述疾病是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述疾病是骨病。一些实施方案进一步包括从每名受试者中采集生物样品和临床数据。在一些实施方案中，至少一个所述生物样品包括血液样品、血浆样品、骨髓样品、骨髓抽吸物、毛发样品、尿液样品、粪便样品、呼吸样品、皮肤样品、细针抽吸物、组织活检、脊髓液样品、泪液样品、黏液样品、羊水样品、精液样品、组织样品或其组合。在一些实施方案中，所述生物样品包括血液样品和骨髓样品。在一些实施方案中，所述临床数据包括患者报告的数据、生命体征、医学图像和/或其组合。在一些实施方案中，所述医学图像包括x-射线图像、磁共振图像、计算机控制轴向断层摄影图像、正电子发射断层摄影图像、单光子发射计算断层摄影图像，超声图像、荧光检查图像、热成像图像、闪烁照相图像、放射性同位素图像、光声图像和/或其组合。在一些实施方案中，所述生物样品和临床数据是在贯穿所述疾病治疗的全过程中采集的。在一些实施方案中，所述采集在第一次治疗之前进行。在一些实施方案中，所述采集在治疗过程之前、之中或之后进行。在一些实施方案中，所述采集在每次治疗过程之前、之中或之后进行。在一些实施方案中，所述采集是在治疗过程之后进行。在一些实施方案中，所述采集在所述疾病复发之后进行。在一些实施方案中，所述疾病治疗过程是针对每名受试者单独确定的。在一些实施方案中，所述疾病治疗过程是由私人医生确定的。在一些实施方案中，所述疾病治疗过程不使用试验性药物。在一些实施方案中，所述疾病治疗过程包括具有针对所述疾病的标示适应症的药物。在一些实施方案中，所述疾病治疗过程包括具有针对所述疾病的标示外适应症的药物。一些实施方案进一步包括分析每个生物样品的一部分，以生成从中采集了所述生物样品的每名受试者的概况。在一些实施方案中，所述分析由第三方机构进行。在一些实施方案中，第三方机构是非营利性机构、营利性机构、生物医学研究所、医院、制药公司、生物技术公司、实验室或其组合。在一些实施方案中，所述分析包括对多核苷酸、多肽、细胞、组织或其组合的分析。在一些实施方案中，所述分析包括利用链终止法、染料终止剂法、杂交测序法、合成测序法或基于高分辨率显微术的技术，对一个或多个多核苷酸进行测序。在一些实施方案中，所述概况包含多核苷酸序列、多肽序列、mRNA表达水平、蛋白质表达水平、细胞形态、核型、肿瘤大小、肿瘤密度或其组合。在一些实施方案中，所述数据存储库可通过因特网访问。在一些实施方案中，所述数据存储库可通过研究者门户（researcher portal）访问。在一些实施方案中，所述研究者门户是网页界面，其允许对数据进行检索、整理、归类、总结、下载和/或分析。在一些实施方案中，所述利益相关方包括营利性企业。在一些实施方案中，所述支持是提供资金。在一些实施方案中，所述利益相关方包括至少一个所述招募点。在一些实施方案中，所述支持是参与。在一些实施方案中，所述第一段时间为约1个月至约3年。在一些实施方案中，所述第一段时间为约5个月、约6个月或约9个月。一些实施方案进一步包括将数据存储库访问扩展至第二利益相关方，持续第二段时间。在一些实施方案中，所述第二利益相关方包括所述招募点中的至少一个。在一些实施方案中，所述支持是参与。在一些实施方案中，所述第二段时间接着所述第一段时间开始。在一些实施方案中，所述第二段时间为约1个月至约2年。在一些实施方案中，所述第二段时间为约1个月或约3个月。一些实施方案进一步包括授权任何人在所述第一段时间之后访问数据存储库。一些实施方案进一步包括授权任何人在所述第二段时间之后访问数据存储库。一些实施方案进一步包括将生物样品储存在组织库中。在一些实施方案中，组织库与患者数据存储库一起被授权访问。在一些实施方案中，由组织库应用委员会授权对组织库的访问。在一些实施方案中，所述研究是纵向研究的一部分，其中生物样品和/或临床数据是在两个或多个时间点采集的。在一些实施方案中，所述两个或多个时间点包括在治疗过程开始前的一个或多个时间点、治疗过程中的一个或多个时间点、治疗过程后的一个或多个时间点、复发事件后的一个或多个时间点或其组合。在一些实施方案中，在两个或多个时间点采集的临床数据用于评价治疗结果。在一些实施方案中，所述治疗结果和概况用于鉴定预后的或治疗诊断（theranostic）指标。
本文还公开了分发数据的方法，其包括：提供数据存储库，其中所述数据存储库包括：（i）从一名或多名受试者采集的临床数据，其中所述受试者中的至少一名被诊断出患有疾病，（ii）概况数据，其中所述概况数据通过分析从至少一名所述受试者采集的一个或多个生物样品而生成；授权利益相关方访问数据存储库以换取支持，其中所述支持是为所述提供数据存储库提供资金、参与提供数据存储库或其组合，其中所述访问是访问来自其中一名受试者、一名或多名受试者或全部受试者的临床数据、概况数据或两者；并允许利益相关方取出来自其中一名受试者、一名或多名受试者或全部受试者的临床数据、概况数据或两者，从而分发数据。在一些实施方案中，所述数据存储库可通过因特网访问。在一些实施方案中，被取出的数据是所述数据的拷贝。在一些实施方案中，临床数据包括患者报告的数据、生命体征、医学图像或其组合。在一些实施方案中，医学图像包括x-射线图像、磁共振图像、计算机控制轴向断层摄影图像、正电子发射断层摄影图像、单光子发射计算断层摄影图像、超声图像、荧光检查图像、热成像图像、闪烁照相图像、放射性同位素图像、光声图像或其组合。在一些实施方案中，概况数据包括多核苷酸序列、多肽序列、mRNA表达水平、蛋白质表达水平、细胞形态、核型、肿瘤大小、肿瘤密度或其组合。在一些实施方案中，所述分析包括多核苷酸、多肽、细胞、组织或其组合的分析。在一些实施方案中，所述参与包括招募至少一名所述受试者、采集临床数据、采集至少一个所述生物标本，分析至少一个所述生物标本或其组合。在一些实施方案中，授权利益相关方在第一段时间进行访问。在一些实施方案中，所述利益相关方包括营利性企业。在一些实施方案中，所述支持是为所述提供数据存储库提供资金。在一些实施方案中，授权第二利益相关方在第二段时间进行访问。在一些实施方案中，所述第二段时间接着所述第一段时间开始。在一些实施方案中，所述支持是参与提供所述数据存储库。一些实施方案进一步包括授权任何人在一段时间之后进行访问。在一些实施方案中，所述临床和概况数据作为纵向研究的一部分采集，其中所述生物样品和/或临床数据在两个或多个时间点采集。在一些实施方案中，所述两个或多个时间点包含治疗过程开始前的一个或多个时间点、治疗过程中的一个或以上的时间点、治疗过程后的一个或多个时间点、复发事件后的一个或多个时间点或其组合。在一些实施方案中，在两个或多个时间点采集的临床数据用于评价治疗结果。在一些实施方案中，所述治疗结果和概况数据用于鉴定预后或治疗诊断指标。
本文还公开了进行纵向研究（longitudinal research study）的方法，其包括：招募一名或多名受试者，其中所述一名或多名受试者被诊断出患有疾病；在一个或多个时间点从所述一名或多名受试者中的每一名中采集一个或多个生物样品；分析至少一个所述生物样品的一部分，以生成所述一名或多名受试者中的每一名的概况；在两个或多个时间点从所述一名或多名受试者的每一名中采集临床数据；和将所述临床数据与所述概况进行关联，以鉴定预后或治疗诊断指标，由此进行纵向研究。一些实施方案进一步包括将所述临床数据和概况存储在数据存储库中。一些实施方案进一步包括授权利益相关方在第一段时间访问数据存储库以换取其支持，其中，所述支持包括提供资金、参与和/或其组合。在一些实施方案中，所述一个或多个生物样品是在所述疾病的治疗过程开始前从一名或多名受试者中采集的。在一些实施方案中，所述两个或多个时间点包含所述疾病的治疗过程开始前的一个或多个时间点、所述疾病的治疗过程中的一个或多个时间点、所述疾病的治疗过程之后的一个或多个时间点、所述疾病复发后的一个或多个时间点或其组合。在一些实施方案中，利用计算机可执行代码进行所述关联。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而以相同程度并入本文，犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利和专利申请通过引用而并入。
附图说明
随附的权利要求书中详细描述了本发明的新特征。通过参考描述采用了本发明原理的说明性实施方案的下列详细说明和附图，可以更好地理解本发明的特征和优点，其中附图如下：
图1显示了信息技术平台（Information Technology Platform）的一个实施方案的概览：纵向列代表用户网站，其中方框中的文本包含了主要功能组件；站点下方的组件代表数据库、分析流水线以及数据输入/输出；组件之间的标记代表数据流。
图2显示了观察性研究平台（Observational Study Platform）的逻辑架构图。
图3显示了社区门户（Community Portal）的逻辑架构图。
图4显示了患者数据存储库（Patient Data Repository）中的数据整合。
图5显示了患者数据存储库的逻辑架构图。
图6显示了研究者门户（Researcher Portal）的逻辑架构图。
图7显示了传入数据处理器（Incoming Data Processor）的逻辑架构图。
图8显示了BioBank–独立实验室的逻辑架构图。
图9显示了个人健康记录的逻辑架构图。
图10显示了数据访问的访问层和时间线。
图11（A和B）显示了示例性数据采集日程。
图12显示了研究组件的示例性组织结构。
发明详述
一方面，本文公开了进行研究、提供资金并进行研究以及采集和/或分发研究数据的方法。所述研究可包括纵向研究以支持疾病研究、促进药物开发和/或提高治疗功效。可以包括在本文所公开的方法中的一个特征是构建集中的患者数据库（“患者数据存储库”和组织样品存储库（“BioBank”））。所述患者数据存储库可包含，例如临床数据和分子数据，其连同BioBank一起可用于支持个性化药物研究与开发。本文所公开的方法可支持不同组利益相关方之间的合作，所述利益相关方包括患者和患者组、社区卫生服务提供者（例如，社区医疗中心、免费诊所、医院等）、工业开发商（例如，营利性企业，例如，制药和生物技术公司）、学术研究者（例如，学术医疗中心、教学医院、研究机构、大学等）和支付方（例如，保险公司）。本文所公开的方法可以通过分层的数据访问系统推动利益相关方参与，通过该系统可以基于参与水平（例如，供资水平、患者招募水平等）授权对研究过程中所采集的患者数据和样品的早期、非竞争性访问。提出多发性骨髓瘤作为与本文所公开的方法相关的示例性疾病，但是，这并非意在将本文所公开的方法限定到任何特定的实施方案。
本文公开了一种个性化的医疗计划(personalized medicineinitiative)，其中，新诊断出的患者可通过一个或多个国家的一个或多个招募点（例如，医院、学术医疗中心和其他社区卫生服务中心）被招募。临床数据和/或生物样品（例如，组织样品，如血液和骨髓样品）可以在其治疗过程中的一个或多个时间点从所述患者中取得。所述一个或多个时间点可以是在治疗前、治疗过程中、治疗后、复发后或其组合。针对每名患者的医护标准（例如，药物和治疗）可由患者的私人医生确定。所述医护标准可以包括试验性的或已知的治疗。在一个实施方案中，仅使用获批准的治疗（例如，药物）。所采集的生物样品可置于BioBank中。可以对所采集的全部或部分样品或样品亚组进行实验室检测以生成关于所招募的受试者或患者的全部或亚组的分子和/或基因组概况。在一个实施方案中，由无关的、第三方非营利性生物医药研究机构进行所述实验室检测。
所述研究的目的可以如下：“此纵向研究的目标在于鉴定由分子概况分析和临床特征所定义的患者亚组和表型。这些概况将能允许更好地理解疾病机理、药物反应和患者疾病复发。最后，此研究意在推动在多发性骨髓瘤中成功的药物开发和患者医护”。基本来说，个性化药物方式着眼于个人遗传构成（genetic makeup），并可以允许医生基于患者的遗传信息，在适当的时机，采用适当的剂量对适当的患者给予适当的药物。换言之，所述研究的最终目的可以是基于患者的基因组数据提出针对疾病（例如，多发性骨髓瘤）的医护模式标准。该研究可用于鉴定预后和/或治疗诊断指标。预后指标可以包括预测疾病的可能结果（例如，预期的肿瘤生长速率、预期寿命等等）的因素（例如，生物标记、遗传标记等）。治疗诊断指标可以包括预测可能的治疗结果（例如，预期的副作用、预期的治愈率、预期的缓解率等等）的因素（例如，生物标记、遗传标记等）。
一旦已经采集了一定数量（例如，约1至约500，例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300、400、500或更多）的患者信息，并且由第三方所进行的实验室检测生成了基因组数据，便可将所采集的分子和/或基因组数据和临床数据放入一个大数据库中（例如，包括分子和/或基因组数据以及临床数据的数据库）（“患者数据存储库”）。随后研究者即可通过因特网访问所述患者数据存储库。
本文中所用的术语“约”意指在所述值的+或-10%范围的值。例如，术语“约100”意指涵盖90至110。除非另有说明，所有列举的数字均应如同前面加有术语“约”一样地解释。
每次分析新的里程碑数量（例如，约50、100、150、200等）的患者生物样品并得出分子和/或基因组信息后，即可将此类信息连同相关患者的临床数据一起发布到患者数据存储库中，并可授权一组或多组利益相关方（例如，研究者）访问。
在患者数据存储库中所采集的分子和/或基因组数据以及临床数据的公开也可以是依赖于时间的。例如，可以大约每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个月使未公开的分子和/或基因组数据以及临床数据可访问（例如，发布或公开）。在一个实施方案中，可以每6个月使未公开的基因组和/或临床数据可访问。
对发布在患者数据存储库上的信息的访问可如下进行：在任何信息发布到患者数据存储库后，一组利益相关方（例如，项目方(theprogram)，来自领先的学术医疗中心的多发性骨髓瘤研究中的某些主要研究者，将患者招募到研究中的某些招募点（例如，主招募点（highenrollment sites），某些制药和生物技术公司，或其组合）可被授权在每次信息发布后的第一段时间（例如，约1个月至约12个月，例如，1-12个月、1-9个月、1-6个月、1-3个月、3-12个月、3-9个月、3-6个月、6-12个月、6-9个月，例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月）访问所述信息。在一个实施方案中，所述第一段时间是5个月。每个利益相关方均有权在所述第一段时间期间和/或到期后（例如，在科学期刊中、在专著中等等）发表他们的发现。或者，发表其发现的权力可以不受限制。
在任何信息发布后的第一段时间之后，参与所述研究但还无法访问患者数据存储库中的所述信息发布的第二组利益相关方（例如，研究者、招募点、医疗研究中心、非营利性研究中心、制药公司、生物技术公司或其组合）可被授权在第二段时间访问。所述第二组利益相关方有权在所述第二段时间期间或之后发表其发现。所述第二段时间可以是，例如，约1个月至约12个月，例如，1-12个月、1-9个月、1-6个月、1-3个月、3-12个月、3-9个月、3-6个月、6-12个月、6-9个月，例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在一个实施方案中，所述第二段时间可以是1个月。在任何发布后的第二段时间结束时，任何感兴趣的公众即可获得该次发布所包含的信息，用于研究、教学和出版。
该研究的启动资金可来自若干制药和生物技术公司。在一个实施方案中，这些公司将没有对于方案设计、谁能访问发布到患者数据存储库的信息、发布到患者数据存储库的信息内容或者谁可以使用患者组织的决策权。招募点的选择可由项目方、非营利性机构或非营利性研究机构自行决定。科学方面的决定可由科学顾问委员会作出。所述科学顾问委员会可包括非企业科学家和研究者。所述科学顾问委员会可包括非营利性机构、非营利性研究机构或其成员。
所述研究中来自患者的生物样品可被已经访问了患者数据存储库的利益相关方获取。在一个实施方案中，可以授权直接参与所述研究、并能最高效且最有效地结合发布在患者数据存储库中的信息使用样品的利益相关方考虑进一步的疾病治愈（例如，多发性骨髓瘤）。对生物样品的使用无需限制于已获准访问患者数据存储库的利益相关方。例如，可授权任何人使用生物样品。在一个实施方案中，对生物样品的使用由组织使用委员会决定。
疾病
许多疾病可以根据本文所公开的方法很好地进行研究。一种这样的疾病是多发性骨髓瘤。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤可以是血液系统的（血液）癌症。其可能是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二常见的血液癌症。美国癌症协会（AmericanCancer Society）估计2010年诊断出20,180例多发性骨髓瘤新增病例。在特定时间报道的骨髓瘤病例数（患病率）可根据性别、年龄以及种族/民族而不同。例如，多发性骨髓瘤可占白人个体中的所有癌症的大约1%，占黑人中的所有癌症的2%。多发性骨髓瘤在男性中比在女性中更为常见，并且随着年龄的增加可能发生得更加频繁。
多发性骨髓瘤可能在骨髓中发生；特别是在具有最多活动的骨髓（例如，脊柱、盆骨、肋骨、肩胛或髋骨中的骨髓）中。骨髓瘤可能主要影响浆细胞，浆细胞可以是产生有助于对抗感染和疾病的免疫球蛋白（抗体）的细胞。在多发性骨髓瘤中，正常的浆细胞转化成为恶性骨髓瘤细胞，并可产生大量被称为单克隆（M）蛋白的异常免疫球蛋白。所述恶性细胞还可以排挤并抑制骨髓中正常血细胞和抗体的产生。此外，骨髓瘤细胞群体可能导致骨髓中的其他细胞去除骨的固体部分，并且可能在骨中导致软性斑产生。这些亦可称作溶骨性病变的软性斑以及其他骨丢失体征是常见的，尽管它们并非出现于所有患骨髓瘤的个体中。
骨髓瘤的发展
浆细胞可自B淋巴细胞（B细胞）——一种白细胞——发育而来。
通常，B细胞可占骨髓中所有细胞的大约5%。浆细胞的发育主要可发生在骨髓以外的淋巴结中。
由B细胞/浆细胞向骨髓瘤细胞的转化可能是多阶段的过程。早期，骨髓瘤细胞可附着于骨髓的基质（支持）细胞。所附着的细胞可产生细胞因子和生长因子（例如，白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子β（TNF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）等）。所述细胞因子可以在骨髓内创造一种微环境，该微环境有助于骨髓瘤细胞的不受控制的生长，并通过被称为破骨细胞的细胞刺激骨骼的分解，破骨细胞可能是溶骨性病变发展的一种促进因子。VEGF之类的生长因子可刺激血管发生（血管生长），血管发生可为新生肿瘤提供氧和营养物质供其继续生长。
当浆细胞变为恶性后，它们可通过迅速分裂而失控地生长。很快就可能有过多的恶性细胞，它们开始排挤骨髓中的正常细胞。恶性细胞能侵袭骨骼坚硬的外部，然后扩散至体内大骨骼的腔内并形成肿瘤。当只形成了一个肿瘤时，其可被称为孤立性浆细胞瘤。当形成多个小肿瘤时，该疾病可被称为多发性骨髓瘤。
血液中高水平的M蛋白可能是骨髓瘤的一个特征。骨髓瘤细胞可以彼此完全相同，并可以产生大量相同的特异性M蛋白（例如，IgG或IgA）。这种异常免疫球蛋白不具有任何已知的对身体的益处，并且随着M蛋白量的增加，其可排挤功能正常的免疫球蛋白。结果，在患有多发性骨髓瘤的个体中，正常的免疫球蛋白的水平可能较低。骨髓瘤的特征可能在于其所产生的M蛋白的类型。
发病率
基于从北美中央癌症登记协会（North American Association ofCentral Cancer Registries，NAACCR）获得的从1995年到2006年的数据，估计2010年将有20,180例多发性骨髓瘤新病例，男性为11,170例，女性为9,010例；NAACCR代表了约89%的美国人口。多发性骨髓瘤的发病率随年龄增长而提高，通常以超过20%的发生率出现在55岁及以上的人群中；2003-2007年期间，65岁以下的人群中经年龄调整的发病率为2.1/100,000，与之相比，65岁或以上的人群中的发病率为29.8/100,000。2004-2008年，经年龄调整的总发病率为5.7/100,000/年；男性中经年龄调整的发病率（7.2/100,000）高于女性（4.6/100,000）。1999到2008年，骨髓瘤的经年龄调整的发病率年度百分比变化（APC）为-0.3%，其在女性中的下降（-0.4%）较之男性（-0.2%）更高；尽管负号表示出下降的趋势，但是由于这些APC估值与0之间并没有显著差异，所以此趋势应解释为稳定。当合并两种性别时，仅就2003-2007年期间黑人患者中经年龄调整的发病率（11.7/100,000）而言，多发性骨髓瘤处于排名前15位的癌症之中。在男性中，就合并的所有种族/民族而言，骨髓瘤处于排名前15位的癌症之中，并且对于白人（6.7/100,000）、黑人（14.3/100,000）、亚洲人/太平洋群岛居民（4.0/100,000）、美洲印第安人/阿拉斯加原住民（4.8/100,000）和西班牙裔（6.3/100,000）而言，其也保持在前15位。对于女性，仅在黑人患者中，骨髓瘤的发病率包含在前15位的癌症之内（11.7/100,000）。尽管这些估值与0没有显著不同，但相比于黑人患者的APC为0.4，白人患者的APC为-0.4%。
患病率
2008年1月1日，美国所估计的骨髓瘤患病率为64,615例；在男性中的患病率（35,445例）较之女性（29,170例）更高，且在两种性别中均随年龄的增长而升高。经年龄调整的患病率在黑人中比在白人中更高。
死亡率
基于1969-2007年美国死亡率数据（US Mortality Data1969-2007），估计在2010年因骨髓瘤死亡的总数为10,650例；所估计的死亡数在男性和女性中分别为5,760例和4,890例。2003-2007年期间，就经年龄调整的死亡率而言，在合并的所有种族中（3.6/100,000）以及在白人（3.3/100,000）、黑人（6.7/100,000）、亚洲人/太平洋群岛居民（1.7/100,000）、美洲印第安人/阿拉斯加原住民（3.5/100,000）和西班牙裔（2.9/100,000）中，骨髓瘤处于排名前15位的癌症之中。就经年龄调整的死亡率而言，对于合并的所有种族以及针对每个单独的种族/民族人群，对于男性和女性，骨髓瘤仍处于排名前15位的癌症之中，其中对于黑人男性（8.1/100,000）和女性（5.8/100,000）报道了最高的死亡率。从1998年到2007年，经年龄调整的骨髓瘤死亡率年度百分比变化是-1.3%；这一趋势与0之间存在显著差异（p<0.05），表明在这一时间段内死亡率确有下降。据报道，在女性中的下降幅度（-1.8%）高于男性（-1.0%）。在全部的种族/民族人群中均注意到死亡率下降，但并非都与0之间存在显著差异。可以预计，考虑到偶发病例的年龄分布，骨髓瘤所导致的死亡随年龄的增长而升高；在2003年到2007年期间，经年龄调整的死亡率对于65岁以下的人群为0.9/100,000，而与之相比，65岁或以上的人群是22.0/100,000；因骨髓瘤所导致的死亡者的年龄中值为75岁。2003年到2007年期间，在美国经年龄调整的、因骨髓瘤导致的死亡率最高的五个州是：阿拉巴马州（4.3/100,000）、南卡罗来纳州（4.31/100,000）、田纳西州（4.15/100,000）、北卡罗来纳州（4.13/100,000）和路易斯安那州（4.08/100,000）；华盛顿特区具有最高的死亡率，为5.08/100,000。死亡率最低的五个州包括佛罗里达州（3.09/100,000）、亚利桑那州（3.09/100,000）、阿拉斯加州（2.90/100,000）、内华达州（2.87/100,000）和夏威夷州（2.39/100,000）。
存活率
从1975年到2006年，一年存活率一直稳定在69%到74%的范围内。然而，骨髓瘤患者的五年相对存活率由1950-1954年间的6%升高到2001-2007年间的约41.5%；相对存活率近似于患者在给定的时间段内不会死于所诊断出的癌症的几率。经年龄调整的5年相对存活率在男性中（40.6%）略高于女性（38.6%），但是在白人和黑人患者之间差异不大（对于白人和黑人约为39%）。在作出诊断时，大多数（95%）的病例已被分期为远离原发部位（癌症已经转移），其余的病例（5%）被分期为局部化的（限于原发部位）；这一分期分布在男性与女性以及白人与黑人之间具有很小的差异。具有局部化疾病的患者的5年相对存活率为70.6%，与之相比，处于远离原发部位的分期的患者的5年相对存活率仅为36.4%。在男性与女性以及白人与黑人之间，处于远离原发部位的分期的患者的5年相对存活率相似。在具有局部化疾病的患者中，男性的5年相对存活率高于女性，白人高于黑人。
病因和风险因素
还没有鉴定出骨髓瘤的单一病因，而风险因素表明多发性骨髓瘤可能起因于数种因素的综合作用。多发性骨髓瘤可能与免疫系统功能下降、特定职业、暴露于某些化学品和/或暴露于辐射相关。例如，在务农者、石油工人、皮革工业的工人和/或美容师中患多发性骨髓瘤的可能性高于平均水平。暴露于除草剂、杀虫剂、石油产品、重金属、塑料和包括石棉在内的各种粉尘也可能是该病的风险因素。但是，多发性骨髓瘤也可能发生在没有已知风险因素的个体中。
多发性骨髓瘤的发生也可涉及遗传因素；但是一个家庭中的一个以上成员患骨髓瘤的情况并不常见，这提示潜在的遗传学可能是复杂的。非洲血统者中该疾病的家族性高发和较高发病率可能提示多发性骨髓瘤的遗传因素，具有可能的常染色体显性遗传方式。在某些家族中高发B细胞血液恶性肿瘤也提示可能的遗传因素。
利用灵敏的试验，例如荧光原位杂交（FISH），已在几乎所有的多发性骨髓瘤患者中检测出遗传学异常；在约33-52%的患者中发现染色体13异常。在Kyle等人的综述（Immunol Rev.(2003)Aug;194:112-39）中，1027名患者中的42%有恶性肿瘤家族史，包括6%为血液恶性肿瘤，2%为骨髓瘤。对家族性骨髓瘤的遗传学基础知之甚少。许多流行病学研究已经提出了与骨髓瘤的多种可能的相关性，但是这些研究通常较小或者受到批评。明确的骨髓瘤风险因素仅有年龄增长、黑人种族、男性、淋巴样恶性肿瘤家族史以及意义未定的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）的诊断。
多发性骨髓瘤最有意义的风险因素可能是年龄，因为96%的病例是在45岁以上的人群中诊断出来的，而75%以上的病例是在70岁以上的人群中诊断出来的。因此可以认为，伴随着衰老过程，骨髓瘤易感性可能增高。
骨髓瘤对身体的影响
多发性骨髓瘤的主要影响可能是对骨的影响。也可影响血液和肾脏。
骨
骨髓瘤细胞引起的损坏能够以两种方式导致骨丢失。首先，细胞可聚集在一起在骨髓中形成团块，该团块能够破坏周围骨骼的正常结构。其次，骨髓瘤细胞可分泌能够干扰正常的骨修复和生长过程的物质（例如，细胞因子）。骨骼可以被称作破骨细胞和成骨细胞的细胞不断地分解和修复。正常情况下，成骨细胞的骨构建和破骨细胞的骨破坏之间存在一种平衡；但是骨髓瘤分泌的细胞因子能刺激破骨细胞的发育，打破这一平衡。在患有骨髓瘤的个体中，骨结构的损坏可能导致软性斑或者溶骨性病变。这些软性斑能够以“洞”的形式出现在标准骨骼X-光片中。这些病变能使得骨弱化，引发疼痛，并且提高骨折的风险。受到影响的骨骼可包括脊柱、骨盆和肋廓。在多发性骨髓瘤中可见的骨分解增多可以使血流中的钙水平升高，这种状况被称为高钙血症，其可能与多发性骨髓瘤的一些症状相关。
血液
浆细胞的不受控制的生长可引起其他血细胞类型的相应减少，并且可以导致许多继发病症/症状的发生。白细胞数的减少（一种被称为白细胞减少症的状况）可提高感染的风险。红细胞水平的下降会造成贫血。血小板的减少（被称作血小板减少症）可阻止正常的凝血，可使个体容易形成淤伤。此外，高水平的M蛋白和轻链（本周蛋白）可排挤功能正常的免疫球蛋白，并且可使血液“稠化”，从而引起其他症状。
肾脏
血液中过量的M蛋白和钙可使肾脏在过滤血液时负荷过度。产生的尿量会增多，肾脏会无法正常地发挥功能。可能由骨再吸收增多所引起的高钙血症也可促进多发性骨髓瘤患者的肾衰竭。
症状/临床表现
早期多发性骨髓瘤可能是无症状的。随着病情进展，患者会表现出一些主要和次要症状。示例性的症状可见表1。
表1.与多发性骨髓瘤相关的症状及其原因
*淀粉样变性还可以包括低血压并可导致肾脏、心脏或肝衰竭。
骨髓瘤和相关病症的临床表现可能是多种多样的，并且一些或全部体征或症状可能指示其它疾病或病症。这可能导致延误诊断。表现方式可能会变化，因为越来越多地在患病程度较轻的患者中作出诊断。患者在被诊断时可能没有症状，并且可利用常规血液检验来检测该疾病。
患者通常呈现出由以下原因引起的症状：
·进行性溶骨性骨损坏；通常呈现出的特征包括骨相关的症状，例如下背部、长骨、颅骨、肋骨或骨盆处的压痛或疼痛。在更加晚期的病例中，可能发生脊柱异常弯曲、脊椎塌陷或病理性骨折。脊柱的累及经常伴随有因脊髓或神经根压迫引起的神经问题，例如衰弱、下肢失去知觉以及膀胱失控。
·损害正常血细胞生成的疾病对骨髓的浸润；贫血可导致出现疲倦、运动耐受性差以及甚至在轻度运动后呼吸急促的症状。血小板减少症（通常是晚期发现）可引起异常的牙龈擦伤及出血，特别是在刷牙后。
·高水平的循环M-蛋白，伴随血粘度升高和肾衰竭；M-蛋白积累可导致肾小管中的蛋白质的高粘度（尤其是IgA和IgM聚合物）或沉积，造成肾衰竭。
·高钙血症的特征，如便秘和精神状态改变
·正常免疫功能受损；频繁的持续性或复发性感染，特别是呼吸道感染，在骨髓瘤中非常常见，并且是免疫功能障碍的结果。
·其他能指示骨髓瘤存在的非特异性症状包括意识错乱、头痛、短暂的视觉障碍、发热和体重减轻。
诊断和分类
由于骨髓瘤的早期阶段可能没有症状，所以骨髓瘤的诊断经常是在针对其他病症的常规血液检验中偶然作出的。例如，对血液样品的评估可显示红细胞数量低（贫血）以及血清蛋白水平高，这可促使进行进一步的检测来确定是否存在骨髓瘤。
诊断标准
多发性骨髓瘤的诊断可能难以基于任何单一实验室检验结果来作出。为了作出诊断，可以考虑几种其他因素，包括身体检查中的发现和详细的病史和症状评估。
诊断标准可能需要在具有骨髓瘤体征或症状的个体中确认一项主要标准和一项次要标准或三项次要标准（参见表2）。
表2.多发性骨髓瘤的诊断标准
大约70%的患者在诊断时可能具有正常红细胞性、正色素性贫血，但是最终几乎所有的患者均可发生这一症状。血清钙水平升高可见于15-20%的患者中，并且可能是肾功能不全的一种重要的、可治疗的病因。诊断时20%的患者中的血清肌酐水平为17.3μM/dL或更高。高达80%的患者在诊断时，常规的放射照片可显示出包括溶骨性病变、骨质疏松或骨折在内的异常情况，其最常发生于椎骨、颅骨、胸廓、骨盆、肱骨近端和股骨近端。
骨髓瘤的鉴别诊断可包括MGUS、AL淀粉样变性、B细胞非霍奇金淋巴瘤（包括Waldenstr?m巨球蛋白血症）、慢性淋巴细胞性白血病和/或结缔组织障碍。
对患者进行的最初诊断性检查可包括病史和身体检查以及以下基于国际骨髓瘤工作组（IMWG）建议进行的基线研究中的一项或多项：完全血细胞计数（CBC）结合白细胞分类计数，以及红细胞沉降率（ESR）或血浆粘度（PV）；外周血涂片；骨髓抽吸物和活组织检查；临床化学检验，包括血尿素氮（BUN）、血清肌酐、电解质、钙、磷酸盐、总蛋白质、白蛋白、球蛋白、β2-微球蛋白和乳酸脱氢酶；血清蛋白电泳（SPEP）和24小时尿蛋白电泳（UPEP）收集和免疫固定；血清免疫球蛋白浊度法定量；血清游离轻链测定；细胞遗传学（中期核型和FISH）；包括脊柱、胸、骨盆、颅骨、肱骨和股骨的骨骼检查；以及磁共振成像或其他成像研究。
在一些患者中，可以利用补充检验来确认该诊断或提供更详细的信息以指导治疗。例如，细胞遗传学和FISH的应用可在风险分层中起重要作用，其可用于明确治疗策略、比较结果并由诊断时间预测存活期。
可对生物样品（例如，血液、尿、骨和/或骨髓标本）进行检验以确定是否存在这些标准。可进行这些检验以确定是否存在骨髓瘤和/或评估疾病的程度。因而，这些检验对于疾病的分类和分期（如上）可能是有价值的。
诊断性血液检验
可进行完全血细胞计数（CBC）以测定血液中红细胞、白细胞和血小板的数量，以及存在的不同类型白细胞的数量或相对比例。该检验的结果可指示骨髓瘤对正常血细胞生成的影响程度。
化学概况（chemistry profile）可提供诸如白蛋白、血尿素氮（BUN）、钙、肌酐和乳酸脱氢酶（LDH）之类的物质的水平。这些水平可有助于提供对总体健康状况以及疾病严重程度的评估。异常水平可指示肾功能下降以及肿瘤大小和/或数量的升高。
β-2微球蛋白（β2-M）水平可作为多发性骨髓瘤中的肿瘤负荷（疾病的程度）的量度。
C-反应蛋白水平可反映白细胞介素（IL）-6的水平，白细胞介素（IL）-6是一种会参与骨髓瘤细胞发育的生长因子。由此，该水平可以作为骨髓瘤细胞数和/或肿瘤大小的间接量度。
定量免疫球蛋白（QIG）检测可提供对可由骨髓瘤细胞产生的不同类型免疫球蛋白（抗体）的水平的测定。可测定的免疫球蛋白包括IgG、IgA和IgM。
血清蛋白电泳（SPEP）可用于检测血液中包括M蛋白在内的多种蛋白质的存在和/或水平。较高的M蛋白水平可指示更广泛的疾病。
免疫固定电泳（IFE）或免疫电泳可用于提供比SPEP更特异的有关异常免疫球蛋白类型（例如，IgG、IgA或IgM）的信息。
FreeliteTM试验可用于检测和量化游离轻链（与完整的免疫球蛋白无关的轻链）。该试验可用于检测患有非分泌型骨髓瘤的个体中M蛋白或轻链的存在。
诊断性尿检验
可进行尿分析来评估肾功能。
可对24小时尿样中本周蛋白的量进行测定以确定疾病的存在，其中较高水平的本周蛋白可代表更广泛的疾病。
可进行尿蛋白电泳（UPEP）以确定尿中特定蛋白质的存在和/或水平，所述特定蛋白质包括M蛋白和本周蛋白，这两者都是骨髓瘤的指标。
有关骨/骨髓的诊断性试验
骨骼检查可以是脊柱、臂、肋骨、骨盆和腿的一系列x-射线检查。骨骼检查可用于检测患有多发性骨髓瘤的受试者中的骨病变和/或骨结构或骨密度的变化。其他成像研究，例如磁共振成像（MRI）、计算机断层摄影术（CT）和正电子发射断层摄影术（PET），是另外的可评估骨结构变化和确定骨中肿瘤数目和大小的试验。
骨组织或骨髓活组织检查可用于确定骨髓中正常和恶性浆细胞的数目和百分比。如果，例如，骨髓样品中10%或以上的细胞是浆细胞，则可认为骨髓瘤的诊断是可能的（参见表2）。
浆细胞标记指数（PCLI）可使用流式细胞技术来确定，并可定义活跃生长的浆细胞的相对百分比。可认为具有PCLI高于参考值（通常约1%）的单型浆细胞群体的样品具有高于约90%的疾病可能性。该技术还可以用于确定患有多发性骨髓瘤的受试者的存活预后。
）以评估染色体的数目和/或常态（normalcy），并鉴定染色体易位的存在。
骨髓瘤分类
骨髓瘤可被归为下述三个类别中的一个：意义未定的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、无症状骨髓瘤（进一步细分为郁积型或无痛性骨髓瘤）和有症状的骨髓瘤。骨髓瘤类型的分类可用于确定治疗过程。在一些情况下，直接针对疾病的治疗可能只对那些患有有症状的骨髓瘤的受试者实施。在一些情况下，推迟治疗可有助于避免可能与化疗相关的副作用。尽管对于某些类型的疾病可能推迟针对骨髓瘤的治疗，但可以给予支持性医护以防止和/或控制症状和并发症。国际骨髓瘤工作组（IMWG）根据血清M-蛋白水平/浓度、骨髓浆细胞百分比以及是否存在骨髓瘤相关的器官或组织病损对骨髓瘤进行分类。
意义未定的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）
MGUS可具有以下一种或多种特征：过量的M蛋白，不存在浆细胞肿瘤或多重损伤，无症状，和/或缺少其他的骨髓瘤诊断标准。MGUS可能发生在总人口的约1%以及约3%的70岁以上健康个体中。MGUS的特征可以是血清M蛋白水平低于约3g/dL；骨髓内浆细胞低于约10%；不存在贫血、肾衰竭、高钙血症和溶骨性病变。
由于MGUS可以是无症状的而且可能对身体无害，所以可以不对MGUS实施治疗；但是，约20-25%的患有MGUS的个体在其一生中可能被诊断出多发性骨髓瘤或另外的恶性浆细胞疾病。
无症状/郁积型骨髓瘤
患有无症状骨髓瘤的个体可能有轻微的M蛋白水平升高和/或轻微的骨髓内浆细胞数增多。他们可能具有轻度贫血和/或一些骨病变，但他们可能没有出现标志该病活性形式的肾衰竭或频繁感染。无症状骨髓瘤可以是静态的并且在数月或数年中没有进展。无症状多发性骨髓瘤可包括郁积型多发性骨髓瘤和无痛性多发性骨髓瘤。
郁积型骨髓瘤的特征可以是M蛋白水平高于或等于约3g/dL和/或骨髓内浆细胞高于或等于约10%；没有或者有轻度的贫血；以及缺乏肾衰竭、高钙血症和/或溶骨性病变。
无痛性骨髓瘤的特征可以是血清和/或尿中稳定的M蛋白水平高于或等于约3g/dL；骨髓内浆细胞水平高于约30%；轻度贫血或一些小的溶骨性病变；和/或缺乏症状。
患有无症状多发性骨髓瘤的个体可通过看医生进行监控和/或大约每3个月一次进行检查。治疗可限于施用双膦酸盐以抵消溶骨性病变、骨质疏松或骨量减少。
根据IMWG，郁积型（无症状的）多发性骨髓瘤（SMM）的诊断可基于血清（>3g/dL）或尿中M-蛋白的证明和/或骨髓内存在>10%的浆细胞，但无下述证据：钙水平升高（校正的血清钙高于正常值上限>0.25mmol/dL，或>.275mmol/dL）；肾功能不全（由于骨髓瘤引起）；贫血（Hb低于正常值下限2g/dL，或<10g/dL）；骨病变（溶解性病变或伴有受压骨折的全身性骨质疏松）；或其他（有症状的高粘血症、淀粉样变性、复发性细菌感染（12个月中>2次发作）。
有症状的多发性骨髓瘤
有症状的多发性骨髓瘤的特征可以是血清和/或尿中M蛋白水平升高；高于30%的骨髓细胞被鉴定为浆细胞；和/或出现贫血、肾衰竭、高钙血症和/或溶骨性病变。
根据IMWG，有症状骨髓瘤的诊断可能需要三个标准：血清和/或尿中的M-蛋白的鉴定（对诊断而言无需特定的水平，虽然60%的患者具有>3g/dL的血清M-蛋白）；骨髓内浆细胞出现克隆性增殖（95%的患者在骨髓中具有>10%的单克隆浆细胞，但是没有指定诊断性水平）和/或经活组织检查证实的浆细胞瘤；以及任何CRAB（钙、肾功能不全、贫血和骨病）的可靠证据。
当前，还没有针对有症状的多发性骨髓瘤的单一标准治疗。
多发性骨髓瘤的治疗
多发性骨髓瘤的分期
多发性骨髓瘤分期方法对于开发有效的治疗计划非常重要。自1975年以来最广泛应用的分期系统是Durie-Salmon系统。根据这一系统，基于以下四种测定值将多发性骨髓瘤定义为第I、II或III期：M蛋白水平、溶骨性骨病变数、血红蛋白水平以及血清钙水平。每个分期可进一步根据肾功能分为A或B。
另一种可用的分期系统是国际分期系统（ISS）。ISS基于对两种血液试验结果的评估：β2-微球蛋白（β2-M）和白蛋白。β2-M是一种可指示疾病程度的蛋白质，白蛋白可作为整体健康的指标。与Durie-Salmon系统相比，ISS能更好地区分骨髓瘤的分期。ISS中的三个分期可指示不同的预期存活率水平，其有助于作出治疗决策。这两种分期系统的标准可见于表3。
用于多发性骨髓瘤分期的Durie-Salmon系统和/或ISS系统可用于确定针对诊断出患有多发性骨髓瘤的患者的治疗过程。
表3.多发性骨髓瘤分期标准
*骨髓瘤进一步分类为A（相对正常的肾功能[血清肌酐水平<2.0mg/dL]）或B（异常肾功
能[血清肌酐值≥2.0mg/dL]）。
预后指标
预后指标可确定肿瘤的生长有多快、疾病程度、肿瘤的生物学组成（biologic make-up）、对治疗的反应以及个体的总体健康状况。预后指标还可有助于根据个人独特的复发风险确定何时应开始治疗，以及什么治疗是最佳的。
在疾病过程的早期确定这些预后试验的水平可能是重要的，因为它可提供基线，可以相对于该基线测量疾病进展和对治疗的反应。预后试验的实例和指征可见于表4。
表4.多发性骨髓瘤的预后指标
用于多发性骨髓瘤的疗法
骨髓瘤可以是可治疗的，但可能是最终无法治愈的疾病。常规的治疗可诱发反应，但反复的复发可能是不可避免的。对初始（或一线）治疗没有反应的患者可被认为患有原发性难治性疾病。最初对治疗有反应但随后复发的患者可被称为患有复发性疾病。如果在治疗过程中或者在停止治疗后的短时期内发生复发，则这些患者不大可能对该治疗产生进一步的反应，并且可被认为患有复发的难治性疾病。
由于这种在治疗反应后发生反复复发的特有模式，骨髓瘤治疗可以集中于一系列以实现持久反应为目的的疗法和具有后续治疗过程的复发疾病治疗。
但是，最终所有患者均可能发生用进一步的治疗难以医治的疾病复发。复发的难治性多发性骨髓瘤患者可能仅有6-9个月的存活期中值，并且这一阶段的治疗可能主要是以减轻疾病相关症状为目的的姑息治疗。
骨髓瘤在第一次复发时的治疗目的可以是引发导致存活期延长、症状减轻以及生活质量改善的高质量反应。随着后来的复发和逐渐增大的治疗抗性（难治性），治疗目的可逐渐转向获得能改善生活质量并减轻症状而具有最小毒性的反应。
对作为自体HSCT（造血干细胞移植）候选者的患者的初始治疗可以包括使用免疫调节剂（来那度胺或沙利度胺）和/或蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）联合皮质类固醇地塞米松的诱导疗法。在由于年龄或并存病而被认为无法进行HSCT的患者中，可使用美法仑联合沙利度胺或硼替佐米以及强的松；对这些患者的另一种选择可以是来那度胺加地塞米松。
选择首次复发治疗时可以考虑的因素包括在一线使用的治疗类型和所获得的反应的质量和持续时间。对一线治疗没有反应的患者可能具有初级治疗抗性并且可提供备选的二线治疗。对于对一线治疗有反应的患者，早期复发（<6个月）可指示预后不良并且可提供备选的二线治疗。此类患者可能患有侵袭性疾病并且可能对常规疗法反应不良。另一方面，在较长的平台期（>6个月）之后复发的患者很可能对进一步的治疗（甚至使用与之前所用的相同的方案）有良好的反应。
对有症状的多发性骨髓瘤患者的一线治疗可取决于该患者是否是干细胞移植的候选者。可能的候选者可包括年龄在65岁以下，身体状况良好，肾脏、肺和心脏功能合格的患者。在自体干细胞移植中，收集受试者自身的干细胞，并在高剂量化疗之后将其再引入体内。在异体干细胞移植中，匹配的供体用作干细胞的来源。可从外周血收集干细胞。在移植前，可给予移植候选者高剂量的化疗剂（例如，沙利度胺-地塞米松、硼替佐米、来那度胺-地塞米松等等）。对移植候选者的高剂量化疗的周期数可以是约1到约15；例如，约1-15、1-10、1-7、1-5、1-4、1-3、1-2、2-15、2-10、2-7、2-5、2-4、2-3、3-15、3-10、3-7、3-5、3-4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。在一个实施方案中，对移植候选者的高剂量化疗的周期数可以是约3-4。可对非移植候选者施用化疗药物。该化疗药物可以是美法仑和强的松、硼替佐米、沙利度胺、来那度胺或其组合。对非移植候选者的化疗的周期数可以是约1到约30个周期；例如，约1-30、1-20、1-15、1-12、1-9、1-5、5-30、5-20、5-15、5-12、5-9、9-30、9-20、9-15、9-12、12-30、12-20、12-15、15-30、15-20、20-30、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个周期。在一个实施方案中，对非移植候选者的化疗的周期数为9到约12。如果在一线治疗之后出现复发，或者如果该疾病对一线治疗而言是难治性的，则二线治疗可以包括重复一线治疗、备选的一线治疗或者涉及盐酸阿霉素脂质体注射剂联合硼替佐米的治疗。可在多发性骨髓瘤治疗的任何阶段应用临床试验疗法。
多发性骨髓瘤疗法的实例可见于表5。
表5.多发性骨髓瘤疗法
EBMT（欧洲血液与骨髓移植组织）、IBMTR（国际骨髓移植登记组织）、ABMTR（自体血液与骨髓移植登记组织；Bláde标准）和IMWG（国际骨髓瘤工作组；统一反应标准）已开发了用于对治疗结果进行分类的标准。这些标准可用于根据本文所公开的方法评价针对多发性骨髓瘤的任何治疗方案。所汇集的标准可见于表6。
表6.可能的治疗结果
基因组数据具有明显有助于骨髓瘤治疗的潜能。体外和体内研究已证实了MM细胞与骨髓微环境的相互作用，并且已经描述了可控制生长、存活、抗药性以及迁移的信号传导途径和细胞外信号。这些机制可用于鉴定潜在的新治疗靶标，并且遗传研究已确认了针对这些靶标的药剂的意义和效果。分子研究还可鉴定能够显著地影响患者结果的预后因素。
一方面，本文所公开的方法可用于鉴定患者或受试者的潜在的遗传和外遗传特征以及分类，从而可能导致开发出个性化疗法、靶向微环境的下一代新疗法、免疫疗法和可针对多种机制且具有潜在协同效应的联合疗法。
其他疾病
自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是一类可应用本文所公开的方法很好地进行研究的疾病。适宜的自身免疫性疾病的实例可包括：急性播散性脑脊髓炎、急性出血性脑白质炎、Addison病、丙种球蛋白缺乏血症、斑秃、肌萎缩侧索硬化、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、抗合成酶综合征、特应性变态反应、特应性皮炎、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性心肌病、自身免疫性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴组织增生综合征、自身免疫性外周神经病、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌综合征、自身免疫性黄体酮皮炎、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、巴洛病、巴洛同心性硬化、Behcet综合征、Berger病、Bickerstaff脑炎、Blau综合征、大疱性类天疱疮、Castleman病、乳糜泻、慢性炎症性脱髓鞘多神经病、慢性复发性多灶性骨髓炎、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、Cogan综合征、冷凝集素病、补体成分2缺乏、颅动脉炎、crest综合征、克罗恩病、Cushing综合征、皮肤白细胞分裂性脉管炎、Degos病、德尔肯氏病、疱疹样皮炎、皮肌炎、I型糖尿病、弥漫性皮肤系统性硬化症、Dressler综合征、盘状红斑狼疮、湿疹、肌腱骨止点炎相关关节炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、获得性大疱性表皮松解、结节性红斑、特发性混合性冷球蛋白血症、Evan综合征、进行性骨化性纤维发育不良、纤维化肺泡炎、胃炎、胃肠类天疱疮、巨细胞性动脉炎、肾小球肾炎、Goodpasture综合征、Graves病、格林-巴利综合征（GBS）、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、Henoch-Schonlein紫癜、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性炎症性脱髓鞘病、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、包涵体肌炎、炎症性脱髓鞘多发性神经病、间质性膀胱炎、幼年型特发性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、Kawasaki病、Lambert-Eaton肌无力综合征、白细胞分裂性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔藓、线性IgA病（LAD）、Lou Gehrig病（也称为肌萎缩侧索硬化）、类狼疮性肝炎、红斑狼疮、Majeed综合征、ménière病、显微镜下多血管炎、Miller-Fisher综合征、混合性结缔组织病、硬斑病、Mucha-Habermann病、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、视神经脊髓炎（也称为Devic病）、神经性肌强直、眼瘢痕性类天疱疮、斜视眼阵挛肌阵挛综合征、Ord甲状腺炎、复发性风湿病、PANDAS（链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神病）、副肿瘤性小脑变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、Parry Romberg综合征、Parsonnage-Turner综合征、睫状体扁平部炎、天疱疮、寻常天疱疮、恶性贫血、静脉周脑脊髓炎、POEMS综合征、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性炎症性神经病、银屑病、银屑病关节炎、坏疽性脓皮病、单纯红细胞再生障碍、Rasmussen脑炎、Raynaud现象、复发性多软骨炎、Reiter综合征、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、类风湿关节炎、类风湿性发热、结节病、Schmidt综合征、Schnitzler综合征、巩膜炎、硬皮病、Sj?gren综合征、脊柱关节病、Still病、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎（SBE）、Susac综合征、Sweet综合征、Sydenham舞蹈病、交感性眼炎、Takayasu动脉炎、颞动脉炎（亦称“巨细胞性动脉炎”）、Tolosa-Hunt综合征、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病、未分化脊柱关节病、血管炎、白癫风或韦格纳肉芽肿。
营养缺乏症
本文所公开的方法可用于研究营养缺乏症，例如恶性营养不良病、消瘦、骨质疏松、佝偻病、手足搐搦、甲状腺肿、Keshan病、缺铁性贫血、脚气病、糙皮病或坏血病。
肠疾病和病症
可以使用本文公开的方法来研究肠疾病和病症。肠疾病的实例可包括胃肠炎、肠梗阻、回肠炎、结肠炎、阑尾炎、乳糜泄、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征（IBS）、憩室病、子宫内膜异位症、血管发育不良、慢性功能性腹痛、便秘、腹泻、Hirschsprung病（神经节细胞缺乏症）、肠套叠、息肉、假膜性结肠炎或中毒性巨结肠。
精神疾病或病症
精神疾病和/或病症可根据本文公开的方法很好地进行研究。可对精神疾病或病症进行研究以鉴定病状的遗传、发育、环境或代谢基础。还可以对精神疾病或病症进行研究来基于患者概况评价治疗结果。可根据本文所公开的方法进行研究的精神疾病或病症的实例可包括急性应激障碍、适应障碍、青春期反社会行为、成人反社会行为、未另作说明的药物治疗的不良反应、年龄相关的认知减退、酒精相关病症、阿尔茨海默病、遗忘症、安非他明（或安非他明样）相关的病症、神经性厌食、反社会型人格障碍、焦虑症、抗焦虑药相关的病症、Asperger综合征、注意力缺陷/多动症、非典型性孤独症、孤独性障碍、自体消瘦、回避型人格障碍、丧亲、藏书癖、暴食症、双相情感障碍、躯体变形障碍、边缘智力功能、边缘型人格障碍、呼吸相关的睡眠障碍、短时精神障碍、神经性贪食、咖啡因相关的病症、大麻相关的病症、紧张性精神症、紧张型精神分裂症、儿童期反社会行为、童年瓦解性障碍、慢性运动性或发声性抽动障碍、昼夜节律睡眠障碍、临床抑郁症、可卡因相关的病症、认知障碍、交流障碍、行为障碍、转换障碍、人格解体障碍、现实解体障碍、未另作说明的进食障碍、模仿言语、模仿动作、情绪障碍、大便失禁、遗尿（并非由于普通内科病导致）、裸露癖、表达性语言障碍、造作性障碍、Fregoli错觉、Ganser综合征、性身份障碍、广泛性焦虑症、全身适应综合征、迷幻剂相关的病症、表演型人格障碍、亨廷顿病、轻躁狂发作、冲动控制障碍、不能归于其他类别的冲动控制障碍、吸入剂相关的病症、由普通内科病引起的失眠、间歇性暴躁障碍、Joubert综合征、盗窃癖、学习障碍、重度抑郁症、重度抑郁发作、男性勃起障碍、诈病、躁狂性发作、数学障碍、药物治疗相关的病症、夸大狂、忧郁症、由于普通内科病引起的未另作说明的精神障碍、精神发育迟滞、混合性发作、混合性感受-表达性语言障碍、情感障碍、情绪发作、运动技能障碍、Munchausen综合征、代理性Munchausen综合征、多重人格障碍（更多地被称为分离性同一性障碍）、自恋型人格障碍、发作性睡病、疏忽儿童、安定药相关的病症、烟碱相关的病症、恶梦障碍、强迫性障碍（OCD）、强迫性人格障碍（OCPD）、职业问题、梦呓性精神病、阿片样物质相关的病症、对立违抗性障碍（ODD）、疼痛障碍、恐慌障碍、偏执型人格障碍、深眠状态、亲子关系问题、伴侣关系问题、病理性赌博、至善主义、由于普通内科病引起的人格改变、人格障碍、广泛性发展障碍（PDD）、生活状态问题、苯环利定（或苯环利定样）相关的病症、音位学障碍、躯体虐待、异食癖、多物质相关的病症、创伤后愤懑障碍（PTED）、创伤后应激障碍（PTSD）、早泄、原发性嗜睡症、原发性失眠、影响身体状况的心理因素、精神障碍、纵火狂、婴儿期或幼童期反应性依恋障碍、阅读障碍、关系障碍、关系问题、宗教或精神问题、残余型精神分裂症、Rett病、反刍综合征、情感性分裂症、分裂型人格障碍、精神分裂症、精神分裂症样障碍、精神分裂型人格障碍、与镇静剂、催眠药或抗焦虑药相关的病症、选择性缄默症、分离焦虑障碍、重度精神发育迟缓、感应性精神障碍、兄弟姊妹关系问题、睡眠障碍、夜惊症、梦游症、躯体化障碍、躯体型障碍、刻板型运动障碍、口吃、物质相关的病症、迟发性运动障碍、抽动障碍、Tourette综合征、短暂性抽动障碍或拔毛癖。
神经障碍
还可根据本文公开的方法对神经障碍进行研究。神经障碍可以是辨重不能、获得性癫痫状失语症、急性播散性脑脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良、胼胝体发育不良、失认症、Aicardi综合征、静坐不能、Alexander病、异手综合征、感觉定侧不能、Alpers病、交替性偏瘫、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、无脑、Angelman综合征、血管瘤病、缺氧症、失语症、失用症、蛛网膜囊肿、蛛网膜炎、Arnold-Chiari畸形、动静脉畸形、共济失调性毛细血管扩张、注意力缺陷多动障碍、听觉处理障碍、自主性功能障碍、背痛、Batten病、Behcet病、Bell麻痹、良性自发性睑痉挛、良性颅内高压、双侧额顶多小脑回、Binswanger病、睑痉挛、Bloch-Sulzberger综合征、臂丛损伤、脑脓肿、脑损害、脑损伤、脑肿瘤、Brown-séquard综合征、Canavan病、腕管综合征、灼痛、中枢性疼痛综合征、中心性脑桥髓鞘溶解、中央核性肌病、头部障碍（cephalic disorder）、脑动脉瘤、脑动脉硬化、大脑萎缩、大脑性巨人症、大脑性麻痹、脑血管炎、颈椎狭窄、Charcot-Marie-Tooth病、Chiari畸形、舞蹈病、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘多神经病（CIDP）、慢性疼痛、CoffinLowry综合征、昏迷、复杂性区域疼痛综合征、压迫性神经病、先天性两侧面瘫、皮质基底退化、颅动脉炎、颅缝早闭、Creutzfeldt-Jakob病、累积性创伤障碍、Cushing综合征、巨细胞包涵体病（CIBD）、巨细胞病毒感染、Dandy-Walker综合征、Dawson病、De Morsier综合征、Dejerine-Klumpke麻痹、Dejerine-Sottas病、睡眠时相延迟综合征、痴呆、皮肌炎、发育性运用障碍、糖尿病性神经病、弥漫性硬化症、Dravet综合征、自主神经功能异常、计算障碍、书写困难、诵读困难、张力障碍、空蝶鞍综合征、脑炎、脑膨出、脑三叉神经血管瘤病、大便失禁、癫痫症、Erb麻痹、红斑性肢痛病、特发性震颤、Fabry病、Fahr综合征、晕厥、家族性痉挛性麻痹、发热性惊厥、Fisher综合征、Friedreich共济失调、纤维肌痛、Gaucher病、Gerstmann综合征、巨细胞性动脉炎、巨细胞性包涵体病、球样细胞性脑白质营养不良、灰质异位、Guillain-Barré综合征、HTLV-1相关脊髓病、Hallervorden-Spatz病、颅脑损伤、头痛、半面痉挛、遗传性痉孪性截瘫、遗传性多神经炎样共济失调、耳部带状疱疹、带状疱疹、hirayama综合征、前脑无裂畸形、亨廷顿病、积水性无脑畸形、脑积水、皮质醇增多症、低氧症、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失调症、婴儿植烷酸蓄积症、婴儿Refsum病、婴儿痉挛、炎症性肌病、颅内囊肿、颅内高压、Joubert综合征、Karak综合征、Kearns-Sayre综合征、Kennedy病、Kinsbourne综合征、Klippel Feil综合征、Krabbe病、Kugelberg-Welander病、库鲁病、Lafora病、Lambert-Eaton肌无力综合征、Landau-Kleffner综合征、侧髓（Wallenberg）综合征、学习失能、Leigh病、Lennox-Gastaut综合征、Lesch-Nyhan综合征、脑白质营养不良、路易体痴呆症、无脑回畸形、闭锁综合征、Lou Gehrig病、腰椎间盘病、腰椎管狭窄、Lyme病-神经学后遗症、Machado-Joseph病（3型脊髓小脑性共济失调）、脑肥大（macrencephaly）、视物显大症、巨脑（megalencephaly）、Melkersson-Rosenthal综合征、Meniere病、脑膜炎、Menkes病、异染性脑白质营养不良、小头畸形、视物显小症、偏头痛、Miller Fisher综合征、轻度卒中（短暂性缺血性发作）、线粒体肌病、Moebius综合征、单肢肌萎缩、运动神经元病、运动技能障碍、Moyamoya病、黏多糖贮积症、多发性梗死性痴呆、多灶运动神经病、多发性硬化、多系统萎缩、肌营养不良症、肌痛性脑脊髓炎、重症肌无力、脱髓鞘弥漫性硬化症、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛、肌病、肌小管肌病、先天性肌强直、嗜眠发作、多发性神经纤维瘤、神经阻滞剂恶性综合征、AIDS的神经学表现、狼疮的神经学后遗症、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、神经元移行障碍、Niemann-Pick病、非24小时睡眠-觉醒综合征、非语言学习障碍、O'Sullivan-McLeod综合征、枕神经痛、隐性脊柱神经管闭合不全序列症、Ohtahara综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩、眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、直立性低血压、过度使用综合征、视像存留（palinopsia）、感觉异常、帕金森病、先天性副肌强直、副肿瘤性疾病、阵发性发作、Parry-Romberg综合征、Pelizaeus-Merzbacher病、周期性麻痹、外周神经病、持续性植物人状态、广泛性发展障碍、光喷嚏反射、植烷酸贮积症、Pick病、神经受压、垂体瘤、PMG、脊髓灰质炎、多小脑回、多肌炎、孔洞脑、脊髓灰质炎后综合征、带状疱疹后神经痛（PHN）、感染后脑脊髓炎、体位性低血压、Prader-Willi综合征、原发性侧索硬化症、朊病毒病、进行性一侧面萎缩、进行性多灶性白质脑病、进行性核上麻痹、假脑瘤、狂犬病、I型RamsayHunt综合征、II型Ramsay Hunt综合征、III型Ramsay Hunt综合征、Rasmussen脑炎、反射性神经血管营养不良、Refsum病、重复性应力损伤、不宁腿综合征、逆转录病毒相关的脊髓病、Rett综合征、Reye综合征、节律性运动障碍、Romberg综合征、Saint Vitus舞蹈病、Sandhoff病、精神分裂症、Schilder病、脑裂、感觉整合功能障碍、透明隔-视神经发育不良、摇晃婴儿综合征、带状疱疹、Shy-Drager综合征、Sj?gren综合征、睡眠呼吸暂停、昏睡病、snatiation、Sotos综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓损伤、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑共济失调、Steele-Richardson-Olszewski综合征、僵人综合征、中风、Sturge-Weber综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、浅表铁沉积症、Sydenham舞蹈病、晕厥、副感觉、脊髓空洞症、跗管综合征、迟发性运动障碍、迟发性精神障碍、Tarlov囊肿、Tay-Sachs病、颞动脉炎、破伤风、系留脊髓综合征、Thomsen病、胸廓出口综合征、三叉神经痛、Todd麻痹、Tourette综合征、中毒性脑病、短暂性缺血性发作、传播性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、外伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性轻截瘫、锥虫病、结节性硬化、Von Hippel-Lindau病（VHL）、Viliuisk脑脊髓炎（VE）、Wallenberg综合征、Werdnig-Hoffman病、West综合征、挥鞭伤（whiplash）、Williams综合征或Wilson病。
病原性疾病
本文所公开的方法还可用于研究病原体所引发的疾病。这些疾病可以包括：不动杆菌感染、放线菌病、非洲昏睡病（非洲锥虫病）、AIDS（获得性免疫缺陷综合征）、阿米巴病、微粒孢子虫病、炭疽、溶血隐秘杆菌感染、阿根廷出血热、蛔虫病、曲霉病、星状病毒感染、巴贝虫病、蜡状芽孢杆菌感染、细菌性肺炎、细菌性阴道病（BV）、拟杆菌感染、小袋虫病、贝利蛔线虫感染、BK病毒感染、黑色发结节病、人酵母菌感染、芽生菌病、波利维亚出血热、疏螺旋体感染、肉毒中毒（和婴儿肉毒中毒）、巴西出血热、布鲁氏杆菌病、伯克霍尔德氏菌感染、Buruli溃疡、嵌杯样病毒感染（诺罗病毒和札如病毒（sapovirus））、弯曲杆菌病、假丝酵母病（念珠菌病；鹅口疮）、猫抓热、蜂窝织炎、Chagas病（美洲锥虫病）、软下疳、水痘、衣原体、肺炎衣原体感染、霍乱、着色芽生菌病、支睾吸虫病、艰难梭菌感染、球孢子菌病、科罗拉多蜱传热（CTF）、普通感冒（急性病毒性鼻咽炎；急性鼻卡他）、克雅氏病（CJD）、Crimean-Congo出血热（CCHF）、隐球菌病、隐孢子虫病、皮肤幼虫移行症（CLM）、环孢子虫病、囊虫病、巨细胞病毒感染、登革热、双核阿米巴病、白喉、裂头绦虫病、麦地那丝虫病、埃博拉出血热、棘球蚴病、埃立克体病、蛲虫病（蛲虫感染）、肠球菌感染、肠道病毒感染、流行性斑疹伤寒、传染性红斑（第五病）、幼儿急疹、姜片虫病、片吸虫病、致命性家族性失眠（FFI）、丝虫病、产气荚膜梭菌引起的食物中毒、自由生活阿米巴感染、梭状杆菌感染、气性坏疽（梭菌性肌坏死）、地丝菌病、Gerstmann-Str?ussler-Scheinker综合征（GSS）、贾第鞭毛虫病、鼻疽病、颚口线虫病、淋病、腹股沟肉芽肿（Donovanosis）、A组链球菌感染、B组链球菌感染、流感嗜血杆菌感染、手足口病（HFMD）、汉坦病毒肺综合征（HPS）、幽门螺旋杆菌感染、溶血性尿毒症综合征（HUS）、肾病综合征出血热（HFRS）、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、单纯疱疹、组织胞浆菌病、钩虫感染、人博卡病毒感染、人艾文埃立克体（ewingii ehrlichiosis）感染、人粒细胞微粒孢子虫病（HGA）、人偏肺病毒（metapneumovirus）感染、人单核细胞埃立克体病、人乳头状瘤病毒（HPV）感染、人副流感病毒感染、膜壳绦虫病、EB病毒传染性单核细胞增多症（Mono）、流感（flu）、等孢子球虫病、川崎病、角膜炎、金氏金氏杆菌（kingella kingae）感染、库鲁症、拉沙热、军团杆菌病（军团病）、军团杆菌病（庞蒂亚克热）、利什曼病、麻疯病、钩端螺旋体病、李氏杆菌病、莱姆病（莱姆包柔螺旋体病）、淋巴丝虫病（象皮肿）、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、疟疾、马尔堡出血热（MHF）、麻疹、类鼻疽（Whitmore病）、脑膜炎、脑膜炎球菌病、后殖吸虫病、微孢子虫病、触染性软疣（MC）、流行性腮腺炎、鼠斑疹伤寒（地方性斑疹伤寒）、支原体肺炎、足分枝菌病、蝇蛆病、新生儿结膜炎（新生儿眼炎）、（新）变体克雅氏病（vCJD、nvCJD）、诺卡氏菌病、盘尾丝虫病（河盲）、副球孢子菌病（南美芽生菌病）、并殖吸虫病、巴斯德氏菌病、头虱病（头虱）、体虱病（体虱）、阴虱病（阴虱、毛虱）、盆腔炎症性疾病（PID）、百日咳（Whooping咳）、鼠疫、肺炎球菌感染、肺孢子虫肺炎（PCP）、肺炎、脊髓灰质炎、普氏菌感染、原发性阿米巴脑膜脑炎（PAM）、进行性多灶性白质脑病、鹦鹉热、Q热、狂犬病、鼠咬热、呼吸道合胞体病毒感染、鼻孢子菌病、鼻病毒感染、立克次体感染、立克次体痘、裂谷热（RVF）、落矶山斑疹热（RMSF）、轮状病毒感染、风疹、沙门氏菌病、SARS（严重急性呼吸综合征）、疥疮、血吸虫病、脓毒病、志贺氏菌病（杆菌性痢疾）、带状疱疹（Herpes zoster）、天花（Variola）、孢子丝菌病、葡萄球菌性食物中毒、葡萄球菌感染、类圆线虫病、梅毒、绦虫病、破伤风（Lockjaw）、须癣（Barber痒）、发癣（头皮癣）、体癣（Tinea corporis）、股癣（Jock itch）、手癣（手部的癣）、黑糠疹、脚癣（足癣）、甲癣（甲真菌病）、花斑癣（花斑糠疹）、弓蛔虫病（眼幼虫移行症（OLM））、弓蛔虫病（内脏幼虫移行症（VLM））、弓形体病、旋毛虫病、滴虫病、鞭虫病（鞭虫感染）、结核、土拉菌病、解脲支原体感染、委内瑞拉马脑炎、委内瑞拉出血热、病毒性肺炎、西尼罗热、须部毛孢子菌病（白癣）、假结核病耶尔森氏菌感染、耶尔森菌病、黄热病或接合菌病。
骨病
本文所公开的方法可用于骨病的研究。骨病可包括但不限于：骨刺、颅缝早闭、Coffin-Lowry综合征、进行性骨化性纤维发育不良、纤维性结构不良、Fong病、骨巨细胞瘤、青枝骨折、低磷酸酯酶症、Klippel-Feil综合征、代谢性骨病、指甲-髌骨综合征、骨关节炎、变形性骨炎、Paget病、囊性纤维性骨炎、纤维性骨炎、Von Recklinghausen病、耻骨骨炎、骨化性骨炎、致密性骨炎、髂骨致密性骨炎、剥脱性骨软骨炎、骨软骨瘤、成骨不全、骨软化症、骨髓炎、骨质减少、骨硬化病、骨质疏松、骨肉瘤、骨坏死、多孔性骨肥厚、原发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良、Salter-Harris骨折和膝盖积水。
癌症
本文所公开的方法可用于癌症的研究。癌症可以是急性淋巴母细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、成人急性髓样白血病、成人恶性间皮瘤、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、附件癌、基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、脑干神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤、支气管类癌瘤、伯基特淋巴瘤、癌（carcinoma）、小脑星形细胞瘤脑肿瘤、大脑星形细胞瘤脑肿瘤、宫颈癌、儿童期急性髓样白血病、儿童期癌症、儿童期类癌肿瘤、儿童期小脑星形细胞瘤、儿童期大脑星形细胞瘤、儿童期大脑星形细胞瘤神经胶质瘤、儿童期颅外生殖细胞肿瘤、儿童期下丘脑和视通路神经胶质瘤、儿童期恶性神经胶质瘤、儿童期髓母细胞瘤、儿童期间皮瘤、儿童期多发性内分泌肿瘤综合征、儿童期松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、儿童期横纹肌肉瘤、儿童期幕上原始神经外胚层肿瘤、儿童期胸腺瘤、儿童期甲状腺癌、儿童期视通路和下丘脑神经胶质瘤、儿童期肾母细胞瘤（肾癌）、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性髓样白血病、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、促结缔组织增生小圆细胞瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、室管膜瘤、室管膜瘤脑肿瘤、食道癌、Ewing家族肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、胆囊癌、胃癌、胃类癌瘤、胃肠类癌肿瘤、胃肠道间质瘤（gist）、妊娠滋养细胞肿瘤、脑干神经胶质瘤、毛细胞性白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞（肝）癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤眼癌、胰岛细胞癌、胰岛细胞胰腺癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、唇和口腔癌症、脂肪肉瘤、肝癌（原发性）、原发性中枢神经系统淋巴瘤、淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、恶性神经胶质瘤脑肿瘤、髓母细胞瘤脑肿瘤、黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌、隐秘性原发转移性鳞状颈癌、口癌、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常疾病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生病、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌（表面上皮-基质肿瘤）、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体星形细胞瘤、松果体生殖细胞瘤、垂体腺瘤、浆细胞瘤形成、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾脏细胞癌、肾脏细胞肿瘤、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、Sézary综合征、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原发性神经外胚层肿瘤脑肿瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤癌、甲状腺癌、输尿管和肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、视通路和下丘脑神经胶质瘤脑肿瘤、外阴癌或Waldenstr?m巨球蛋白血症。在一个实施方案中，所研究的疾病是癌症。在一个实施方案中，该癌症是骨髓瘤。在一个实施方案中，该癌症是多发性骨髓瘤。
利益相关方
利益相关方可以是任何个人或机构，其被授权在早期访问在根据本文所公开的方法进行的研究中产生的数据和样品。利益相关方可包括第一组，其中所述第一组被授权在第一段时间早期访问所采集的数据和/或样品。早期访问还可以包括能够与具有所感兴趣的表型的受试者接触。所述第一组利益相关方可包括营利性研究机构；其非限制性的实例包括制药公司、生物技术公司和/或遗传检测公司及其雇员。所述第一组利益相关方可包括学术性的或非营利性的成员。第一组中的成员可被授权以换取他们的支持；例如，资金支持或参与所述研究。在一个实施方案中，第一组中的成员被授权以换取他们的资金支持。在另一个实施方案中，所述第一组是竞争前联合体（Pre-Competitive Consortium）（图12）或个性化医疗计划联合体（Personalized Medicine Initiative Consortium（PMIC））。
利益相关方还可以包括第二组，其中，所述第二组被授权在第一组之后访问在所述研究中所产生的数据和样品。所述第二组可包括营利性的和/或非营利性的研究企业。所述第二组可包括学术研究机构（例如，学术医疗中心、教学医院、研究所、大学等）。所述第二组可包括社区卫生服务提供者（例如，社区医疗中心、免费诊所、医院等）。所述第二组可包括招募点。所述第二组可包括分子检测中心、生物存储库（BioBank）提供者和/或分子分析流水线提供者。所述第二组可包括营利性研究企业（例如，制药公司、生物技术公司、遗传检测公司等）。第二组中的成员可被授权以换取他们的支持。该支持可以是资金支持、参与或此两者。在一个实施方案中，第二组中的成员可被授权以换取他们参与所述研究。在另一个实施方案中，第二组中的成员可被授权以换取他们以低于第一组成员所要求的水平提供资金。
受试者的招募
本文公开的方法的一个方面是在疾病或病症的研究（例如，研究性研究、临床试验、纵向研究等）中受试者的招募。该疾病研究中所招募的受试者可以是健康对照，处于发展为该疾病的危险中，新诊断出患有该疾病，新诊断出具有该疾病的晚期形式，即将接受针对该疾病的治疗，目前正在接受针对疾病的治疗，已接受过针对该疾病的治疗，或因疾病复发而即将重新开始治疗。在一个实施方案中，至少一名所招募的受试者新诊断出患有疾病。在一个实施方案中，该研究中招募的全部或基本上全部受试者都被新诊断出患有该疾病。
可以要求该研究中招募的受试者提供对参与该研究的书面同意书。该书面同意书可包括将所采集的任何或全部样品（包括由此产生的任何数据和/或产品）的所有权交付给该研究的资助方或参与该研究的组织的条款。该书面同意书可包括对受试者在研究过程中经历的任何不良反应免责的条款；不良反应包括痤疮、高血压、急性肾衰竭、荨麻疹、成瘾、声嘶、粒性白细胞缺乏症、高血糖症、变态反应、低血糖症、健忘症、食欲增加、贫血、唾液增加、焦虑、感染、先天缺陷、炎症、胃气胀、炎性肠病、血液凝结、失眠、带血的、黑色或沥青样大便、心律不齐、视力模糊、瘙痒、乳房压痛、黄疸、呼吸及呼吸道困难、关节痛、擦伤、肾衰竭、癌症、乳酸酸中毒、心血管疾病、肝功能衰竭和肝损伤、味觉改变或丧失、食欲不振、胸痛、月经周期丧失或改变、意识错乱、低血压、结膜炎、下背痛、便秘、黑斑病、克罗恩病、心境不稳、性欲降低、口疮、排尿减少、肌肉痛、脱水、恶心、痴呆、神经过敏、抑郁、大便苍白、糖尿病、皮疹、腹泻、呼吸道感染、眩晕、多动、瞌睡、癫痫发作、干眼病、光敏感、口干、喉咙痛、张力障碍、胃痛、水肿、中风、勃起功能障碍、自杀、面部抽搐、出汗、疲劳、肿胀、发烧、迟发性运动障碍、流感和感冒症状、口渴、潮红、血栓形成、胆结石、耳鸣、青光眼、溃疡性结肠炎、脱发、呕吐、幻觉、体重增加、头痛、体重减轻、心脏病发作、哮鸣、胃灼热/胀气/消化不良、口或咽喉中的白斑、死亡，或其组合。
受试者可因加入该研究而获得补偿。在一个实施方案中，受试者不因加入该研究而获得补偿。该补偿可包括钱、获得试验性的或可获得性有限的治疗、获得免费的或费用打折的治疗、在全部或部分研究过程中的免费或费用打折的住宿、获得研究结果，或其组合。
受试者可以在一个或多个招募点加入本研究。该研究可以使用任意数目的招募点；例如，该研究中可以使用约1-100、1-90、1-80、1-70、1-60、1-50、1-40、1-30、1-20、1-10、10-100、10-90、10-80、10-70、10-60、10-50、10-40、10-30、10-20、20-100、20-90、20-80、20-70、20-60、20-50、20-40、20-30、30-100、30-90、30-80、30-70、30-60、30-50、30-40、40-100、40-90、40-80、40-70、40-60、40-50、50-100、50-90、50-80、50-70、50-60、60-100、60-90、60-80、60-70、70-100、70-90、70-80、80-100、80-90、90-100、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100个或更多个招募点。在整个研究过程中招募点的数目可以变化。该研究在初期可以使用较少量的招募点，然后随着研究进展和或扩大而增加招募点的数目。招募点可包括非营利性医院、营利性医院、学术医疗中心、社区卫生服务中心、医生办公室、免费医护诊所、门诊治疗设施、住院治疗设施、临床试验点、政府机构、政府经营的或政府支持的医疗中心（例如，退伍军人医院）或其组合。招募点的选择可由非营利性机构或非营利性研究机构进行。招募点的选择可由科学顾问委员会进行。科学顾问委员会可包含非企业科学家和研究者。科学顾问委员会可包含非营利性机构、非营利性研究机构或其成员。
受试者可被招募任意一段时间；例如，约1-100、1-90、1-80、1-70、1-60、1-50、1-40、1-30、1-20、1-10、10-100、10-90、10-80、10-70、10-60、10-50、10-40、10-30、10-20、20-100、20-90、20-80、20-70、20-60、20-50、20-40、20-30、30-100、30-90、30-80、30-70、30-60、30-50、30-40、40-100、40-90、40-80、40-70、40-60、40-50、50-100、50-90、50-80、50-70、50-60、60-100、60-90、60-80、60-70、70-100、70-90、70-80、80-100、80-90、90-100、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100年或更多年。受试者可被招募约1-12个月；例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。受试者可被终生招募。在一个实施方案中，受试者被招募约5年的时间，除非死亡。
研究中所招募的受试者数目可根据研究的性质以及受试者的可获得性而不同。招募的受试者的数目可以是约1-10000、1-8000、1-6000、1-4000、1-2000、1-1500、1-1000、1-800、1-600、1-500、1-400、1-300、1-200、1-100、1-50、50-10000、50-8000、50-6000、50-4000、50-2000、50-1500、50-1000、50-800、50-600、50-500、50-400、50-300、50-200、50-100、100-10000、100-8000、100-6000、100-4000、100-2000、100-1500、100-1000、100-800、100-600、100-500、100-400、100-300、100-200、200-10000、200-8000、200-6000、200-4000、200-2000、200-1500、200-1000、200-800、200-600、200-500、200-400、200-300、300-10000、300-8000、300-6000、300-4000、300-2000、300-1500、300-1000、300-800、300-600、300-500、300-400、400-10000、400-8000、400-6000、400-4000、400-2000、400-1500、400-1000、400-800、400-600、400-500、500-10000、500-8000、500-6000、500-4000、500-2000、500-1500、500-1000、500-800、500-600、600-10000、600-8000、600-6000、600-4000、600-2000、600-1500、600-1000、600-800、800-10000、800-8000、800-6000、800-4000、800-2000、800-1500、800-1000、1000-10000、1000-8000、1000-6000、1000-4000、1000-2000、1000-1500、1500-10000、1500-8000、1500-6000、1500-4000、1500-2000、2000-10000、2000-8000、2000-6000、2000-4000、4000-10000、4000-8000、4000-6000、6000-10000、6000-8000或8000-10000；例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、2950、3000、3050、3100、3150、3200、3250、3300、3350、3400、3450、3500、3550、3600、3650、3700、3750、3800、3850、3900、3950、4000、4050、4100、4150、4200、4250、4300、4350、4400、4450、4500、4550、4600、4650、4700、4750、4800、4850、4900、4950、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000、6100、6200、6300、6400、6500、6600、6700、6800、6900、7000、7100、7200、7300、7400、7500、7600、7700、7800、7900、8000、8100、8200、8300、8400、8500、8600、8700、8800、8900、9000、9100、9200、9300、9400、9500、9600、9700、9800、9900、10000名或更多的受试者，或介于其间的任意整数。在一个实施方案中，可招募约500到1500名或更多的受试者。
生物样品
根据本文所公开的方法，生物样品可从招募到研究中的受试者获得。样品可以在治疗前、治疗中、治疗后、复发后和/或死后从受试者获得。在整个研究过程中，可任意次地从受试者获取样品；例如，约1-50、1-40、1-30、1-20、1-10、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50次或更多次。可以在任意给定的时间从受试者获取一个以上的样品；例如，可以在给定的时间从受试者获取约1-50、1-40、1-30、1-20、1-10、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50个或更多的样品。
生物样品可包括血液、血清、体液以及组织样品。生物样品还可以包括来源于血液、血清、体液或组织样品的任何有形材料，例如，多肽、多肽序列、多核苷酸、多核苷酸序列、基因、基因片段、基因序列、蛋白质、蛋白质片段、蛋白质序列、探针、DNA、RNA、cDNA文库、质粒、载体、表达系统、细胞、细胞系、有机体、组织切片、抗体或其他生物物质；以及其中的或由其衍生的任何组分、子代、突变体、变异体、未修饰的衍生物、复制子、试剂或化合物。体液或组织样品可获自肿瘤、病变组织、健康组织或其组合。体液样品可以是精液样品、泪液样品、尿液样品、脊髓液样品、黏液样品、羊水样品、阴道分泌物或其组合。生物样品还可以包括呼吸样品、毛发样品、粪便样品或其组合。组织样品可以是活组织检查样品。活组织检查可以是切开活组织检查、中心活组织检查、针吸活组织检查或其组合。活组织检查可以是骨髓活组织检查。骨髓活组织检查可以是环钻活组织检查、骨髓抽吸或其组合。活组织检查可以是胃肠道活组织检查（例如，食道、胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠或直肠活组织检查）。胃肠道活组织检查可以用柔性内窥镜进行。胰腺的针刺中心活组织检查或抽吸活组织检查也可以通过胃或十二指肠进行。活组织检查可以是肺活组织检查、肝活组织检查、前列腺活组织检查、神经系统活组织检查、泌尿生殖系统活组织检查、乳腺活组织检查、淋巴结活组织检查、肌肉活组织检查或皮肤活组织检查。前列腺活组织检查可包括经直肠的活组织检查、经尿道的活组织检查或其组合。神经系统活组织检查可包括脑活组织检查、神经活组织检查、脑膜活组织检查或其组合。泌尿生殖系统活组织检查可包括肾活组织检查、子宫内膜活组织检查、宫颈锥切（cervical canization）活组织检查或其组合。在一个实施方案中，从受试者采集的生物样品包含血液样品、骨髓样品（例如，骨髓抽吸物）或其组合。在一个实施方案中，生物样品是在开始治疗过程之前采集的。根据本文公开的方法采集的生物样品可储存在前述的BioBank或组织存储库中。
可以用化学试剂处理生物样品（例如，骨髓抽吸物）以保存该样品。所述化学试剂可以是抗凝血剂。合适的抗凝血剂包括但不限于EDTA（乙二胺四乙酸）、肝素、柠檬酸钠、ACD（酸-柠檬酸盐-右旋糖溶液）和草酸盐。
样品分析和概况生成
本文所公开的方法的一个方面是生物样品的分析。样品分析可包含任何有用的研究技术；例如基因组学/测序、组织学分析、流式细胞术、微阵列分析、荧光原位杂交、质谱法，等等。也可以处理生物样品，以从不均一的样品中分离一种或多种细胞类型、纯化核酸（例如，DNA、RNA）、提取一种或多种蛋白质，等等。生物样品可用于建立细胞系，例如原代细胞系或无限增殖化细胞系。样品分析可由独立实验室进行。样品分析可以在BioBank（如上所述）进行。
浆细胞分离
在Ahmann等人,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2008;17:666-673（其通过引用整体并入本文）中公开了从骨髓样品（例如，骨髓抽吸物）中分离浆细胞和/或癌性浆细胞（例如，CD138+浆细胞）的方法。简言之，可以利用免疫磁珠选择（例如，使用单克隆小鼠抗人CD138+抗体微珠和AutoMACS细胞分离器（Miltenyi Biotech））从全骨髓中分离浆细胞。例如，利用氯化铵裂解程序，可裂解骨髓样品中的红细胞。可利用Coulter计数器进行细胞计数。可孵育抗体珠偶联物，并可用含2%牛血清白蛋白和1mmol/L EDTA的磷酸盐缓冲液（珠缓冲液）清洗细胞。可将细胞重悬于一定体积（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20mL或更多）的珠缓冲液中。可将重悬的细胞上样于AutoMACS细胞分离器（Miltenyi Biotech）。可以使用POSSELDS，它是一种程序，采用两个柱子，以一些浆细胞为代价提高浆细胞的纯度。例如，可从POS2端口去除或回收细胞。例如，可利用Coulter计数器对回收的浆细胞进行计数。可将回收的浆细胞分成若干份用于使用一种或多种纯化或分析方法的下游处理；例如细胞计数、流式细胞术、核酸提取/纯化、蛋白质提取/纯化；细胞系的建立，等等。可将全部或一部分经分离的浆细胞置于Trizol中。Trizol?中的浆细胞浓度可以是约1000万个/mL的浓度。可将Trizol?中的浆细胞冷冻（例如，在约-200°C、-180°C、-160°C、-140°C、-120°C、-100°C、-80°C、-60°C、-40°C、-20°C或0°C下）以用于储存或运输。Minges Wols和Witte,J Immunol Methods(2008)329(1-2):219-224中公开了另一种适用于分离浆细胞的方法，该文献通过引用整体并入本文。
可以估算从生物样品中分离的细胞群体（例如，分离的部分）的纯度。在一个实例中，可以估算骨髓样品（例如，骨髓抽吸物）的浆细胞部分的纯度。可利用例如基于三色免疫荧光玻片的方法来估算或确认纯度。简言之，可从分离的部分中移取一群细胞（例如，约100个到约100,000个细胞，例如约10,000个细胞）并将其沉积在载玻片上。例如，可利用细胞离心涂片器离心机（cytospin centrifuge）将细胞群体甩到载玻片上。可将载玻片风干。可用Super PAP笔（The Binding Site）在细胞周围画一个圈，干燥，并置于含有95%乙醇的科普林氏缸中5分钟。接下来，可移出载玻片，干燥，并置于新的含有例如APK洗液（VentanaMedical Systems）的科普林氏缸中。可移出载玻片并干燥（例如，风干）。可向每片载玻片上添加一定体积（例如，约10μL到1000μL，例如，约100μL）的含有细胞类型标识抗体的抗体溶液（例如，约10μL抗-κ-AMCA、10μL抗-λ-FITC和80μL含有10%FCS的RPMI），并在已知温度（例如，室温、4°C等）下于黑暗中孵育一段时间（例如，从约5分钟到约24小时，例如，约30分钟）。通过将载玻片置于含有APK的科普林氏缸中并轻轻摇动，清洗载玻片一次或多次（例如，3次），每次持续一段时间（例如，3分钟/清洗）。在最后一次清洗后，可将载玻片干燥（例如，风干）。在加上盖玻片之前可添加一定量的成像介质（例如，约10μL含有碘化丙锭的防褪色剂（Vector Laboratories））。可用配备有适当的滤光片组（例如，三通道滤光片）的荧光显微镜对一群细胞（例如，从约5个到约1000个或更多的细胞，例如约100个细胞）进行评分。可记录阳性染色的细胞（例如FITC阳性、AMCA阳性和仅碘化丙锭阳性的细胞）的百分比，并比照已知的同种型进行检查以评估样品的纯度。
流式细胞术
流式细胞术是一种可根据本文所公开的方法使用的有用的生物样品分析技术。流式细胞术可用于计数和/或检查微小的颗粒（例如，细胞、染色体等）。流式细胞术可用于测量细胞的体积和/或形态学复杂度；测定细胞的总DNA含量（例如，在细胞周期分析、细胞动力学、增殖等中）；测定细胞的总RNA含量；定量样品中的DNA拷贝数变异（例如，通过使用Flow-FISH和BACs-on-Beads技术）；进行染色体分析和分选；确定蛋白质表达和定位；鉴定蛋白质修饰（例如，磷蛋白类）；体内定量转基因产物，特别是绿色荧光蛋白或相关的荧光细胞表面抗原；定量细胞内抗原（例如，各种细胞因子、次级介质等）；定量核抗原；测定酶活性；确定pH、细胞内离子化的钙、镁或膜电位；测定细胞膜流动性；测定样品中的凋亡程度（例如，通过测定DNA降解、线粒体膜电位、渗透性变化和/或胱天蛋白酶活性）；确定细胞活力；监测细胞的电通透作用；测定突发性氧化作用；表征癌细胞中的多药抗药性（MDR）；测定谷胱甘肽；测定细胞粘附性（例如，病原体-宿主细胞粘附性），或其任意组合。可应用被称为荧光激活细胞分选术的流式细胞技术从含有异质细胞群体的生物样品中区分、分选和/或分离出特定的细胞群体。例如，在希望比较来自一个样品的一个或多个细胞群体的情况下，这可能是有益的。
可利用流式细胞术评估生物样品的活力；例如，使用Ahmann等人,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2008;17:666-673中所公开的方法，该文献通过引用整体并入本文。例如，可通过使用流式细胞术确定生物样品中活的、凋亡的和/或死的细胞的百分比来对活力进行评估。所述生物样品可以是骨髓样品（例如，骨髓抽吸物）。该骨髓样品可以是全骨髓样品，氯化铵裂解的全骨髓样品，或分离的浆细胞部分或恶性浆细胞部分（例如，CD138+细胞部分）。活的、凋亡的和/或死的细胞的百分比可利用三色凋亡分析法（例如，如Witzig等人,Br J Haematol1999;104:131-137中所述，该文献通过引用整体并入本文）来确定。简言之，可用与FITC偶联的CD45抗体（CD45-FITC；Becton Dickinson）和与藻红蛋白偶联的CD38抗体（CD38-PE；Becton Dickinson）对细胞进行染色以鉴定浆细胞（45-/dim38++），并用7-AAD（7-氨基-放线菌素D）染色以鉴定凋亡的/死亡的部分。经染色的样品可利用流式细胞仪（例如，BD FACScan流式细胞仪（Becton Dickinson）或等同的设备）运行，并可用软件程序（例如，Cell Quest软件程序，Becton Dickinson）分析数据。可划出区域以鉴定三种可能的群体（即：活的、死亡的或凋亡的）中的每一种中的细胞百分比。7-AAD阴性的浆细胞可被认为是活细胞，因为其细胞膜完整得足以排斥染料。明亮的7-AAD阳性的细胞可被认为是死细胞，对染料而言是非常通透的；7-AAD染色介于上述两种情况之间的可被鉴定为正在经历凋亡的细胞。可通过软件程序（例如，Cell Quest软件程序，Becton Dickinson）计算各部分的百分比。
核酸的分离
可以从全部、一部分生物样品或其亚群中分离核酸（例如，DNA、RNA）。例如，核酸（例如，DNA和/或RNA）可分离自生物样品（例如，骨髓样品，如骨髓抽吸物）。生物样品可储存或放置于Trizol中。可以应用氯仿提取方案（例如，如Chomczynski等人,Anal.Biochem.1987;162:156-159中所公开的，该文献通过引用整体并入本文）从Trizol中的生物样品中分离或纯化RNA。简言之，可以用针（例如，20号针）将Trizol样品匀浆化，之后可加入氯仿。离心后可移出含有RNA的水相，并可加入异丙醇来沉淀RNA。可用75%乙醇洗涤RNA沉淀物并干燥。经干燥的RNA沉淀物然后可悬浮于无Rnase的水中。可用试剂盒（例如，使用Qiagen RNeasy柱）进一步“净化”RNA。可用分光光度计测量的核酸在260nm下的吸光度（A260）与蛋白质在280nm下的吸光度（A280）的比值来确定RNA的浓度。RNA完整性可利用设备（例如，Agilent2100Bioanalyzer（Agilent Technologies））进行评估。可由几种因素辨别出高质量的总RNA样品，所述因素包括18S和28S核糖体的峰。28S/18S比值高于1.0的RNA可被鉴定为高质量的总RNA（例如，适合于基因表达谱分析的RNA）。高质量的总RNA的特征可以是在29S和18S核糖体峰之间具有相对平的基线，和/或在29S和18S核糖体峰之间没有明确的峰。
基因组学/测序
可以根据任何已知的或未来的测序技术对来源于生物样品的多核苷酸（例如，DNA、RNA、mRNA、cDNA等）进行测序。RNA（例如，总RNA、核糖体RNA、mRNA、miRNA、piRNA、tRNA、ncRNA等）可以直接测序或在通过反转录转化为cDNA后测序。采用的测序技术可以是，例如，链终止法、染料-终止子法、杂交测序法、合成测序法或基于高分辨率显微术的技术（例如，基于原子力显微术或透射电子显微术的方法）。采用的测序技术可以是高通量测序技术。高通量测序技术可以是大规模平行签名测序、聚合酶克隆测序、454焦磷酸测序、Illumina测序、SOLiD测序、离子半导体测序、DNA纳米球测序，或其组合。高通量测序方法生成成百上千甚至数以十亿计的短读取值（reads），然后使用一个或多个计算机程序将其组装成单一的序列。该测序技术可以是直接RNA测序（DRSTM）测序技术。根据本文所公开的方法，可由来源于生物样品的多核苷酸（例如，DNA、RNA、mRNA、cDNA等）构建配对末端标签文库，并在高通量测序技术中使用以提高序列组装的速度和/或准确性。可利用基于捕获的技术对核苷酸进行测序；或者，可在PCR扩增之后对核苷酸进行测序。在测序前可用亚硫酸氢盐处理核苷酸以鉴定甲基化的序列。可在测序前使用甲基化特异性的PCR以确定特定的位点是否被甲基化。来源于生物样品的多核苷酸可以利用配对末端全外显子组测序（WES）、浅配对全基因组测序（shallow mate-pair wholegenome sequencing（sMP-WGS））和/或配对末端RNA测序（RNAseq）进行测序。来源于生物样品的多核苷酸可用Illumina测序进行测序。
链终止法最早由Frederick Sanger开发出来，因此也可被称为Sanger测序法。在链终止法中，进行四种PCR反应，其中每种反应混入单一的双脱氧核苷酸（ddNTP），ddNTP是缺少3’羟基基团的核苷酸（例如，ddATP、ddTTP、ddCTP、ddGTP）。当ddNTP掺入到DNA的新生链中后，新生链的合成即被终止；这产生了可变长度的寡核苷酸的混合物，其可通过使用例如平板凝胶或毛细管DNA电泳而根据大小进行解析。可利用多种检测方法读取在四种反应的每一种中根据寡核苷酸的相对长度而确定的DNA序列，例如，放射自显影术、紫外光检测或荧光染料检测。染料终止法是链终止法的变型，其中每种类型的ddNTP（例如，ddATP、ddTTP、ddCTP、ddGTP）用不同颜色的荧光染料标记。这使得能够在单一PCR反应中对DNA进行测序。
大规模平行签名测序（MPSS）是一种可在本文公开的方法中使用的高通量测序方法。它是一种基于珠粒的方法，其利用衔接子连接及随后的衔接子解码而产生成百上千的短DNA序列。有关该技术的更详细的信息可参见Brenner S等人,Nat Biotechnol.2000Jun;18(6):630-4；Reinartz J等人,Brief Funct Genomic Proteomic.2002Feb;1(1):95-104；和美国专利号6013445，其中每一篇均通过引用整体并入本文。
聚合酶克隆测序是另一种可根据本文公开的方法使用的高通量测序技术。聚合酶克隆测序结合了乳液PCR、自动化显微镜以及基于连接反应的测序化学。有关该技术的更详细的信息可参见美国授权前公开号US2009/0318298A1、US2011/0172127A1、US2010/0047876A1和US2009/0099041A1以及美国专利号7425431，其中每一篇均通过引用整体并入本文。
454焦磷酸是一种可在本文公开的方法中使用的高通量测序方法。在454焦磷酸测序中，DNA在油溶液中的小水滴内扩增（乳液PCR），每个小水滴含有附着于单一引物包被的珠粒上的单一DNA模板，由此形成克隆集落。测序机器包含许多皮升容积的孔，每个孔包含一个珠粒和测序酶。利用萤光素酶产生的光来检测添加到新生DNA上的单个核苷酸，并且利用组合的数据来产生序列读出。有关该技术的更详细的信息可参见美国专利号6210891和7648824，其中每一篇均通过引用整体并入本文。
在本文公开的方法中可能有用的另一种高通量测序方法是利用可逆染料-终止子的Illumina测序法。单链的多核苷酸首先附着于载玻片上的引物上，进而进行扩增，使得形成局部克隆集落。加入四种区别标记的ddNTPs，使新生的多核苷酸延长一个碱基对，然后洗去未掺入的核苷酸。记录载玻片的图像，并根据荧光信号的颜色确定每个新生DNA分子的末端核苷酸。然后，用化学方法将染料和3'末端封阻物从DNA上去除，从而允许进行下一个循环。有关该技术的更多信息可参见美国专利号7985565、7115400、7972820和7790418和美国授权前公开号US2008/0286795A1、US2002/0055100A1和US2007/0015200A1；其中每一篇均通过引用整体并入本文。
SOLiD（通过寡核苷酸连接和检测的测序）测序是又一种可在本文公开的方法中使用的高通量测序方法（参见www.appliedbiosystems.com/absite/us/en/home/applications-technologies/solid-next-generation-sequencing/next-generation-systems/solid-sequencing-chemistry.html）。该方法包括多轮连接测序，其中每个连接探针的长度是8个碱基，并且每个碱基在两个连接反应中被有效地探查。基于照相机所捕捉到的荧光数据进行碱基判定。有关该技术的更多信息可参见美国授权前公开号US2009/0181860A1和美国专利号7851158，其中每一篇均通过引用整体并入本文。
离子半导体测序可以是一种根据本文公开的方法有用的高通量测序技术。在离子半导体测序中，检测在DNA聚合过程中释放的氢离子。含有单一DNA模板链的微孔中充满单一多核苷酸，如果该多核苷酸与模板链的前导核苷酸互补则掺入DNA的新生链中。所检测到的氢水平可用于检测一个以上的核苷酸的插入，例如，在多核苷酸重复区中。有关该技术的更详细的信息可参见美国专利号7242241、7888015、7649358、7686929和8114591和美国授权前公开号US2010/0159461A1，其中每一篇均通过引用整体并入本文。
DNA纳米球测序是另一种可在本文公开的方法中使用的有用的高通量测序技术。在该技术中，利用滚环复制由DNA片段产生DNA纳米球。然后，该DNA纳米球可锚定在微阵列流动池（flow cell）中，在其中应用一种被称为解链连接测序（unchained sequencing by ligation）的方法产生长度约为10bp的读取值（参见www.completegenomics.com/services/technology/details/）。有关该技术的更详细的信息可参见美国授权前公开号US2009/0011943A1、US2009/0270273A1、US2011/0268347A1和US2009/0264299A1，其中每一篇均通过引用整体并入本文。
真正单分子测序（tSMSTM）和/或直接RNA测序（DRSTM）是可在本文公开的方法中使用的有用的技术。这些合成测序技术可以对来源于生物样品的多核苷酸进行，而无需扩增步骤或反转录步骤。这些技术进一步描述于美国专利公开US2008/0081330A1、US2009/0163366A1、US2008/0213770A1、US2010/0184045A1、US2010/0173363A1、US2010/0227321A1、US2008/0213770A1和US2008/0103058A1；美国专利号7666593、7767400、7501245和7593109；和Ozsolak等人Nature461,814-818（2009年10月8日），其中每一篇均通过引用整体并入本文。
组织学分析
样品分析可包括组织学分析。组织学可用于研究细胞和组织的显微解剖学。组织学可用于比较健康的和病变的样品。组织学可用于帮助对疾病进行分期；例如，组织学可用于对骨髓瘤或其他癌症进行分期。组织学分析可利用光学或电子显微镜进行。光学显微术可包括亮视野显微术、暗视野显微术、相差显微术、差示干涉差显微术、干涉反射显微术、荧光显微术、干涉反射显微术或任何其他光学显微术。光学显微术可利用染色剂来加强对比；例如，苏木精染色剂、伊红染色剂、甲苯胺蓝染色剂、Masson三色染色剂、Mallory三色染色剂、Weigert弹性染色剂、Heidenhain AZAN三色染色剂、银染色剂、Wright染色剂、地衣红染色剂、高碘酸-希夫染色剂，等等。光学显微术可利用复式显微镜、解剖显微镜、共聚焦显微镜（例如，转盘共聚焦、激光扫描共聚焦、狭缝扫描共聚焦等）、全内反射荧光显微镜或任何其他有用的显微术平台/技术来进行。电子显微术可应用透射电子显微镜或扫描电子显微镜来进行。显微术图像可通过数字化捕获或捕获在胶片上。在一个实施方案中，数字显微术图像可存储于如上所述的患者数据存储库中。在一个实施方案中，组织学样品制剂可保持或储存在BioBank（如上所述）中。
微阵列分析
微阵列分析可以在本研究中所采集的生物样品上进行。微阵列可以是DNA微阵列、微小RNA阵列、蛋白质微阵列、组织微阵列、细胞微阵列（例如，转染微阵列）、化合物微阵列、抗体微阵列或碳水化合物微阵列。DNA微阵列可用于基因表达谱分析；芯片上的染色质免疫沉淀（ChIP-Chip）以鉴定整个基因组中的DNA结合蛋白占据；DamID，其可用于鉴定基因组中的蛋白质结合位点；SNP（单核苷酸多态性）检测；可变剪接检测；融合转录物检测；和/或检测可能还未知或未被预测的转录物或可变剪接形式的表达（例如，利用瓦片（tiling）阵列）。瓦片阵列也可用于通过微阵列试验进行的DNA重测序。微小RNA阵列可用于检测非编码微小RNA上的表达。蛋白质微阵列可用于分析来源于生物样品的细胞裂解物中的蛋白质-蛋白质结合活性。抗体微阵列是一种特殊的蛋白质微阵列类型，其可用于利用来源于生物样品的细胞裂解物检测蛋白质表达。组织微阵列可用于进行多路组织学分析。该技术可与免疫组织化学或荧光原位杂交相结合以定位样品组织中的蛋白质或核苷酸。化合物微阵列可用于针对能结合小分子的蛋白质对细胞裂解物进行筛查。例如，其可用于鉴定那些对病变细胞裂解物的结合活性高于对正常细胞裂解物的结合活性的小分子。
基因表达谱分析
可利用微阵列进行基因表达分析。在一个实例中，可对分离自骨髓样品的RNA或从分离自骨髓样品的细胞群体中分离的RNA（例如，来自CD138+选择的浆细胞的RNA）进行基因表达分析。基因表达分析可利用可商购的微阵列（例如，Affymetrix U133A芯片（Affymetrix））或定制微阵列进行。微阵列杂交可根据Abraham等人,Blood2005;105:794-803中公开的方法进行，该文献通过引用整体并入本文。探针水平数据可利用商业算法（例如，Affymetrix Microarray Suite5.0算法）或者定制算法进行标准化。基因表达强度值可进行对数转化、中值中心化和/或利用可商购的程序（例如，GeneSpring7.3.1GX（Agilent Technologies））或定制算法进行分析。许多因素可用于评估基因表达分析的质量；例如，GAPDH3′/5′比值和肌动蛋白3′/5′比值。质量结果差的样品可被定义为GAPDH3’/5’比值高于约1.25和/或肌动蛋白3’/5’比值高于约3.0。
可用多种方法鉴定生物样品或病症之间的基因表达变化。例如，可以采用Welch的ANOVA，使用通过基于GeneSpring中可获得的与1的偏差应用交叉基因错误模型而计算的方差，来鉴定样品之间基因表达的变化。这可以克服重复的缺乏和与个体样品相关的方差，并可以被认为在原理上类似于方差过滤。利用分层聚合（hierarchical agglomerative）算法可进行无监督聚类分析（Unsupervised clustering）。Pearson相关系数和质心连锁（centroid linkage）可分别用作相似性和连锁方法。为了检测样品间可能的差异，可从数据集提取基因，该数据集在病症/样品间存在1.5倍的表达差异，和/或通过具有Benjamini-Hochberg多重检验校正的Student t-检验分析，在0.05的校正P值时具有统计学显著性。可以针对基因本体论（GO）富集对差异表达的基因进行评估（例如，使用GeneSpring）。
荧光原位杂交
荧光原位杂交（FISH）是一种可用于分析根据本文公开的方法采集的样品的技术。在FISH中，荧光标记的核酸探针用于定位样品中的特定核苷酸（例如，在染色体上、在细胞中，等等）。FISH可用于定位细胞或组织中的mRNAs，并由此检测基因表达。FISH可用于定位染色体上的序列。该技术可用于核型分析，能够通过染色体材料的获得或丢失来检测拷贝数变异。FISH技术可与微阵列或流式细胞术技术相结合。可以进行传统的FISH来验证由微阵列或流式细胞术FISH所获得的结果。
质谱法
质谱法是一种测量带电颗粒的质荷比的实验技术。它可用于对从生物样品中分离的蛋白质进行表征和/或测序。质谱法可用于根据本文公开的方法分析在受试者治疗中所用的药物的药代动力学。
细胞系
可以利用根据本文公开的方法采集的生物样品来建立细胞系以供进一步研究。细胞系可来源于病变样品或正常样品。所产生的细胞系可以是原代细胞系或无限增殖化细胞系。从样品生成的细胞系可储存在BioBank（如上所述）中并可被研究者获得。细胞系可用于细胞迁移分析、接触抑制分析或任何其他类型的有用的分析。细胞系可用于给本文公开的任何其他分析技术提供材料。
临床数据
本文公开的方法的一个方面是从招募的受试者采集临床数据。临床数据可包括由医疗护理提供者采集的任何数据。临床数据可包括由诊断性试验产生的任何数据。临床数据可包括由患者报告的任何结果数据。临床数据可在整个研究过程中的多个点采集。临床数据可包括人口统计数据、医疗史和并存病数据、治疗和/或用药数据、症状报告数据、完全血细胞计数（CBC）数据、临床化学数据（例如，葡萄糖水平、钙水平、血尿素氮（BUN）水平、肌酐水平、总蛋白质水平、白蛋白水平、乳酸脱氢酶水平，等等）、血清免疫学实验室数据（例如，M-蛋白水平、定量免疫球蛋白、游离轻链（FLC）水平、β-2-微球蛋白水平、C-反应蛋白水平，等等）、尿免疫学实验室数据（例如，24小时总蛋白质水平、M-蛋白水平，等等），或其组合。临床数据可包括骨评价。骨评价可包括骨骼检查，其可以是一系列的x-射线检查。骨评价可评价骨结构的改变和/或确定骨病变或肿瘤的数目和大小。临床数据可包括其他医学成像数据；例如磁共振成像（MRI）、计算机断层摄影术（CT）和/或正电子发射断层摄影术（PET）。临床数据可包括疾病分期数据（例如，多发性骨髓瘤疾病分期）。临床数据可包括对治疗反应的评价。临床数据可包括对资源利用的记录；例如多次就诊、每次就诊所花费的时间、入院治疗时间、入院治疗次数、门诊医疗设施的使用，等等。临床数据可包括不良反应的信息；例如由于治疗引起的不良反应。临床数据可包括存活信息。临床数据可包括细胞遗传学分析（例如，可进行FISH来评估染色体的数目和/或常态，或鉴定染色体易位事件）。在一个实施方案中，根据图11A和B所概述的日程采集临床数据。
信息技术平台
在一个方面，本文公开了一种信息技术（IT）平台，其可以提供在研究中采集的数据的整合，以及向各个使用者群体分发所述数据的手段。
在图1中图示了一种示例性的IT平台。该IT平台可包括一个或多个特定于使用者的接入点。该IT平台可包括一个或多个下列组件：观察性研究平台（OSP;200）、社区门户（CP;300）、资助方网站（SW;400）（例如，患者倡导组织网站）、患者数据存储库（PDR;500）、研究者门户（RP;600）、生物存储库实验室信息管理系统（LIMS;800），或者它们的组合。
如图1中所示，OSP可包含采集和管理在研究（例如，纵向研究）中所采集的临床数据（110）的功能；例如，电子患者报告结果文件（ePRO;201）、电子病例报告表（eCRF;202）、访视日程（203）和/或试验操作报告（204）。
如图1中所示，社区门户（CP）可包含用于让患者和/或照料者查看和输入健康数据（例如，在患者概况中;120）、获权访问研究（例如，纵向研究、临床试验等）和一般疾病信息、与医生交流和/或另外参与患者社区的功能。CP可允许受试者寻找类似的患者（寻找类似患者;301）、参与社区论坛（302）、阅读或分享个人经历（303）和/或自我报告健康信息，诸如生命体征（健康指标跟踪器;304）。信息可以在健康指标跟踪器与个人健康记录（PHR;150）之间交换。
如图1中所示，资助方网站（SW）可允许获取新闻（401），诸如疾病相关新闻。SW可包含活动日程（402）。SW可允许使用者获取疾病信息（403）。SW可支持使用者注册（404）。SW可使得使用者能够搜索医生或治疗中心（医疗中心搜索;405）。SW可使得使用者能够搜索临床试验（406）。SW可包含参考指南（407）。
如图1中所示，研究门户可允许研究者获取或发布新闻推送（601）、获取或发布出版物（602）、查询/下载数据（603）、进行数据分析（604）以及/或者阅读或发布到论坛（605）。研究者可获取的患者数据（140）可特定于给定的研究者。与注册使用者相关的信息可存储于组成存储库（130）中。
如图1中所示，可以针对受试者同步通过OSP采集的临床数据（110）、通过CP采集的患者概况信息和/或通过SW采集的组成存储库信息（User Sync;105）。临床数据（例如，ePRO和/或eCRF）可存储于患者数据存储库（PDR;500）中。PDR还可包含来自PHR（150）的信息。PDR还可包含由分析流水线（170）所汇总和/或解译的数据，所述分析流水线可被馈送来自分子检测中心（160）（例如，BioBank/独立实验室）的原始分子数据。在分子检测中心（160）与生物存储库LIMS（800）之间可以交换样品/检测信息，在PDR与生物存储库LIMS之间可以交换实验室结果和样品状态。IT平台还可允许外部数据源和/或分析套件与PDR（500）交换信息。IT平台可以是综合数据系统，其支持在所包括的组件（例如，观察性研究平台、社区门户、研究者门户等）之间的信息流。
IT平台可以提供对研究中所采集的数据的访问。对研究中所采集数据的访问可由安全或隐私考虑所强化。IT平台可包括灵活框架，其中该灵活框架使新的或逐渐更加详细的分析能够链接到数据集。该灵活框架可支持社区贡献的内容。IT平台可支持与外部数据源和/或分析平台的集成。如图1中所示，IT平台可包括单点登录（SSO）门户（100）。SSO门户可实现IT平台组件（例如，各个网站或使用者门户）之间的无缝集成。SSO门户可跨所述IT平台中的所有平台验证使用者。SSO可利用网络界面（例如，HTTPS界面）使得使用者能够登录。
观察性研究平台
IT平台可包括观察性研究平台（OSP）。
OSP可支持从纵向研究的数据采集。OSP可以是采集纵向研究中的参与者的临床信息的系统。OSP可包括临床数据管理系统。OSP可包括电子数据采集（EDC）系统。OSP可包括网络界面，诸如网站。OSP可提供用于访问针对研究期间招募的患者而采集的临床和ePRO数据的界面。
OSP可包括安全门户，用于让使用者输入和/或访问临床数据；例如，安全网站或网页。使用者例如可以是临床研究场所的治疗调查者。来自个体受试者的临床数据可存储于电子病例报告表（eCRF）中。在研究期间采集的患者报告数据可存储于电子患者报告结果（ePRO）文件中。
OSP可包括用来管理使用者及概况的模块。该模块可包括用以验证使用者（例如，临床研究场所的治疗调查者）的装置。该模块可以让使用者能够创建新概况。该模块可包括用以更新现有概况的装置。该模块可阻止使用者查看现有概况信息。该模块可以是可商购的模块。
观察性研究平台可包括用于自动地向IT平台的另一组件（例如，患者数据存储库）传输数据的模块。导出的数据可以是ODM XML（操作数据模型）格式的文件。
图2中提供了观察性研究平台（OSP）的示例性逻辑架构图。OSP（200）可由两个组件实现：集成数据采集模块（230）和自动导出与传输模块（240）。集成数据采集模块可与基于网络的使用者界面（Web UI;220）交互，所述基于网络的使用者界面可通过使用诸如HTTPS（210）等协议的外部可见的安全网络界面来访问。所述安全网络界面可用于输入临床数据、患者报告结果、访视日程、试验操作报告或任何与受试者的治疗相关的其他类型的数据。集成数据采集模块还可与研究管理模块（240）交互，该研究管理模块（240）可以使用研究管理服务（250），所述研究管理服务（250）可以是用于管理使用者及概况的REST风格接口。集成采集模块产生研究数据文件（studyDataFile）（例如，eCRF、ePRO等），该文件可发送到自动导出与传输模块（260）。自动导出与传输模块可经由ODM导出模块（270）来执行对研究数据文件的无人值守导出和传输，所述ODM导出模块（270）可使用安全FTP（SFTP）客户端（280）来将采集到的信息传输到PDR（图5;580）中的SFTP服务器。
社区门户
IT平台可包括社区门户，例如，患者社区门户。社区门户可以是以患者和照料者为中心的区域，并且可允许患者及其照料者查看和输入健康数据、获权访问研究和一般疾病信息、与他们的医生交流、以及除此之外参与受疾病影响的团体。社区门户可包括网络界面，诸如网站。社区门户可以通过信息、对临床试验信息的访问和/或跟踪患者的健康和治疗来支持患者（例如，骨髓瘤患者）。社区门户可专注于患者协作。社区门户可包括社区论坛。社区论坛可以是社区布告栏。社区门户可包括用于让患者寻找和/或联系其他类似患者的手段。患者联系可以是盲双向的。患者联系可支持患者之间的自愿信息分享。社区门户可以使患者能够分享个人经历。社区门户可允许患者与医生分享他们的信息。社区门户可包括健康指标跟踪器组件。健康指标跟踪器可以为受试者提供用以输入和管理个人健康信息（例如，临床信息、实验室结果和/或任何其他相关健康信息）的手段。向健康指标跟踪器中输入的信息可被存储为个人健康记录（PHR）。所述PHR可以是可商购的PHR。所述PHR可以是自定义格式。健康指标跟踪器可使医生能够输入患者信息。医生输入的信息可存储于PHR中。健康指标跟踪器可以为受试者提供用以查看在研究过程中从受试者采集的临床数据的手段。健康指标跟踪器可以为患者提供用以查找临床试验的手段。健康指标跟踪器可以为患者提供用以基于他们的健康概况来查找他们有资格参与的临床试验的手段。健康指标跟踪器可以为患者提供用以将他们自己与研究中的其他患者（例如，具有相似或相同治疗方案、相似的诊断、相似的症状等的其他患者）相比较的手段。
在图3中提供了社区门户的示例性逻辑架构图。社区门户（CP;300）可包括健康管理跟踪器（310）。健康管理跟踪器可使得使用者能够自我报告健康信息（例如，生命体征）。健康管理跟踪器可以是先前描述的健康指标跟踪器。健康管理跟踪器可与上文所述的个人健康报告（PHR;150）直接集成，以便经由PHR集成模块（315）存储采集到的信息（例如，自我报告健康信息，例如，生命体征、治疗副作用等）。健康管理跟踪器可以通过使用诸如SOP或REST API等适当的应用编程接口（API），使用研究数据导入模块（320）通过PDR集成模块（325）与PDR/PHR适配器模块（330）上的研究数据服务模块（335）之间的通信来从上文所述的患者数据存储库导入数据。研究数据导入模块可以更新PHR（150）。社区门户可包括内容存储库（340）。内容存储库可以向使用者披露与研究相关的各种文档和人工制品以及一般健康和疾病信息。内容存储库可例如使用HTTPS协议（355）通过安全网络界面而得到访问，并且可以经由适配器来合并经由健康管理跟踪器/健康指标跟踪器（310）采集的数据。社区门户可包括使用者界面（UI层;350）、业务层（360）和/或数据库层（370）。除了披露来自内容存储库和健康管理跟踪器的文档和统计资料之外，这些组件还可提供用于针对社区门户开发的定制功能性的UI、逻辑和数据后端。定制功能性可包括安全传讯工具，用于与医生和研究管理者交流。社区门户可通过SSO_API（380）而与单点登录（SSO）门户（图1;100）相集成。SSO_API可通过HTTPS网络服务（385）来访问。SSO_API例如可以是SOAP或REST API。SSO_API可用于通过SSO门户进行的使用者管理和/或使用者验证。
资助方网站
研究资助方的网站可以集成到整体的IT平台中。研究资助方可以是患者倡导组织。该网站可包括新闻栏目、活动日程、疾病信息、使用者注册、医生或医疗中心搜索功能、临床试验搜索功能、参考指南或者任何其他有用的功能。网站可包括单点登录功能。网站可包括组成存储库。资助方网站可包括用以基于捐赠者/支持数据库而自动生成用于筹款活动的电子邮件的功能。资助方网站可包括用以跟踪捐赠的功能。研究数据导入组件可以从PDR（例如，经由PDR/PHR适配器）检索研究信息，并且可以为研究中的CP成员更新PHR。
患者数据存储库
本文所公开的方法的一个方面可以是集中式患者数据存储库的开发。患者数据存储库可包括用以存储信息的数据库。患者数据存储库可包括一组接口，以定义如何向数据库发送和从数据库提取信息。PDR可以聚合来自各个源的信息。患者数据存储库可以接收、验证、封装和/或存储来自IT平台的其他组件或研究中所涉及的其他场所的数据；例如，来自观察性研究平台、BioBank、分子检测中心、个人健康记录（PHR）系统等（图4）的数据。PDR可接收来自观察性研究平台的病例报告表（CRF）和患者报告结果（PRO）数据。PDR可接收来自分子检测中心的原始数据或经分析数据，诸如序列数据、表达概况分析数据、单核苷酸多态性（SNP）数据或者任何其他类型的数据。PDR可接收来自BioBank的标本可用性信息。PDR可与社区门户或其他网站交换个人健康记录。PDR可充当用于研究者门户的数据存储库。PDR可充当PHR信息的集成点。PDR可确保数据和/或数据访问遵守患者隐私标准。PDR中的数据可以用患者ID号来注释。PDR可包括用以确保跨整个IT平台的数据互操作性的手段；例如，PDR可包括有关加载的基于标准的映射。PDR可包括用以确保安全可靠的数据存储的手段。
在图5中提供了患者数据存储库（PDR）的示例性逻辑架构图。PDR可包括分析流水线模块（510）。分析流水线可在从独立实验室（800）接收到分子结果时对所述分子结果进行处理。分子数据可以使用SFTP通过分子结果数据导出模块（805）从独立实验室（800）导出并通过分子结果数据导入模块（515）导入到分析流水线（501）。分子结果数据导入模块（515）还可接收来自外部数据源或分析套件（700）的分子导出模块（715）的数据。分析流水线可包括分析预计算模块（520）、元数据提取模块（530）、全局分析模块（540），或者它们的组合。分析流水线模块可负责将接收到的文件存储到PDR数据库（550）中。分析流水线可包括全局分析模块或子组件（540），该全局分析模块或子组件（540）可负责运行全局PCA和全局HCA算法，并对PDR数据库中的整个数据集进行操作。全局分析能够以同步方式运行（例如，由来自独立实验室的新分子数据的添加所触发）。全局分析可按照预定计划的方式运行。分析流水线（510）的结果可存储于PDR数据库（550）中。
PDR可包括和/或利用研究者门户发布管理器（560）。研究者门户发布管理器可准备数据提交，该数据提交可由PDR——例如，响应于UI输入而经由研究者门户导出模块（565）——推向研究者门户（560）的数据提交模块（607）。所述数据提交可生成患者群组和/或一组新的临床和/或分子数据。数据提交可根据分层数据访问策略而提供给研究者。一次发布可包含一组患者。发布中的患者的数目可限于仅计数那些具有分子数据的患者。发布可以作为一种可对各个利益相关方（例如，竞争前联合体（PCC）研究者、纵向研究研究者、公众研究者等）的访问加以管理的机制。发布可以包括可选的定时组成阶段，在此期间对发布的访问仅限于那些具有特许访问的使用者。发布可作为指定单元提供给研究者。发布可被认为是添加性的。
PDR可包括和/或利用导入导出处理器（570）。导入导出处理器可从PDR数据库（550）导入和导出数据。可由导入导出处理器实现的功能可以包括数据文件验证、错误处理、审计、词汇映射、ODM协议管理，或者它们的组合。在一个实施方案中，ODM XML格式可用于导入导出处理器的输入和输出。PDR可接收ODM XML格式的数据。PDR可以解析数据并更新PDR数据库。在一个实施方案中，可以要求明确的使用者动作来处理提交和接受其进入数据存储。PDR——可选地利用导入导出处理器——可通过PDR导入模块（580）从观察性研究平台（200）的ODM导出模块（270）、外部数据源或分析套件（700）的数据导出模块（705）、PDR/PHR适配器（300）的数据导出模块（331）和/或独立实验室（800）的临床数据导出模块（815）中的一个或多个接收数据。PDR——可选地利用导入导出处理器——可通过PDR导出模块（575）向外部数据源或分析套件（700）的数据导入模块（710）、PDR/PHR适配器（330）的数据导入模块（332）和/或独立实验室（800）的ODM导入模块（810）中的一个或多个导出数据。由导入导出处理器（570）进行的数据导入或导出可通过SFTP客户端和服务器。
通过使用HTTPS网络服务器、SFTP服务器或者任何已知的电子数据传送装置，可以向PDR和从PDR传送数据。
PDR可包括PDR数据库（550）。该PDR数据库可充当PDR的持久性数据存储。PDR数据库可包含临床数据和分子数据。PDR数据库可以是数据仓库。
PDR可包括使用者界面（UI）层（590）。该UI层可提供研究者门户发布管理器的基于安全网络（HTTPS）的使用者界面（UI;595）。该UI层可使得使用者能够配置发布。
患者数据记录
患者数据记录可存储于PDR中。患者数据记录可包括来自许多来源的信息。患者数据记录可包括从观察性研究平台接收的eCRF文件和ePRO文件。患者数据记录可包括从分子检测中心（例如，独立实验室）接收的核苷酸序列数据、基因表达概况、单核苷酸多态性数据等。患者数据记录可包括从社区门户或其他网站接收的个人健康记录（PHR）。患者数据记录可包括来自BioBank的有关标本可用性的信息。患者数据记录中的数据能够以任何有用的文件格式数字化存储于任何计算机可读介质上。可以使用任何有用的文件格式（例如，BED格式、bigBed格式、BED detail格式、PSL格式、GFF格式、GTF格式、MAF格式、BAM格式、WIG格式、bigWig格式、BedGraph格式、BED15、chain格式、Net格式、Axt格式、.2bit格式、.nib格式、GenePred table格式、PersonalGenome SNP格式、ODM XML格式、CCR格式、CCD格式、VCF格式、GEP格式、PHR等）来存储、查看、上传或下载数据。
多核苷酸或多肽序列数据可存储于PDR中。BED格式可以是用以定义序列数据的注释轨道中的数据的灵活方式（参见genome.ucsc.edu/FAQ/FAQformat.html）。在患者数据存储库内存储的患者数据记录中的序列数据可使用BED格式来注释。序列数据还能够以BED格式发送到患者数据存储库。还可以利用BED格式的任何扩展（例如，BED detail）来将数据存储在患者数据存储库中或者将数据发送到患者数据存储库。
bigBed格式是在处理大数据集时可以是有用的索引二进制格式（参见genome.ucsc.edu/goldenPath/help/bigBed.html）。BigBed文件可由BED文件创建。患者数据存储库可包含bigBed格式的文件。使用bigBed格式的数据文件还可以发送到患者数据存储库。
PSL是另一种用于查看、存储、分析或检索与测序数据和/或比对数据相关的信息的，并且可在本文所公开的方法中使用的有用格式（参见genome.ucsc.edu/FAQ/FAQformat.html）。
GFF（基因发现格式（Gene Finding Format）或基因特征格式（GeneFeature Format））是一种用于描述基因以及其他与DNA、RNA和蛋白质序列相关的特征的有用文件格式，并且可在本文所公开的方法中使用（参见www.sanger.ac.uk/resources/software/gff/spec.html）。基于GFF的Gene Transfer格式（GTF）是另一种用于存储、发送和/或描述序列数据的，并且可在本文所公开的方法中利用的有用格式（参见mblab.wustl.edu/GTF2.html）。
多重比对格式（MAF）是又一种可在本文所公开的方法中利用的数据文件格式。这种格式可用于存储整个基因组之间DNA水平的多重比对（参见genome.ucsc.edu/FAQ/FAQformat.html）。
Variant Call格式（VCF）是一种标准化格式，用于存储最普遍的序列变异类型，包括SNP、插入缺失（插入或缺失）和较大的结构变异体，并连同丰富的注释。VCF能够以压缩的方式存储，并且可被索引用于在参考基因组的一系列位点中进行变异体快速数据检索（参见vcftools.sourceforge.net）。患者数据存储库可包含VCF文件。数据还能够以VCF文件形式发送到患者数据存储库。
序列比对/图谱（Sequence Alignment/Map）（SAM）格式是一种标准化格式，用于比对信息的存储（参见samtools.sourceforge.net/SAM1.pdf）。其为一种包含可选的标头区段和比对区段的制表符分隔文本格式。患者数据存储库可包含以SAM文件形式存储的受试者数据。SAM格式的受试者数据可发送到患者数据存储库。
二进制序列比对/图谱（Binary Sequence Alignment/Map）（BAM）是SAM格式的压缩的二进制版本。其为核苷酸序列比对的一种紧凑且可索引的表示。SAM文件可转换成BAM文件，这可以实现在因特网上对大数据集中感兴趣区域的访问而无需下载整个数据集（参见genome.ucsc.edu/goldenPath/help/bam.html）。患者数据存储库可包含BAM文件形式的信息。发送到患者数据存储库的数据可使用BAM格式。这可以加速通过因特网对患者数据存储库中的患者数据的交互访问。
wiggle（WIG）格式可用于显示诸如GC百分比、概率评分和转录组数据等密集、连续的数据，并且可用于本文所公开的方法（参见genome.ucsc.edu/goldenPath/help/wiggle.html）。WIG数据针对速度和效率而压缩，这在数据导出时可造成精确度的轻微损失。另一可用于本文所公开的方法的文件格式是bedGraph格式（参见genome.ucsc.edu/goldenPath/help/bedgraph.html）。bedGraph格式可用于在无任何由于数据压缩而造成的精确度损失的情况下以轨道格式显示连续值数据（例如，概率评分、转录组数据等）。BigWig文件可由WIG类型或bedGraph类型文件创建（参见genome.ucsc.edu/goldenPath/help/bigWig.html），并且可用于本文所公开的方法。bigWig格式是一种索引二进制格式，其可加速对大数据集的交互访问。
在本文所公开的方法中将微阵列与多肽和多核苷酸序列数据相链接可能是有用的。BED15格式可以是一种对显示微阵列数据连同测序数据（例如，多肽和多核苷酸测序数据）有用的格式（参见genomewiki.ucsc.edu/index.php/Microarray_track）。
多个DNA序列可存储于.2bit文件中，其为一种紧凑型可随机访问的格式。.2bit文件格式可用于本文所公开的方法，例如，用于存储、上传或下载序列信息。.nib格式是另一可用于多核苷酸序列信息的格式。.nib格式与.2bit格式的不同之处在于，在一个文件中只能存储一个序列（参见genome.ucsc.edu/FAQ/FAQformat.html#format6）。
genePred格式及其变型（例如，genePredExt、refFlat等）是可用于将诸如基因预测信息、基因剪接信息和/或基因名称等信息与序列数据相链接的表格格式。任何genePred格式均可用于本文所公开的方法，例如，用于显示、存储、检索、上传、下载存储于患者数据存储库内的患者数据文件中的数据或者与之交互。
用于显示来自个人基因组的单核苷酸多态性或将其与参考序列相比较的有用的文件格式可以是个人基因组SNP（Personal Genome SNP）格式。该格式可例如用于显示、存储、检索、上传、下载存储于患者数据存储库内的患者数据记录中的数据或者与之交互。
操作数据模型（ODM）XML文件格式可用于帮助对用于临床研究的元数据和数据的存档和交换（参见www.cdisc.org/odm）。
医护连续性记录（CCR）格式是一种由ASTM开发的基于XML的标准。其可被用在本文所公开的方法中，用于捕获关于患者的关键临床及人口统计数据等用途（参见www.astm.org/Standards/E2369.htm）。
医护连续性文档（CCD）是一种基于HL7的CDA架构的改动文件格式。其可用于采集与CCR格式相同的信息集（参见www.hl7.org/implement/standards/cda.cfm）。
基因表达谱（Gene Expression Profile）（GEP）格式可根据本文所公开的方法来使用，以便采集基因表达谱分析的输出。
Microsoft HealthVault XML和HealthVault.NET是可联系实施方案使用的文件类型，其中Microsoft HealthVault可用于上文所述的个人健康文件功能（参见msdn.microsoft.com/en-us/healthvault/cc451929）。
研究者门户
IT平台可包括研究者门户；例如，用于为研究者提供对来自研究的患者数据的访问。研究者门户可包括网络界面，诸如网站。研究者门户可包括用于访问研究出版物的手段。研究者门户可使得使用者能够搜索、分析患者数据存储库中的信息和/或与之交互。研究者门户可允许研究者生成和/或测试假说。研究门户可使得使用者能够以各种概括程度（例如，视觉资料和/或制成表格的形式）使患者数据存储库中的所有数据（例如，临床数据、分子数据、样品信息、生物信息学分析结果等）可用。研究者门户可包括用于支持分层数据访问系统的手段。研究门户可提供搜索/浏览界面，该搜索/浏览界面可以利用对应的数据下载、可视化和分析工具来服务于从医生到基础科研人员乃至生物信息学家等整个范围的研究者。研究门户可提供具有尖端分析及可视化工具的平台，该平台可因这些独特的能力而推动网站中的参与。研究门户可提供可以讨论和交流疑问、问题、假说、建议、提议等的平台；例如，研究者门户可包括用于保存和/或授权访问查询和/或数据集的手段。
研究者门户可允许使用者比较存活率结果、创建患者亚组、查看患者人群概要统计、研究特定表型、研究特定患者、按已建立的分子试验进行查询、研究样品组中的一个基因或一组基因、探索高层次分子数据、下载原始数据，或者它们的组合。研究者门户可包括开放获取软件。研究者门户可允许使用者或研究者建议、上传、测试、检验或者除此之外订制可用的分析工具。
比较存活率结果
研究者门户可使得使用者能够比较存活率结果。这可以涉及产生数据的两个或更多个子集，并继而使用适当的统计（例如，KM图、t-检验等）对它们进行比较。可选地，研究门户可允许下载用于假设测试的数据集。所述两个或更多个子集可基于基因型、表型、治疗方案、治疗时机、分子标记或者任何其他分组特征。
创建患者亚组
研究者门户可以使得使用者能够搜索患者数据存储库，以根据一组特定标准（例如，表型、基因型、治疗方案、治疗时机、分子标记、年龄、性别、症状或任何其他标准或者它们的组合）来寻找和/或创建患者亚组。可以保存患者亚组以供日后使用。患者亚组可用于查询和/或下载该亚组内的患者的更详细数据（例如，完整的临床数据、分子数据、测序数据(sequencing date)、基因型数据(genotype date)等）。所述亚组可用于进一步查询，诸如存活率结果的比较。
查看患者人群概要统计
研究者门户可包括用于查看患者人群概要统计的手段。该手段可包括各种可视化手段（例如，表格、图表等）。
研究特定表型
研究者门户可使得使用者能够监控已招募的具有特定表型的患者的数目。当来自具有特定表型的患者的数据被发布并可由研究者使用时，研究者门户可以自动地提醒该研究者。
研究特定患者
研究者门户可使得使用者能够访问有关特定患者的所有可用信息。所述患者可由患者ID号来指称。患者可能已经在搜索中，诸如针对特定表型的搜索中被识别出来。研究者门户可使得使用者能够跟踪特定患者，例如，以时间线跟踪患者。
按已建立的分子试验进行查询
研究者门户可使得使用者能够根据已建立的分子试验（例如，70-基因指数、增殖标签等）来搜索患者记录。分子试验可基于对分子数据的操作。研究者门户可使得使用者能够提交新的试验。
研究样品组中的一个基因或一组基因
研究者门户可以使得使用者能够研究样品组中的一个基因或一组基因。所述一个或多个基因能够以任何标准化的方式（例如，基因名、HUGO ID、RefSeq ID、Ensembl ID等）被识别出来。所述一个或多个基因可根据途径（例如，Kegg ID）来识别。所述一个或多个基因可根据基因本体论标识符来识别。样品组可包括整个数据库。样品组可包括数据库的子集；例如，使用创建患者亚组（create a subset of patients）功能标识出的子集。研究者门户可包括用于对结果加以可视化的手段。可以使用热图视图来显示基因或分子结果的列表，其中按分子结果的值来用颜色编码基因和/或患者。单个基因可根据Entrez-样页面或显示患者之中的基因信息和分子结果的弹窗来显示。研究者门户可使得使用者能够例如使用立即下载链接来下载基因和/或患者亚组的分子数据。研究者门户可使得使用者能够保存研究结果以供日后使用。
探索高层次分子数据
研究者门户可包括用于查看高层次分子数据概要的手段。若干种不同的分析类型——诸如主成分分析、分层聚类和基因组浏览——本身适合于这种类型的视图。所述数据视图可用于选择患者或基因的亚组以供日后使用。
缩减数据以供外部分析
研究者门户可使得使用者能够缩减数据集以供外部分析;例如，用诸如GeneSpring、Spotfire、Excel、GenePattern等工具来缩减数据。研究者门户可包括用于根据目标分析工具来过滤数据的手段。研究者门户可包括用于根据使用者特定的标准来过滤数据的手段。研究者门户可包括用于过滤先前识别出的亚组中的数据的手段。
下载原始数据
研究者门户可包括用于下载原始数据的手段。这例如可以用于测试分析方法或进行详细的数据再分析。研究者门户可提供FTP站点用于访问数据文件。FTP站点中的数据文件可按测定类型、患者、样品类型或任何其他有用的组织方案来组织。FTP站点可使研究者能够访问原始的下一代测序读取值、比对测序读取值、微阵列结果（例如，CEL文件或其等同物）、图像文件（例如，FISH图像、IHC图像、组织学图像等）或任何其他有用数据。可供下载的数据可以是消除识别的数据。
研究者门户可允许研究者建立满足期望标准的患者群组、设计这些群组的临床和分子数据、请求下载该数据用于离线处理，或者使用多种内建的在线工具来查看、可视化和分析该数据。第一组利益相关方（例如，竞争前联合体（PCC）成员）中的研究者可被授予对来自患者数据存储库的临床及分子患者数据（例如，数据发布或增量（delta））的特许早期访问权。特许研究者可以能够立刻看到该数据。在一个实施方案中，第二组利益相关方（例如，纵向研究研究者）可在所述第一组之后获授权访问这些数据。该访问权可例如在第一组之后的5个月时授予。在一个实施方案中，第三组（例如，一般访问研究者）在第一组和第二组之后获授权访问该数据；例如，在第一组之后的6个月时获授权访问。这一差别可在研究者门户使用者界面的所有各个方面中保持；例如，所有的视图和功能均可与这一约束条件相符。研究者门户可授权访问受控数据集和/或公共数据集（例如，消除识别的数据集）。在一个实施方案中，任何被授予访问权的研究者均能够访问公共数据集，该公共数据集删除了HIPAA-限制数据字段，以及类似的敏感分子数据字段。在一个实施方案中，可以授权符合资格的研究者访问受控数据集，该受控数据集除了来自公共数据集的数据元素之外，还包含被HIPAA认为是受限制的日期字段的确切日期。研究者门户可以在用以识别群组和锁定群组的标准之间进行区分。研究者可以建立群组选择标准集，但例如由于尚无足够的患者满足所述标准而尚未准备好锁定到群组。研究者可以能够保存标准集，并定期检查符合所述标准集的当前患者组。研究者门户可包括用于在符合标准的患者组发生改变时通知研究者的手段。在一个实施方案中，一旦基于一些标准而创建出群组，该群组内的患者组将永不改变。
数据（例如，患者和/或分子数据）能够以离散增量或发布的形式发布到研究者门户中。增量或发布可以包括一组新患者、这些患者的新的或更新的临床数据和/或新的分子测定数据。新患者、临床数据和分子数据的组合亦有可能。在一个实施方案中，增量或发布的时机和频率不受限制。当接收到新的增量时，所述增量中的数据可立即供门户中的研究者所使用（服从于特许/一般和受控/公共过滤限制）。在另一实施方案中，根据定时的时间表来发布新的增量，例如，可以每1到12个月（例如，每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月等）发布新的增量。在一个实施方案中，每6个月发布新的增量。
“发布”可包括与一个或多个受试者（例如，一组患者）相关的数据（例如，分子数据、临床数据）。在发布中的患者的数目可限于仅计数那些具有分子数据的患者。发布可以是一种将会针对分层数据访问而管理访问的机制。发布可以包括可选的定时组成阶段，在此期间对发布的访问仅限于那些具有特许访问的使用者。发布可作为指定单元提供给研究者。发布可以是添加性的。除了最新的发布之外，还可在研究者门户数据存储中保持先前的发布可用。研究者可以能够对任何发布施加患者过滤器和数据集规范，以获得在所述发布的背景内的数据集。发布可包括来自任何数量的患者的信息。发布可包括从约1个到约500名患者；例如，约1-500、1-250、1-100、1-75、1-50、1-40、1-30、1-20、1-15、1-10、1-5、5-500、5-250、5-100、5-75、5-50、5-40、5-30、5-20、5-15、5-10、10-500、10-250、10-100、10-75、10-50、10-40、10-30、10-20、10-15、15-500、15-250、15-100、15-75、15-50、15-40、15-30、15-20、20-500、20-250、20-100、20-75、20-50、20-40、20-30、30-500、30-250、30-100、30-75、30-50、30-40、40-500、40-250、40-100、40-75、40-50、50-500、50-250、50-100、50-75、75-500、75-250、75-100、100-500、100-250、250-500名患者，或者所包括的任何子范围或整数。发布可包括约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500名或更多名患者。
原始分子数据可存储于研究者门户之外。在一个实施方案中，研究者门户将仅存储患者临床数据和二级或分子数据（服从于受控数据集限制）。底层原始分子数据（诸如原始读取值）可存储于BioBank中或独立实验室处，并且在必要时被检索。可以访问原始分子数据供初步分析流水线处理，以便下载丛组装件和/或提供对序列文件（例如，BAM文件）的窗口访问用于基因组浏览器中的比对读取值。在窗口访问之外，读取的数据的大小可能意味着对整个大数据执行的算法必须与数据相搭配。在一个实施方案中，包含原始分子数据的数据库（例如，位于BioBank或独立实验室的数据库）可安装和运行分析或显示套件的服务器端组件。研究者门户可包括用于确保可例如经由代理在安全通道上或通过使用IGV会话功能来安全发送数据的手段。还可以通过装运硬盘驱动器来递送数据。
在图6和图7中提供了研究者门户的示例性IT架构的逻辑架构图。
研究者门户可包括传入数据处理器子系统（610）。传入数据处理器和及其关联存储可实现从患者数据存储库（500）的研究者门户导出模块（565）传入到研究者门户（600）的数据提交模块（607）的数据的队列（例如，增量）。传入数据可存储于传入数据存储（620）中以供处理。传入数据处理器（610）可包括快照汇编器（615）。快照汇编器可定期查询所述存储，并对任何已完成的增量进行处理。已完成的增量可通过快照创建模块（617）发送到业务层模块（630）并保存于研究者门户数据存储（670）中用于创建新的发布。可以从所述队列中移除已完成的增量。
研究者门户可包括研究者门户数据存储（670）。研究者门户数据存储可用于存储任何可供使用者使用的临床或分子数据。研究者门户数据存储可保存查询、群组、列表和/或使用者组成员。在一个实施方案中，只有来自受控数据集的数据才会存储在研究者门户数据存储中。研究者门户数据存储中的概要级数据可链接到BioBank/独立实验室（880）中的读取级数据。
研究者门户可包括招募代理（640）。招募代理可包括用于在有新患者进入或离开研究者所设定的群组选择标准时通知所述研究者的功能。代理可定期运行。如果匹配的患者组发生变化，则代理可使用简单邮件传输协议（SMTP）生成电子邮件通知（645）。所述电子邮件通知可包括使研究者能够查看变化组的链接。
研究者门户可包括按需分析（AOD）组件（680）。AOD组件可提供由研究者运行的分析功能。AOD可包括分析引擎（684），该分析引擎（684）可以接收分析参数并且可以形成分析任务。AOD可包括分析适配器（686），用于与核心分析组件通信。带有AOD的研究者门户可包括分析显示模块（682）。分析显示模块可包括分析UI（使用者界面）。示例性的分析功能可见表7。
表7.研究者门户中的示例性分析功能
研究者门户可包括基因组浏览器（650）。基因组浏览器可使得使用者能够可视化测序数据。测序数据可包括原始测序数据。原始测序数据可与基因组（例如，某一版的人类基因组）比对。基因组浏览器可以是第三方基因组浏览器。基因组浏览器可以是UCSC基因组浏览器。基因组浏览器可以是整合基因组学查看器。基因组浏览器可从研究者门户的业务层组件请求数据。基因组浏览器可利用对原始测序数据读取值的窗口访问。原始测序数据读取值可由BioBank/独立实验室（885）来提供。原始测序数据读取值可以在BAM文件中。
研究者门户可包括业务层（630）。业务层可向研究者门户提供多种功能。业务层可提供关于样品可用性的信息。业务层可包括用于从BioBank请求样品的手段。业务层可包括直接从BioBank请求样品的指令。业务层（630）可通过数据实现模块（635）向BioBank/独立实验室查询数据（例如，样品可用性数据或分子数据，例如，原始序列数据读取值等）。数据实现模块可与BioBank/独立实验室（800）的数据请求实现模块（885）通信。业务层还可使用SFTP从数据下载模块（637）接收信息。
业务层可包括数据访问控制模块（634）。数据访问控制模块可以处理RP使用者的分组，以及对数据成组访问的验证。限制对数据的访问可分两步进行。在研究者门户数据存储（670）中，可以认为数据具有针对每个研究受试者的消除识别的ID、完整日期、临床数据和分子数据。可以施加与分层访问系统内的访问级相关的第一过滤器。例如，如果研究者属于一般访问组，则仅可以使用对一般访问组可用的患者。可以施加与使用者可被授权访问的数据粒度相关的第二过滤器（例如，基于使用者是否可以访问受控数据集或公共数据集的过滤器）。例如，如果使用者只可访问公共数据集，则所述第二过滤器可以移除诸如治疗日期等信息。
研究者门户的业务层可包括面板生成器（632）。面板生成器可创建关于贡献站点的统计资料，并将其显示给使用者。统计资料可使用任何方便的格式（例如，饼图）显示。在一个实施方案中，贡献站点数据作为SDTM格式的SITE ID或作为对患者的临床注释从PDR到达RP中。在一个实施方案中，站点数据存储于研究者门户数据存储（670）中。UI层（660）可提供基于安全网络的使用者界面（665）。UI层可从业务层（630）检索面板信息，以便将其显示给研究者。
组织库/BioBank/独立实验室
根据本文所公开的方法采集的样品可储存于组织库/BioBank中。术语“组织库”和“BioBank”可互换使用。组织样品可使用样品盒来储存或处理。采集的样品可由样品ID来标识。样品ID可关联于患者ID。对样品ID和患者ID的使用可使得在患者已提供了多个样品的情况下，能够将多个样品（以及来源于样品分析的任何信息）与单个患者联系起来。在一个实施方案中，在标本采集场所，人可在样品盒上写下患者ID。患者ID可在观察性研究平台内生成。所述采集场所可将所述盒寄送到BioBank。BioBank可接收所述盒，并将所述两个ID输入到跟踪系统中。在一个实施方案中，由BioBank导出的所有数据都将具有与患者ID同步的样品ID。
在一个实施方案中，BioBank进行对采集到的样品的分析。在一个实施方案中，由独立实验室来分析样品。在图8中提供了BioBank/独立实验室的示例性IT架构的逻辑架构图。BioBank/独立实验室（800）可包括原始分析数据的数据库（分子数据存储；840）。原始分析数据可包括分子数据（例如，测序数据、FISH数据等）。BioBank可包括用于接收来自研究者门户的数据请求的接口（数据请求实现；835）。数据请求接口可以是使用HTTPS协议的网络服务、电子邮件服务或者使用REST API协议的网络服务。数据请求可由数据请求处理器（830）来处理。来自研究者门户的数据请求可以利用SFTP服务器（850）或另一文件服务器（例如，Aspera服务器；850）来实现。BioBank/独立实验室可例如使用Aspera服务器（850）和/或SFTP服务器（860），通过数据实现模块（885）向研究者门户传输文件。Aspera服务器可用于较大的（例如，大于约5千兆字节）原始分子数据文件（例如，BAM文件、VCF文件、GEP文件等）。Aspera服务器可由Aspera客户端使用者界面和/或经由应用编程接口来访问。SFPT服务器可用于较小的（例如，小于约5千兆字节）原始分子数据文件（例如，BAM文件、VCF文件、GEP文件等）。SFPT服务器可例如向研究者门户提供对BAM文件的窗口访问。数据实现模块可利用安全文件传输协议（SFTP）服务器、文件服务器（例如，Aspera服务器）、硬盘驱动器装运，或者它们的组合。在一个实施方案中，可以使用文件服务器（例如，Aspera服务器）来传输大文件（例如，大于5千兆比特的文件）。在一个实施方案中，可以通过硬盘驱动器装运来传输大文件。
BioBank可包括ODM导入模块（810），用于从PDR和/或OSP接收临床数据。临床数据可作为ODM XML文件传送。临床数据可经由SFTP服务器或另一文件服务器（例如，Aspera服务器）传输。BioBank可包括用于例如向PDR导出临床数据的手段。临床数据的导出可经由使用SFTP客户端（815）的临床数据导出模块。BioBank/独立实验室可包括标本与数据跟踪器模块（870）。
BioBank可包括结果计算流水线（820）和分子结果数据导出模块（805），所述分子结果数据导出模块（805）使用SFTP服务器来将分子结果导出到患者数据存储库。BioBank/独立实验室可包括安全网络接口（WebUI；875），该安全网络接口（WebUI；875）使用HTTPS来实现对分析工具的访问。
个人健康记录
个人健康记录（PHR）可以是以患者为中心的受试者健康数据存储库。PHR可充当诸如患者输入健康数据等健康指标数据的后备存储，所述健康指标数据可通过社区门户输入。根据图9中的示例性逻辑架构图，PHR可集成到IT平台（图1）之中。PHR（150）可与PDR中的其他临床数据相集成。PHR可用于存储研究数据，包括任何实验室结果。PHR可由受试者用来访问在研究过程中所采集的观察和实验室结果。PHR可以使用诸如Microsoft Health Vault等可商购的数据库（155）来实现。PDR/PHR适配器（330）可充当社区门户（300）与PDR（500）之间的中介。PDR/PHR适配器可允许CP成为通往PHR的单一授权接口。PDR可向PDR/PHR适配器导出患者的研究数据。PDR/PHR适配器可将数据传输到CP。CP可将数据传输到患者PHR中。
分层数据访问
本文公开了进行研究、提供资金并进行研究以及采集和/或分发研究数据的方法，其中，可以通过分层数据访问系统来推动利益相关方参与，并且由此可以基于参与水平（例如，供资水平、患者招募水平等）来授予对研究过程中采集到的患者数据和样品的早期、非竞争性的访问权。可以向某些利益相关方授予对受控数据集的特许访问（图10）。利益相关方可包括供资合作方或受雇于供资合作方的研究者。利益相关方可包括竞争前联合体（PCC）或个人化医疗倡议联合体（PMIC）。PCC可包括一个或多个制药企业。特许数据访问可以是一段时间内的独占访问。可以要求来自被授予特许访问的利益相关方的研究者提交数据访问请求表。数据访问请求表可由数据访问委员会来评估。可以要求来自被授予特许访问的利益相关方的使用者（例如，研究者）签署数据使用协议。可以要求特许利益相关方共同签署该协议。在特许访问期过后，公共数据集和/或受控数据集一般可被研究团体所获取。
可以授予在数据发布之后的一段时间内的特许数据访问。所述的一段时间可以是从约1个月到约5年；例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年或更长，或者任何介于其间的时间长度。在一个实施方案中，特许访问期为9个月。在另一实施方案中，特许访问期为6个月。在又一实施方案中，特许访问期为5个月。
数据使用协议可包括关于在一段时间内不发表任何研究发现的协议。不发表期可以是从约1个月到约5年；例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年或更长，或者任何介于其间的时间长度。在一个实施方案中，不发表期与特许访问期相同。在一个实施方案中，不发表期为3个月。在另一实施方案中，不发表期为约5个月。在又一实施方案中，不发表期为6个月。在另一实施方案中，不发表期为9个月。数据使用协议可包括研究资助方借以获权在发表之前访问任何出版物的条款。在一个实施方案中，可以授予为期30天的对潜在出版物的访问权。
数据使用协议可包括不谋求对源于使用研究数据的任何发明的知识产权的协议。“发明”可指由于使用PMIC结果和/或纵向研究材料而创造的、构想的或付诸实践的任何发现或发明（无论是否可受州、联邦或外国知识产权法的保护），包括此类发现或发明所固有的所有知识产权。数据使用协议可包括对任何发明授予全额付清的、世界范围的、无特许权使用费的和/或非独占性的许可的协议。
对研究的支持可包括资金支持。资金支持可包括初始买入费。初始买入费可以从约$100,000到约5000万美元；例如，$100,000、$200,000、$300,000、$400,000、$500,000、$600,000、$700,000、$800,000、$900,000、$1,000,000、150万美元、200万美元、300万美元、400万美元、500万美元、600万美元、700万美元、800万美元、900万美元、1000万美元、1100万美元、1200万美元、1300万美元、1400万美元、1500万美元、1600万美元、1700万美元、1800万美元、1900万美元、2000万美元、2100万美元、2200万美元、2300万美元、2400万美元、2500万美元、2600万美元、2700万美元、2800万美元、2900万美元、3000万美元、3100万美元、3200万美元、3300万美元、3400万美元、3500万美元、3600万美元、3700万美元、3800万美元、3900万美元、4000万美元、4100万美元、4200万美元、4300万美元、4400万美元、4500万美元、4600万美元、4700万美元、4800万美元、4900万美元、5000万美元或更多，或者任何介于其间的金额。资金支持可包括年费。年费的金额可以是从约$100,000到约5000万美元；例如，$100,000、$200,000、$300,000、$400,000、$500,000、$600,000、$700,000、$800,000、$900,000、$1,000,000、150万美元、200万美元、300万美元、400万美元、500万美元、600万美元、700万美元、800万美元、900万美元、1000万美元、1100万美元、1200万美元、1300万美元、1400万美元、1500万美元、1600万美元、1700万美元、1800万美元、1900万美元、2000万美元、2100万美元、2200万美元、2300万美元、2400万美元、2500万美元、2600万美元、2700万美元、2800万美元、2900万美元、3000万美元、3100万美元、3200万美元、3300万美元、3400万美元、3500万美元、3600万美元、3700万美元、3800万美元、3900万美元、4000万美元、4100万美元、4200万美元、4300万美元、4400万美元、4500万美元、4600万美元、4700万美元、4800万美元、4900万美元、5000万美元或更多，或者任何介于其间的金额。可以要求在研究的存续期间交纳年费。
根据本文所公开方法，可以包括第二数据访问层，由此向第二组利益相关方授予在第二段时间对研究材料和/或数据的访问权。所述第二段时间可在第一特许访问期之后开始。第二段时间可以是从约1个月到约5年；例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年、5年或更长，或者任何介于其间的时间长度。在一个实施方案中，第二段时间为约1个月。在另一实施方案中，第二段时间为3个月。第二组利益相关方可包括研究招募点或非营利性研究机构的研究者。
对研究的支持可包括参与（例如，通过招募受试者）。在特定招募点招募到的受试者的数目可以决定该招募点是否被授予对数据存储库的早期访问权。例如，可以对招募到1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、125、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000名或更多名受试者的招募点授予对研究材料和/或数据的访问权。
数据分析
在一个方面，本文公开了分析研究数据的方法。研究数据可来自纵向研究。研究数据可包括临床数据。研究数据可包括分子数据。可以例如进行数据分析以鉴定预后指标或治疗诊断指标。例如，可将临床数据和分子数据与预后指标或治疗诊断指标相关联。基线变量与治疗结果之间的关联性或相关性可用于鉴定预后指标或治疗诊断指标。基线变量可包括人口统计信息（例如，年龄、性别、种族、体重、吸烟习惯、饮酒习惯、药物使用等）、分子数据（例如，基因组数据，例如，突变数据）、疾病分期、治疗方法等。治疗结果可包括无进展存活期、治疗反应率、存活期、临床数据或分子数据随时间的变化等。
可以针对研究中所评价的所有变量提供描述性统计信息。可以计算出下列的示例性概括统计数字：（a）连续变量的范围、平均值、中值和标准差；（b）分类变量的计数和比例；以及（c）时间-事件（time-to-event）变量的发生率和Kaplan-Meier曲线。适当情况下可提供95%置信区间。
患者可例如按临床疾病特征和/或分子概况而分组。可以例如针对连续变量使用t-检验，针对分类变量使用卡方检验或精确检验以及/或者针对时间-事件变量使用对数秩检验来对这些组进行比较。
基线变量（例如，人口统计数据、分子概况）与结果之间的关联性或相关性可以使用多种多元回归法来研究，所述多元回归法包括广义线性模型、混合效应与边际模型（用于纵向数据）和/或比例风险模型（用于时间到事件数据）。
分子数据可具有高维性质。可以使用随机森林来对变量进行选择和分类。还可以使用其他变量归约方法，诸如主成分分析和分层聚类。对于这些类型的数据的多重检验问题可以使用基于假发现率（FDR）的方法来解决。可以进行协变量调整以例如在相对于基线的变化的测量中控制偏倚和混杂因子。这在观察性研究或者其他缺乏随机化的研究中可能是有用的，这是因为群组之间的差异可能是由于在基线产生的差异所造成的。通过使用倾向评分可以提供对选择偏倚的控制。在分析所述评分的基线变化时可以包括基线评分作为协变量。
数据分析可以使用计算机可执行代码来执行。计算机可执行代码可以在计算机系统或多处理器计算机系统上运行。
计算机系统
数据分析方法可使用计算机系统来实现。计算机系统可以是信息技术平台的一部分，可以访问信息技术平台，或者可以独立于信息技术平台。此外，可以使用计算机系统来实现与本文所述相似的、可比的或提供相似功能的信息技术平台的各个方面。
所述计算机系统可包括用于处理指令的处理器。处理器的非限制性示例包括：Intel XeonTM处理器、AMD OpteronTM处理器、SamsungRISC ARM1176JZ（F）-S v1.0TM32位处理器、ARM Cortex-A8SamsungS5PC100TM处理器、ARM Cortex-A8Apple A4TM处理器、Marvell PXA930TM处理器，或者功能上等同的处理器。可以使用多线程执行来进行并行处理。还可以使用多个处理器或具有多个核的处理器，其处于单一计算机系统中、群集中，或者分布于包括多个计算机或其他含有处理器的设备（例如，蜂窝电话和/或个人数据助理设备）的网络上的系统之中。
计算机系统可包括高速缓存，该高速缓存可连接至处理器或合并在处理器中，以便为处理器最近所使用或频繁使用的指令或数据提供高速存储器。处理器可通过处理器总线连接至北桥。北桥可通过存储器总线连接至随机存取存储器（RAM），并且可以管理处理器对RAM的访问。北桥还可通过芯片组总线连接至南桥。南桥可转而连接至外围总线。外周可例如为PCI、PCI-X、PCI Express或任何其他外围总线。北桥和南桥可被称为处理器芯片组，并且可以管理在处理器、RAM和外围总线上的外围组件之间的数据传输。北桥的功能可合并到处理器中，以代替使用单独的北桥芯片。
计算机系统可包括附接至外围总线的加速器卡。加速器可包括现场可编程门阵列（FPGA）或其他用于加速某种处理的硬件。例如，加速器可用于自适应数据重构，或者用于对扩展集处理中所使用的代数表达式求值。
软件和数据可存储在外部存储中，并且可加载到RAM和/或缓存中以供处理器使用。计算机系统可包括用于管理系统资源的操作系统和在所述操作系统上运行的应用软件；操作系统的非限制性示例包括：UNIX、Linux、WindowsTM、MACOSTM、BlackBerry OSTM、iOSTM以及其他功能上等同的操作系统。
计算机系统还可包括连接至外围总线的网络接口卡（NIC），用于为诸如网络附加存储器（NAS）等外部存储和可用于分布式并行处理的其他计算机系统提供网络接口。
可以使用多处理器计算机系统来实现本文所公开的任何方法和系统。所述多处理器计算机系统可使用共享虚拟地址存储器空间。多处理器计算机系统可包括多个处理器，所述多个处理器可访问共享存储器子系统。多处理器计算机系统可在所述存储器子系统中合并多个可编程硬件存储器算法处理器（MAP）。每个MAP可包含存储器以及一个或多个现场可编程门阵列（FPGA）。MAP可以提供可配置功能单元，并且可以向FPGA提供特定算法或算法的部分，以便密切配合相应的处理器进行处理。例如，MAP可用于对有关数据模型的代数表达式求值，以及执行自适应数据重构。每个MAP可由所有的处理器为了这些目的而全局访问。在一个配置中，每个MAP可使用直接存储器存取（DMA）来访问关联的存储器，从而允许其独立于相应的微处理器并且与之异步地执行任务。在该配置中，MAP可向另一MAP直接馈送结果，以供算法的流水线化和并行执行。
上述计算机架构和系统仅为示例，多种其他的计算机或其他含有处理器的设备（例如，蜂窝电话和/或个人数据助理）架构和系统均可与本文所公开的方法和系统一起使用，包括使用通用处理器、协处理器、FPGA及其他可编程逻辑器件、片上系统（SOC）、专用集成电路（ASIC）以及其他处理和逻辑元件的任何组合的系统。在一些实施方案中，本文所公开的所有系统或其一部分能够以软件或硬件实现，并且可以使用任何种类的数据存储介质，包括随机存取存储器、硬盘驱动器、闪存、磁带驱动器、磁盘阵列、网络附加存储器（NAS）以及其他本地或分布式数据存储设备和系统。
在示例实施方案中，可以使用执行于任何上述或其他计算机架构和系统上的软件模块来实现数据管理与优化系统。在其他实施方案中，所述系统的功能可部分地或完全地以固件、可编程逻辑器件（诸如现场可编程门阵列（FPGA）、片上系统（SOC）、专用集成电路（ASIC））或其他处理和逻辑元件来实现。
实施例
实施例1：新近诊断出的多发性骨髓瘤（MM）患者中的前瞻性、纵向、观察性研究，用以评估患者结果、治疗方案以及分子概况之间的关系。
临床研究原理
了解癌症的分子基础是设计针对患者个体的最有效治疗方案的关键步骤。分子靶向治疗和个性化癌症医护的前景在乳腺癌和肺癌以及慢性髓样白血病中已经得到证实；但是，尽管有广泛的基础研究和临床进展，但在多发性骨髓瘤中还没有实现类似的成功的例子。已经充分了解的是，骨髓瘤是一种具有很大的遗传和外遗传复杂性的非均一的疾病。因此，在目前的患者医护背景下，仍迫切需要了解骨髓瘤患者生物学。本纵向研究的目标在于鉴定由分子概况分析和临床特征定义的患者亚组和表型。这些概况能允许更好地理解疾病的机理、药物应答和患者复发。该研究还能够推动成功的多发性骨髓瘤药物开发和患者医护。
研究目标指向进一步鉴定潜在的遗传和外遗传特征和患者分类，从而可能导致开发出个性化疗法，开发出针对微环境的新一代新型疗法、免疫疗法和靶向多种机制具有潜在协同效应的联合疗法。
临床研究目标
该观察性研究的主要目标可以是鉴定在最初诊断和疾病复发时定义骨髓瘤患者亚组的分子概况和临床特征。
该研究的次要目标可包括：
·评估分子概况和临床特征作为临床益处（应答率、无进展存活期[PFS]和总存活期[OS]）的预示物在骨髓瘤中的应用；
·评价来自血液和骨髓样品的可能的生物标记用于评估对治疗的反应和疾病复发的效用；
·鉴定新型骨髓瘤治疗剂的可能的靶标；
·表征骨病和针对骨骼的疗法在基因组学定义的骨髓瘤亚组中的应答；
·评估患者报告的、健康相关的生活质量（HRQoL）和在基因组学定义的骨髓瘤亚组中观察到的资源利用；
·测定严重的/CTCAE3-4级不良事件和在基因组学定义的骨髓瘤亚组中进行观察。
临床研究设计
这是在尚未对其疾病开始治疗的患有有症状的多发性骨髓瘤的患者中进行的前瞻性观察性研究。该研究可在针对其疾病开始一线治疗之前的30天内招募新诊断为有症状的MM的患者。该研究可包括积极评估日程、骨髓和外周血样品的采集和用于评估治疗方案与患者结果之间的关系的分子概况分析。在观察时间段内施用的疗法可由治疗医生自由裁量。初始治疗方案可能需要包括IMiD（Celgene专有的免疫调节药）和或蛋白酶体抑制剂。可捕获所招募的患者的前瞻性观察性数据，直至最后招募的且存活的患者已经经过了5年，死亡除外。数据采集可在筛查时、基线时和按季度地（与医护标准一致）经由电子数据捕获（eDC）进行，对所有患者均持续至少5年的一段时间，死亡除外。为本研究所采集的所有数据的书面资料均在源文件中可供查阅。书面资料可能是必需的。可能需要临床场所提供独立实验室和任何具有患者已明确同意该研究的书面确认书的分包者。可组成专家小组，例如科学顾问委员会（SAB），来监督该研究并就分析患者数据和出版物提供建议。全球首席研究者可非正式同意该方案和任何可能的修改。
研究群体
本研究的目标群体可以是新诊断出患有有症状的多发性骨髓瘤的患者。所述目标群体可以是包括IMiD和/或蛋白酶体抑制剂的药物方案的候选者。可同意郁积型多发性骨髓瘤患者提供骨髓和血清样品，并且如果他们转化成有症状的MM则可以考虑将他们招募进来。
纳入标准
本研究的纳入标准可包括但不限于以下所述：
1.患者至少为18岁。
2.患者已被诊断为患有有症状的MM，具有可测量的疾病，包括下述至少一种：
a.血清M蛋白≥1g/dl
b.尿M蛋白≥200mg/24h
c.有关的游离轻链水平≥10mg/dl且血清游离轻链比值异常（<0.26或>1.65）。
3.患者为全身性疗法的候选者，所述全身性疗法包括IMiD（例如，来那度胺、泊马度胺、沙利度胺）和/或蛋白酶体抑制剂（例如，硼替佐米、卡非佐米）作为初始方案的一部分。
4.根据本协议从基线骨髓评估起不超过30天开始一线疗法。
5.患者已阅读、理解并签署知情同意书。
排除标准
本研究的排除标准可包括但不限于以下所述：
1.患者已在接受针对MM的全身性疗法（在登记加入研究之前允许使用单剂量的双膦酸盐和可高达100mg总剂量的地塞米松或等效的皮质类固醇）。
2.患者在最近5年内患有另一种恶性肿瘤（基底或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）。
3.患者加入针对多发性骨髓瘤一线治疗的盲法临床试验。只要根据本协议持续地访问数据和组织不被禁止，患者可以加入后续临床试验。
多发性骨髓瘤治疗
为患者选择的治疗方案可由治疗研究者自由裁量。但是，初始方案可能需要包含IMiD?（例如，来那度胺、泊马度胺、沙利度胺）和/或蛋白酶体抑制剂（例如，硼替佐米、卡非佐米）。本研究不规定剂量、日程或任何其他特殊的治疗要求。
可记录针对MM治疗启动的全部治疗方式作为本研究的一部分。也可记录所有的支持疗法（例如，矫形外科手术、后凸成型术、放射疗法、透析）。本研究可以被动地观察和采集剂量、频率和疗法持续时间以及在整个观察期间的治疗反应。
特异针对多发性骨髓瘤的治疗和用药以及支持性多发性骨髓瘤医护可在基线和随访时以预定义的检查表格式记录。在最近的5年内有先前的恶性肿瘤（基底或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）的患者可被排除在本研究之外，在这种情况下，没有患者会在基线时接受任何非骨髓瘤癌症治疗。可观察和记录基线后、所有治疗或特异针对多发性骨髓瘤的疗法和支持性多发性骨髓瘤医护，包括双膦酸盐、粒细胞集落刺激因子、重组促红细胞生成素、血小板和红细胞输注、预防性止吐药、抗肿瘤疗法和非甾体抗炎药。
观察计划/研究评估
在每次研究访视时的评价
在图11（A和B）中的患者事件日程列出了本研究的示例性的患者评价和访视日程。本研究，根据一个实施方案，将在所有患者至少随访5年时结束。对于随访5年以上的患者的评价日程可以像前几年一样继续。示例性的在计划外访视时采集的数据可以如在第3、6和9个月的访视的列中所示。
诊断的证实
在筛查和基线访视时，研究者可证实已通过例如临床、实验室和/或骨髓评价对带有可测量的病变的有症状的多发性骨髓瘤进行了诊断。可被排除的示例性的情况包括：a）意义未定的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）；b）不需要全身性抗骨髓瘤治疗的郁积型（无症状的）MM；c）不存在骨髓瘤的全身性淀粉样变性；d）POEMS（多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化）综合征；以及e）孤立性浆细胞瘤。
人口统计数据和家族史
在基线时采集的患者数据可包括年龄、性别、种族、民族和/或癌症家族史。
MM疗法和用药
可在研究期间记录每位患者的特异针对多发性骨髓瘤的疗法和用药以及支持性多发性骨髓瘤医护。
健康相关的生活质量测量
可采集患者报告的健康相关生活质量（HRQoL）数据，例如通过EORTC QLQ-C30和MY20。C30是来自欧洲癌症研究与治疗组织的调查问卷，其开发用于评价癌症患者的生活质量；MY20是特异针对多发性骨髓瘤的附加模块。该调查问卷可根据表8中的调查问卷的全部或一部分。
表8.生活质量评价
治疗反应的评价
可在本研究过程中对治疗反应进行评价。用于确定治疗反应的日程可按照图11A所示。治疗反应可被划分为以下等级：完全反应（CR）、极好的部分反应（VGPR）、部分反应（PR）、病情稳定或病情进展。治疗反应可根据IMWG标准，例如表9中所示进行评价。
表9.IMWG统一反应标准
**疾病进展的骨髓标准可任选地仅应用于根据M蛋白和FLC水平检测不到疾病的患者。25%升高指M蛋白、FLC和骨髓结果，而不是指骨病变、软组织浆细胞瘤和高钙血症。应注意最低反应值无需是经确认的值。
所有反应类别（CR、sCR、VGPR和PD）可能需要在任何新疗法确立之前的任何时间进行连续两次评估；如果进行了放射照相研究，CR、sCR、VGPR、PR和SD类别也可能要求没有已知的进展性或新的骨病变的证据。VGPR和CR类别可能要求血清和尿研究，无论根据血清、尿、此两者或没有任何一者是否能检测到基线时的疾病。放射照相研究可选地不需要满足这些反应要求。骨髓评价可选地无需得到确认。
对于进展性疾病，如果起始的M-组分是25g/dL，则血清M-组分升高21g/dL可能足以确认反应。
资源利用
可以记录资源利用。示例性的记录文件可包括住院和急诊室就诊。
不良事件
不良事件（AE）可以是任何不利的和意想不到的体征（包括异常的实验室发现）、症状或与医学治疗或程序的应用在时间上相关的疾病，该疾病可能被认为也可能不被认为与所述医学治疗或程序相关。
严重的（CTCAE3级）AE可表征如下：医学上有显著意义但没有立即危及生命；导致住院或延长指示的住院时间；致残；个人日常自理活动受限（例如，洗澡、穿脱衣服、吃饭、上厕所、服药，而没有卧床不起）。
危及生命的（4级）AE可表征为需要紧急干预治疗。
不良事件可被记录，例如使用清单。根据一个实施方案，只记录严重的或危及生命的事件。将会引发的不良事件可根据下述清单所示。用星号标记的事件在不良事件常用术语标准（CTCAE）第4.0版中没有对应项，可以使用以上述对指南的描述来评估严重程度。
与治疗相关的继发性恶性肿瘤：脊髓发育不良综合征（MDS）；胰腺癌；急性髓样白血病（AML）；结肠癌；皮肤癌；前列腺癌；转移性黑素瘤，其他。
心脏的：急性冠脉综合征；心动过缓*；心律失常；心力衰竭。
皮肤的：皮疹斑点-丘疹；Stevens-Johnson综合征；中毒性表皮坏死松解症；水痘-带状疱疹感染*。
内分泌的：甲状腺机能减退。
胃肠道的：便秘；腹泻；恶心；呕吐。
全身性病症：四肢浮肿；疲劳；发烧；流感样症状。
血液系统的：贫血；嗜中性粒细胞计数减少；血小板计数减少。
新陈代谢的：高血糖症；高钾血症；高磷血症*；高尿酸血症；低钙血症。
肌肉骨骼的：骨痛；全身性肌无力；肌痛；肌炎；颌的骨坏死。
神经系统的：眩晕；头痛；失眠；感觉异常；外周运动神经病；外周感觉神经病；可逆性后部白质脑病综合征；癫痫发作；嗜睡；震颤。
呼吸系统的：咳嗽；呼吸困难。
血管的：血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成*；肺栓子；动脉）；低血压；高血压。
骨评价
可记录针对骨髓瘤相关疾病的骨评价结果。骨评价可利用医学成像例如骨骼检查、CT、MRI等进行。
骨髓检查
可提交骨髓抽吸物标本进行常规血液病理学评价。可将样品连同外周血样品一起送到组织库进行分子和基因组检测。当地站点可负责全部常规骨髓和血液评价。
在基线时、疑似CR时和/或疾病复发或进展时可能需要骨髓抽吸；在一些情况下，直至并包括复发/进展的第二次发作时。复发/进展时的骨髓样品可在开始新的治疗方案前获得。可在获得诊断性标本后立即抽取10ml样品。
在一些情况下，本研究中并不需要骨髓活组织检查；但是，如果进行了这一操作，可以记录其结果。
未来的研究
分子检测后留下的任何组织均可由组织库保留用于未来的研究。可由指导委员会评估和批准研究计划的科学价值，并可制定用于将标本分发给研究者的程序和要求。
退出研究表
在患者的最后一次研究访视时，或在早期终止之后，研究者可填写退出研究表，包括在适当情况下中止该研究的原因。
个体患者的中止
患者可在任何时间退出本研究。研究者也可以在任何时间选择停止本研究。
研究者可基于下述原因将患者排除在本研究之外：不服从研究程序；撤回患者同意书；干扰研究评价的间发性疾病；患者无法随访（例如，在12周内有三个独立的场合不能联系到患者）。
每一个入选的研究参与者均有权在任何时间退出对本研究的进一步参与，且无需给出理由。研究参与者一旦提出请求，其参与行为可以立即停止。研究者可尽全力为任何退出的研究参与者填写退出研究表，其中可包括参与者退出的理由。如果患者以前已经提交了同意书，研究者可尝试在研究结束时获取生存数据。
统计方法和样本大小
统计和分析计划
将开发包括全部统计方法学的统计分析计划（SAP）。在SAP的附件中，表格壳(table shells)可详细说明将要进行的分析以及如何呈现结果。
可针对该研究中评价的所有变量提供描述性统计信息。可以计算下述示例性的概括统计数字：（a）连续变量的范围、平均值、中值和标准差；（b）分类变量的计数和比例；和（c）时间-事件变量的发生率和Kaplan-Meier曲线。适当情况下可提供95%置信区间。
患者可例如按临床疾病特征和/或分子概况而分组。可利用例如对连续变量的t-检验、卡方检验或对分类变量的精确检验和/或对时间-事件变量的对数秩检验来对这些组进行比较。
基线变量（例如，人口统计数据、分子概况）与患者结果之间的关联性或相关性可利用多种多元回归方法进行研究，包括广义线性模型、混合效应和边际模型（用于纵向数据）和/或比例风险模型（用于时间-事件数据）。
由于分子数据可具有高维性质，在适当的情况下可利用随机森林法对变量进行选择和分类。必要时也可以使用其他变量归约方法，诸如主成分分析和分层聚类。对于这些数据的多重检验问题可使用基于假发现率（FDR）的方法来解决。高维数据分析是统计研究的一个活跃的领域，并且更新的方法在开发并验证后也可使用。
由于本研究在本质上是观察性的因此可能缺乏随机化，所以可进行协变量调整以在所有相对于基线的改变的测量中控制偏倚和混杂因素，这是因为组群之间的差异可能是由于在基线时产生的差异所造成的。可以利用倾向评分来提供额外的对选择偏倚的控制。在分析该评分相对于基线的改变时，可以包括基线评分作为协变量。
对于那些无法随访的或者退出研究的患者，可努力获得其最新的存活状态，并且分析可包括直至最后的数据采集点的所有数据。需要时，可对缺失的数据应用多重填充技术。
可进行期中统计分析，例如在招募了第一名患者后的6、12、18、24、30和36个月时。期中统计分析可在该研究的持续期内每年进行。可分析治疗模式的分布和遗传特征。如果这些分析提示在一个或多个亚组中需要更高比例的患者，则可相应地调整募集。
统计假设和该研究检测在临床上有意义的结果的功效可在任何时间进行重新评估。重新评估可在例如24、30和36个月的期中分析时进行。例如，可在最少100、300、500名或更多名患者已经完成了本研究的一部分之后，例如，到1年的随访时，进行重新评估。这些重新评估可报告募集策略的任何改变。
功效和样本大小
用于该研究中的分析的建议样本大小可以是任何数字，例如1000名具有可评价的临床和基线分子数据的患者。为实现这一目标，可对大量的患者进行筛查，以解释那些例如骨髓样品不足、郁积型MM和/或临床数据不足的患者。协议可允许大量的SMM患者；例如，200名或更多的患者。
该研究在本质上可以是探索性的，并可以允许在期中统计分析后重新估计样本大小。例如，如果有强烈的趋势提示应当扩大特定的群组，则总研究样本大小可以扩大和/或可以限制对其他群组的后续招募。
为了在下述两部分中进行功效计算，假设基于其分子概况组成一组100名患者，并检验该组内两种治疗之间的差异。
实施例：无进展存活
对于该实施例，假设结果指标是无进展存活，并且总退出率为5年随访时10%（在复发时退出的患者会有无进展存活结果）。表10显示了对于各种存活率检测到30%的治疗差异的功效。I型差错率（α）=0.05，双侧对数秩检验，并且假定组大小相等。该表证明了在一系列风险类别中检测到30%或以上的存活率差异的可能性很高。
表10.无进展存活的示例性功效分析
组1的存活率（%） 组2的存活率（%） 功效（%）
10 40 96
20 50 89
30 60 84
40 70 83
50 80 84
60 90 86
实施例：反应率
对于该实施例，假设结果指标是初始CR/VGPR反应率，并且反应信息在约95%的患者中是可获得的；由此假定每组中的患者总数是94。表11显示了对于各种反应率检测到30%的治疗差异的功效。I型差错率（α）=0.05，双侧连续性校正的卡方检验，并且假定组大小相等。该表证明了在一系列风险类别中检测到30%或以上的反应率差异的可能性很高。
表11.反应率的示例性功效分析
组1的存活率（%） 组2的存活率（%） 功效（%）
10 40 89
20 50 82
30 60 78
40 70 78
50 80 82
60 90 89
实施例：高危组内的存活率
对于该实施例，假设对高危组中总存活期中值为3年（5年存活率=～31%）的150名患者进行研究，该高危组包含多个大小相等的亚组，并且目标是检测到一个亚组的5年存活率比其他亚组的组合高出30%。还假定随访5年的退出率为10%，将用双侧对数秩检验进行亚组比较，并且将对n–1比较进行Bonferroni校正，其中n是假定的亚组数。在这些假设下，如果有3个亚组则功效为91%，如果有4个亚组则功效为80%。换言之，对于该研究中预期的高危患者数，有极佳的功效来检测3种治疗之间的治疗差异，也有很好的功效来检测4种治疗之间的差异。
伦理学
机构审查委员会或独立伦理委员会
优质临床规范（GCP）可能要求临床协议、协议的任何修改、知情同意书以及其他所有与该研究相关的患者信息形式（例如，用于招募患者的广告）和其他任何必要文件均须经IRB/IEC审查。IRB/IEC对相关的协议、知情同意书和患者信息和/或广告的批准可在研究开始之前获得。在实施对研究设计进行的任何修改之前，对协议的任何修改可能需要得到IEC/IRB的批准。
研究的伦理行为
该研究可根据协议、ICH指南、管理临床研究行为的适用法规和指南以及源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则来进行。
患者信息和同意书
在进行任何与研究相关的评价之前可以得到患者的知情同意。研究者或他/她的代表可向患者解释该研究的性质并回答有关该研究的所有问题。知情同意过程可通过由患者或患者的合法授权代表签署IRB/IEC批准的同意书并注明签署日而进行记录。所签署的知情同意书的一份拷贝可交给患者，原件可由研究者保存备查。
作为该研究的一部分获得的患者医疗信息是保密的。这可包括不向第三方公开。患者可书面请求将医疗信息交给他/她的私人医生。
研究者/机构可准许研究资助方、其委托人、FDA和/或其他相关监管机构直接访问源数据和文件。所述访问可包括与试验相关的监察、审计、IRB/IEC审查和/或FDA/监管机构审查。
研究结果的公开要保护医疗信息的隐私，同时也要根据卫生与公共事业部关于可独立识别的健康信息的隐私标准（Department of Healthand Human Services Standards for Privacy of Individually IdentifiableHealth Information）,45CFR164.508来进行。
源文件和病例报告表填写
源文件
源文件可被定义为原始文件、数据和/或记录。记录可包括医院记录、临床和办公室图表、实验室数据/信息、患者的日记或评价清单、药房发药和其他记录、自动仪器所记录的数据、缩微胶片、照相底片、缩微胶卷或磁性介质和/或X光照片。该研究过程中所采集的数据可记录在适当的源文件上。
病例报告表
该研究过程中采集在源文件中的信息可输入到eCRF数据捕获系统中。可针对该研究中同意的每名患者完成eCRFs。该eCRFs可由资助方（或其代表）定期检查其完整性和可接受性。资助方（或其代表）可被允许访问所有的源文件以便对病例报告表项目进行核实。
记录的归档
根据21CFR312.62I，站点研究者在研究终止并通知了FDA或相关监管机构后还应当将根据该部分规定被要求保留的记录保存2年。
站点研究者必须保留协议、修改、IRB/IEC的批复、已签署并注明签署日期的同意书表格、医疗记录、病例报告表、所有的通信以及与实施该研究相关的任何其他文件。
数据质量保证
可包括质量控制程序的数据管理计划（DMP）可在首席数据管理者的监督下制定，并可参考来自首席生物统计学家的意见。
参与者的数据可从源文件获得，该源文件可包括但不限于，医院记录、临床和办公室图表、实验室和药房的记录和/或往来通信。临床点可将数据输入到电子数据捕获（eDC）系统中。可利用电子错误和逻辑检查来扫描所述数据，以便例如鉴定缺失的、无效的和/或超出范围的值。可生成数据错误报告并由临床数据管理者进行审查。特殊的数据可如数据管理计划（DMP）中所定义的进行查询。
数据处理：任何偏离已建立的处理指南的情况均需记录在数据处理报告（DHR）中。生物统计学家可审查DHR并鉴别任何需要解决的数据处理问题，以供在数据库锁定之前进行统计分析。
记录保管：文件管理人员或指定人员可将全部研究数据文件登录到跟踪系统中。
研究者可通过提供对源数据/文件的直接访问来允许与试验相关的监察、审计、IRB/IEC审查。研究者和研究人员/研究助理可负责维护全部与研究相关的（必不可少的）文件的综合的、集中的档案系统，适合资助方代表在任何时间查看。研究者可将研究记录委托给另一方和/或将其移送到另一个地点。这需要以书面形式通知CRO（合同研究组织）新负责人和/或新地点。
应用标准化的eCRF、eCRF完成指南和编程的编辑检查可以在整个研究过程中保证数据质量。所有的站点可接受相同的培训和患者教育材料。CRO的临床研究助理可负有监督研究者的责任，以便在患者的保密性得到尊重的条件下查看各种试验记录。监督者可核实协议的遵守情况，并监督所述站点的数据完整性、准确性和一致性。监督者需要能够访问患者数据文件以核实被采集到CRO数据库中的数据。研究者需要与监督者合作以保证在所述监督访问过程中查出的任何问题得到解决。针对该研究的源文件核实可限于每个站点的患者亚组。额外的站点监控可被认为是必要的。额外的站点监控可由资助方自由裁量及批准。
实施例2：试验协议
由独立实验室和任何分包者进行的研究代表一种完全集成化的模型，以支持纵向研究（实施例1）的目标。该模型可分两个阶段执行。第1阶段可包括在CLIA-认可的环境中的数量有限的试验，其可反馈给提交机构或治疗医生。接下来的使用前沿分子技术的试验可在CLIA环境之外进行，旨在从在研究的第一年采集的样品中鉴定新亚组和治疗反应标记。在第2阶段中，完整的试验流程可在CLIA下进行，并且任何临床上可行的结果均可返回给主办机构和治疗医生。
独立实验室职责
独立实验室的职责可包括以下所列的任意、全部职责或不承担其中的任何职责：
1)从生物存储库/BioBank分批（例如每批次16名患者）接收待分析物（例如，由组成DNA、肿瘤DNA和肿瘤RNA组成的诊断样品组，或由肿瘤DNA和肿瘤RNA组成的复发样品组），
2)由生物存储库提供的合格DNA和RNA样品生成新一代测序（NGS）文库用于分子表征。NGS可包括下述任何或全部方法：
a.配对末端全外显子组测序（WES）
b.浅配对全基因组测序（sMP-WGS）
c.配对末端RNA测序（RNAseq）
3)加工并分析NGS数据以产生相关的体细胞基因组/转录组概况。示例性的概况可包括：
a.WES–注释的体细胞的、编码点突变和小的插入和缺失（插入缺失）
b.sMP-WGS–注释的包括染色体内重排（大的缺失/插入和倒位）和易位的体细胞结构变异体
c.RNAseq–注释的基因转录表达水平以及它们特异性的转录物变异体，表达的融合转录物和RNA编辑事件，以及证实突变等位基因的表达。
4)针对每名受试者由NGS数据以variant call格式（VCF）文件的形式生成分子概况报告以及存储二进制序列分析/图谱（BAM）文件用于分发。
5)提供集中的项目管理团队来监督项目时限和预算以及工作流程。
上述职责和任务可对每名患者和复发患者进行一次。基于患者增加以及资源的可获得性，在需要时或适当时，职责可在独立实验室和任何分包者之间转移或共享。
交付物
所生成的测序数据可与参考基因组序列进行比对。参考基因组序列可以是任何人类基因组版本。参考序列可以是人类基因组第37版（GRCh37）。这些比对文件可公开以供下载或可利用集成的基因组查看器远程查看。由DNA比对文件可鉴定出体细胞改变（例如，SNV、缺失、插入、倒位、易位，等等），并且针对每个样品可生成指示所检测到的异常的标准VCF文件。基因和转录物表达水平、通过sMP-WGS预测的融合转录物、RNA编辑事件和/或通过WES检测到的突变等位基因的表达可从RNA比对文件确定。表达估计值可报告为单个文本文件。其他的RNAseq结果可报告为VCF文件。
基因组表征的结果连同质量控制指标、通过/失败状态和标准以及样品分类的原理一起可包含在数据文件中，例如患者数据记录中。
实施例C：数据使用框架
数据使用框架可定义可用的数据和样品，实现访问数据和样品的过程和程序，有关同意数据和样品采集的法律协议，和/或由对数据和样品的研究产生的知识产权的分配和归属。数据打包和访问机制的细节可遵循下述法律所规定的指导方针：健康保险可携性和可归责性法案（Health Insurance Portability and Accountability Act（HIPAA））；遗传信息无歧视法案（Genetic Information Nondiscrimination Act（GINA））；用于经济和临床健康的卫生信息技术法案（Health Information Technologyfor Economic and Clinical Health Act（HITECH法案或“法案”）。该法律可能没有包含在纵向研究中所采集的特定数据的细节水平，特别是由新一代测序平台所产生的基因组数据。数据使用框架可保护患者隐私并通过数据的合理使用促进研究。
数据集定义
三种类型的数据可流过该系统——完全识别的、受控的和消除识别的数据。HIPAA对消除识别的数据集的定义排除了有关临床数据的18种特定的数据元素，可见于表12。为实现访问控制的目的，从该研究中所采集的数据可组织为两个数据集：受控数据集，其符合HIPAA关于临床数据的定义，并且包括可能个人可识别的基因组数据，和公共数据集，其包括非个人可识别的基因组数据。这两个数据集因此在它们所包含的HIPAA保护的健康信息（PHI）数据元素以及它们相关联的基因组数据方面可能不同。在每个数据集中，来自所有可被允许的资源的数据可根据研究协议关联起来（例如，对于给定的患者，来自所有资源的数据、临床数据、实验室数据、分子数据和患者报告的结果可被关联起来——来自研究协议中的所有访视的数据可被关联起来）。所述数据可包括处于研究协议水平上的粒度（granularity）（例如，所有数据元素都可追溯到参与者、访视和试验）。受控数据集可包括所关联的数据中的日期信息。公共数据集可将时间信息的精确度限定到年。
表12.HIPAA从消除识别的数据集中排除的信息
还有其他的HIPAA标准和条件，用以保护个人隐私不被再识别。任何用来替换数据集中的标识符的代码均不能从任何与个体相关的信息和主代码导出，也不可公开导出所述代码的方法。例如，受试者名字的首字母不能用于编码他们的数据，这是由于首字母来自他们的名字。此外，研究者不得实际知晓怎样从该研究中所用的PHI中的其余标识符把研究对象再次识别出来。换言之，如果存在一种即使在去除了所有18种标识符的情况下仍可以识别个体的方法，那么仍然认为该信息是可识别的。
完全识别的数据
完全识别的数据可存在于临床数据管理系统和健康指标跟踪器中。在一个实施方案中，完全识别的数据从不存储在患者数据存储库（PDR）本身中。在存储于PDR中以前数据可以是消除识别的，至少达到受控的水平。
受控的数据
受控数据集可包含公共数据集中的全部信息。受控数据集还可包含日期、城市和邮政编码的全部要素。还可以包括来自序列读取文件等的全套基因组数据。有关这一数据集包含了什么基因组数据的更多细节在表13中示出。
公共数据
公共数据集可排除18种PHI标识符。公共数据集可排除序列水平和其他可能的个人可识别的基因组数据。
可包含在公共数据集中的信息的示例包括病理报告、HIPAA消除识别的临床数据、患者报告的结果、临床实验室检测结果、细胞遗传学结果、基因表达数据、外遗传学数据和/或来自基因组数据分析的概况（例如，拷贝数变异）。
受控和公共数据集可如表13所定义。
表13.数据集定义
注意：假设在受控的和公共类别中的数据已经过过滤从而符合相应的HIPAA定义。因此，受控类别中的医疗史清除了16种HIPAA标识符，并且在公共类别中清除了18种HIPAA标识符。类似地，受控数据集中有关CBC试验的元数据清除了16种HIPAA标识符，并且在公共数据中清除了全部18种标识符。
访问控制
访问层
数据门户可支持分层的数据访问。例如，可以有两层数据访问，如，公共访问和受限访问。公共访问可以是无限制的。
公共数据集可以对公共访问开放。在一个实施方案中，使用者不要求注册。在一个实施方案中，不对使用者的身份进行任何审查。对数据的访问可以是完全开放的。
受控数据集可服从于受限访问。访问可能需要注册，例如，研究资助方注册。访问可能需要数据访问请求表。数据访问请求表可由数据访问委员会评估。使用者可能需要签署数据使用协议。研究机构的使用者可能需要与研究机构共同签署该协议。
特许数据访问
可向特定的利益相关方授权对受控数据集的特许访问（图10）。利益相关方可包括提供资金的合作方。利益相关方可包括竞争前联合体（PCC）。特许数据访问可独占访问一段时间。被授权特许访问的利益相关方的研究者可能需要提交数据访问请求表。数据访问请求表可由数据访问委员会评估。被授权特许访问的利益相关方的研究者可能需要签署数据使用协议。特许利益相关方可能需要共同签署该协议。独占访问期之后，公共和/或受控数据集通常可被研究团体所获取。
表14详细说明了本研究中生成的数据的使用者组。
表14.示例性的使用者组和数据应用
数据发布对于不同的使用者组可遵循不同的时间期限。数据一经发布即可允许PCC下载数据。纵向研究研究者可被允许在自发布日期起的一段时间（例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月）之后下载数据。在自发布日期起的第二段时间（例如，6个月、1年）后可授权公共访问。术语“数据”可以指该发布中与患者相关的全部数据；例如，甚至是在发布日之后或者所述第一段或第二段时间之后采集的数据。
虽然本文已经展示并描述了优选的实施方案，但对本领域技术人员而言，显然这些实施方案仅仅是以举例的方式给出的。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在将会想到许多变化、改变和替代。应当理解，在实施本发明时，可以使用本文描述的本发明实施方案的各种替代方案。所附的权利要求书旨在限定本发明的范围，由此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等价物。

Claims (83)

1.一种研究方法，其包括：
招募一名或多名受试者，其中，至少一名所述受试者被诊断出患有疾病；
从至少一名所述受试者采集一个或多个生物样品和临床数据；
分析至少一个所述生物样品的一部分以生成至少一名所述受试者的概况；
将所述临床数据和概况存储在数据存储库中；和
授权利益相关方在第一段时间访问数据存储库以换取其支持，其中，所述支持包括提供资金、参与和/或其组合，并由此进行研究。
2.权利要求1的方法，其中，所述招募在一个或多个招募点进行。
3.权利要求2的方法，其中，所述招募点包括医院、学术医疗中心、社区卫生服务中心、政府机构、政府资助的医疗中心和/或其组合。
4.权利要求2的方法，其中，所述招募点由科学顾问委员会选择。
5.权利要求4的方法，其中，所述科学顾问委员会包括非营利性机构或其成员、非营利性研究者、学术研究者或其组合。
6.权利要求1的方法，其中，每名受试者均被诊断出患有所述疾病。
7.权利要求1的方法，其中，至少一名所述受试者新被诊断出患有所述疾病。
8.权利要求1的方法，其中，每名受试者均新被诊断出患有所述疾病。
9.权利要求1的方法，其中，所述疾病是癌症。
10.权利要求1的方法，其中，所述疾病是骨髓瘤。
11.权利要求1的方法，其中，所述疾病是多发性骨髓瘤。
12.权利要求1的方法，其中，所述疾病是骨病。
13.权利要求1的方法，其进一步包括从每名受试者采集生物样品和临床数据。
14.权利要求1的方法，其中，至少一个所述生物样品包括血液样品、血浆样品、骨髓样品、骨髓抽吸物、毛发样品、尿液样品、粪便样品、呼吸样品、皮肤样品、细针抽吸物、组织活检、脊髓液样品、泪液样品、黏液样品、羊水样品、精液样品、组织样品或其组合。
15.权利要求1的方法、其中，所述生物样品包括血液样品和骨髓样品。
16.权利要求1的方法，其中，所述临床数据包括患者报告的数据、生命体征、医学图像和/或其组合。
17.权利要求16的方法，其中，所述医学图像包括x-射线图像、磁共振图像、计算机控制轴向断层摄影图像、正电子发射断层摄影图像、单光子发射计算断层摄影图像、超声图像、荧光检查图像、热成像图像、闪烁照相图像、放射性同位素图像、光声图像和/或其组合。
18.权利要求1的方法，其中，所述生物样品和临床数据在贯穿所述疾病治疗的全过程中采集。
19.权利要求18的方法，其中，所述采集在第一次治疗之前进行。
20.权利要求18的方法，其中，所述采集在治疗过程中的治疗之前、同时或之后进行。
21.权利要求18的方法，其中，所述采集在治疗过程中的每次治疗之前、同时或之后进行。
22.权利要求18的方法，其中，所述采集在治疗过程之后进行。
23.权利要求18的方法，其中，所述采集在所述疾病复发之后进行。
24.权利要求18的方法，其中，所述疾病的治疗过程是针对每名受试者单独确定的。
25.权利要求24的方法，其中，所述治疗过程由私人医生确定。
26.权利要求18的方法，其中，所述疾病的治疗过程不使用试验性药物。
27.权利要求18的方法，其中，所述治疗过程包括具有针对所述疾病的标示适应症的药物。
28.权利要求18的方法，其中，所述治疗过程包括具有针对所述疾病的标示外适应症的药物。
29.权利要求1的方法，其进一步包括分析每个生物样品的一部分，以生成从中采集了所述生物样品的每名受试者的概况。
30.权利要求1的方法，其中，所述分析由第三方机构进行。
31.权利要求30的方法，其中，所述第三方机构是非营利性机构、营利性机构、生物医学研究所、医院、制药公司、生物技术公司、实验室或其组合。
32.权利要求1的方法，其中，所述分析包括对多核苷酸、多肽、细胞、组织或其组合的分析。
33.权利要求1的方法，其中，所述分析包括利用链终止法、染料终止剂法、杂交测序法、合成测序法或者基于高分辨率显微术的技术，对一个或多个多核苷酸进行的测序。
34.权利要求1的方法，其中，所述概况包含多核苷酸序列、多肽序列、mRNA表达水平、蛋白质表达水平、细胞形态、核型、肿瘤大小、肿瘤密度或其组合。
35.权利要求1的方法，其中，所述数据存储库可通过因特网访问。
36.权利要求35的方法，其中，所述数据存储库可通过研究者门户访问。
37.权利要求36的方法，其中，所述研究者门户是网页界面，其允许对数据进行检索、整理、归类、总结、下载和/或分析。
38.权利要求1的方法，其中，所述利益相关方包括营利性企业。
39.权利要求38的方法，其中，所述支持是提供资金。
40.权利要求1的方法，其中，所述利益相关方包括至少一个所述招募点。
41.权利要求40的方法，其中，所述支持是参与。
42.权利要求1的方法，其中，所述第一段时间为约1个月到约3年。
43.权利要求1的方法，其中，所述第一段时间为约5个月、约6个月或约9个月。
44.权利要求1的方法，其进一步包括将数据存储库访问扩展至第二利益相关方，持续第二段时间。
45.权利要求44的方法，其中，所述第二利益相关方包括所述一个招募点中的至少一个。
46.权利要求44的方法，其中，所述支持是参与。
47.权利要求44的方法，其中，所述第二段时间接着所述第一段时间开始。
48.权利要求44的方法，其中，所述第二段时间为约1个月至约2年。
49.权利要求44的方法，其中，所述第二段时间为约1个月或约3个月。
50.权利要求1的方法，其进一步包括授权任何人在所述第一段时间之后访问数据存储库。
51.权利要求44的方法，其进一步包括授权任何人在所述第二段时间之后访问数据存储库。
52.权利要求1的方法，其进一步包括将生物样品储存在组织库中。
53.权利要求52的方法，其中，所述组织库同患者数据存储库一起被授权访问。
54.权利要求52的方法，其中，由组织库应用委员会授权对所述组织库的访问。
55.权利要求1的方法，其中所述研究是纵向研究的一部分，并且其中生物样品和/或临床数据是在两个或更多个时间点采集的。
56.权利要求55的方法，其中，所述两个或更多个时间点包含在治疗过程开始前的一个或多个时间点、治疗过程中的一个或多个时间点、治疗过程后的一个或多个时间点、复发事件后的一个或多个时间点，或其组合。
57.权利要求55的方法，其中，在两个或更多个时间点采集的临床数据用于评价治疗结果。
58.权利要求57的方法，其中，所述治疗结果和概况用于鉴定预后或治疗诊断指标。
59.一种分发数据的方法，其包括：
提供数据存储库，其中，所述数据存储库包含：
(i)从一名或多名受试者采集的临床数据，其中，至少一名所述受试者被诊断出患有疾病，
(ii)概况数据，其中，所述概况数据通过分析从至少一名所述受试者采集的一个或多个生物样品而生成；
授权利益相关方访问数据存储库以换取支持，其中，所述支持是为所述提供数据存储库提供资金、参与提供数据存储库或其组合，其中，所述访问是访问来自一名受试者、一名或多名受试者或者全部受试者的临床数据、概况数据或两者；和
允许利益相关方取出来自一名受试者、一名或多名受试者或者全部受试者的临床数据、概况数据或两者，从而分发数据。
60.权利要求59的方法，其中，所述数据存储库可通过因特网访问。
61.权利要求59的方法，其中，被取出的数据是所述数据的拷贝。
62.权利要求59的方法，其中，所述临床数据包括患者报告的数据、生命体征、医学图像或其组合。
63.权利要求59的方法，其中，医学图像包括x-射线图像、磁共振图像、计算机控制轴向断层摄影图像、正电子发射断层摄影图像、单光子发射计算断层摄影图像、超声图像、荧光检查图像、热成像图像、闪烁照相图像、放射性同位素图像、光声图像或其组合。
64.权利要求59的方法，其中，所述概况数据包括多核苷酸序列、多肽序列、mRNA表达水平、蛋白质表达水平、细胞形态、核型、肿瘤大小、肿瘤密度或其组合。
65.权利要求59的方法，其中，所述分析包括对多核苷酸、多肽、细胞、组织或其组合的分析。
66.权利要求59的方法，其中，所述参与包括招募至少一名所述受试者、采集临床数据、采集至少一个所述生物标本、分析至少一个所述生物标本或其组合。
67.权利要求59的方法，其中，授权利益相关方在第一段时间进行访问。
68.权利要求59的方法，其中，所述利益相关方包括营利性企业。
69.权利要求59的方法，其中，所述支持是为所述提供数据存储库提供资金。
70.权利要求67的方法，其中，授权第二利益相关方在第二段时间进行访问。
71.权利要求70的方法，其中，所述第二段时间接着所述第一段时间开始。
72.权利要求70的方法，其中，所述支持是参与提供所述数据存储库。
73.权利要求59的方法，其进一步包括授权任何人在一段时间之后进行访问。
74.权利要求59的方法，其中，所述临床和概况数据作为纵向研究的一部分采集，其中，所述生物样品和/或临床数据在两个或更多个时间点采集。
75.权利要求74的方法，其中，所述两个或更多个时间点包括在治疗过程开始前的一个或多个时间点、治疗过程中的一个或多个时间点、治疗过程后的一个或多个时间点、复发事件后的一个或多个时间点，或其组合。
76.权利要求74的方法，其中，在两个或更多个时间点采集的临床数据用于评价治疗结果。
77.权利要求76的方法，其中，所述治疗结果和概况数据用于鉴定预后或治疗诊断指标。
78.一种进行纵向研究的方法，其包括：
招募一名或多名受试者，其中，所述一名或多名受试者被诊断出患有疾病；
在一个或多个时间点从所述一名或多名受试者中的每一名中采集一个或多个生物样品；
分析至少一个所述生物样品的一部分，以生成所述一名或多名受试者中的每一名的概况；
在两个或更多个时间点从所述一名或多名受试者中的每一名中采集临床数据；和
将所述临床数据和所述概况进行关联，以鉴定预后或治疗诊断指标，由此进行纵向研究。
79.权利要求78的方法，其进一步包括将所述临床数据和概况存储在数据存储库中。
80.权利要求79的方法，其进一步包括授权利益相关方在第一段时间访问数据存储库以换取其支持，其中，所述支持包括提供资金、参与和/或其组合。
81.权利要求78的方法，其中，所述一个或多个生物样品是在所述疾病的治疗过程开始前从一名或多名受试者中采集的。
82.权利要求78的方法，其中，所述两个或更多个时间点包含在所述疾病的治疗过程开始前的一个或多个时间点、在所述疾病的治疗过程中的一个或多个时间点、在所述疾病的治疗过程之后的一个或多个时间点、在所述疾病复发后的一个或多个时间点，或其组合。
83.权利要求78的方法，其中，利用计算机可执行代码进行所述关联。
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