KR20140054037A - 데이터 수집 및 분배 방법 - Google Patents

데이터 수집 및 분배 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140054037A
KR20140054037A KR1020147003378A KR20147003378A KR20140054037A KR 20140054037 A KR20140054037 A KR 20140054037A KR 1020147003378 A KR1020147003378 A KR 1020147003378A KR 20147003378 A KR20147003378 A KR 20147003378A KR 20140054037 A KR20140054037 A KR 20140054037A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
data
disease
treatment
sample
access
Prior art date
Application number
KR1020147003378A
Other languages
English (en)
Inventor
캐이신 이. 주스티
월터 카포네
루이스 퍼킨스
Original Assignee
더 멀티플 마이얼로머 리서치 파운데이션, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 멀티플 마이얼로머 리서치 파운데이션, 인크. filed Critical 더 멀티플 마이얼로머 리서치 파운데이션, 인크.
Publication of KR20140054037A publication Critical patent/KR20140054037A/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q10/00—Administration; Management
    • G06Q10/10—Office automation; Time management
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q10/00—Administration; Management
    • G06Q10/10—Office automation; Time management
    • G06Q10/101—Collaborative creation, e.g. joint development of products or services
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G06Q50/00—Systems or methods specially adapted for specific business sectors, e.g. utilities or tourism
    • G06Q50/10—Services
    • G06Q50/22—Social work
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
    • G16H10/20—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for electronic clinical trials or questionnaires
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
    • G16H10/40—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for data related to laboratory analysis, e.g. patient specimen analysis
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
    • G16H10/60—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for patient-specific data, e.g. for electronic patient records
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/40—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to mechanical, radiation or invasive therapies, e.g. surgery, laser therapy, dialysis or acupuncture
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H30/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical images
    • G16H30/40—ICT specially adapted for the handling or processing of medical images for processing medical images, e.g. editing
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H70/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references
    • G16H70/20—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references relating to practices or guidelines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
    • Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation

Abstract

참여가 수집된 데이터 및 샘플에 대한 조기 액세스에 의해 장려되는 조사를 수행하는 방법이 제공된다. 조사 데이터를 분배하는 방법이 또한 제공된다.

Description

데이터 수집 및 분배 방법 {METHODS FOR DATA COLLECTION AND DISTRIBUTION}
상호-참조
본원은 2011년 7월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 61/507,531 및 2012년 3월 14일에 출원된 가출원 번호 61/610,807을 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다발성 골수종은 골수 내 형질 세포의 암이다.
환자의 삶을 연장시키고 치유로 이어지는 차세대 다발성 골수종 치료를 개발할 필요가 있다.
1명 이상의 대상체를 등록시키며, 여기서 상기 대상체 중 적어도 1명은 질환을 갖는 것으로 진단된 것인 단계; 상기 대상체 중 적어도 1명으로부터 하나 이상의 생물학적 샘플 및 임상 데이터를 수집하는 단계; 상기 생물학적 샘플 중 적어도 하나의 일부를 분석하여 상기 대상체 중 적어도 1명의 프로파일을 생성하는 단계; 상기 임상 데이터 및 프로파일을 데이터 저장소에 저장하는 단계; 및 지원의 대가로 제1 기간 동안 이해관계자에게 데이터 저장소 액세스를 승인함으로써 조사를 수행하며, 여기서 상기 지원은 자금지원, 참여 및/또는 그의 조합을 포함하는 것인 단계를 포함하는 조사 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 등록은 하나 이상의 등록 사이트에서 일어난다. 일부 실시양태에서, 등록 사이트는 병원, 학술 의료 센터, 지역사회 보건 센터, 정부 기관, 정부 지원 의료 센터 및/또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 등록 사이트는 과학 자문 위원회에 의해 선택된다. 일부 실시양태에서, 과학 자문 위원회는 비영리 조직 또는 그의 구성원, 비영리 조사원, 학술 조사원 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 대상체가 질환을 갖는 것으로 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체 중 적어도 1명이 질환을 갖는 것으로 새로 진단된다. 일부 실시양태에서, 각각의 대상체 질환을 갖는 것으로 새로 진단된다. 일부 실시양태에서, 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 질환은 골수종이다. 일부 실시양태에서, 질환은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 질환은 골 질환이다. 일부 실시양태는 각각의 대상체로부터 생물학적 샘플 및 임상 데이터를 수집하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플 중 적어도 하나는 혈액 샘플, 혈장 샘플, 골수 샘플, 골수 흡인물, 모발 샘플, 소변 샘플, 대변 샘플, 호흡 샘플, 피부 샘플, 미세바늘 흡인물, 조직 생검, 척수액 샘플, 누액 샘플, 점액 샘플, 양수 샘플, 정자 샘플, 조직 샘플 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플 및 골수 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 임상 데이터는 환자 보고된 데이터, 활력 징후, 의료 영상 및/또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 의료 영상은 X선 영상, 자기 공명 영상, 컴퓨터 축방향 단층촬영 영상, 양전자 방출 단층촬영 영상, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 영상, 초음파 영상, 형광투시 영상, 체열촬영 영상, 섬광조영 영상, 방사성동위원소 영상, 광음향 영상 및/또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플 및 임상 데이터는 질환에 대한 치료 과정 전반에 걸쳐 수집된다. 일부 실시양태에서, 수집은 제1 치료 전에 수행된다. 일부 실시양태에서, 수집은 치료 과정에서 치료 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 수집은 치료 과정에서 각각의 치료 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 수집은 치료 과정 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 수집은 질환의 재발 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 질환에 대한 치료 과정은 각각의 대상체에 대해 개별적으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 개인 의사에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 질환에 대한 치료 과정은 실험적 약물을 사용하지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 질환에 대해 허가된 적응증을 갖는 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 과정은 질환에 대해 비허가 적응증을 갖는 약물을 포함한다. 일부 실시양태는 각각의 생물학적 샘플의 일부를 분석하여 생물학적 샘플을 수집한 각각의 대상체의 프로파일을 생성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 분석은 제3자 조직에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 제3자 조직은 비영리 조직, 영리 조직, 생의학 조사 기관, 병원, 제약 회사, 생명공학 회사, 실험실 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분석은 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 세포, 조직 또는 그의 조합의 분석을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분석은 쇄-종결 방법, 염료-종결자 방법, 혼성화 방법에 의한 서열분석, 합성 방법에 의한 서열분석 또는 고해상도 현미경검사-기반 기술을 이용한 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의 서열분석을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로파일은 폴리뉴클레오티드 서열, 폴리펩티드 서열, mRNA 발현 수준, 단백질 발현 수준, 세포 형태, 핵형, 종양 크기, 종양 밀도 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 데이터 저장소는 인터넷 액세스가능한 것이다. 일부 실시양태에서, 데이터 저장소는 조사원 포털을 통해 액세스된다. 일부 실시양태에서, 조사원 포털은 데이터를 검색, 정리, 분류, 요약, 다운로드 및/또는 분석할 수 있는 웹 인터페이스이다. 일부 실시양태에서, 이해관계자는 영리 기업을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지원은 자금지원이다. 일부 실시양태에서, 이해관계자는 등록 사이트 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지원은 참여이다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 약 1개월 내지 약 3년이다. 일부 실시양태에서, 제1 기간은 약 5개월, 약 6개월, 또는 약 9개월이다. 일부 실시양태는 제2 기간 동안 제2 이해관계자에게 데이터 저장소 액세스를 확장하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 이해관계자는 등록 사이트 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지원은 참여이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 제1 기간 후에 시작된다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 약 1개월 내지 약 2년이다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 약 1개월 또는 약 3개월이다. 일부 실시양태는 제1 기간 후에 모두에게 데이터 저장소 액세스를 승인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태는 제2 기간 후에 모두에게 데이터 저장소 액세스를 승인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태는 조직 은행에 생물학적 샘플을 저장하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조직 은행에 대한 액세스는 환자 데이터 저장소에 대한 액세스와 함께 승인된다. 일부 실시양태에서, 조직 은행에 대한 액세스는 조직 은행 사용 위원회에 의해 승인된다. 일부 실시양태에서, 조사는 종단 연구의 일부이고, 여기서 생물학적 샘플 및/또는 임상 데이터는 2개 이상의 시점에서 수집된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 시점은 치료 과정 시작 전의 1개 이상의 시점, 치료 과정 동안의 1개 이상의 시점, 치료 과정 후의 1개 이상의 시점, 재발 사건 후의 1개 이상의 시점 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 시점에서 수집된 임상 데이터를 사용하여 치료 결과를 평가한다. 일부 실시양태에서, 치료 결과 및 프로파일을 사용하여 예후 또는 치료진단 지표를 식별한다.
또한, (i) 대상체 중 적어도 1명은 질환을 갖는 것으로 진단된 1명 이상의 대상체로부터 수집된 임상 데이터, (ii) 상기 대상체 중 적어도 1명으로부터 수집된 하나 이상의 생물학적 샘플의 분석에 의해 생성된 프로파일 데이터를 포함하는 데이터 저장소를 제공하는 단계; 지원의 대가로 이해관계자에게 데이터 저장소에 대한 액세스를 승인하며, 여기서 상기 지원은 제공을 위한 자금지원, 제공에의 참여 또는 그의 조합이고, 상기 액세스는 대상체 중 1명, 대상체 중 1명 이상 또는 대상체 모두로부터의 임상 데이터, 프로파일 데이터 또는 둘 다에 대한 것인 단계; 및 이해관계자가 상기 대상체 중 1명, 대상체 중 1명 이상 또는 대상체 모두로부터의 임상 데이터, 프로파일 데이터 또는 둘 다를 제거하도록 허용하여 데이터를 분배하는 단계를 포함하는, 데이터를 분배하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 데이터 저장소는 인터넷 액세스가능한 것이다. 일부 실시양태에서, 제거된 데이터는 데이터의 복사본이다. 일부 실시양태에서, 임상 데이터는 환자 보고된 데이터, 활력 징후, 의료 영상 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 의료 영상은 X선 영상, 자기 공명 영상, 컴퓨터 축방향 단층촬영 영상, 양전자 방출 단층촬영 영상, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 영상, 초음파 영상, 형광투시 영상, 체열촬영 영상, 섬광조영 영상, 방사성동위원소 영상, 광음향 영상 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로파일 데이터는 폴리뉴클레오티드 서열, 폴리펩티드 서열, mRNA 발현 수준, 단백질 발현 수준, 세포 형태, 핵형, 종양 크기, 종양 밀도 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분석은 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 세포, 조직 또는 그의 조합의 분석을 포함한다. 일부 실시양태에서, 참여는 대상체 중 적어도 1명의 등록, 임상 데이터의 수집, 생물학적 시편 중 적어도 하나의 수집, 생물학적 시편 중 적어도 하나의 분석 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액세스는 제1 기간 동안 이해관계자에게 승인된다. 일부 실시양태에서, 이해관계자는 영리 기업을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지원은 제공을 위한 자금지원이다. 일부 실시양태에서, 액세스는 제2 기간 동안 제2 이해관계자에게 승인된다. 일부 실시양태에서, 제2 기간은 제1 기간 후에 시작된다. 일부 실시양태에서, 지원은 제공에의 참여이다. 일부 실시양태는 기간 후에 누구나에게 액세스를 승인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 임상 및 프로파일 데이터는 종단 연구의 일부로서 수집되고, 생물학적 샘플 및/또는 임상 데이터는 2개 이상의 시점에서 수집된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 시점은 치료 과정 시작 전의 1개 이상의 시점, 치료 과정 동안의 1개 이상의 시점, 치료 과정 후의 1개 이상의 시점, 재발 사건 후의 1개 이상의 시점 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 시점에서 수집된 임상 데이터를 사용하여 치료 결과를 평가한다. 일부 실시양태에서, 치료 결과 및 프로파일 데이터를 사용하여 예후 또는 치료진단 지표를 식별한다.
또한, 질환을 갖는 것으로 진단된 1명 이상의 대상체를 등록시키는 단계; 각각의 상기 1명 이상의 대상체로부터 1개 이상의 시점에서 하나 이상의 생물학적 샘플을 수집하는 단계; 상기 생물학적 샘플 중 적어도 하나의 일부를 분석하여 각각의 상기 1명 이상의 대상체에 대한 프로파일을 생성하는 단계; 각각의 상기 1명 이상의 대상체로부터 2개 이상의 시점에서 임상 데이터를 수집하는 단계; 및 상기 임상 데이터 및 프로파일을 상호관련시켜 예후 또는 치료진단 지표를 식별함으로써 종단 조사 연구를 수행하는 단계를 포함하는, 종단 조사 연구를 수행하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태는 상기 임상 데이터 및 프로파일을 데이터 저장소에 저장하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태는 자금지원, 참여 및/또는 그의 조합을 포함하는 지원의 대가로 제1 기간 동안 이해관계자에게 데이터 저장소 액세스를 승인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 생물학적 샘플은 1명 이상의 대상체로부터 질환에 대한 치료 과정의 시작 전에 수집된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 시점은 질환에 대한 치료 과정 시작 전의 1개 이상의 시점, 질환에 대한 치료 과정 동안의 1개 이상의 시점, 질환에 대한 치료 과정 후의 1개 이상의 시점, 질환의 재발 후의 1개 이상의 시점 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상호관련은 컴퓨터 실행 코드를 사용하여 수행된다.
참고문헌 개재
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함된 것으로 명확하게 및 개별적으로 명시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규 특징은 특히 첨부된 특허청구범위에 기재되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 보다 나은 이해는, 본 발명의 원리를 이용한 예시적 실시양태를 기재하고 있는 하기 상세한 설명, 및 하기 첨부된 도면을 참조하여 얻어질 것이다:
도 1은 정보 기술 플랫폼의 실시양태의 개관을 설명한다: 수직 칼럼은 박스 표시된 텍스트에 포함된 주요 기능적 컴포넌트를 갖는 사용자 웹사이트를 나타내고; 사이트 아래 컴포넌트는 데이터베이스, 분석 파이프라인 및 데이터 입력/출력을 나타내고; 컴포넌트 사이의 라벨은 데이터 흐름을 나타낸다.
도 2는 관찰 연구 플랫폼의 논리 아키텍처 다이어그램을 설명한다.
도 3은 커뮤니티 포털의 논리 아키텍처 다이어그램을 설명한다.
도 4는 환자 데이터 저장소에서 데이터 통합을 설명한다.
도 5는 환자 데이터 저장소의 논리 아키텍처 다이어그램을 설명한다.
도 6은 조사원 포털의 논리 아키텍처 다이어그램을 설명한다.
도 7은 인커밍 데이터 프로세서의 논리 아키텍처 다이어그램을 설명한다.
도 8은 바이오뱅크 - 독립적 실험실의 논리 아키텍처 다이어그램을 설명한다.
도 9는 개인 건강 기록의 논리 아키텍처 다이어그램을 설명한다.
도 10은 데이터 액세스를 위한 액세스 계층 및 시각표를 설명한다.
도 11 (a&b)은 예시적인 데이터 수집 스케줄을 설명한다.
도 12는 조사 연구 컴포넌트의 예시적인 조직을 설명한다.
한 측면에서, 조사를 수행하는 방법, 조사에 대한 자금지원 및 이를 수행하는 방법, 및 조사 데이터를 수집 및/또는 분배하는 방법이 본원에 개시된다. 조사는 질환 연구의 지원, 약물 개발의 유도 및/또는 치료 효능의 개선을 위한 종단 연구를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 방법에 포함될 수 있는 한 가지 특징은 집중화된 환자 데이터베이스 ("환자 데이터 저장소" 및 조직 샘플 저장소 ("바이오뱅크")의 구축이다. 환자 데이터 저장소는, 예를 들어 임상 및 분자 데이터를 함유할 수 있고, 바이오뱅크와 함께, 개인맞춤형 의료 연구 및 개발을 지원하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 방법은 환자 및 환자 그룹, 지역사회 보건 제공자 (예를 들어, 지역사회 의료 센터, 무료-클리닉, 병원 등), 산업 개발자 (예를 들어, 영리 기업, 예를 들어 제약 및 생명공학 회사), 학술 조사원 (예를 들어, 학술 의료 센터, 교육 병원, 조사 기관, 대학 등) 및 납부자 (예를 들어, 보험 회사)를 포함하는 이해관계자의 다양한 그룹 사이의 파트너십을 지원할 수 있다. 본원에 개시된 방법은 계층화된 데이터 액세스의 시스템을 통해 이해관계자 참여를 유도할 수 있고, 이에 의해 연구 동안 수집된 환자 데이터 및 샘플에 대한 조기, 비-경쟁적 액세스가 참여 수준 (예를 들어, 자금지원 수준, 환자 등록 수준 등)에 기초하여 승인될 수 있다. 다발성 골수종은 본원에 개시된 방법과 관련하여 예시적인 질환으로 제시되지만; 이는 본원에 개시된 방법을 임의의 특정한 실시양태로 제한하려는 의도는 아니다.
새로 진단된 환자가 하나 이상의 국가에 걸쳐 하나 이상의 사이트 (예를 들어, 병원, 학술 의료 센터 및 다른 지역사회 보건 센터)를 통해 등록될 수 있는 개인맞춤형 의료 계획이 본원에 개시된다. 임상 데이터 및/또는 생물학적 샘플 (예를 들어, 조직 샘플, 예를 들어 혈액 및 골수 샘플)은 환자로부터 이들의 치료 과정에 걸쳐 1개 이상의 시점에서 채취할 수 있다. 1개 이상의 시점은 치료 전, 치료 중, 치료 후, 재발 후 또는 그의 조합일 수 있다. 각각의 환자에 대한 표준 치료 (예를 들어, 약물 및 치료)는 이러한 환자의 개인 의사에 의해 결정될 수 있다. 표준 치료는 실험적 또는 공지된 치료를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 오직 승인된 치료 (예를 들어, 약물)만이 사용된다. 수집된 생물학적 샘플은 바이오뱅크에 넣을 수 있다. 실험실 검사는 등록된 대상체 또는 환자의 전부 또는 하위세트에 대한 분자 및/또는 게놈 프로파일을 생성하기 위해 수집된 샘플의 전부 또는 하위세트의 전부 또는 일부 상에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 관련되지 않은 제3자 비영리 생의학 조사 기관은 실험실 검사를 수행한다.
조사의 목적은 다음과 같을 수 있다: "이러한 종단 연구의 목적은 분자 프로파일링 및 임상적 특징에 의해 정의된 환자 하위그룹 및 표현형을 식별하는 것이다. 이러한 프로파일은 질환, 약물 반응 및 환자 재발의 메카니즘을 보다 잘 이해할 수 있도록 할 것이다. 궁극적으로 연구는 다발성 골수종에서 성공적인 약물 개발 및 환자 치료를 유도하도록 의도된다". 기본적으로, 개인맞춤형 의료 접근법은 개체의 유전자 구조를 보고, 의사가 환자의 유전자 정보에 기초하여 올바른 약물을, 올바른 용량으로, 올바른 환자에게, 올바른 시간에 제공하도록 할 수 있다. 즉, 조사 연구의 궁극적 목표는 환자의 게놈 데이터에 기초하여 질환 (예를 들어, 다발성 골수종)에 대한 표준 치료 모델을 세우는 것일 수 있다. 조사 연구는 예후 및/또는 치료진단 지표를 식별하기 위해 사용될 수 있다. 예후 지표는 질환 결과 (예를 들어, 예상되는 종양 성장률, 예상되는 수명 등)를 예상할 수도 있는 인자 (예를 들어, 생물학적 마커, 유전자 마커 등)를 포함할 수 있다. 치료진단 지표는 치료 결과 (예를 들어, 예상되는 부작용, 예상되는 치료율, 예상되는 완화율 등)를 예상할 수도 있는 인자 (예를 들어, 생물학적 마커, 유전자 마커 등)를 포함할 수 있다.
특정 수 (예를 들어, 약 1 내지 약 500, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 500명 또는 그 초과)의 환자 정보가 수집되고, 게놈 데이터가 제3자에 의해 수행된 실험실 검사로부터 생성되면, 수집된 분자 및/또는 게놈 데이터 및 임상 데이터를 하나의 큰 데이터베이스 (예를 들어, 분자 및/또는 게놈 및 임상 데이터 둘 다를 함유하는 데이터베이스) ("환자 데이터 저장소")에 넣을 수 있다. 이어서, 환자 데이터 저장소는 인터넷을 통해 조사원에게 액세스가능할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약"은 언급된 값의 + 또는 - 10%인 값을 의미한다. 예를 들어, 용어 약 100은 90 내지 110을 포괄하도록 의도된다. 달리 나타내지 않는 한, 인용된 모든 숫자는 용어 약으로 시작하는 것으로 해석되어야 한다.
새로운 이정표가 되는 수의 환자의 생물학적 샘플이 분석되고 분자 및/또는 게놈 정보가 유래될 때마다 (예를 들어, 약 50, 100, 150, 200 등), 이러한 정보는 적절한 환자의 임상 데이터와 함께 환자 데이터 저장소에 포스팅될 수 있고, 액세스는 이해관계자 (예를 들어, 조사원)의 하나 이상의 그룹에 승인될 수 있다.
환자 데이터 저장소에서 수집된 분자 및/또는 게놈 및 임상 데이터의 배포는 또한 시간 의존성일 수 있다. 예를 들어, 미배포 분자 및/또는 게놈 및 임상 데이터는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개월마다 액세스가능해질 수 있다 (예를 들어, 포스팅 또는 배포됨). 한 실시양태에서, 미배포 게놈 및/또는 임상 데이터는 6개월마다 액세스가능해질 수 있다.
환자 데이터 저장소에 포스팅된 정보에 대한 액세스는 다음과 같이 일어날 수 있다: 환자 데이터 저장소에 대한 정보의 임의의 포스팅 후에 이해관계자 그룹 (예를 들어, 선도 학술 의료 센터, 환자가 조사 연구에 등록한 특정 사이트 (예를 들어, 높은 등록 사이트), 특정 제약 및 생명공학 회사 또는 그의 조합으로부터의 다발성 골수종 조사의 프로그램, 특정 책임 조사원)이 각각의 정보 포스팅 후에 제1 기간 (예를 들어, 약 1개월 내지 약 12개월, 예를 들어 1-12개월, 1-9개월, 1-6개월, 1-3개월, 3-12개월, 3-9개월, 3-6개월, 6-12개월, 6-9개월, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월) 동안 정보에 대한 액세스를 승인받을 수 있다. 한 실시양태에서, 제1 기간은 5개월이다. 각각은 제1 기간 동안 및/또는 만료 후에 이들의 발견을 (예를 들어, 과학 잡지, 연구논문 등에) 공개할 권리를 갖는다. 대안적으로, 발견을 공개할 권리는 비제한적일 수 있다.
임의의 정보 포스팅 후 제1 기간 후에, 환자 데이터 저장소에서 정보의 포스팅에 대해 아직 액세스하지 않은 조사 연구에 관련된 제2 그룹의 이해관계자 (예를 들어, 조사원, 등록 사이트, 의학 조사 센터, 비영리 조사 센터, 제약 회사, 생명공학 회사 또는 그의 조합)가 제2 기간 동안 액세스를 승인받을 수 있다. 제2 그룹의 이해관계자는 제2 기간 동안 또는 그 후에 이들의 발견을 공개할 권리를 가질 수 있다. 제2 기간은, 예를 들어 약 1개월 내지 약 12개월, 예를 들어 1-12개월, 1-9개월, 1-6개월, 1-3개월, 3-12개월, 3-9개월, 3-6개월, 6-12개월, 6-9개월, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월일 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 기간은 1개월일 수 있다. 임의의 포스팅 후 제2 기간의 말에, 이러한 포스팅에 함유된 정보는 조사, 교육 및 공개를 위한 흥미로운 공용의 것에 이용가능할 수 있다.
조사 연구를 위한 초기 자금지원은 여러 제약 및 생명공학 회사로부터 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 회사는 프로토콜 설계, 누가 환자 데이터 저장소에 포스팅된 정보에 액세스할 수 있는지, 환자 데이터 저장소에 포스팅되는 정보의 내용, 또는 누가 환자 조직에 액세스할 수 있는지에 대한 임의의 의사결정 권한을 갖지 않을 것이다. 등록 사이트의 선택은 프로그램, 비영리 조직 또는 비영리 조사 조직의 단독적 판단일 수 있다. 과학적 결정은 과학 자문 위원회에 의해 이루어질 수 있다. 과학 자문 위원회는 비-산업 과학자 및 조사원을 포함할 수 있다. 과학 자문 위원회는 비영리 조직, 비영리 조사 조직 또는 그의 구성원을 포함할 수 있다.
조사 연구에서 환자로부터의 생물학적 샘플은 환자 데이터 저장소에 액세스하는 이해관계자에게 이용가능하게 만들어질 수 있다. 한 실시양태에서, 고려사항은 조사 연구에 직접 참여하고, 질환 (예를 들어, 다발성 골수종)에 대한 추가의 치료를 위해 환자 데이터 저장소에 포스팅된 정보와 함께 샘플을 가장 효율적이고 효과적으로 사용할 수 있는 이해관계자에게 승인될 수 있다. 생물학적 샘플에 대한 액세스는 환자 데이터 저장소에 대한 액세스가 승인된 이해관계자에 제한될 필요가 없다. 예를 들어, 생물학적 샘플에 대한 액세스는 누구에게나 승인될 수 있다. 한 실시양태에서, 생물학적 샘플에 대한 액세스는 조직 사용 위원회에 의해 결정된다.
질환
임의의 수의 질환이 유리하게는 본원에 개시된 방법에 따라 연구될 수 있다. 이러한 한 가지 질환은 다발성 골수종이다.
다발성 골수종
다발성 골수종은 혈액학적 (혈액) 암일 수 있다. 이는 비-호지킨 림프종에 이어 두번째로 가장 흔한 혈액 암일 수 있다. 미국 암 학회는 다발성 골수종의 20,180개의 새로운 사례가 2010년에 진단된 것으로 추정한다. 특정한 시점에 보고된 골수종 사례의 수 (유병률)는 성별, 연령 및 인종/민족에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 다발성 골수종은 백인 개체의 모든 암의 대략 1% 및 흑인 개체의 모든 암의 2%를 차지할 수 있다. 다발성 골수종은 또한 여성보다 남성에서 보다 흔하게 볼 수 있고, 연령이 증가함에 따라 보다 자주 발생할 수 있다.
다발성 골수종은 골수; 특히 최고 활성을 갖는 골수 (예를 들어, 척수, 골반 골, 늑골, 어깨 또는 고관절의 골수)에서 발생할 수 있다. 골수종은 주로 감염 및 질환과의 싸움을 돕는 이뮤노글로불린 (항체)을 생산하는 세포일 수 있는 형질 세포에 영향을 미칠 수 있다. 다발성 골수종에서, 정상 형질 세포는 악성 골수종 세포로 전환되어, 모노클로날 (M) 단백질로 지칭되는 비정상적 이뮤노글로불린을 대량 생산할 수 있다. 악성 세포는 또한 골수에서 정상 혈액 세포를 몰아내고 항체의 생산을 억제할 수 있다. 또한, 골수종 세포의 군은 골수의 다른 세포가 골의 고형 부분을 제거하도록 할 수 있고, 골에 약한 지점을 발생시킬 수 있다. 이러한 약한 지점 (또한 골용해성 병변으로 지칭될 수 있음) 및 골 손실의 다른 신호는 골수종을 갖는 모든 개체에서 발생하지는 않더라도 통상적이다.
골수종의 발생
형질 세포는 일종의 백혈구인 B 림프구 (B 세포)로부터 발생할 수 있다. 통상적으로, B 세포는 골수에서 모든 세포의 약 5%를 구성할 수 있다. 형질 세포의 발생은 주로 림프절의 골수 외부에서 일어날 수 있다.
B 세포/형질 세포의 골수종 세포로의 전환은 다단계 과정일 수 있다. 초기에, 골수종 세포는 골수의 기질 (지지) 세포에 부착될 수 있다. 부착된 세포는 시토카인 및 성장 인자 (예를 들어, 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨 1 베타 (IL-1β), 종양 괴사 인자 베타 (TNF-β), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 등)를 생산할 수 있다. 시토카인은 골수종 세포의 비제어된 성장에 기여하고 골용해성 병변 발생에 대한 기여 인자일 수 있는 파골세포로 지칭되는 세포에 의한 골의 파괴를 자극하는 골수 내의 미세환경을 생성할 수 있다. 지속적인 성장을 위해 신생 종양에 산소 및 영양소를 공급할 수 있는 VEGF와 같은 성장 인자가 혈관신생 (혈관 성장)을 자극할 수 있다.
형질 세포가 악성이 된 경우에, 이들은 빠르게 분열하면서 제어되지 않은 상태로 성장할 수 있다. 곧, 악성 세포가 너무 많아져서 이들이 골수에서 정상 세포를 몰아내기 시작할 수 있다. 악성 세포는 골의 단단한 외부를 침해한 후에 신체 내 큰 골의 함몰부로 확산되어 종양을 형성할 수 있다. 오직 하나의 종양이 형성된 경우에, 이는 단발성 형질세포종으로 지칭될 수 있다. 다수의 작은 종양이 형성된 경우에, 질환은 다발성 골수종일 수 있다.
혈액 내 높은 수준의 M 단백질이 골수종의 특징일 수 있다. 골수종 세포는 서로 동일할 수 있고, 대량의 동일한 특정 M 단백질 (예를 들어, IgG 또는 IgA)을 생산할 수 있다. 이러한 비정상적 이뮤노글로불린은 신체에 대해 알려진 이익이 없었으며, M 단백질의 양이 증가함에 따라, 이는 정상적으로 기능하는 이뮤노글로불린을 몰아낼 수 있다. 그 결과, 정상 이뮤노글로불린의 수준은 다발성 골수종을 갖는 개체에서 보다 낮을 수 있다. 골수종은 생산된 M 단백질의 유형에 의해 특성화될 수 있다.
발생률
1995년부터 2006년까지 북미 중앙 암 등록 협회 (NAACCR)로부터 수득한 비율에 기초하여, 2010년에 다발성 골수종의 20,180개의 새로운 사례가 나타난 것으로 추정되었고 (남성에서 11,170개 및 여성에서 9,010개); NAACCR은 미국 인구의 약 89%에 상당한다. 다발성 골수종의 발생률은 연령에 따라 증가하며, 20% 초과의 비율이 55세 이상에서 통상적으로 발견되었고; 2003-2007년 기간 동안 65세 미만에서의 연령-조정된 발생률은 65세 이상에서의 29.8명/100,000명과 비교하여 2.1명/100,000명이었다. 2004-2008년에서 전반적인 연령-조정된 발생률은 1년에 100,000명당 5.7명이있고; 연령-조정된 발생률은 여성 (4.6명/100,000명)보다 남성 (7.2명/100,000명)에서 더 높았다. 1999년부터 2008년까지 골수종 발생률에서 연령-조정된 연간 변화 백분율 (APC)은 -0.3%이었고, 남성 (-0.2%)과 비교하여 여성 (-0.4%)에서 보다 높게 감소하였으며; 음성 부호가 감소하는 경향을 시사할지라도, 이러한 APC 추정값은 0과 유의한 차이가 없기 때문에 이러한 경향은 안정한 것으로 해석되어야 한다. 양쪽 성별을 통합한 경우에, 다발성 골수종은 2003-2007년 기간 동안 오직 흑인 환자에서의 연령-조정된 발생률 (11.7명/100,000명)과 관련하여 상위 15개 암 부위에 포함되었다. 남성에서, 골수종은 통합된 모든 인종/민족 그룹에서 상위 15개 암 부위에 포함되었고, 백인 (6.7명/100,000명), 흑인 (14.3명/100,000명), 아시아인/태평양 제도민 (4.0명/100,000명), 아메리칸 인디언/알래스카 원주민 (4.8명/100,000명) 및 히스패닉 (6.3명/100,000명)에서 상위 15개에 남아있었다. 골수종의 발생률은 오직 흑인 여성 환자 (10.0명/100,000명)에서 상위 15개 암 부위에 포함되었다. 추정값이 0과 유의한 차이가 없더라도, APC는 흑인 환자에서의 0.4와 비교하여 백인 환자에서 -0.4%였다.
유병률
2008년 1월 1일에 골수종의 미국 추정 유병률은 64,615명이고; 유병률은 여성 (29,170명)과 비교하여 남성 (35,445명)에서 더 높았으며, 양쪽 성별에서 연령에 따라 증가하였다. 연령-조정 유병률은 백인과 비교하여 흑인에서 더 높았다.
사망률
1969-2007년 미국 사망률 데이터에 기초하여, 2010년에 골수종으로 인한 사망수는 총 10,650명으로 추정되었고; 남성 및 여성에서 추정된 사망수는 각각 5,760명 및 4,890명이었다. 2003-2007년 기간 동안, 골수종은 통합된 모든 인종 (3.6명/100,000명) 및 백인 (3.3명/100,000명), 흑인 (6.7명/100,000명), 아시아인/태평양 제도민 (1.7명/100,000명), 아메리칸 인디언/알래스카 원주민 (3.5명/100,000명) 및 히스패닉 (2.9명/100,000명)에서의 연령-조정된 사망 비율과 관련하여 상위 15개 암 부위에 포함되었다. 골수종은 통합된 모든 인종 및 각각의 개별 인종/민족 그룹의 남성 및 여성에서의 연령-조정된 사망 비율과 관련하여 상위 15개 암 부위에 남아있었고, 흑인 남성 (8.1명/100,000명) 및 여성 (5.8명/100,000명)에서 최고 비율이 보고되었다. 1998년부터 2007년까지, 골수종으로 인한 사망률의 연령-조정된 연간 변화 백분율은 -1.3%였고; 이러한 경향은 0과 유의한 차이가 있었으며 (p<0.05), 이는 이 기간에 걸친 사망률의 실질적인 감소를 시사한다. 남성 (-1.0%)과 비교하여 여성 (-1.8%)에서 보다 높은 감소가 보고되었다. 사망률의 감소는 모든 인종/민족 그룹에서 주목되었으나, 항상 0과 유의한 차이가 있는 것은 아니었다. 발생 사례의 연령 분포를 고려하여 예상할 수 있는 바와 같이, 골수종으로 인한 사망은 연령에 따라 증가하고; 연령-조정된 사망 비율은 2003-2007년 기간 동안 65세 이상에서의 22.0명/100,000명과 비교하여 65세 미만에서 0.9명/100,000명이었고; 골수종에 대한 사망의 중간 연령은 75세였다. 2003-2007년 기간 동안 골수종으로 인한 최고의 연령-조정된 사망 비율을 갖는 5개의 미국 주는 다음과 같았다: 알라배마주 (4.3명/100,000명), 사우스 캐롤라이나주 (4.31명/100,000명), 테네시주 (4.15명/100,000명), 노스 캐롤라이나주 (4.13명/100,000명) 및 루이지애나주 (4.08명/100,000명); 워싱턴, 디.씨.는 5.08명/100,000명의 최고 사망 비율을 나타내었다. 최저 사망 비율을 갖는 5개의 주는 플로리다주 (3.09명/100,000명), 애리조나주 (3.09명/100,000명), 알래스카주 (2.90명/100,000명), 네바다주 (2.87명/100,000명) 및 하와이주 (2.39명/100,000명)를 포함하였다.
생존율
1975년으로부터 2006년에 걸쳐 1-년 생존율은 오히려 69 내지 74 퍼센트의 범위로 안정하게 유지되었다. 그러나, 골수종에 대한 5-년 상대 생존율은 1950-1954년에 6퍼센트에서 2001-2007년 동안 대략 41.5 퍼센트까지 증가하였고; 상대 생존율은 환자가 주어진 시간 간격 내에 진단된 암으로 인해 사망하지 않을 확률과 유사하다. 연령-조정된 5-년 상대 생존율은 여성 (38.6%)보다 남성 (40.6%)에서 약간 더 높았으나, 백인 및 흑인 환자 사이에서는 단지 조금만 상이하였다 (백인 및 흑인에서 대략 39%). 진단 시점에서 사례의 대부분 (95%))은 확산 (암이 전이됨)된 것으로 병기결정되고, 나머지 사례 (5%)는 국재화 (원발성 부위로 국한됨)된 것으로 병기결정되었으며 (적당한 변이를 가짐), 이러한 병기결정 분포는 남성 및 여성 및 백인 및 흑인에서 유지된다. 국재화된 질환을 갖는 환자에서의 5-년 상대 생존율은 확산 병기를 갖는 환자에서의 단지 36.4%와 비교하여 70.6%였다. 확산 병기를 갖는 환자에서의 5-년 상대 생존율은 남성 및 여성 및 백인 및 흑인에서 유사하다. 국재화된 질환을 갖는 환자 사이에서, 5-년 상대 생존율은 여성보다 남성에서 흑인에 비해 백인에서 더 높다.
원인 및 위험 인자
골수종에 대한 단일 원인은 확인되지 않았고, 위험 인자는 다발성 골수종이 여러 인자가 합쳐져서 발생할 수 있다는 것을 시사한다. 다발성 골수종은 면역계 기능의 감퇴, 특정 종사자, 특정 화학물질에 대한 노출 및/또는 방사선에 대한 노출과 연관될 수 있다. 예를 들어, 다발성 골수종의 가능성은 농업 종사자, 석유 근로자, 가죽 산업 근로자 및/또는 미용사 사이에서 평균보다 높을 수 있다. 제초제, 살곤충제, 석유 생성물, 중금속, 플라스틱, 및 석면을 비롯한 다양한 분진에 대한 노출이 또한 질환에 대한 위험 인자일 수 있다. 그러나, 다발성 골수종은 어떠한 공지된 위험 인자도 갖지 않는 개체에서 발생할 수도 있다.
유전 인자가 또한 다발성 골수종의 발생에 관여할 수 있으나; 가족 중 1명 초과의 구성원에서 발생하는 것은 골수종에서 흔하지 않을 수 있고, 이는 근본 유전자가 복합적일 수 있다는 것을 시사한다. 가족성 클러스터링 및 아프리카계 사람에서 보다 높은 질환 발생률은 다발성 골수종에 대해 가능한 상염색체 우성 유전 패턴을 갖는 유전자 성분을 시사할 수 있다. 또한, 특정 가족에서 B-세포 혈액 악성종양의 클러스터링은 가능한 유전자 성분을 제안할 수 있다.
민감성 검사, 예컨대 형광 계내 혼성화 (FISH)의 이용은 거의 모든 다발성 골수종 환자에서 유전자 이상의 검출로 이어지며; 13번 염색체의 이상이 환자의 약 33-52%에서 발견되었다. 문헌 [Kyle et al., Immunol Rev. (2003) Aug;194:112-39.]에서의 검토에서, 1027명의 환자 중 42%가 악성종양의 가족력을 가지고 있었으며, 이 중 6%는 혈액 악성종양을 갖고 2%는 골수종을 가지고 있었다. 가족성 골수종에 대한 유전적 기초는 잘 이해되지 않는다. 다수의 역학적 연구가 다양한 골수종과의 가능한 연관을 제기하였으나, 이들 연구는 일반적으로 소규모이거나 비판을 받았다. 골수종에 대한 명확한 위험 인자는 오직 연령 증가, 흑인 민족, 남성 성별, 림프성 악성종양의 가족력 및 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS)의 진단이다.
다발성 골수종에 대해 가장 중요한 위험 인자는 사례의 96%가 45세 초과의 사람들에서 진단되고, 75% 초과가 70세 초과의 사람들에서 진단되는 바와 같이 연령일 수 있다. 따라서, 골수종에 대한 감수성이 노화 과정에 따라 증가할 수 있는 것으로 생각된다.
신체에 대한 골수종의 영향
다발성 골수종의 주요 영향은 골에 대한 것일 수 있다. 혈액 및 신장이 또한 이환될 수 있다.
골
골수종 세포에 의해 유발된 손상은 2가지 방법으로 골 손실로 이어질 수 있다. 첫째, 세포는 주위 골의 정상적 구조를 파괴할 수 있는 골수 내 덩어리를 형성하기 위해 모일 수 있다. 둘째, 골수종 세포는 골 복구 및 성장의 정상적 과정을 방해할 수 있는 물질 (예를 들어, 시토카인)을 분비할 수 있다. 골은 세포 호출 파골세포 및 골모세포에 의해 계속적으로 파괴되고 복구될 수 있다. 정상적으로는 골모세포에 의한 골 구축 및 파골세포에 의한 골 파괴의 균형이 존재하나; 골수종에서 분비된 시토카인은 이 균형을 깨면서 파골세포의 발생을 자극할 수 있다. 골수종을 갖는 개체에서, 골 구조에 대한 손상은 약한 지점 또는 골용해성 병변을 유발할 수 있다. 이러한 약한 지점은 표준 골 X선 상에 "홀"로 나타날 수 있다. 이러한 병변은 통증을 일으키고 골절의 위험을 증가시키면서 골을 약화시킬 수 있다. 영향을 받는 골은 척추, 골반 및 흉곽을 포함할 수 있다. 다발성 골수종에서 볼 수 있는 골의 증가된 분해는 다발성 골수종의 일부 증상과 연관될 수 있는, 고칼슘혈증으로 지칭되는 상태인 혈류 내 칼슘 수준의 증가를 유발할 수 있다.
혈액
형질 세포의 비제어된 성장은 다른 혈액 세포 유형의 일관된 감소를 유발할 수 있고, 다수의 속발성 상태/증상의 발생으로 이어질 수 있다. 백혈구감소증으로 공지된 상태인 백혈구의 수의 감소는 감염의 위험을 증가시킬 수 있다. 적혈구의 감소된 수준은 빈혈을 일으킬 수 있다. 혈소판감소증으로 공지된 혈소판의 감소는 정상적인 혈액 응고를 방해할 수 있으며, 이는 개체에 쉽게 타박상이 생기게 할 수 있다. 또한, 고수준의 M 단백질 및 경쇄 (벤스 존스(Bence Jones) 단백질)는 정상 기능의 이뮤노글로불린을 몰아낼 수 있고, 혈액을 "농후화"시켜 추가의 증상을 유발할 수 있다.
신장
혈액 내 과잉 M 단백질 및 칼슘은 신장이 혈액을 여과할 때 신장 과로를 유발할 수 있다. 생성된 소변의 양이 증가할 수 있고, 신장이 정상적으로 기능하지 못할 수 있다. 증가된 골 재흡수에 의해 유발될 수 있는 고칼슘혈증이 또한 다발성 골수종 환자에서 신부전에 기여할 수 있다.
증상/임상적 양상
조기 단계 다발성 골수종은 무증상일 수 있다. 질환이 진행됨에 따라 다수의 원발성 및 속발성 증상을 환자가 경험할 수 있다. 예시적인 증상은 표 1에서 찾아볼 수 있다.
Figure pct00001
골수종의 임상적 양상 및 관련 상태는 다양할 수 있고, 일부 또는 모든 징후 또는 증상은 다른 질환 또는 장애의 지표일 수 있다. 이는 지연된 진단을 초래할 수 있다. 양상의 패턴은 덜 진행된 질환을 갖는 환자에서의 진단이 점점 증가함에 따라 변화할 수 있다. 환자는 진단 시점에 증상이 없을 수 있고, 질환은 통상적인 혈액 검사를 이용하여 검출될 수 있다.
환자에는 전형적으로 하기에 기인하는 증상이 존재한다:
ㆍ 진행성 골용해성 골 파괴; 통상적으로 나타나는 특징은 골-관련 증상, 예컨대 하배부, 장골, 두개골, 늑골 또는 골반의 압통 또는 통증을 포함한다. 보다 진행된 경우에, 척추의 비정상적 만곡, 척추 붕괴 또는 병적 골절이 발생할 수 있다. 척추 관련성은 빈번하게 척수 또는 신경 뿌리의 압박으로 인한 신경학적 문제, 예컨대 심약, 하지의 감각 상실 및 방광 제어 손실을 동반한다.
ㆍ 정상적 조혈을 절충하는 골수의 질환 침윤; 빈혈은 심지어 경미한 운동 후에도 피로, 양호하지 못한 운동 허용능 및 호흡곤란의 증상의 발생으로 이어질 수 있다. 종종 늦게 발견되는 혈소판감소증은 특히 양치 후에 치은으로부터 비정상적인 타박상 및 출혈을 유발할 수 있다.
ㆍ 증가된 혈액 점도 및 신부전을 수반하는 고수준의 순환 M-단백질; M-단백질의 축적은 고점도 (특히 IgA 및 IgM 중합체) 또는 신세관 내 단백질의 침착으로 이어질 수 있으며, 이는 신부전을 초래한다.
ㆍ 고칼슘혈증의 특징, 예컨대 변비 및 정신 상태 변화
ㆍ 정상적인 면역 기능의 손상; 빈번한 지속성 또는 재발성 감염, 특히 호흡기 감염은 골수종에서 매우 흔하고, 면역 기능장애의 결과이다.
ㆍ 골수종의 존재를 나타낼 수 있는 다른 비-특이적 증상은 혼란, 두통, 순간적 시각 장애, 열 및 체중 감소를 포함한다.
진단 및 분류
골수종의 조기 단계에서 증상이 나타나지 않을 수 있기 때문에, 골수종의 진단은 종종 다른 상태에 대한 통상적인 혈액 검사 동안 부수적으로 이루어진다. 예를 들어, 혈액 샘플의 평가는 적은 수의 적혈구 (빈혈) 및 높은 수준의 혈청 단백질을 보여줄 수 있고, 이는 골수종이 존재하는지 결정하기 위한 추가의 시험을 촉진할 수 있다.
진단을 위한 기준
다발성 골수종의 진단은 임의의 단일 실험실 검사 결과에 기초하여 내리기 어려울 수 있다. 진단을 내리기 위해, 신체 검사 상의 발견 및 철저한 병력조사 및 증상의 평가를 비롯한 여러 추가의 인자가 고려될 수 있다.
진단을 위한 표준은 골수종의 징후 또는 증상을 갖는 개체에서 1개의 주요 기준 및 1개의 부수적 기준 또는 3개의 부수적 기준의 식별을 요구할 수 있다 (표 2 참조).
Figure pct00002
환자의 약 70%가 진단 시점에 정구성, 정색소성 빈혈을 가질 수 있으나, 결국에는 거의 모든 환자에서 이 증상이 발생한다. 상승된 혈청 칼슘 수준이 존재시에 환자의 15-20%에서 발견될 수 있고, 이는 신기능부전의 중요한 치료가능한 원인일 수 있다. 혈청 크레아티닌 수준은 진단시에 환자의 20%에서 17.3 μM/dL 이상이다. 종래의 방사선 사진은 진단시에 환자의 최대 80%에서 골용해성 병변, 골다공증 및 또는 골절로 이루어진 이상을 보여줄 수 있으며, 골, 두개골, 흉곽, 골반, 근위 상완골 및 근위 대퇴골이 가장 빈번하게 포함된다.
골수종의 감별 진단은 MGUS, AL 아밀로이드증, B-세포 비-호지킨 림프종 (발덴스트롬 마크로글로불린혈증 포함), 만성 림프구성 백혈병 및/또는 결합 조직 장애를 포함할 수 있다.
환자의 초기 진단상 후처리는 병력 및 신체 검사 및 하기 기준선 연구 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 이는 국제 골수종 연구 그룹 (IMWG) 제안에 기초한다: 차등적 백혈구수 및 적혈구 침강 속도 (ESR) 또는 혈장 점도 (PV)를 갖는 전혈 검사 (CBC); 말초 혈액 도말; 골수 흡인물 및 생검; 혈액 우레아 질소 (BUN), 혈청 크레아티닌, 전해질, 칼슘, 포스페이트, 총 단백질, 알부민, 글로불린, β2-마이크로글로불린 및 락테이트 데히드로게나제를 포함하는 임상 화학 검사; 혈청 단백질 전기영동 (SPEP), 및 소변 단백질 전기영동 (UPEP) 및 면역고정을 위한 24시간 수집; 혈청 이뮤노글로불린의 비탁 정량화; 혈청 유리 경쇄의 측정; 세포유전학 (중기 핵형 및 FISH); 척추, 흉곽, 골반, 두개골, 상완골 및 대퇴골을 포함하는 골격 조사; 및 자기 공명 영상화 또는 다른 영상화 연구.
일부 환자에서, 진단을 확인하거나 또는 치료를 안내하기 위한 보다 상세한 정보의 제공을 위한 보조 검사가 이용될 수 있다. 예를 들어, 세포유전학 및 FISH 둘 다의 이용은 치료 전략을 규정하고, 결과를 비교하고, 진단 시점으로부터의 생존을 예상하기 위해 이용될 수 있는 위험 계층화에서 중요한 역할을 수행할 수 있다.
검사는 이러한 기준이 존재하는지를 결정하기 위해 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액, 소변, 골 및/또는 골수의 시편) 상에서 수행될 수 있다. 이러한 검사는 골수종이 존재하는지를 결정하고/거나 질환을 정도를 평가하기 위해 수행될 수 있다. 따라서, 검사는 질환의 분류 및 병기결정에 유용할 수 있다 (상기).
진단적 혈액 검사
전혈 검사 (CBC)는 혈액에서 적혈구, 백혈구 및 혈소판의 수 뿐만 아니라 존재하는 상이한 유형의 백혈구의 수 또는 상대 비율을 측정하기 위해 수행될 수 있다. 이러한 검사의 결과는 골수종이 정상 혈액 세포의 생산에 영향을 미치는 정도를 나타낼 수 있다.
화학 프로파일은 알부민, 혈액 우레아 질소 (BUN), 칼슘, 크레아티닌 및 락테이트 데히드로게나제 (LDH)와 같은 물질의 수준을 제공할 수 있다. 이들 수준은 전반적 건강 상태 및 질환의 정도의 평가를 제공하는 것을 도울 수 있다. 비정상적 수준은 감소된 신장 기능 및 종양의 증가된 크기 및/또는 수를 나타낼 수 있다.
베타-2 마이크로글로불린 (β2-M) 수준은 다발성 골수종에서 종양 부담 (질환의 범위)의 척도일 수 있다.
C-반응성 단백질 수준은 골수종 세포의 발생에 관여할 수 있는 성장 인자인 인터류킨 (IL)-6의 수준을 반영할 수 있다. 이에 따라, 이 수준은 골수종 세포의 수 및/또는 종양(들)의 크기의 간접적 측정값일 수 있다.
정량적 이뮤노글로불린 (QIG) 검사는 골수종 세포에 의해 생산될 수 있는 다양한 유형의 이뮤노글로불린 (항체)의 수준의 측정을 제공할 수 있다. 검정될 수 있는 이뮤노글로불린은 IgG, IgA 및 IgM을 포함한다.
혈청 단백질 전기영동 (SPEP)은 M 단백질을 비롯하여 혈액 내의 다양한 단백질의 존재 및/또는 수준을 검출하기 위해 이용될 수 있다. 높은 수준의 M 단백질은 보다 광범위한 질환을 나타낼 수 있다.
면역고정 전기영동 (IFE) 또는 면역전기영동은 비정상적인 이뮤노글로불린 (예를 들어, IgG, IgA 또는 IgM)의 유형과 관련하여 SPEP보다 더 상세한 정보를 제공하기 위해 이용될 수 있다.
프리라이트(Freelite)™ 검사는 유리 경쇄 (무손상 이뮤노글로불린과 연관되지 않은 것)를 검출하고 정량화하기 위해 이용될 수 있다. 이 검사는 비분비성 골수종을 갖는 개체에서 M 단백질 또는 경쇄의 존재를 검출하기 위해 이용될 수 있다.
진단적 소변 검사
소변 검사는 신장 기능을 평가하기 위해 수행될 수 있다.
소변의 24시간 시편 내 벤스 존스 단백질 양의 측정이 질환의 존재를 결정하기 위해 수행될 수 있고, 여기서 보다 높은 수준의 벤스 존스 단백질은 보다 광범위한 질환을 나타낼 수 있다.
소변 단백질 전기영동 (UPEP)은 둘 다 골수종의 지표인 M 단백질 및 벤스 존스 단백질을 비롯하여 소변 내의 특정 단백질의 존재 및/또는 수준을 결정하기 위해 수행될 수 있다.
골/골수에 대한 진단적 검사
골격 조사는 척추, 팔, 늑골, 골반 및 하지의 일련의 X선일 수 있다. 골격 조사는 다발성 골수종을 갖는 대상체에서 골 병변 및/또는 골 구조 또는 밀도의 변화를 검출하기 위해 이용될 수 있다. 다른 영상화 연구, 예컨대 자기 공명 영상화 (MRI), 컴퓨터 단층촬영 (CT) 및 양전자 방출 단층촬영 (PET)이 골 구조의 변화를 평가하고 골에서 종양의 수 및 크기를 결정할 수 있는 추가적 검사이다.
골 조직 또는 골수 생검은 골수에서 정상 및 악성 형질 세포의 수 및 백분율을 결정하는데 유용할 수 있다. 골수종의 진단은 예를 들어 골수 샘플의 세포 중 10% 이상이 형질 세포인 경우에 가능한 것으로 간주될 수 있다 (표 2 참조).
형질 세포 라벨링 인덱스 (PCLI)는 유동 세포측정법 기술을 이용하여 결정될 수 있고, 활발하게 성장하고 있는 형질 세포의 상대 백분율을 정의할 수 있다. 참조 값, 전형적으로 약 1% 초과의 PCLI를 갖는 단형 형질 세포 집단을 갖는 샘플은 약 90% 초과의 질환 확률을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 이 기술은 또한 다발성 골수종을 갖는 대상체에 대한 생존 예후를 결정하기 위해 이용될 수 있다.
세포유전학 분석 (예를 들어, 형광 계내 혼성화 [FISH])은 염색체의 수 및/또는 정상 상태를 평가하고/거나 염색체 전위의 존재를 식별하기 위해 수행될 수 있다.
골수종의 분류
골수종은 3개의 카테고리 중 하나로 분류될 수 있다: 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 무증상 골수종 (비증상성 또는 무통성 골수종으로 추가로 세분됨), 및 증상성 골수종. 골수종 유형의 분류는 치료 과정을 결정하기 위해 이용될 수 있다. 일부 경우에, 즉시 질환-지시된 치료는 오직 증상성 골수종을 갖는 대상체에게만 주어질 수 있다. 일부 경우에, 지연 치료는 화학요법과 연관될 수 있는 부작용을 방지하는 것을 도울 수 있다. 골수종에 대해 지시된 치료가 일부 유형의 질환을 위해 연기될 수 있을지라도, 증상 및 합병증의 예방 및/또는 관리를 위한 지지적 진료가 주어질 수 있다. 골수종에 대한 국제 연구 그룹 (IMWG)은 혈청 M-단백질의 수준/농도, 골수 형질 세포 백분율 및 골수종-관련 기관 또는 조직 손상의 존재 또는 부재에 기초하여 골수종을 분류한다.
의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS)
MGUS는 하기 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다: M 단백질의 과잉, 형질 세포 종양 또는 다발성 병변의 부재, 증상의 결여, 및/또는 골수종 진단에 대한 다른 기준의 부재. MGUS는 일반적 인구의 약 1%에서 및 70세 초과의 건강한 개체의 약 3%에서 발생할 수 있다. MGUS는 약 3 g/dL 미만의 혈청 M 단백질 수준; 골수 내 약 10% 미만의 형질 세포; 및 빈혈, 신부전, 고칼슘혈증 및 골용해성 병변의 부재를 특징으로 할 수 있다.
MGUS는 무증상일 수 있고 신체에 해를 끼치지 않을 수 있기 때문에 MGUS에 대한 치료가 제공되지 않을 수 있으나; MGUS를 갖는 개체 중 약 20 내지 25%는 그의 생애 동안 다발성 골수종 또는 또 다른 악성 형질 세포 질환을 갖는 것으로 진단될 수 있다.
무증상/비증상성 골수종
무증상 골수종을 갖는 개체는 골수 내 약간 증가된 수준의 M 단백질 및/또는 약간 증가된 수의 형질 세포를 가질 수 있다. 이들은 경미한 빈혈 및/또는 소수의 골 병변을 가질 수 있으나, 신부전 또는 빈번한 감염을 갖지 않을 수 있으며, 이는 질환의 활성 형태를 특징으로 할 수 있다. 무증상 골수종은 정적일 수 있고, 수개월 또는 수년 동안 진행되지 않을 수 있다. 무증상 다발성 골수종은 비증상성 다발성 골수종 및 무통성 다발성 골수종을 둘 다 포함할 수 있다.
비증상성 골수종은 골수 내 약 3 g/dL 이상의 M 단백질 수준 및/또는 약 10% 이상의 형질 세포; 경미한 빈혈 또는 빈혈 없음; 및 신부전, 고칼슘혈증 및/또는 골용해성 병변의 부재를 특징으로 할 수 있다.
무통성 골수종은 혈청 및/또는 소변 내 약 3 g/dL 이상의 안정한 수준의 M 단백질; 골수 내 약 30% 초과의 형질 세포 수준; 경미한 빈혈 또는 소수의 작은 골용해성 병변; 및/또는 증상의 부재를 특징으로 할 수 있다.
무증상 다발성 골수종을 갖는 개체는 의사 방문을 통해 모니터링되고/거나 약 3개월마다 검사될 수 있다. 치료는 골용해성 병변, 골다공증 또는 골감소증에 대항하기 위한 비스포스포네이트 투여로 제한될 수 있다.
IMWG에 따라, 비증상성 (무증상) 다발성 골수종 (SMM)의 진단은 혈청 (>3 g/dL) 또는 소변 내 M-단백질의 입증 및/또는 골수 내 >10% 형질 세포의 존재에 기초할 수 있으나, 하기 중 어떠한 증거도 갖지 않는다: 증가된 칼슘 수준 (보정된 혈청 칼슘: 정상 상한치의 >0.25 mmol/dL 초과 또는 >.275 mmol/dL); 신기능부전 (골수종에 기인함); 빈혈 (Hb: 정상 하한치의 2g/dL 미만 또는 <10g/dL); 골 병변 (용해성 병변 또는 압박 골절을 갖는 일반화된 골다공증); 또는 기타 (증상성 고점도, 아밀로이드증, 재발성 박테리아 감염 (12개월 내 >2개 에피소드).
증상성 다발성 골수종
증상성 다발성 골수종은 혈청 및/또는 소변 내 상승된 수준의 M 단백질; 형질 세포로서의 30% 초과의 골수 세포의 식별; 및/또는 빈혈, 신부전, 고칼슘혈증 및/또는 골용해성 병변의 존재를 특징으로 할 수 있다.
IMWG에 따라, 증상성 골수종의 진단은 3개의 기준을 요구할 수 있다: 혈청 및/또는 소변 내 M-단백질의 식별 (환자의 60%가 혈청 M-단백질 >3g/dL를 가질지라도 진단을 위해 상세 수준이 요구되지는 않음); 골수 내의 형질 세포의 클론성 증식의 존재 (환자의 95%는 골수 내 >10% 모노클로날 형질 세포를 갖지만 진단 수준이 상세되지는 않음) 및/또는 생검-증명된 형질세포종; 및 임의의 CRAB (칼슘, 신기능부전, 빈혈 및 골 질환)의 결정적 증거.
현재, 증상성 다발성 골수종에 대한 어떠한 단일 표준 요법도 존재하지 않는다.
다발성 골수종의 치료
다발성 골수종의 병기결정
다발성 골수종의 병기결정 과정은 유효 치료 계획을 개발하는데 중요할 수 있다. 1975년 이후로 가장 널리 사용되어 온 병기결정 시스템은 듀리-살몬(Durie-Salmon) 시스템이다. 이 시스템에 따라, 다발성 골수종은 4가지 측정값: M 단백질의 수준, 골용해성 골 병변의 수, 헤모글로빈 수준 및 혈청 칼슘 수준에 기초하여 병기 I, II, 또는 III으로 정의된다. 각각의 병기는 신장 기능에 따라 A 또는 B로 추가로 분류될 수 있다.
이용될 수 있는 대안적 병기결정 시스템은 국제 병기결정 시스템 (ISS)이다. ISS는 2가지 혈액 시험 결과, 베타 2-마이크로글로불린 (β2-M) 및 알부민의 평가에 기초한다. β2-M은 질환의 정도를 나타낼 수 있는 단백질이고, 알부민은 전체 전반적 건강의 지표일 수 있다. ISS는 듀리-살몬 시스템보다 골수종의 병기 사이를 보다 양호하게 구별할 수 있다. ISS에서 3가지 병기는 다양한 수준의 예측된 생존을 나타낼 수 있고, 이는 치료 의사결정을 도울 수 있다. 양쪽 병기결정 시스템의 기준은 표 3에서 찾아볼 수 있다.
다발성 골수종 병기결정을 위한 듀리-살몬 시스템 및/또는 ISS 시스템은 다발성 골수종으로 진단된 대상체에 대한 치료 과정을 결정하기 위해 이용될 수 있다.
Figure pct00003
예후 지표
예후 지표는 종양이 얼마나 빠르게 성장하는지, 질환의 정도, 종양의 생물학적 구성, 요법에 대한 반응, 및 개체의 전반적 건강 상태를 결정할 수 있다. 예후 지표는 또한 언제 치료를 시작해야 하는지 및 재발에 대한 개인의 개별적 위험에 따라 어떤 치료가 최고인지를 결정하는 것을 도울 수 있다.
질환 과정의 초기에 이러한 예후 검사의 수준을 결정하는 것은 이것이 어떤 질환 진행 및 요법에 대한 반응이 측정될 수 있는지에 대한 기준선을 제공할 수 있으므로 중요할 수 있다. 예후 검사 및 적응증의 예는 표 4에서 찾아볼 수 있다.
Figure pct00004
다발성 골수종을 위한 요법
골수종은 치료가능할 수 있지만 궁극적으로는 불치성 질환일 수 있다. 종래의 치료는 반응을 유발할 수 있으나, 반복되는 재발은 피할 수 없을 수 있다. 초기 (또는 1차) 치료에 반응하지 않은 환자는 원발성 불응성 질환을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 초기 치료에 반응하지만 이후에 재발한 환자는 재발된 질환을 갖는 것으로 언급될 수 있다. 재발이 치료 동안 또는 치료 중지후 단시간 내에 일어나는 경우, 이들은 그 치료에 추가로 반응하지 않을 가능성이 있을 수 있고, 재발-불응성 질환을 갖는 것으로 간주될 수 있다.
이러한 치료 반응 후 반복적 재발의 특징적인 패턴으로 인해, 골수종 치료는 지속적 반응의 달성을 목표로 하는 일련의 요법 및 이후의 치료 과정을 이용하는 재발된 질환의 치료에 집중될 수 있다.
그러나, 결국에는 모든 환자가 추가의 요법에 불응성인 질환 재발을 나타낼 수 있다. 재발-불응성 다발성 골수종을 갖는 환자는 단지 6-9개월의 중앙 생존기간을 가질 수 있고, 이 단계에서의 치료는 주로 질환-관련 증상의 감소를 목표로 하는 완화적 치료일 수 있다.
1차 재발시에 골수종 치료의 목표는 장기 생존, 증상의 감소 및 개선된 삶의 질을 유발하는 고품질 반응을 발생시키는 것일 수 있다. 이후의 재발 및 증가하는 치료-저항성 (불응도)으로 인해, 목표는 삶의 질을 개선하고 최소 독성으로 증상을 감소시키는 반응을 달성하기 위한 방향으로 점진적으로 이동할 수 있다.
자가조직 HSCT (조혈 줄기 세포 이식)에 대한 후보인 환자에 대한 초기 치료는 코르티코스테로이드, 덱사메타손과 조합하여 면역조절제 (레날리도미드 또는 탈리도미드) 및/또는 프로테아솜 억제제 (보르테조밉)를 사용하는 유도 요법으로 이루어질 수 있다. 연령 또는 합병증 때문에 HSCT에 부적격한 것으로 간주된 환자에서, 멜팔란은 탈리도미드 또는 보르테조밉 및 프레드니손과 조합하여 사용될 수 있고; 이러한 환자에 대한 또 다른 옵션은 레날리도미드 플러스 덱사메타손일 수 있다.
1차 재발 치료를 선택하는 경우에 이용될 수 있는 고려사항은 일선에서 사용되는 치료의 유형 및 수득된 반응의 지속기간을 포함한다. 1차 요법에 반응하는데 실패한 환자는 주요 치료 저항성을 가질 수 있고, 대안적 2차 치료가 제공될 수 있다. 1차 요법에 반응하는 환자의 경우에, 조기 재발 (<6개월)은 불량한 예후를 나타낼 수 있고, 대안적 2차 치료가 제공될 수 있다. 이러한 환자는 공격성 질환을 가질 수 있고, 종래의 요법에 잘 반응하지 않을 수 있다. 다른 한편, 보다 긴 편평 단계 (>6개월) 후에 재발한 환자는 이전에 사용된 것과 동일한 요법을 사용할지라도 추가의 치료에 잘 반응할 가능성이 있을 수 있다.
증상성 다발성 골수종을 갖는 대상체에 대한 1차 요법은 환자가 줄기 세포 이식을 위한 후보인지 여부에 따라 달라질 수 있다. 잠재적 후보는 적당한 신장, 폐 및 심장 기능을 갖는 양호한 신체 상태의 65세 미만의 환자를 포함할 수 있다. 자기조직 줄기 세포 이식에서, 대상체 자신의 줄기 세포가 수확되고, 고용량 화학요법 후에 재도입된다. 동종이계 줄기 세포 이식에서, 대등한 공여자가 줄기 세포의 공급원으로 이용된다. 줄기 세포는 말초 혈액으로부터 수확될 수 있다. 이식 후보는 이식 전에 고용량의 화학요법제 (예를 들어, 탈리도미드-덱사메타손, 보르테조밉, 레날리도미드-덱사메타손 등)를 제공받을 수 있다. 이식 후보에 대한 고용량 화학요법의 사이클의 수는 약 1 내지 약 15; 예를 들어 약 1-15, 1-10, 1-7, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-15, 2-10, 2-7, 2-5, 2-4, 2-3, 3-15, 3-10, 3-7. 3-5, 3-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15일 수 있다. 한 실시양태에서, 이식 후보에 대한 고용량 화학요법의 사이클의 수는 약 3-4일 수 있다. 비-이식 후보는 화학요법 약물이 투여될 수 있다. 화학요법 약물은 멜팔란 및 프레드니손, 보르테조밉, 탈리도미드, 레날리도미드 또는 그의 조합일 수 있다. 비-이식 후보에 대한 화학요법의 사이클의 수는 약 1 내지 약 30 사이클; 예를 들어 약 1-30, 1-20, 1-15, 1-12, 1-9, 1-5, 5-30, 5-20, 5-15, 5-12, 5-9, 9-30, 9-20, 9-15, 9-12, 12-30, 12-20, 12-15, 15-30, 15-20, 20-30, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 사이클일 수 있다. 한 실시양태에서, 비-이식 후보에 대한 화학요법의 사이클의 수는 9 내지 약 12이다. 1차 치료 후에 재발이 일어나는 경우에 또는 질환이 1차 치료에 불응성인 경우에, 2차 요법은 1차 요법의 반복, 대안적 1차 요법, 또는 보르테조밉과 함께 독소루비신 HCl 리포솜 주사를 수반하는 요법을 포함할 수 있다. 임상 시험 요법은 다발성 골수종에 대한 치료의 임의의 단계에서 이용될 수 있다.
다발성 골수종에 대한 요법의 예는 표 5에서 찾아볼 수 있다.
Figure pct00005
EBMT (혈액 및 골수 이식을 위한 유럽 그룹), IBMTR (국제 골수 이식 등록기구), ABMTR (자가조직 혈액 및 골수 이식 등록기구; 블레이드(Blade) 기준) 및 IMWG (국제 골수종 연구 그룹; 균일한 반응 기준)는 치료 결과를 분류하기 위한 기준을 개발하였다. 이러한 기준은 본원에 개시된 방법에 따라 다발성 골수종에 대한 임의의 치료 요법을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 통합된 기준은 표 6에서 찾아볼 수 있다.
Figure pct00006
게놈 데이터는 골수종 요법에 유의하게 기여하는 잠재력을 갖는다. 시험관내 및 생체내 연구는 MM 세포와 골수 미세환경의 상호작용을 입증하였고, 성장, 생존, 약물 내성 및 이동을 제어할 수 있는 신호전달 경로 및 세포외 신호를 설명하였다. 이러한 메카니즘은 잠재적 신규 치료 표적을 식별하기 위해 이용될 수 있고, 유전자 연구는 이러한 표적에 지시된 작용제의 유의성 뿐만 아니라 효과를 확인하였다. 분자 연구는 또한 환자 결과에 유의하게 영향을 미칠 수 있는 예후 인자를 식별할 수 있다.
한 측면에서, 본원에 개시된 방법은 잠재적으로 개인맞춤형 요법의 개발, 미세환경을 표적화하는 차세대 신규 요법, 면역 요법 및 잠재적 상승작용 효과를 갖는 다중 메카니즘을 표적화할 수 있는 조합 요법으로 이어지는, 근본적 유전자 및 환자 또는 대상체의 후성적 특성 및 분류의 식별을 위해 이용될 수 있다.
다른 질환
자가면역 질환
자가면역 질환은 본원에 개시된 방법을 이용하여 유리하게 연구될 수 있는 질환의 유형이다. 적합한 자가면역 질환의 예는 급성 파종성 뇌척수염, 급성 출혈성 백질뇌염, 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 근위축성 측삭 경화증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 항신테타제 증후군, 아토피성 알레르기, 아토피성 피부염, 자가면역 재생불량성 빈혈, 자가면역 심근병증, 자가면역 장병증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 자가면역 림프증식성 증후군, 자가면역 말초 신경병증, 자가면역 췌장염, 자가면역 다발내분비 증후군, 자가면역 프로게스테론 피부염, 자가면역 혈소판감소성 자반증, 자가면역 두드러기, 자가면역 포도막염, 발로병, 발로 동심성 경화증, 베체트 증후군, 베르게르병, 비커스태프 뇌염, 블라우 증후군, 수포성 유천포창, 캐슬만병, 복강 질환, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 만성 재발성 다발성 골수염, 처그-스트라우스 증후군, 반흔성 유천포창, 코간 증후군, 한랭 응집소 질환, 보체 성분 2 결핍, 두개 동맥염, 크레스트 증후군, 크론병, 쿠싱 증후군, 피부 백혈구파괴성 혈관염, 데고스병, 데르쿰병, 포진성 피부염, 피부근염, 제1형 당뇨병, 범발성 피부 전신 경화증, 드레슬러 증후군, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 골부착부염-관련 관절염, 호산구성 근막염, 호산구성 위장염, 후천성 수포성 표피박리증, 결절성 홍반, 원발성 혼합 한랭글로불린혈증, 에반 증후군, 진행성 골화성 섬유이형성증, 섬유화 폐포염, 위염, 위장 유천포창, 거대 세포 동맥염, 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군 (GBS), 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쉔라인 자반증, 임신성 포진, 저감마글로불린혈증, 특발성 염증성 탈수초성 질환, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소성 자반증, IgA 신병증, 봉입체 근염, 염증성 탈수초성 다발신경병증, 간질성 방광염, 소아 특발성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 가와사키병, 램버트-이튼 근무력 증후군, 백혈구파괴성 혈관염, 편평 태선, 경화성 태선, 선상 IgA 질환 (LAD), 루게릭병 (또한 근위축성 측삭 경화증), 낭창양 간염, 홍반성 루푸스, 마지드 증후군, 메니에르병, 현미경적 다발혈관염, 밀러-피셔 증후군, 혼합 결합 조직 질환, 반상경피증, 무카-하베르만병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 시신경 척수염 (또한 데빅병), 신경근긴장증, 안구 반흔성 유천포창, 안구간대경련 근간대경련 증후군, 오르드 갑상선염, 재발성 류마티즘, 팬더 (스트렙토코쿠스와 관련된 소아청소년과 자가면역 신경정신병 장애), 부신생물성 소뇌 변성, 발작성 야간 혈색소뇨증 (PNH), 페어리 롬버그 증후군, 파스니지-터너 증후군, 주변부 포도막염, 천포창, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 정맥주위성 뇌척수염, POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발근육통, 다발근염, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 진행성 염증성 신경병증, 건선, 건선성 관절염, 괴저성 농피증, 순수 적혈구 무형성증, 라스무센의 뇌염, 레이노 현상, 재발성 다발연골염, 라이터 증후군, 하지 불안 증후군, 복막후 섬유증, 류마티스 관절염, 류마티스 열, 사르코이드증, 슈미트 증후군, 슈니츨러 증후군, 공막염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 척추관절병증, 스틸병, 강직 인간 증후군, 비증상성 박테리아 심내막염 (SBE), 수삭 증후군, 스위트 증후군, 시데남 무도병, 교감신경성 안염, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염 (또한 "거대 세포 동맥염"으로 공지됨), 톨로사-헌트 증후군, 횡단성 척수염, 궤양성 결장염, 미분화 결합 조직 질환, 미분화 척추관절병증, 혈관염, 백반증 또는 베게너 육아종증을 포함할 수 있다.
결핍 질환
본원에 개시된 방법은 결핍 질환, 예를 들어 단백열량부족증, 소모증, 골다공증, 구루병, 강직, 갑상선종, 케샨병, 철 결핍성 빈혈, 각기병, 펠라그라 또는 괴혈병의 연구에 유용할 수 있다.
장의 질환 및 장애
장의 질환 및 장애는 본원에 개시된 방법을 이용하여 연구될 수 있다. 장 질환의 예는 위장염, 장폐쇄증, 회장염 결장염, 충수염, 복강 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 과민성 장 증후군 (IBS), 게실병, 자궁내막증, 혈관형성이상, 만성 기능적 복통, 변비, 설사, 히르쉬슈프룽병 (무신경절증), 장중첩증, 폴립, 가막성 결장염 또는 독성 거대결장증을 포함할 수 있다.
정신 질환 또는 장애
정신 질환 및/또는 장애는 본원에 개시된 방법에 따라 유리하게 연구될 수 있다. 정신 질환 또는 장애는 상태의 유전적, 발생적, 환경적 또는 대사적 언더피닝을 확인하기 위해 연구될 수 있다. 정신 질환 또는 장애는 또한 환자 프로파일에 기초한 치료 결과를 평가하기 위해 연구될 수 있다. 본원에 개시된 방법에 따라 연구될 수 있는 예시적인 정신 질환 또는 장애는 급성 스트레스 장애, 적응 장애, 청소년 반사회적 행동, 성인 반사회적 행동, 달리 상세되지 않은 의약의 부작용, 연령-관련 인지 저하, 알콜-관련 장애, 알츠하이머, 기억상실 장애, 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 신경성 식욕부진, 반사회적 인격 장애, 불안 장애, 불안완화제-관련 장애, 아스퍼거 증후군, 주의력-결핍/과잉행동 장애, 비정형 자폐증, 자폐 장애, 자가소모, 회피성 인격 장애, 사별, 서적광, 폭식 장애, 양극성 장애, 신체 추형 장애, 경계성 지적 기능, 경계성 인격 장애, 호흡 관련 수면 장애, 단기 정신병적 장애, 신경성 폭식증, 카페인-관련 장애, 칸나비스-관련 장애, 긴장성 장애, 긴장성 정신분열증, 소아 반사회적 행동, 소아 붕괴성 장애, 만성 운동 또는 음성 틱 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 임상적 우울증, 코카인-관련 장애, 인지 장애, 의사소통 장애, 행동 장애, 전환 장애, 이인 장애, 비현실감 장애, 달리 상세되지 않은 섭식 장애, 반향언어증, 동작모방증, 정서 장애, 유분증, 유뇨증 (일반적 의학적 상태로 인함), 노출증, 표현 언어 장애, 인위성 장애, 프레골리 망상, 간저 증후군, 성정체성 장애, 범불안 장애, 전신 순응 증후군, 환각제-관련 장애, 히스테리 인격 장애, 헌팅톤병, 경조증 삽화, 충동 조절 장애, 달리 분류되지 않은 충동-조절 장애, 흡입제-관련 장애, 일반적 의학적 상태로 인한 불면증, 간헐적 폭발 장애, 주버트 증후군, 도벽, 학습 장애, 주요 우울 장애, 주요 우울 삽화, 남성 발기 장애, 꾀병, 조병 에피소드, 산술 장애, 의약-관련 장애, 과대 망상증, 우울병, 일반적 의학적 상태로 인해 달리 상세되지 않은 정신 장애, 정신 지체, 혼합 삽화, 혼합된 수용-표현성 언어 장애, 기분 장애, 기분 삽화, 운동 능력 장애, 문하우젠 증후군, 문하우젠 증후군 바이 프록시, 다중인격 장애 (해리성 정체성 장애로 더 잘 알려짐), 자기애성 인격 장애, 기면증, 아동 방치, 신경이완제-관련 장애, 니코틴-관련 장애, 악몽 장애, 강박 장애 (OCD), 강박 인격 장애 (OCPD), 작업 문제, 난몽성 정신병, 오피오이드-관련 장애, 적대적 반항 장애 (ODD), 통증 장애, 공황 장애, 편집성 인격 장애, 사건수면, 부모-자녀 관계 문제, 파트너 관계 문제, 병적 도박, 완벽주의, 일반적 의학적 상태로 인한 인격 변화, 인격 장애, 전반적 발달 장애 (PDD), 인생 주기 문제, 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 음운 장애, 신체 학대, 이식증, 복합물질-관련 장애, 외상후 격분 장애 (PTED), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 조루, 원발성 과다수면, 원발성 불면증, 의학적 상태에 영향을 미치는 심리적 요인, 정신병적 장애, 방화광, 영아 또는 유아의 반응성 애착 장애, 읽기 장애, 관계 장애, 관계 문제, 종교적 또는 영적 문제, 잔류 정신분열증, 레트 장애, 반추 증후군, 분열정동 장애, 정신분열 인격 장애, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열형 인격 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 선택적 함구증, 분리 불안 장애, 중증 정신 지체, 공유 정신병적 장애, 동기 관계 문제, 수면 장애, 야경 장애, 몽유병, 신체화 장애, 신체형 장애, 상동형 운동 장애, 말더듬, 물질-관련 장애, 지연성 이상운동증, 틱 장애, 투렛 증후군, 일시적 틱 장애, 또는 발모벽을 포함할 수 있다.
신경계 장애
신경계 장애는 또한 본원에 개시된 방법에 따라 연구될 수 있다. 신경계 장애는 무게인식불능증, 후천성 간질성 실어증, 급성 파종성 뇌척수염, 부신백색질형성장애, 뇌량 무형성, 실인증, 아이카르디 증후군, 정좌불능, 알렉산더병, 통제불능손 증후군, 대칭감각증, 알퍼스병, 교대성 편마비, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 무뇌증, 안젤만 증후근, 혈관종증, 무산소증, 실어증, 실행증, 거미막 낭, 지주막염, 아놀드-키아리 기형, 동정맥 기형, 모세혈관확장성 운동실조, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 청각 처리 장애, 자율신경 기능장애, 요통, 배튼병, 베체트병, 벨 마비, 양성 본태성 안검역축, 양성 두개내 고혈압, 양측 전두두정 다소뇌회증, 빈스방거병, 안검연축, 블로흐-슐츠버거 증후군, 상완 신경총 손상, 뇌 농양, 뇌 손상, 뇌 손상, 뇌 종양, 브라운-세쿼드 증후군, 카나반병, 손목 터널 증후군, 작열통, 중추성 통증 증후군, 중심성 뇌교 수초용해증, 중심핵성 근병증, 두부 장애, 뇌 동맥류, 뇌 동맥경화증, 뇌 위축, 뇌 거인증, 뇌성 마비, 뇌혈관염, 자궁경부 척추관 협착, 샤르코-마리-투스 질환, 키아리 기형, 무도병, 만성 피로 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 만성 통증, 코핀 로우리 증후군, 코마, 복합 부위 통증 증후군, 압박 신경병증, 선천성 양측 안면신경 마비, 피질기저 변성, 두개 동맥염, 두개골유합증, 크로이츠펠트-야콥 질환, 누적 외상 장애, 쿠싱 증후군, 세포거대 봉입체 질환 (CIBD), 시토메갈로바이러스 감염, 덴디-워커 증후군, 다우슨병, 드 모르시에르 증후군, 데제린-클럼케 마비, 데제린-소타스 질환, 지연성 수면 위상 증후군, 치매, 피부근염, 발달 행동곤란증, 당뇨병성 신경병증, 범발성 경화증, 드라베 증후군, 자율신경실조증, 계산 장애, 필기 장애, 난독증, 이상긴장증, 빈 안장 증후군, 뇌염, 뇌탈출증, 뇌삼차신경 혈관종증, 유분증, 간질, 에르브 마비, 지단홍통증, 본태성 진전, 파브리병, 파르 증후군, 실신, 가족성 경직성 마비, 열성 발작, 피셔 증후군, 프리드라이히의 운동실조, 섬유근육통, 고셔 질환, 게르스트만 증후군, 거대 세포 동맥염, 거대 세포 봉입체 질환, 공세포 백색질장애, 회백질 이소증, 길랑-바레 증후군, HTLV-1 연관 척수병증, 할러보덴-스파츠 질환, 두부 손상, 두통, 반얼굴 연축, 유전성 경직성 하반신마비, 유전성 다발신경염성 실조, 귀대상포진, 대상포진, 히라야마 증후군, 완전전뇌증, 헌팅톤병, 무뇌수두증, 뇌수종, 고코르티솔증, 저산소증, 면역-매개 뇌척수염, 봉입체 근염, 색소실조증, 영아 피탄산 축적병, 영아 레프숨병, 영아 연축, 염증성 근병증, 두개내 낭종, 두개내 고혈압, 주버트 증후군, 카라크 증후군, 컨스-세이어 증후군, 케네디병, 킨스바우른 증후군, 클리펠 페일 증후군, 크라베병, 쿠겔베르그-벨란더병, 쿠루병, 라포라병, 램버트-이튼 근무력 증후군, 랜도-크레프너 증후군, 외측 연수 (발렌베르그) 증후군, 학습 불능, 라이병, 레녹스-가스토 증후군, 레쉬-니한 증후군, 백색질형성장애, 루이 소체 치매, 뇌회결손, 감금 증후군, 루게릭병, 요추 추간판 질환, 요추 척추관 협착, 라임병-신경계 후유증, 마카도-요셉 질환 (제3형 척수소뇌성 운동실조), 거대뇌수증, 대시증, 대뇌증, 멜케르슨-로젠탈 증후군, 메니에르병, 수막염, 멘케스병, 이염성 백색질형성장애, 소두증, 소시증, 편두통, 밀러 피셔 증후군, 미니-뇌졸증 (일과성 허혈 발작), 미토콘드리아 근병증, 뫼비우스 증후군, 단일 사지 근위축, 운동 뉴런 질환, 운동 능력 장애, 모야모야병, 뮤코폴리사카라이드증, 다발경색 치매, 다초점성 운동 신경병증, 다발성 경화증, 다계통 위축, 근육 이영양증, 근육통성 뇌척수염, 중증 근무력증, 수초탈락성 범발성 경화증, 유아의 근간대성 뇌병증, 근간대성경련, 근병증, 근세관성 근병증, 선천성 근긴장증, 기면증, 신경섬유종증, 신경이완제 악성 증후군, AIDS의 신경학상 증상, 루푸스의 신경계 후유증, 신경근긴장증, 신경 세로이드 리포푸신증, 뉴런 이동 장애, 니만-픽병, 비 24-시간 수면-각성 증후군, 비언어적 학습 장애, 오슐리반-매클레오드 증후군, 후두 신경통, 잠재 척추후궁미봉증, 오타하라 증후군, 올리브교뇌소뇌 위축, 안진전 근간대성경련 증후군, 시신경염, 기립성 저혈압, 과용 증후군, 반복시, 감각이상, 파킨슨병, 선천성 이상근긴장증, 부신생물성 질환, 발작성 공격, 페어리-롬버그 증후군, 펠리제우스-메르츠바허병, 주기성 마비, 말초 신경병증, 지속성 식물 상태, 전반적 발달 장애, 광반사 재채기, 피탄산 축적병, 픽병, 신경 압박, 뇌하수체 종양, PMG, 소아마비, 다소뇌회증, 다발근염, 공뇌증, 심근경색후 증후군, 포진후 신경통 (PHN), 감염후 뇌척수염, 체위성 저혈압, 프라더 윌리 증후군, 원발성 측삭 경화증, 프리온병, 진행성 반얼굴 위축, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 진행성 핵상 마비, 가성 뇌종양, 광견병, 램지 헌트 증후군 유형 I, 램지 헌트 증후군 유형 II, 램지 헌트 증후군 유형 III, 라스무센 뇌염, 반사적 신경혈관 이영양증, 레프숨병, 반복사용 스트레스 손상, 하지 불안 증후군, 레트로바이러스-연관 척수병증, 레트 증후군, 라이에 증후군, 율동성 운동 장애, 롬버그 증후군, 세인트 비투스 댄스, 샌드호프병, 정신분열증, 쉴더병, 뇌갈림증, 감각 통합 기능장애, 중격-시신경 형성이상, 흔들린 아이 증후군, 대상포진, 샤이-드라거 증후군, 쇼그렌 증후군, 수면 무호흡, 수면병, 발작적 재채기, 소토스 증후군, 경직, 척추갈림증, 척수 손상, 척수 종양, 척수성 근육 위축, 척수소뇌성 운동실조, 스틸-리차드슨-올스제위스키 증후군, 강직-인간 증후군, 졸중, 스터지-웨버 증후군, 비증상성 경화성 범뇌염, 하부피질 동맥경화성 뇌병증, 표재성 철침착증, 시데남 무도병, 실신, 동반감각, 척수공동증, 족근골 터널 증후군, 지연성 이상운동증, 지연성 발성 장애, 타를로프 낭종, 테이-삭스 질환, 측두 동맥염, 파상풍, 결박 척수 증후군, 톰센 질환, 흉곽 출구 증후군, 동통 티크, 토드 마비, 투렛 증후군, 독성 뇌병증, 일과성 허혈 발작, 전염성 해면상 뇌병증, 횡단성 척수염, 외상성 뇌 손상, 떨림, 삼차 신경통, 열대성 경련 하반신불완전마비, 트리파노소마증, 결절성 경화증, 폰 히펠-린다우병 (VHL), 빌뤼스크 뇌척수염 (VE), 발렌베르그 증후군, 베르드니히-호프만 질환, 웨스트 증후군, 편타손상, 윌리암스 증후군 또는 윌슨병일 수 있다.
병원성 질환
본원에 개시된 방법은 또한 병원체에 의해 유발된 질환의 연구에 사용될 수 있다. 이러한 질환은 아시네토박터(Acinetobacter) 감염, 방선균증, 아프리카계 수면병 (아프리카 트리파노소마증), AIDS (후천성 면역 결핍 증후군), 아메바증, 아나플라스마증, 탄저병, 아르카노박테리움 헤몰리티쿰(Arcanobacterium haemolyticum) 감염, 은유사 출혈열, 회충증, 아스페르길루스증, 아스트로바이러스(Astrovirus) 감염, 바베시아증, 바실루스 세레우스(Bacillus cereus) 감염, 박테리아성 폐렴, 박테리아 질증 (BV), 박테로이데스(Bacteroides) 감염, 발란티디움증, 바일리사스카리스(Baylisascaris) 감염, BK 바이러스 감염, 흑색털 결절진균증, 블라스토시스티스 호미니스(Blastocystis hominis) 감염, 블라스토미세스증, 볼리비아 출혈열, 보렐리아(Borrelia) 감염, 보툴리눔독소증 (및 유아 보툴리눔독소증), 브라질 출혈열, 브루셀라증, 부르크홀데리아(Burkholderia) 감염, 부룰리 궤양, 칼리시바이러스(Calicivirus) 감염 (노로바이러스(Norovirus) 및 사포바이러스(Sapovirus)), 캄필로박터증, 칸디다증 (모닐리아증; 아구창), 고양이 할큄병, 봉와직염, 샤가스병 (아메리카 트리파노소마증), 연성하감, 수두, 클라미디아, 클라미도필라 뉴모니아에 감염, 콜레라, 색소모세포진균증, 간흡충증, 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 감염, 콕시디오이데스진균증, 콜로라도 진드기 열 (CTF), 감기 (급성 바이러스 비인두염; 급성 코감기), 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 크리미아-콩고 출혈열 (CCHF), 크립토코쿠스증, 크립토스포리디움증, 피부 유충 이행증 (CLM), 원포자충증, 낭미충증, 시토메갈로바이러스(Cytomegalovirus) 감염, 뎅기열, 디엔트아메바증, 디프테리아, 열두조충증, 메디나충증, 에볼라 출혈열, 포충증, 에를리히아증, 요충증 (요충 감염), 엔테로코쿠스(Enterococcus) 감염, 엔테로바이러스(Enterovirus) 감염, 유행성 발진티푸스, 감염성 홍반 (제5 질환), 삼일열, 비대흡충증, 간질증, 치명적 가족성 불면증 (FFI), 사상충증, 클로스트리디움 페르프린겐스(Clostridium perfringens)에 의한 식중독, 자유-생활 아메바성 감염, 푸소박테리움(Fusobacterium) 감염, 기체 괴저 (클로스트리듐 근괴사), 지오트리쿰증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군 (GSS), 편모충증, 마비저, 악구충증, 임질, 서혜부 육아종 (도노바니아증), A군 연쇄구균 감염, B군 연쇄구균 감염, 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae) 감염, 수족구병 (HFMD), 한타바이러스(Hantavirus) 폐 증후군 (HPS), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 감염, 용혈성-요독성 증후군 (HUS), 신장 증후군을 동반한 출혈열 (HFRS), A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 단순 헤르페스, 히스토플라스마증, 구충 감염, 인간 보카바이러스(bocavirus) 감염, 인간 에윙기이 에를리히아증, 인간 과립구 아나플라스마증 (HGA), 인간 메타뉴모바이러스(metapneumovirus) 감염, 인간 단핵구 에를리히아증, 인간 유두종바이러스 (HPV) 감염, 인간 파라인플루엔자(parainfluenza) 바이러스 감염, 막양조충증, 엡스테인-바르(Epstein-Barr) 바이러스 감염성 단핵구증 (Mono), 인플루엔자 (flu), 포자충증, 가와사키병, 각막염, 킨겔라 킨가에(Kingella kingae) 감염, 쿠루병, 라사 열, 레기오넬라증 (레기오넬라 질환), 레기오넬라증 (폰티악 열), 리슈마니아증, 나병, 렙토스피라증, 리스테리아증, 라임병 (라임 보렐리아증), 림프사상충증 (상피병), 림프구성 맥락수막염, 말라리아, 마르부르크 출혈열 (MHF), 홍역, 유비저 (빌트모어병), 수막염, 수막구균병, 메타고니무스증, 미포자충증, 전염성 물렁종 (MC), 볼거리, 발진열 (풍토성 발진열), 미코플라스마 폐렴, 균종, 구더기증, 신생아 결막염 (신생아 안염), (새로운) 변이형 크루츠펠트-야콥병 (vCJD, nvCJD), 노카르디아증, 회선사상충증 (하천 실명), 파라콕시디오이데스진균증 (남미 블라스토미세스증), 폐흡충증, 파스퇴렐라증, 머릿닛 감염증 (머릿니), 몸이증 (몸이), 사면발이감염 (사면발이, 게이), 골반 염증성 질환 (PID), 백일해 (백일 기침), 흑사병, 폐렴구균 감염, 폐포자충폐염 (PCP), 폐렴, 소아마비, 프레보텔라 감염, 원발성 아메바 수막뇌염 (PAM), 진행성 다초점성 백질뇌병증, 앵무새병, Q 열, 광견병, 래트-바이트 열, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 리노스포리듐증, 리노바이러스(Rhinovirus) 감염, 리케차 감염, 리케차폭스, 리프트 밸리 열 (RVF), 록키산 홍반열 (RMSF), 로타바이러스(Rotavirus) 감염, 풍진, 살모넬라증, SARS (중증 급성 호흡기 증후군), 옴, 주혈흡충증, 패혈증, 시겔라증 (세균성 이질), 대상포진 (대상 포진), 천연두 (두창), 스포로트리쿰증, 스타필로코쿠스 식중독, 스타필로코쿠스 감염, 분선충증, 매독, 조충증, 파상풍 (입벌림장애), 모창 백선 (모창), 두부 백선 (두피 백선), 체부 백선 (몸 백선), 고부 백선 (완선), 수부 백선 (손의 백선), 흑색 백선, 족부 백선 (운동선수 발), 조갑 백선 (조갑진균증), 전풍 (어루러기), 톡소카라증 (안구 유충 이행증 (OLM)), 톡소카라증 (내장 유충 이행증 (VLM)), 톡소플라스마증, 선모충증, 트리코모나스증, 편충증 (편충 감염), 결핵, 야토병, 우레아플라스마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 감염, 베네수엘라 말 뇌염, 베네수엘라 출혈열, 바이러스성 폐렴, 웨스트 나일 열, 백사모증 (백색 백선), 예르시니아 슈도투버쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis) 감염, 예르시니아증, 황열 또는 접합균증을 포함할 수 있다.
골 질환
본원에 개시된 방법은 골 질환의 연구에 유용할 수 있다. 골 질환은 골 돌출, 두개골유합증, 코핀-로우리 증후군, 진행성 골화성 섬유이형성증, 섬유성 이형성증, 퐁병, 골의 거대 세포 종양, 불완전굴곡 골절, 저인산증, 클리펠-페일 증후군, 대사 골 질환, 조슬개골 증후군, 골관절염, 변형성 골염, 파제트병, 낭성 섬유골염, 섬유골염, 폰레클링하우젠병, 치골염, 치밀성 골염, 치밀화 골염, 장골 치밀화 골염, 박리성 골연골염, 골연골종, 골형성 부전증, 골연화증, 골수염, 골감소증, 골화석증, 골다공증, 골육종, 골괴사, 가골형성 과골증, 원발성 부갑상선기능항진증, 신성 골이영양증, 살터-해리스 골절, 및 무릎 관절 수종을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
암
본원에 개시된 방법은 암의 연구에 유용할 수 있다. 암은 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 성인 급성 골수성 백혈병, 성인 악성 중피종, aids-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문암, 충수암, 기저 세포 암종, 방광암, 골암, 뇌 종양, 뇌간 신경교종, 유방암, 기관지 선종, 기관지 카르시노이드, 버킷 림프종, 암종, 소뇌 성상세포종 뇌 종양, 뇌 성상세포종 뇌 종양, 자궁경부암, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 암, 소아 카르시노이드 종양, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 뇌 성상세포종, 소아 뇌 성상세포종 신경교종, 소아 두개외 배세포 종양, 소아 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 소아 악성 신경교종, 소아 수모세포종, 소아 중피종, 소아 다중 내분비 신생물 증후군, 소아 송과체모세포종 및 천막위 원시 신경외배엽 종양, 소아 횡문근육종, 소아 천막위 원시 신경외배엽 종양, 소아 흉선종, 소아 갑상선암, 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 소아 윌름스 종양 (신장암), 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 피부 T-세포 림프종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 상의세포종, 상의세포종 뇌 종양, 식도암, 유잉 패밀리 육종, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 간외 담관암, 담낭암, 위암, 위 카르시노이드, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (gist), 임신 융모성 종양, 뇌간의 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포 (간) 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종 안암, 섬세포 암종, 섬세포 췌장암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강 암, 지방육종, 간암 (원발성), 원발성 중추 신경계의 림프종, 림프종, 악성 섬유성 조직구종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 골의 악성 섬유성 조직구종/골육종, 악성 신경교종 뇌 종양, 수모세포종 뇌 종양, 흑색종, 메르켈 세포 피부 암종, 잠복 원발성 전이성 편평 경부암, 구강암, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성증 질환, 골수이형성증 증후군, 골수증식성 질환, 비강 및 부비동 암, 비인두 암종, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 경구암, 구인두 암, 골육종, 난소암, 난소 상피 암 (표면 상피-기질 종양), 난소 배세포 종양, 난소 낮은 악성 잠재성 종양, 췌장암, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 송과체 성상세포종, 송과체 배세포종, 뇌하수체 선종, 형질 세포 신생물, 형질 세포 신생물, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 타액선 암, 세자리 증후군, 소세포 폐암, 소장암, 연부 조직 육종, 편평 세포 암종, 위암, 천막위 원시 신경외배엽 종양 뇌 종양, 고환암, 인후암, 흉선 암종, 흉선종 암종, 갑상선암, 요관 및 신장 골반의 이행 세포 암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 시각 경로 및 시상하부 신경교종 뇌 종양, 음문암 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증일 수 있다. 한 실시양태에서, 연구된 질환은 암이다. 한 실시양태에서, 암은 골수종이다. 한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다.
이해관계자
이해관계자는 본원에 개시된 방법에 따라 수행된 연구에서 생성된 데이터 및 샘플에 대한 조기 액세스를 승인받은 임의의 개체 또는 기관일 수 있다. 이해관계자는 제1 기간 동안 수집된 데이터 및/또는 샘플에 대한 조기 액세스를 승인받은 제1 그룹을 포함할 수 있다. 조기 액세스는 또한 관심 표현형을 갖는 대상체와 접촉하는 능력을 포함할 수 있다. 이해관계자의 제1 그룹은 영리 연구 기업; 제약 회사, 생명공학 회사, 및/또는 유전자 검사 회사 및 그의 직원을 포함하는 비제한적 예를 포함할 수 있다. 이해관계자의 제1 그룹은 학술적 또는 비영리 구성원을 포함할 수 있다. 제1 그룹의 멤버십은 지원; 예를 들어 자금 지원 또는 연구에의 참여의 대가로 승인받을 수 있다. 한 실시양태에서, 제1 그룹의 멤버십은 자금 지원의 대가로 승인받는다. 또 다른 실시양태에서, 제1 그룹은 경쟁-이전 컨소시엄 (도 12) 또는 개인맞춤형 의료 계획 컨소시엄 (PMIC)이다.
이해관계자는 또한 제1 그룹 후에 조사 연구에서 생성된 데이터 및 샘플에 대한 액세스를 승인받은 제2 그룹을 포함할 수 있다. 제2 그룹은 영리 및/또는 비영리 조사 기업을 포함할 수 있다. 제2 그룹은 대학 조사 기관 (예를 들어, 학술 의료 센터, 교육 병원, 조사 기관, 대학 등)을 포함할 수 있다. 제2 그룹은 지역사회 보건 제공자 (예를 들어, 지역사회 의료 센터, 무료-클리닉, 병원 등)를 포함할 수 있다. 제2 그룹은 등록 사이트를 포함할 수 있다. 제2 그룹은 분자 시험 센터, 생물저장소 (바이오뱅크) 제공자 및/또는 분자 분석 파이프라인 제공자를 포함할 수 있다. 제2 그룹은 영리 연구 기업 (예를 들어, 제약 회사, 생명공학 회사, 유전자 검사 회사 등)을 포함할 수 있다. 제2 그룹의 멤버십은 지원의 대가로 승인받을 수 있다. 지원은 자금, 참여 또는 둘 다일 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 그룹의 멤버십은 연구에의 참여에 대한 대가일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제2 그룹의 멤버십은 제1 그룹의 멤버십에 요구되는 것보다 낮은 수준의 자금지원의 대가로 승인받을 수 있다.
대상체 등록
본원에 개시된 방법의 한 측면은 질환 또는 장애의 연구 (예를 들어, 연구, 임상 시험, 종단 연구 등)의 연구에의 대상체의 등록이다. 질환의 연구에 등록된 대상체는 건강한 대조군, 질환 발생 위험이 있는 대상체, 질환을 갖는 것으로 새로 진단된 대상체, 진행된 형태의 질환을 갖는 것으로 새로 진단된 대상체, 질환에 대한 치료가 곧 예정된 대상체, 최근 질환에 대한 치료를 받고 있는 대상체, 질환에 대한 치료를 이미 받은 대상체, 또는 질환의 재발에 대한 치료가 곧 예정된 대상체일 수 있다. 한 실시양태에서, 적어도 1명의 등록된 대상체가 질환을 갖는 것으로 새로 진단된다. 한 실시양태에서, 연구에 등록된 대상체는 모두 또는 실질적으로 모두 질환을 갖는 것으로 새로 진단된다.
연구에 등록된 대상체는 연구에의 참여에 대한 서면 동의서를 제공하도록 요구될 수 있다. 서면 동의서는 수집된 임의의 및 모든 샘플 (그로부터 생성된 임의의 데이터 및/또는 생성물 포함)의 소유권을 연구의 스폰서 또는 이에 관여하는 조직에 발송하도록 하는 규정을 포함할 수 있다. 서면 동의서는 연구 과정 동안 대상체가 경험하는 임의의 부작용에 대한 책임을 지지 않도록 하는 규정을 포함할 수 있고; 부작용은 여드름, 고혈압, 급성 신부전, 두드러기, 중독, 애성, 무과립구증, 고혈당증, 알레르기 반응, 저혈당증, 기억상실, 식욕 증가, 빈혈, 타액분비 증가, 불안, 감염, 선천성 기형, 염증, 복부팽창, 염증성 장 질환, 혈전, 불면증, 혈변, 검은변 또는 타르변, 부정맥, 흐린 시각, 가려움증, 유방 압통, 황달, 호흡 곤란, 관절통, 타박상, 신부전, 암, 락트산 산증, 심혈관 질환, 간부전 및 간 손상, 미각 변화 또는 상실, 식욕 상실, 흉통, 무월경 또는 월경 주기의 변화, 혼란, 저혈압, 결막염, 요통, 변비, 기미, 크론병, 조울증, 성욕 감퇴, 구강 상처, 배뇨 저하, 근육 통증, 탈수, 오심, 치매, 신경과민증, 우울증, 연한변, 당뇨병, 발진, 설사, 호흡기 감염, 어지럼증, 안절부절, 기면상태, 발작, 안구 건조, 광감수성, 구강 건조, 인후통, 이상긴장증, 위 통증, 부종, 졸중, 발기 기능장애, 자살, 안면 틱, 발한, 피로, 종창, 열, 지연성 이상운동증, 인플루엔자 및 감기 증상, 갈증, 홍조, 혈전증, 담석, 이명, 녹내장, 궤양성 결장염, 탈모, 구토, 환각, 체중 증가, 두통, 체중 감소, 심장 발작, 천명, 가슴쓰림/기체/소화불량, 구강 또는 인후의 백색 반점, 사망 또는 그의 조합을 포함한다.
대상체는 연구에의 등록에 대해 보상받을 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 연구에의 등록에 대해 보상받지 않는다. 보상은 자금, 실험적이거나 제한된 이용가능성을 갖는 치료에 대한 접근, 무료 또는 할인된 치료에 대한 접근, 연구의 전부 또는 일부 동안의 무료 또는 할인된 숙박, 연구 결과에 대한 접근 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
대상체는 하나 이상의 등록 사이트에서 연구에 등록할 수 있다. 임의의 수의 등록 사이트가 연구에 이용될 수 있다; 예를 들어 약 1-100, 1-90, 1-80, 1-70, 1-60, 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-10, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-100, 70-90, 70-80, 80-100, 80-90, 90-100, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100개, 또는 그 초과의 등록 사이트가 연구에 사용될 수 있다. 등록 사이트의 수는 연구 과정 전반에 걸쳐 달라질 수 있다. 연구는 초기에 보다 적은 수의 등록 사이트를 이용한 후에 연구가 진행되고/거나 확장됨에 따라 등록 사이트의 수를 증가시킬 수 있다. 등록 사이트는 비영리 병원, 영리 병원, 학술 의료 센터, 지역사회 보건 센터, 의사 사무실, 무료-진료 클리닉, 외래환자 치료 시설, 입원환자 치료 시설, 임상 시험 사이트, 정부 기관, 정부-운영 또는 정부-지원 의료 센터 (예를 들어, 재향 군인 병원) 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 등록 사이트의 선택은 비영리 조직 또는 비영리 연구 조직에 의해 이루어질 수 있다. 등록 사이트의 선택은 과학 자문 위원회에 의해 이루어질 수 있다. 과학 자문 위원회는 비-산업 과학자 및 조사원을 포함할 수 있다. 과학 자문 위원회는 비영리 조직, 비영리 조사 조직 또는 그의 구성원을 포함할 수 있다.
대상체는 임의의 기간 동안 등록될 수 있다; 예를 들어 약 1-100, 1-90, 1-80, 1-70, 1-60, 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-10, 10-100, 10-90, 10-80, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-100, 20-90, 20-80, 20-70, 20-60, 20-50, 20-40, 20-30, 30-100, 30-90, 30-80, 30-70, 30-60, 30-50, 30-40, 40-100, 40-90, 40-80, 40-70, 40-60, 40-50, 50-100, 50-90, 50-80, 50-70, 50-60, 60-100, 60-90, 60-80, 60-70, 70-100, 70-90, 70-80, 80-100, 80-90, 90-100, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100년, 또는 그 초과. 대상체는 약 1-12개월; 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 동안 등록될 수 있다. 대상체는 평생 동안 등록될 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 사망을 제외하고 약 5년의 기간 동안 등록된다.
조사 연구에 등록된 대상체의 수는 연구의 특성 및 대상체의 유용성에 따라 달라질 수 있다. 등록된 대상체의 수는 약 1-10000, 1-8000, 1-6000, 1-4000, 1-2000, 1-1500, 1-1000, 1-800, 1-600, 1-500, 1-400, 1-300, 1-200, 1-100, 1-50, 50-10000, 50-8000, 50-6000, 50-4000, 50-2000, 50-1500, 50-1000, 50-800, 50-600, 50-500, 50-400, 50-300, 50-200, 50-100, 100-10000, 100-8000, 100-6000, 100-4000, 100-2000, 100-1500, 100-1000, 100-800, 100-600, 100-500, 100-400, 100-300, 100-200, 200-10000, 200-8000, 200-6000, 200-4000, 200-2000, 200-1500, 200-1000, 200-800, 200-600, 200-500, 200-400, 200-300, 300-10000, 300-8000, 300-6000, 300-4000, 300-2000, 300-1500, 300-1000, 300-800, 300-600, 300-500, 300-400, 400-10000, 400-8000, 400-6000, 400-4000, 400-2000, 400-1500, 400-1000, 400-800, 400-600, 400-500, 500-10000, 500-8000, 500-6000, 500-4000, 500-2000, 500-1500, 500-1000, 500-800, 500-600, 600-10000, 600-8000, 600-6000, 600-4000, 600-2000, 600-1500, 600-1000, 600-800, 800-10000, 800-8000, 800-6000, 800-4000, 800-2000, 800-1500, 800-1000, 1000-10000, 1000-8000, 1000-6000, 1000-4000, 1000-2000, 1000-1500, 1500-10000, 1500-8000, 1500-6000, 1500-4000, 1500-2000, 2000-10000, 2000-8000, 2000-6000, 2000-4000, 4000-10000, 4000-8000, 4000-6000, 6000-10000, 6000-8000 또는 8000-10000명; 예를 들어: 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, 2250, 2300, 2350, 2400, 2450, 2500, 2550, 2600, 2650, 2700, 2750, 2800, 2850, 2900, 2950, 3000, 3050, 3100, 3150, 3200, 3250, 3300, 3350, 3400, 3450, 3500, 3550, 3600, 3650, 3700, 3750, 3800, 3850, 3900, 3950, 4000, 4050, 4100, 4150, 4200, 4250, 4300, 4350, 4400, 4450, 4500, 4550, 4600, 4650, 4700, 4750, 4800, 4850, 4900, 4950, 5000, 5100, 5200, 5300, 5400, 5500, 5600, 5700, 5800, 5900, 6000, 6100, 6200, 6300, 6400, 6500, 6600, 6700, 6800, 6900, 7000, 7100, 7200, 7300, 7400, 7500, 7600, 7700, 7800, 7900, 8000, 8100, 8200, 8300, 8400, 8500, 8600, 8700, 8800, 8900, 9000, 9100, 9200, 9300, 9400, 9500, 9600, 9700, 9800, 9900, 10000명 또는 그 초과의 대상체, 또는 임의의 이들 사이의 정수일 수 있다. 한 실시양태에서, 약 500 내지 1500명 또는 그 초과의 대상체가 등록될 수 있다.
생물학적 샘플
본원에 개시된 방법에 따라, 생물학적 샘플은 연구에 등록한 대상체로부터 수득될 수 있다. 샘플은 치료 전에, 치료 동안, 치료 후에, 재발 후에 및/또는 사후에 수득될 수 있다. 샘플은 연구 전반에 걸쳐 임의의 횟수로 대상체로부터 수득될 수 있다; 예를 들어 약 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-10, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50회 또는 그 초과. 1개 초과의 샘플이 임의의 주어진 시점에 수득될 수 있다; 예를 들어 약 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-10, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50개 또는 그 초과의 샘플이 주어진 시점에 대상체로부터 수득될 수 있다.
생물학적 샘플은 혈액, 혈청, 체액, 및 조직 샘플을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 혈액, 혈청, 체액 또는 조직 샘플로부터 유래된 임의의 유형 물질 (예를 들어, 폴리펩티드, 폴리펩티드 서열, 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 서열, 유전자, 유전자 단편, 유전자 서열, 단백질, 단백질 단편, 단백질 서열, 프로브, DNA, RNA, cDNA 라이브러리, 플라스미드, 벡터, 발현 시스템, 세포, 세포주, 유기체, 조직 슬라이드, 항체 또는 다른 생물학적 물질; 및 그의 또는 그로부터 유래된 임의의 구성성분, 자손, 돌연변이체, 변이체, 비변형 유도체, 복제물, 시약 또는 화학적 화합물을 포함할 수 있다. 체액 또는 조직 샘플은 종양, 이환 조직, 건강한 조직 또는 그의 조합으로부터 수득될 수 있다. 체액 샘플은 정액 샘플, 누액 샘플, 소변 샘플, 척수액 샘플, 점액 샘플, 양수 샘플, 질 분비물 또는 그의 조합일 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 호흡 샘플, 모발 샘플, 대변 샘플 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 조직 샘플은 생검일 수 있다. 생검은 절개 생검, 코어 생검, 바늘 흡인 생검 또는 그의 조합일 수 있다. 생검은 골수 생검일 수 있다. 골수 생검은 관상톱 생검, 골수 흡인물 또는 그의 조합일 수 있다. 생검 위장관 생검 (예를 들어, 식도, 위, 십이지장, 공장 회장, 맹장, 결장 또는 직장 생검)일 수 있다. 위장관 생검은 연성 내시경으로 수행될 수 있다. 췌장의 바늘 코어 생검 또는 흡인 생검은 또한 위 또는 십이지장을 통해 수행될 수 있다. 생검은 폐 생검, 간 생검, 전립선 생검, 신경계 생검, 비뇨생식기 생검, 유방 생검, 림프절 생검, 근육 생검, 또는 피부 생검일 수 있다. 전립선 생검은 경직장 생검, 경요도 생검 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 신경계 생검은 뇌 생검, 신경 생검, 수막 생검 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 비뇨생식기 생검은 신장 생검, 자궁내막 생검, 자궁경부 원추절제 생검 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체로부터 수집된 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 골수 샘플 (예를 들어, 골수 흡인물) 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 치료 과정 시작 전에 수집된다. 본원에 개시된 방법에 따라 수집된 생물학적 샘플은 상기 기재된 바와 같은 바이오뱅크 또는 조직 저장소에 저장될 수 있다.
생물학적 샘플 (예를 들어, 골수 흡인물)은 샘플을 보존하기 위해 화학적 작용제로 처리될 수 있다. 화학적 작용제는 항응고제일 수 있다. 적합한 항응고제는 EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산), 헤파린, 시트르산나트륨, ACD (산 시트레이트 덱스트로스 용액) 및 옥살레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
샘플 분석 및 프로파일 생성
본원에 개시된 방법의 한 측면은 생물학적 샘플의 분석이다. 샘플 분석은 임의의 유용한 연구 기술을 포함할 수 있다; 예를 들어 유전체학/서열분석, 조직학적 분석, 유동 세포측정법, 마이크로어레이 분석, 형광 계내 혼성화, 질량 분광측정법 등. 생물학적 샘플은 또한 이종 샘플로부터 하나 이상의 세포 유형의 단리, 핵산 (예를 들어, DNA, RNA)의 정제, 하나 이상의 단백질의 추출 등을 위해 처리될 수 있다. 생물학적 샘플은 세포주, 예컨대 1차 세포주 또는 불멸화 세포주를 확립하기 위해 사용될 수 있다. 샘플 분석은 독립적 실험실에 의해 수행될 수 있다. 샘플 분석은 바이오뱅크 (상기 기재됨)에서 수행될 수 있다.
형질 세포 단리
골수 샘플 (예를 들어, 골수 흡인물)로부터 형질 세포 및/또는 암성 형질 세포 (예를 들어, CD138+ 형질 세포)를 단리하는 방법은 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Ahmann, et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:666-673]에 개시되어 있다. 간략하게, 형질 세포는 면역자기 비드 선택을 이용하여 (예를 들어, 모노클로날 마우스 항-인간 CD138+ 항체 마이크로비드 및 AutoMACS 세포 분리기 (밀테니 바이오테크(Miltenyi Biotech))를 이용하여) 전체 골수로부터 단리될 수 있다. 골수 샘플에서 적혈구는 예를 들어 염화암모늄 용해 절차를 이용하여 용해될 수 있다. 세포 수는 쿨터(Coulter) 카운터를 이용하여 수행될 수 있다. 항체 비드 접합체가 인큐베이션될 수 있고, 세포는 2% 소 혈청 알부민 및 1 mmol/L EDTA를 함유하는 포스페이트 완충 염수 (PBS) (비드 완충제)를 이용하여 세척될 수 있다. 세포는 소정의 부피의 비드 완충제 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 mL의 비드 완충제, 또는 그 초과)에 재현탁될 수 있다. 재현탁된 세포는 AutoMACS 세포 분리기 (밀테니 바이오테크) 상에 로딩될 수 있다. 일부 형질 세포를 소비하여 형질 세포 순도를 증가시키기 위한 2개의 칼럼을 이용하는 프로그램인 POSSELDS가 이용될 수 있다. 세포는 예를 들어 POS 2 포트로부터 제거 또는 회수될 수 있다. 회수된 형질 세포는 예를 들어 쿨터 카운터를 이용하여 카운팅될 수 있다. 회수된 형질 세포는 하나 이상의 정제 또는 분석 방법; 예를 들어 세포 카운트, 유동 세포측정법, 핵산 추출/정제, 단백질 추출/정제; 세포주의 확립 등을 이용하는 하류 처리를 위해 분취될 수 있다. 단리된 형질 세포의 전부 또는 일부를 트리졸(Trizol)에 넣을 수 있다. 트리졸® 중 형질 세포의 농도는 약 10백만개/mL의 농도일 수 있다. 트리졸® 중 형질 세포는 저장 또는 수송을 위해 (예를 들어, 약 -200℃, -180℃, -160℃, -140℃, -120℃, -100℃, -80℃, -60℃, -40℃, -20℃ 또는 0℃에서) 동결될 수 있다. 형질 세포를 단리하는 또 다른 적합한 방법은 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Minges Wols and Witte, J Immunol Methods (2008) 329(1-2): 219-224]에 개시되어 있다.
생물학적 샘플로부터 단리된 세포 집단 (예를 들어, 단리된 분획)의 순도가 평가될 수 있다. 한 예에서, 골수 샘플 (예를 들어, 골수 흡인물)의 형질 세포 분획이 순도에 대해 평가될 수 있다. 순도는 예를 들어 3-색 면역형광 슬라이드-기반 방법을 이용하여 평가 또는 확인될 수 있다. 간략하게, 세포의 집단 (예를 들어, 약 100 내지 약 100,000개 세포, 예를 들어 약 10,000개 세포)이 단리된 분획으로부터 분리되어 슬라이드 상에 부착될 수 있다. 예를 들어, 세포의 집단이 사이토스핀 원심분리를 이용하여 슬라이드 상에서 회전될 수 있다. 슬라이드가 공기 건조될 수 있다. 슈퍼 PAP 펜 (더 바인딩 사이트(The Binding Site))을 이용하여 세포 주위에 원을 그리고, 건조시키고, 95% 에탄올을 함유하는 코플린 자에 5분 동안 넣을 수 있다. 다음에, 슬라이드를 분리하고, 건조시키고, 예를 들어 APK 세척 용액 (벤타나 메디칼 시스템즈(Ventana Medical Systems))이 있는 새로운 코플린 자에 넣을 수 있다. 슬라이드를 분리하고 건조시킬 수 있다 (예를 들어, 공기 건조됨). 세포 유형 식별 항체 (예를 들어, 약 10 μL 항-κ-AMCA, 10 μL 항-λ-FITC, 및 10% FCS를 함유하는 80 μL RPMI)를 함유하는 소정 부피의 항체 용액 (예를 들어, 약 10 μL 및 1000 μL, 예를 들어 약 100 μL)이 각각의 슬라이드에 첨가되고, 기지의 온도 (예를 들어, 실온, 4℃ 등)에서 소정의 기간 동안 (예를 들어, 약 5분 내지 약 24시간, 예를 들어 약 30분) 동안 암실에서 인큐베이션할 수 있다. APK가 있는 코플린 자에 슬라이드를 넣고 완만하게 교반함으로써 슬라이드를 소정의 기간 동안 (예를 들어, 3분/세척) 1회 이상 (예를 들어, 3회) 세척할 수 있다. 마지막 세척 후에, 슬라이드를 건조시킬 수 있다 (예를 들어, 공기 건조됨). 소정량의 영상화 배지 (예를 들어, 프로피듐 아이오다이드를 포함하는 안티페이드(Antifade) (벡터 래보러토리즈(Vector Laboratories)) 약 10 μL)가 커버슬립을 첨가하기 전에 첨가될 수 있다. 세포의 집단 (예를 들어, 약 5 내지 약 1000개 또는 그 초과의 세포, 예를 들어 약 100개 세포)이 적절한 필터 세트 (예를 들어, 3중-통과 필터)가 장착된 형광 현미경을 이용하여 스코어링 될 수 있다. 양성 염색 세포 (예를 들어, FITC-양성, AMCA-양성 및 프로피듐 아이오다이드-양성 단독 세포)의 백분율이 기록되고, 샘플의 순도를 평가하기 위해 공지된 이소형에 대해 식별될 수 있다.
유동 세포측정법
유동 세포측정법은 본원에 개시된 방법에 따라 이용될 수 있는 유용한 생물학적 샘플 분석 기술이다. 유동 세포측정법은 미시적 입자 (예를 들어, 세포, 염색체 등)를 카운팅하고/거나 조사하기 위해 이용될 수 있다. 유동 세포측정법은 세포의 부피 및/또는 형태학적 복잡성의 측정; 세포의 총 DNA 함량 측정 (예를 들어, 세포 주기 분석, 세포 동역학, 증식 등에서); 세포의 총 RNA 함량 측정; 샘플에서 DNA 카피수 변화 정량화 (예를 들어, 플로우-FISH(Flow-FISH) 또는 BACs-온-비즈(BACs-on-Beads) 기술의 이용에 의함); 염색체 분석 및 분류 수행; 단백질 발현 및 국재화 결정; 단백질 변형 (예를 들어, 인-단백질) 확인; 생체내 트랜스제닉 생성물, 특히 녹색 형광 단백질 또는 관련 형광 세포 표면 항원 정량화; 세포내 항원 (예를 들어, 다양한 시토카인, 2차 매개자 등) 정량화; 핵 항원 정량화; 효소 활성 측정; pH, 세포내 이온화 칼슘, 마그네슘, 또는 막 전위 결정; 막 유동성 측정; 샘플에서 아폽토시스의 정도 측정 (예를 들어, DNA 분해, 미토콘드리아 막 전위, 투과성 변화, 및/또는 카스파제 활성의 측정에 의함); 세포 생존율의 결정; 세포의 전기투과 모니터링; 산화적 폭발 측정; 암 세포에서 다중약물 내성 (MDR) 특성화; 글루타티온 측정; 세포 부착 (예를 들어, 병원체-숙주 세포 부착) 측정 또는 그의 임의의 조합을 위해 이용될 수 있다. 형광-활성화 세포 분류로 지칭되는 유동 세포측정법 기술을 이용하여 세포의 이종 집단을 함유하는 생물학적 샘플로부터 특정 세포 집단을 분리, 분류 및/또는 단리할 수 있다. 이는 예를 들어 단일 샘플로부터 유래된 세포의 하나 이상의 집단을 비교하는 것이 바람직한 상황에서 유익할 수 있다.
생물학적 샘플은 유동 세포측정법을 이용하여; 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Ahmann, et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:666-673]에 개시된 방법을 이용하여 생존율에 대해 평가될 수 있다. 생존율은 예를 들어 유동 세포측정법을 이용하여 생물학적 샘플에서 생존, 아폽토시스성 및/또는 사멸 세포의 백분율을 결정함으로써 평가될 수 있다. 생물학적 샘플은 골수 샘플 (예를 들어, 골수 흡인물)일 수 있다. 골수 샘플은 전체 골수 샘플, 염화암모늄-용해된 전체 골수 샘플, 또는 단리된 형질 세포 분획 또는 악성 형질 세포 분획 (예를 들어, CD138+ 세포 분획)일 수 있다. 생존, 아폽토시스성 및/또는 사멸 세포의 백분율은 3-색 아폽토시스 검정을 이용하여 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Witzig, et al., Br J Haematol 1999; 104:131-137]에 기재된 바와 같이) 결정될 수 있다. 간략하게, 세포는 형질 세포 (45-/dim38++)를 식별하기 위해 FITC에 접합된 CD45 항체 (CD45-FITC; 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)) 및 피코에리트린과 접합된 CD38 항체 (CD38-PE; 벡톤 디킨슨)를 이용하고 아폽토시스성/사멸 분획을 식별하기 위해 7-AAD (7-아미노-악티노마이신 D)를 이용하여 염색될 수 있다. 염색된 샘플은 유동 세포측정기 (예를 들어, BD 팩스캔(FACScan) 유동 세포측정기 (벡톤 디킨슨) 또는 등가의 기기)를 이용하여 진행될 수 있고, 데이터는 소프트웨어 프로그램 (예를 들어, 셀 퀘스트(Cell Quest) 소프트웨어 프로그램, 벡톤 디킨슨)을 이용하여 분석될 수 있다. 각각의 3가지 가능한 집단: 생존, 사멸, 또는 아폽토시스성 집단에서 세포의 백분율을 확인하기 위한 영역을 가져올 수 있다. 7-AAD에 음성인 형질 세포는 막이 염료를 배제하기에 충분한 정도로 무손상 상태이었으므로 생존한 것으로 간주될 수 있고; 밝은 7-AAD 양성인 세포는 사멸되고 염료에 매우 투과성인 것으로 간주될 수 있으며; 아폽토시스를 겪은 세포는 이들 2개의 값 사이의 7-AAD 염색을 갖는 것으로 확인될 수 있다. 각각의 분획의 백분율은 소프트웨어 프로그램 (예를 들어, 셀 퀘스트 소프트웨어 프로그램, 벡톤 디킨슨)에 의해 계산될 수 있다.
핵산의 단리
핵산 (예를 들어, DNA, RNA)은 생물학적 샘플의 전부, 일부 또는 하위집단으로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 핵산 (예를 들어, DNA 및/또는 RNA)은 생물학적 샘플 (예를 들어, 골수 샘플, 예를 들어 골수 흡인물)로부터 단리될 수 있다. 생물학적 샘플은 트리졸®에 저장되거나 넣을 수 있다. RNA는 클로로포름 추출 프로토콜을 이용하여 (예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Chomczynski, et al., Anal. Biochem. 1987; 162: 156-159]에 개시된 바와 같이) 트리졸 중 생물학적 샘플로부터 단리되거나 정제될 수 있다. 간략하게, 트리졸® 샘플은 클로로포름이 첨가될 수 있는 후에 바늘 (예를 들어, 20-게이지 바늘)을 이용하여 균질화될 수 있다. 원심분리 후에, RNA를 함유하는 수성 상이 제거될 수 있고, 이소프로필 알콜을 첨가하여 RNA를 침전시킬 수 있다. RNA 펠릿이 75% 에탄올로 세척되고 건조될 수 있다. 이어서, 건조된 RNA 펠릿은 RNase-무함유 물에 현탁될 수 있다. RNA는 키트를 이용하여 (예를 들어, 퀴아젠(Qiagen) RNeasy 칼럼을 이용하여) 추가로 "정화"될 수 있다. RNA의 농도는 분광광도계 상에서 단백질에 대한 260 nm에서의 핵산 흡광도 (A260)의 280 nm에서의 흡광도 (A280)에 대한 비를 이용하여 결정될 수 있다. RNA 완전성은 기기 (예를 들어, 애질런트(Agilent) 2100 생물분석기 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)))를 이용하여 평가될 수 있다. 고품질의 총 RNA 샘플은 18S 및 28S 리보솜 피크를 비롯한 다수의 요인에 의해 구별될 수 있다. 고품질의 총 RNA (예를 들어, 유전자 발현 프로파일링에 적합한 RNA)는 1.0 초과의 28S/18S 비를 갖는 것으로 확인될 수 있다. 고품질의 총 RNA는 29S 및 18S 리보솜 피크 사이의 상대적으로 일관된 기준선을 갖고/거나 29S 및 18S 리보솜 피크 사이에 잘-정의된 피크를 갖지 않는 것을 특징으로 할 수 있다.
유전체학/서열분석
생물학적 샘플로부터 유래된 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, DNA, RNA, mRNA, cDNA 등)는 임의의 공지된 또는 미래의 서열분석 기술에 따라 서열분석될 수 있다. RNA (예를 들어, 총 RNA, 리보솜 RNA, mRNA, miRNA, piRNA, tRNA, ncRNA 등)는 직접 또는 역전사에 의해 cDNA로 전환된 후에 서열분석될 수 있다. 사용된 서열분석 기술은, 예를 들어 쇄-종결 방법, 염료-종결자 방법, 혼성화 방법에 의한 서열분석, 합성 방법에 의한 서열분석, 또는 고해상도 현미경검사-기반 기술 (예를 들어, 원자력 현미경검사 또는 투과 전자 현미경검사 기반 방법)일 수 있다. 사용된 서열분석 기술은 고처리량 서열분석 기술일 수 있다. 고처리량 서열분석 기술은 대량 병렬 시그너처 서열분석, 폴로니(Polony) 서열분석, 454 파이로시퀀싱, 일루미나(Illumina) 서열분석, SOLiD 서열분석, 이온 반도체 서열분석, DNA 나노볼 서열분석 또는 그의 조합일 수 있다. 고처리량 서열분석 방법은 수십만개에서 수십억개의 짧은 판독물을 생성하고, 이어서 하나 이상의 컴퓨터 프로그램을 이용하여 단일 서열로 어셈블리된다. 서열분석 기술은 직접적 RNA 서열분석 (DRS™) 서열분석 기술일 수 있다. 본원에 개시된 방법에 따라, 페어드-엔드 태그 라이브러리가 생물학적 샘플로부터 유래된 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, DNA, RNA, mRNA, cDNA 등)로부터 구축되고 고처리량 서열분석 기술에 사용되어 서열 어셈블리의 속도 및/또는 정확도를 증가시킬 수 있다. 뉴클레오티드는 포획-기반 기술을 이용하여 서열분석될 수 있고; 대안적으로 뉴클레오티드는 PCR에 의한 증폭 후에 서열분석될 수 있다. 뉴클레오티드는 메틸화 서열을 식별하기 위해 서열분석 전에 비술파이트로 처리될 수 있다. 메틸화 특이적 PCR이 특정 위치가 메틸화되는지 여부를 결정하기 위해 서열분석 전에 이용될 수 있다. 생물학적 샘플로부터 유래된 폴리뉴클레오티드는 페어드-엔드 전체 엑솜 서열분석 (WES), 쉘로우 메이트-페어 전체 게놈 서열분석 (sMP-WGS), 및/또는 페어드-엔드 RNA 서열분석 (RNAseq)을 이용하여 서열분석될 수 있다. 생물학적 샘플로부터 유래된 폴리뉴클레오티드는 일루미나 서열분석을 이용하여 서열분석될 수 있다.
쇄 종결 방법은 프레드릭 생어(Frederick Sanger)에 의해 처음 개발되었고, 생어 서열분석 방법으로 지칭될 수 있다. 쇄 종결 방법에서, 4가지 PCR 반응이 수행되며, 여기서 각각의 반응에 3' 히드록실 기가 결손된 뉴클레오티드 단일 디데옥시뉴클레오티드 (ddNTP) (예를 들어, ddATP, ddTTP, ddCTP, ddGTP)가 첨가된다. ddNTP가 DNA의 신생 쇄에 혼입되는 경우에, 신생 쇄의 합성이 정지되고; 이는 예를 들어 슬라브 겔 또는 모세관에서 DNA 전기영동을 이용하여 크기에 의해 분리될 수 있는 다양한 길이의 올리고뉴클레오티드의 혼합물을 생성한다. 임의의 수의 검출 방법, 예를 들어 자가방사법, UV 광 검출, 또는 형광 염료 검출을 이용하여 각각의 4가지 반응에서 올리고뉴클레오티드의 상대 길이에 의해 결정되는 바와 같이 DNA 서열을 판독할 수 있다. 염료 종결 방법은 각각의 유형의 ddNTP (예를 들어, ddATP, ddTTP, ddCTP, ddGTP)를 상이한 색의 형광 염료로 표지한 쇄 종결 방법의 변형법이다. 이는 DNA가 단일 PCR 반응에서 서열분석될 수 있도록 한다.
대량 병렬 시그너처 서열분석 (MPSS)은 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 고처리량 서열분석 방법이다. 이는 어댑터 라이게이션에 이어 어댑터 디코딩을 이용하여 수십만개의 짧은 DNA 서열을 생성하는 비드-기반 방법이다. 이러한 기술에 대한 추가의 정보는 각각 그 전문이 참조로 포함된 문헌 [Brenner S et al. Nat Biotechnol. 2000 Jun; 18(6):630-4; Reinartz J et al. Brief Funct Genomic Proteomic. 2002 Feb;1(1):95-104]; 및 미국 특허 번호 6013445에서 찾아볼 수 있다.
폴로니 서열분석은 본원에 개시된 방법에 따라 사용될 수 있는 또 다른 고처리량 서열분석 기술이다. 폴리니 서열분석은 에멀젼 PCR, 자동화 현미경, 및 라이게이션-기반 서열분석 화학을 합한다. 이러한 기술에 대한 추가의 정도는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 사전-등록 공개 번호 US 2009/0318298 A1, US 2011/0172127 A1, US 2010/0047876 A1, 및 US 2009/0099041 A1 및 미국 특허 번호 7425431에서 찾아볼 수 있다.
454 파이로시퀀싱은 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 고처리량 서열분석 방법이다. 454 파이로시퀀싱에서, DNA는 오일 용액 중 수액적 안에서 증폭되고 (에멀젼 PCR), 각각의 액적은 단일 프라이머-코팅된 비드에 부착된 단일 DNA 주형을 함유하고 클론성 콜로니를 형성한다. 서열분석 기계는 다수의 피코리터-부피 웰을 함유하고, 이들은 각각 단일 비드 및 서열분석 효소를 함유한다. 루시페라제 생성된 광을 이용하여 신생 DNA에 부가된 개별 뉴클레이티드를 검출하고, 통합된 데이터를 이용하여 서열 판독-결과를 생성한다. 이러한 기술에 대한 추가의 정보는 각각 그 전문이 참조로 포함된 미국 특허 번호 6210891 및 7648824에서 찾아볼 수 있다.
본원에 개시된 방법에 유용할 수 있는 고처리량 서열분석 방법은 가역성 염료-종결자를 이용하는 일루미나 서열분석 방법이다. 단일 가닥 폴리뉴클레오티드가 우선 슬라이드 상에서 프라이머에 부착되고, 국부 클론성 콜로니가 형성되도록 증폭된다. 4가지 상이하게 표지된 ddNTP가 첨가되어, 신생 폴리뉴클레오티드가 1개의 염기쌍에 의해 확장되고, 이후에 비-혼입된 뉴클레오티드는 세척하여 제거된다. 슬라이드의 영상이 기록되고, 각각의 신생 DNA 분자의 말단 뉴클레오티드가 형광 신호의 핵에 기초하여 결정된다. 이어서, 염료 및 말단 3' 차단제가 DNA로부터 화학적으로 제거되어 다음 사이클을 허용한다. 이러한 기술에 대한 보다 많은 정보는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7985565, 7115400, 7972820, 및 7790418 및 미국 사전-등록 공개 번호 US 2008/0286795 A1, US 2002/0055100 A1, 및 US 2007/0015200 A1에서 찾아볼 수 있다.
SOLiD (올리고뉴클레오티드 라이게이션 및 검출에 의한 서열분석) 서열분석은 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 또 다른 고처리량 서열분석 방법이다 (www.appliedbiosystems.com/absite/us/en/home/applications-technologies/solid-next-generation-sequencing/next-generation-systems/solid-sequencing-chemistry.html 참조). 이 방법은 라이게이션에 의한 다중 라운드의 서열분석을 포함하고, 여기서 각각의 라이게이션 프로브는 8개 염기 길이이고, 각각의 염기는 2개의 라이게이션 반응에서 효과적으로 프로빙된다. 염기 호출은 카메라에 의해 포착된 형광 데이터에 기초하여 이루어진다. 이러한 기술에 대한 보다 많은 정보는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 사전-등록 공개 번호 US 2009/0181860 A1 및 미국 특허 번호 7851158에서 찾아볼 수 있다.
이온 반도체 서열분석은 본원에 개시된 방법에 따라 유용한 고처리량 서열분석 기술일 수 있다. 이온 반도체 서열분석에서, DNA의 중합 동안 방출된 수소 이온이 검출된다. 단일 주형 DNA 가닥을 함유하는 마이크로웰에 단일 폴리뉴클레오티드가 침수되고, 이는 주형 가닥의 리딩 뉴클레오티드와 상보적인 경우에 DNA의 신생 가닥에 혼입된다. 검출된 수소의 수준을 이용하여, 예를 들어 폴리뉴클레오티드 반복부의 영역에서 1개 초과의 뉴클레오티드의 삽입을 검출할 수 있다. 이러한 기술에 대한 추가의 정보는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7242241, 7888015, 7649358, 7686929, 및 8114591 및 미국 사전-등록 공개 번호 US 2010/0159461 A1에서 찾아볼 수 있다.
DNA 나노볼 서열분석은 본원에 개시된 방법에 이용될 수 있는 또 다른 유용한 고처리량 서열분석 기술이다. 이러한 기술에서, 롤링 써클 복제가 DNA 단편으로부터 DNA 나노볼을 생성하기 위해 이용된다. 이어서, DNA 나노볼은 마이크로어레이 유동 세포에 앵커링될 수 있고, 여기서 라이게이션에 의한 언체인드 서열분석으로 지칭되는 과정이 약 10 bp 길이의 판독체를 생성하기 위해 이용된다 (www.completegenomics.com/services/technology/details/ 참조). 추가의 정보는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 사전-등록 공개 번호 US 2009/0011943 A1, US 2009/0270273 A1, US 2011/0268347 A1, 및 US 2009/0264299 A1에서 찾아볼 수 있다.
실제 단일 분자 서열분석 (tSMS™) 및/또는 직접 RNA 서열분석 (DRS™)이 본원에 개시된 방법에 이용될 수 있는 유용한 기술이다. 이러한 합성에 의한 서열분석 기술은 증폭 단계 또는 역전사 단계 필요없이 생물학적 샘플로부터 유래된 폴리뉴클레오티드 상에서 수행될 수 있다. 이러한 기술은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 공개 US 2008/0081330 A1, US 2009/0163366 A1, US 2008/0213770 A1, US 2010/0184045 A1, US 2010/0173363 A1, US 2010/0227321 A1, US 2008/0213770 A1, 및 US 2008/0103058 A1; 미국 특허 번호 7666593, 7767400, 7501245, 및 7593109; 및 문헌 [Ozsolak et al. Nature 461, 814-818 (8 October 2009)]에 추가로 기재되어 있다.
조직학적 분석
샘플 분석은 조직학적 분석을 포함할 수 있다. 조직학은 세포 및 조직의 미시적 해부학을 연구하기 위해 사용될 수 있다. 조직학은 건강한 및 이환 샘플을 비교하기 위해 이용될 수 있다. 조직학은 질환의 병기결정을 돕는데 이용될 수 있고; 예를 들어 조직학은 골수종 또는 다른 암의 병기결정에 이용될 수 있다. 조직학적 분석은 광학 또는 전자 현미경을 이용하여 수행될 수 있다. 광학 현미경검사는 명시야 현미경검사, 암시야 현미경검사, 위상 대조 현미경검사, 차등 간섭 위상차 현미경검사, 간섭 반사 현미경검사, 형광 현미경검사, 간섭 반사 현미경검사, 또는 임의의 다른 광학 현미경검사 기술을 포함할 수 있다. 광학 현미경검사는 위상차를 증진시키는 염색; 예를 들어 헤마톡실린 염색, 에오신 염색, 톨루이딘 블루 염색, 마송(Masson)의 3색 염색, 말로리(Mallory)의 3색 염색, 바이게르트(Weigert) 탄성 염색, 하이덴하인(Heidenhain) AZAN 3색 염색, 은 염색, 라이드(Wright) 염색, 오르세인(Orcein) 염색, 과아이오딘산-쉬프(Schiff) 염색 등을 이용할 수 있다. 광학 현미경검사는 복합 현미경, 해부 현미경, 공초점 현미경 (예를 들어, 회전-원판식 공초점, 레이저-주사 공초점, 슬릿-주사 공초점 등), 내부 전반사 형광 현미경, 또는 임의의 다른 유용한 현미경검사 플랫폼/기술을 이용하여 수행될 수 있다. 전자 현미경검사는 투과 전자 현미경 또는 주사 전자 현미경을 이용하여 수행될 수 있다. 현미경검사 영상은 디지털적으로 또는 필름 상에서 포착될 수 있다. 한 실시양태에서, 디지털 현미경검사 영상은 상기 기재된 환자 데이터 저장소에 저장될 수 있다. 한 실시양태에서, 조직학 샘플 제제는 바이오뱅크 (상기 기재됨)에서 보존되고 저장될 수 있다.
마이크로어레이 분석
마이크로어레이 분석은 연구에서 수집된 생물학적 샘플 상에서 수행될 수 있다. 마이크로어레이는 DNA 마이크로어레이, 마이크로RNA 어레이, 단백질 마이크로어레이, 조직 마이크로어레이, 세포 마이크로어레이 (예를 들어, 형질감염 마이크로어레이), 화학적 화합물 마이크로어레이, 항체 마이크로어레이 또는 탄수화물 마이크로어레이일 수 있다. DNA 마이크로어레이는 유전자 발현 프로파일링; 게놈 전반에 걸쳐 DNA-결합 단백질 점유를 확인하기 위한 칩 상의 염색질 면역침전 (ChIP-칩); 게놈 내의 단백질 결합 부위를 확인하기 위해 사용될 수 있는 DamID; SNP (단일 뉴클레오티드 다형성) 검출; 대안적 스플라이싱 검출; 융합 전사체 검출; 및/또는 알려지거나 예상된 적이 없을 수 있는 전사체 또는 대안적으로 스플라이싱된 형태의 발현의 검출 (예를 들어, 타일링 어레이 이용)을 위해 이용될 수 있다. 타일링 어레이는 또한 마이크로어레이 실험에 의한 DNA 재서열분석에 이용될 수 있다. 마이크로RNA 어레이는 비-코딩 마이크로RNA 상의 발현을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 단백질 마이크로어레이는 생물학적 샘플로부터 유래된 세포 용해물에서의 단백질-단백질 결합 활성을 분석하기 위해 이용될 수 있다. 항체 마이크로어레이는 특정 유형의 단백질 마이크로어레이이고, 생물학적 샘플로부터 유래된 세포 용해물을 사용하여 단백질 발현을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 조직 마이크로어레이는 멀티플렉스 조직학적 분석을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 이러한 기술은 단백질 또는 뉴클레오티드를 샘플 조직 내에 국재화시키기 위해 면역조직화학 또는 형광 계내 혼성화와 조합될 수 있다. 화학적 화합물 마이크로어레이는 소분자에 결합할 수 있는 단백질에 대한 세포 용해물을 스크리닝하기 위해 이용될 수 있다. 이는 예를 들어 이환 세포 용해물에 대해 정상 세포 용해물보다 큰 결합 활성을 갖는 소분자를 식별하기 위해 이용될 수 있다.
유전자 발현 프로파일링
유전자 발현 분석은 마이크로어레이를 이용하여 수행될 수 있다. 한 예에서, 유전자 발현 분석은 골수 샘플로부터 단리된 RNA 또는 골수 샘플로부터 단리된 세포 집단으로부터 단리된 RNA (예를 들어, CD138+ 선택된 형질 세포로부터의 RNA) 상에서 수행될 수 있다. 유전자 발현 분석은 상업적으로 입수가능한 마이크로어레이 (예를 들어, 아피메트릭스(Affymetrix) U133A 칩 (아피메트릭스)) 또는 맞춤형 마이크로어레이를 이용하여 수행될 수 있다. 마이크로어레이 혼성화는 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Abraham, et al., Blood 2005; 105: 794-803]에 개시된 방법에 따라 수행될 수 있다. 프로브 수준 데이터는 상업적 알고리즘 (예를 들어, 아피메트릭스 마이크로어레이 스위트 5.0 알고리즘) 또는 맞춤형 알고리즘을 이용하여 정규화될 수 있다. 유전자 발현 강도 값은 로그 변환되고/거나, 중앙값 집중되고/거나, 및/또는 상업적으로 입수가능한 프로그램 (예를 들어, 진스프링(GeneSpring) 7.3.1 GX (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))) 또는 맞춤형 알고리즘을 이용하여 분석될 수 있다. 다수의 인자: 예를 들어 GAPDH 3'/5' 비 및 액틴 3'/5' 비가 유전자 발현 분석의 품질을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 양호하지 못한 품질 결과를 갖는 샘플은 약 1.25 초과의 GAPDH 3'/5' 비 및/또는 약 3.0 초과의 액틴 3'/5' 비를 갖는 것으로 정의될 수 있다.
임의의 수의 방법이 생물학적 샘플 또는 조건 사이의 유전자 발현 변화를 식별하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 샘플 사이의 유전자 발현의 변화는 진스프링 내에서 이용가능한 1로부터의 편차에 기초한 교차-유전자 오류 모델을 적용함으로써 연산된 분산을 이용하는 웰치(Welch) ANOVA 를 이용하여 식별될 수 있다. 이는 개별 샘플과 연관된 복제물 및 분산의 결손을 극복할 수 있고, 이론상 분산 필터링과 유사한 것으로 간주될 수 있다. 자율적 클러스터링이 계층적 응집 알고리즘을 이용하여 수행될 수 있다. 피어슨(Pearson) 상관 계수 및 중심 연결법이 각각 유사성 및 연결 방법으로 이용될 수 있다. 샘플 사이의 가능한 차이를 검출하기 위해, 유전자는 조건/샘플 사이의 발현에서 1.5-배 차이를 갖고/거나 벤자미니-호흐베르크(Benjamini-Hochberg) 다중 검정 보정을 이용하는 스튜던트 t 검정에 의해 0.05의 보정된 P 값으로 통계학적으로 유의한 데이터세트로부터 추출될 수 있다. 차등 발현된 유전자는 유전자 온톨로지(Gene Ontology) (GO) 풍부화 (예를 들어, 진스프링 이용)에 대해 평가될 수 있다.
형광 계내 혼성화
형광 계내 혼성화 (FISH)는 본원에 개시된 방법에 따라 샘플을 분석하기 위해 사용될 수 있는 기술이다. FISH에서, 형광 태그 부착된 핵산 프로브가 샘플 내에 (예를 들어, 염색체 상, 세포 내 등) 특정 뉴클레오티드를 국재화하기 위해 사용될 수 있다. FISH는 세포 또는 조직 내에 mRNA를 국재화시켜 유전자 발현을 검출하기 위해 이용될 수 있다. FISH는 염색체 상에 서열을 국재화시키는데 이용될 수 있다. 이러한 기술은 염색체 물질의 획득 또는 손실을 통해 카피수 변화를 검출할 수 있도록 핵형 분석에 이용될 수 있다. FISH 기술은 마이크로어레이 또는 유동 세포측정법 기술과 조합될 수 있다. 전통적인 FISH가 마이크로어레이 또는 유동 세포측정법 FISH로부터 수득된 결과를 검증하기 위해 수행될 수 있다.
질량 분광측정법
질량 분광측정법은 하전된 입자의 질량-대-전하 비를 측정하는 실험적 기술이다. 이는 생물학적 샘플로부터 단리된 단백질의 특성화 및/또는 서열분석에 이용될 수 있다. 질량 분광측정법은 본원에 개시된 방법에 따라 대상체의 치료에 사용된 약물의 약동학을 분석하기 위해 이용될 수 있다.
세포주
본원에 개시된 방법에 따라 수집된 생물학적 샘플은 추가의 연구를 위한 세포주를 확립하기 위해 이용될 수 있다. 세포주는 이환 샘플 및 정상 샘플 둘 다로부터 유래될 수 있다. 생성된 세포주는 1차 세포주 또는 불멸화 세포주일 수 있다. 샘플로부터 생성된 세포주는 바이오뱅크 (상기 기재됨)에 저장될 수 있고, 조사원이 이용가능하게 될 수 있다. 세포주는 세포 이동 검정, 접촉 억제 검정 또는 임의의 다른 유형의 유용한 검정에 사용될 수 있다. 세포주는 본원에 개시된 임의의 다른 분석 기술을 위한 물질을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
임상 데이터
본원에 개시된 방법의 한 측면은 등록된 대상체로부터의 임상 데이터의 수집이다. 임상 데이터는 의료 제공자에 의해 수집된 임의의 데이터를 포함할 수 있다. 임상 데이터는 진단 시험으로부터 생성된 임의의 데이터를 포함할 수 있다. 임상 데이터는 환자 보고된 결과 데이터를 포함할 수 있다. 임상 데이터는 연구 전반에 걸쳐 여러 지점에서 수집될 수 있다. 임상 데이터는 인구통계 데이터, 병력 및 합병증 데이터, 치료 및/또는 의약 데이터, 증상 보고 데이터, 전혈 검사 (CBC) 데이터, 임상 화학 데이터 (예를 들어, 글루코스 수준, 칼슘 수준, 혈액 우레아 질소 (BUN) 수준, 크레아티닌 수준, 총 단백질 수준, 알부민 수준, 락테이트 데히드로게나제 수준 등), 혈청 면역학 실험실 데이터 (예를 들어, M-단백질 수준, 정량적 이뮤노글로불린, 유리 경쇄 (FLC) 수준, 베타-2-마이크로글로불린 수준, C-반응성 단백질 수준 등), 소변 면역학 실험실 데이터 (예를 들어, 24시간 총 단백질 수준, M-단백질 수준 등) 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 임상 데이터는 골 평가를 포함할 수 있다. 골 평가는 일련의 X선일 수 있는 골격 조사를 포함할 수 있다. 골 평가는 골 구조의 변화를 평가하고/거나 골 병변 또는 종양의 수 및 크기를 결정할 수 있다. 임상 데이터는 다른 의학적 영상화 데이터; 예를 들어 자기 공명 영상화 (MRI), 컴퓨터 단층촬영 (CT) 및/또는 양전자 방출 단층촬영 (PET)을 포함할 수 있다. 임상 데이터는 질환 병기결정 데이터 (예를 들어, 다발성 골수종 질환 병기결정)를 포함할 수 있다. 임상 데이터는 치료 반응의 평가를 포함할 수 있다. 임상 데이터는 자원 이용의 기록; 예를 들어 다수의 의사 방문, 의사 방문당 소비된 시간, 입원 기간, 입원 횟수, 외래환자 진료 시설의 사용 등을 포함할 수 있다. 임상 데이터는 예를 들어 치료로 인한 부작용의 정보를 포함할 수 있다. 임상 데이터는 생존 정보를 포함할 수 있다. 임상 데이터는 세포유전학 분석을 포함할 수 있다 (예를 들어, FISH는 염색체의 수 및/또는 정상상태를 평가하거나 염색체 전위 사건을 식별하기 위해 수행될 수 있음). 한 실시양태에서, 임상 데이터는 도 11a&b에 요약된 스케줄에 따라 수집된다.
정보 기술 플랫폼
한 측면에서, 연구에서 수집된 데이터의 통합 및 데이터를 다양한 사용자 그룹에 분산시키기 위한 수단을 제공할 수 있는 정보 기술 (IT) 플랫폼이 본원에 개시된다.
예시적인 IT 플랫폼은 도 1에 설명된다. IT 플랫폼은 하나 이상의 사용자 특정 액세스 지점을 포함할 수 있다. IT 플랫폼은 하기 컴포넌트 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 관찰 연구 플랫폼 (OSP; 200), 커뮤니티 포털 (CP; 300), 스폰서 웹사이트 (SW; 400) (예를 들어, 환자 옹호 그룹 웹사이트), 환자 데이터 저장소 (PDR; 500), 조사원 포털 (RP; 600), 생물저장소 실험실 정보 관리 시스템 (LIMS; 800) 또는 그의 조합.
도 1에 설명된 바와 같이, OSP는 조사 연구 (예를 들어, 종단 조사 연구) 동안 수집된 임상 데이터 (110); 예를 들어 전자 환자 보고된 결과 파일 (ePRO; 201), 전자 사례 보고서 양식 (eCRF; 202), 방문 스케줄 (203) 및/또는 시험 작업 보고서 (204)를 수집하고 관리하는 기능을 함유할 수 있다.
도 1에 설명된 바와 같이, 커뮤니티 포털 (CP)은 건강 데이터의 검토 및 입력 (예를 들어, 환자 프로파일에서; 120), 연구 (예를 들어, 종단 조사 연구, 임상 시험 등) 및 일반적 질환 정보에 액세스 획득, 의사와의 통신, 및/또는 다르게는 환자 커뮤니티에의 참여를 위한 환자 및/또는 간병인에 대한 기능을 함유할 수 있다. CP는 대상체의 유사한 환자의 발견 (유사한 환자 발견; 301), 커뮤니티 포럼 (302)에의 참여, 개인 스토리 (303)의 판독 및 공유, 및/또는 건강 정보, 예컨대 활력 징후 (건강 계측 트래커; 304)의 자체-보고를 허용할 수 있다. 정보는 건강 계측 트래커 및 개인 건강 기록 (PHR; 150) 사이에서 교환될 수 있다.
도 1에 설명된 바와 같이, 스폰서 웹사이트 (SW)는 뉴스 (401), 예컨대 질환-관련 뉴스에 대한 액세스를 허용할 수 있다. SW는 이벤트 캘린더 (402)를 함유할 수 있다. SW는 사용자가 질환 정보 (403)에 액세스하도록 허용할 수 있다. SW는 사용자 등록 (404)을 가능하게 할 수 있다. SW는 사용자가 의사 또는 치료 센터를 검색 (MD/센터 검색; 405)하도록 할 수 있다. SW는 사용자가 임상 시험 (406)을 검색하도록 할 수 있다. SW는 참조 가이드 (407)를 함유할 수 있다.
도 1에 설명된 바와 같이, 조사 포털은 조사원의 뉴스 피드 (601)에 대한 액세스 또는 포스팅, 공개 (602)에 대한 액세스 또는 포스팅, 데이터의 질문/다운로드 (603), 데이터에 대한 분석 (604) 진행, 및/또는 포럼 (605)에 대한 판독 또는 포스팅을 허용할 수 있다. 조사원-액세스가능한 환자 데이터 (140)는 주어진 조사원에 특정될 수 있다. 등록된 사용자와 관련된 정보는 구성적 저장소 (130)에 저장될 수 있다.
도 1에 설명된 바와 같이, OSP를 통해 수집된 임상 데이터 (110), CP를 통해 수집된 환자 프로파일 정보, 및/또는 SW를 통해 수집된 구성적 저장소 정보가 대상체에 대해 동기화될 수 있다 (사용자 싱크; 105). 임상 데이터 (예를 들어, ePRO 및/또는 eCRF)는 환자 데이터 저장소 (PDR; 500)에 저장될 수 있다. PDR은 또한 PHR (150)로부터의 정보를 함유할 수 있다. PDR은 또한 분석 파이프라인 (170)으로부터 요약 및/또는 해석된 데이터를 함유할 수 있고, 이는 분자 시험 센터 (160) (예를 들어, 바이오뱅크/독립적 실험실)로부터 공급된 미가공 분자 데이터일 수 있다. 샘플/검정 정보는 분자 시험 센터 (160) 및 생물저장소 LIMS (800) 사이에서 교환될 수 있고, 실험실 결과 및 샘플 상태는 PDR 및 생물저장소 LIMS 사이에서 교환될 수 있다. IT 플랫폼은 또한 외부 데이터 소스 및/또는 분석 스위트가 정보를 PDR (500)과 교환하도록 할 수 있다. IT 플랫폼은 포함된 컴포넌트 (예를 들어, 관찰 연구 플랫폼, 커뮤니티 포털, 조사원 포털 등) 사이의 정보 흐름을 지원하는 통합된 데이터 시스템일 수 있다.
IT 플랫폼은 연구에서 수집된 데이터에 대한 액세스를 제공할 수 있다. 연구에서 수집된 데이터에 대한 액세스는 보안 또는 프라이버시 고려에 의해 강화될 수 있다. IT 플랫폼은 연성 프레임워크를 포함할 수 있고, 여기서 연성 프레임워크는 새로운 또는 점진적으로 보다 상세화된 분석이 데이터세트에 링크되도록 할 수 있다. 연성 프레임워크는 커뮤니티 기여 콘텐츠를 지원할 수 있다. IT 플랫폼은 외부 데이터 소스 및/또는 분석 플랫폼과의 통합을 지원할 수 있다. 도 1에 설명된 바와 같이, IT 플랫폼은 싱글 사인 온 (SSO) 포털 (100)을 포함할 수 있다. SSO 포털은 IT 플랫폼 컴포넌트 (예를 들어, 다양한 웹사이트 또는 사용자 포털) 사이의 무결절성 통합을 가능하게 할 수 있다. SSO 포털은 사용자를 IT 플랫폼의 모든 플랫폼에 대해 인증할 수 있다. SSO는 사용자의 로그인을 가능하기 하기 위해 웹 인터페이스 (예를 들어, HTTPS 인터페이스)를 이용할 수 있다.
관찰 연구 플랫폼
IT 플랫폼은 관찰 연구 플랫폼 (OSP)을 포함할 수 있다.
OSP는 종단 연구로부터의 데이터 수집을 지원할 수 있다. OSP는 종단 연구에서 참가자의 임상 정보를 수집하는 시스템일 수 있다. OSP는 임상 데이터 관리 시스템을 포함할 수 있다. OSP는 전자 데이터 수집 (EDC) 시스템을 포함할 수 있다. OSP는 웹 인터페이스, 예컨대 웹사이트를 포함할 수 있다. OSP는 연구 동안 등록된 환자에 대해 수집된 임상 및 ePRO 데이터에 액세스하기 위한 인터페이스를 제공할 수 있다.
OSP는 임상 데이터에 대한 입력 및/또는 액세스를 위한 사용자를 위한 보안 포털; 예를 들어 보안 웹 사이트 또는 웹 페이지를 포함할 수 있다. 사용자는 예를 들어 임상 조사 사이트에서 치료 중인 연구자일 수 있다. 개별 대상체로부터의 임상 데이터는 전자 사례 보고서 양식 (eCRF)에 저장될 수 있다. 연구 동안 수집된 환자 보고된 데이터는 전자 환자 보고된 결과 (ePRO) 파일에 저장될 수 있다.
OSP는 사용자 및 프로파일을 관리하기 위한 모듈을 포함할 수 있다. 모듈은 사용자 (예를 들어, 임상 조사 사이트에서 치료 중인 연구자)를 인증하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 모듈은 사용자가 새로운 프로파일을 생성하도록 할 수 있다. 모듈은 기존 프로파일을 업데이트하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 모듈은 사용자가 기존 프로파일 정보를 검토하지 못하도록 할 수 있다. 모듈은 상업적으로 입수가능한 모듈일 수 있다.
관찰 연구 플랫폼은 데이터를 IT 플랫폼의 또 다른 컴포넌트 (예를 들어, 환자 데이터 저장소)에 자동으로 전송하기 위한 모듈을 포함할 수 있다. 보내진 데이터는 ODM XML (작동 데이터 모델) 포맷 파일에 있을 수 있다.
관찰 연구 플랫폼 (OSP)에 대한 예시적인 논리 아키텍처 다이어그램은 도 2에 제공된다. OSP (200)는 2가지 컴포넌트로 구현될 수 있다: 통합 데이터 수집 모듈 (230) 및 자동화 엑스포트 및 전송 모듈 (240). 통합 데이터 수집 모듈은 웹 기반 사용자 인터페이스 (웹 UI; 220)와 상호작용할 수 있고, 이는 프로토콜, 예컨대 HTTPS (210)를 이용하여 외부 가시적 보안 웹 인터페이스를 통해 액세스될 수 있다. 보안 웹 인터페이스는 임상 데이터, 환자 보고된 결과, 방문 스케줄, 시험 작동 보고, 또는 대상체 치료와 관련된 임의의 다른 유형의 데이터를 입력하기 위해 이용될 수 있다. 통합 데이터 수집 모듈은 또한 사용자 및 프로파일의 관리를 위한 REST 스타일 인터페이스일 수 있는 연구 관리 서비스 (250)를 사용할 수 있는 연구 관리 모듈 (240)과의 인터페이스를 가질 수 있다. 통합 수집 모듈은 자동화 엑스포트 및 전송 모듈 (260)로 보내질 수 있는 연구 데이터 파일 (예를 들어, eCRF, ePRO 등)을 생성할 수 있다. 자동화 엑스포트 및 전송 모듈은 수집된 정보를 PDR (도 5; 580)의 SFTP 서버로 전송하기 위해 보안 FTP (SFTP) 클라이언트 (280)를 사용할 수 있는 ODM 엑스포트 모듈 (270)를 통해 연구 데이터 파일의 무인 엑스포트 및 전송을 수행할 수 있다.
커뮤니티 포털
IT 플랫폼은 커뮤니티 포털, 예를 들어 환자 커뮤니티 포털을 포함할 수 있다. 커뮤니티 포털은 환자 및 간병인-중심 지역일 수 있고, 환자 및 그의 간병인이 건강 데이터를 검토 및 입력하고, 연구 및 일반적 질환 정보에 대한 액세스를 획득하고, 그의 의사와 통신하고, 다르게는 질환-이환 커뮤니티에 참여하도록 할 수 있다. 커뮤니티 포털은 웹 인터페이스, 예컨대 웹사이트를 포함할 수 있다. 커뮤니티 포털은 정보를 가진 환자 (예를 들어, 골수종 환자), 임상 시험 정보에 대한 액세스, 및/또는 그의 건강 및 치료를 추적하는 수단을 지원할 수 있다. 커뮤니티 포털은 환자 협력에 초점을 둘 수 있다. 커뮤니티 포털은 커뮤니티 포럼을 포함할 수 있다. 커뮤니티 포럼은 커뮤니티 게시판일 수 있다. 커뮤니티 포털은 환자가 다른 유사한 환자를 찾고/거나 접촉하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 환자 접촉은 2-원 맹검일 수 있다. 환자 접촉은 환자 사이의 자발적 정보 공유를 지원할 수 있다. 커뮤니티 포털은 환자가 개인 스토리를 공유하도록 할 수 있다. 커뮤니티 포털은 환자가 그의 정보를 의사와 공유하도록 허용할 수 있다. 커뮤니티 포털은 건강 계측 트래커 컴포넌트를 포함할 수 있다. 건강 계측 트래커는 대상체에게 개인 건강 정보 (예를 들어, 임상 정보, 실험실 결과, 및/또는 임의의 다른 관련 건강 정보)를 입력 및 관리하기 위한 수단을 제공하고 있다. 건강 계측 트래커에 입력된 정보는 개인 건강 기록 (PHR)으로 저장될 수 있다. PHR은 상업적으로 입수가능한 PHR일 수 있다. PHR은 맞춤형 포맷일 수 있다. 건강 계측 트래커는 의사가 환자 정보에 입력하도록 할 수 있다. 의사 입력된 정보는 PHR에 저장될 수 있다. 건강 계측 트래커는 대상체에게 연구 동안 대상체로부터 수집된 임상 데이터를 검토하기 위한 수단을 제공할 수 있다. 건강 계측 트래커는 환자에게 임상 시험에 들어갈 수단을 제공할 수 있다. 건강 계측 트래커는 환자에게 이들이 그의 건강 프로파일에 기초하여 자격이 있는 임상 시험에 들어갈 수단을 제공할 수 있다. 건강 계측 트래커는 환자에게 자신을 연구에서 다른 환자 (예를 들어, 유사하거나 동일한 치료 요법, 유사한 진단, 유사한 증상 등을 가진 다른 환자)와 비교하기 위한 수단을 제공할 수 있다.
커뮤니티 포털에 대한 예시적인 논리 아키텍처 다이어그램은 도 3에 제공된다. 커뮤니티 포털 (CP; 300)은 건강 관리 트래커 (310)를 포함할 수 있다. 건강 관리 트래커는 사용자가 건강 정보 (예를 들어, 활력 징후)를 자기-보고하도록 할 수 있다. 건강 관리 트래커는 이전에 기재된 건강 계측 트래커일 수 있다. 건강 관리 트래커는 수집된 정보 (예를 들어, 자기-보고 건강 정보, 예를 들어 활력 징후, 치료 부작용 등)를 PHR 통합 모듈 (315를 통해) 저장하기 위해 상기 기재된 개인 건강 보고 (PHR; 150)와 직접 통합될 수 있다. 건강 관리 트래커는 적절한 응용 프로그래밍 인터페이스 (API), 예컨대 SOP 또는 REST API를 이용하여 PDR 통합 모듈 (325) 및 PDR/PHR 어댑터 모듈 (330) 상의 연구 데이터 서비스모듈 (335) 사이의 통신을 통해 연구 데이터 임포트 모듈 (320)을 이용하여 상기 기재된 환자 데이터 저장소로부터 데이터를 임포트할 수 있다. 연구 데이터 임포트 모듈은 PHR (150)을 업데이트할 수 있다. 커뮤니티 포털은 콘텐츠 저장소 (340)를 포함할 수 있다. 콘텐츠 저장소는 사용자를 연구와 관련된 다양한 문서 및 인공물 및 일반적 건강 및 질환 정보에 노출시킬 수 있다. 콘텐츠 저장소는, 예를 들어 HTTPS 프로토콜 (355)을 이용하여 보안 웹 인터페이스를 통해 액세스될 수 있고, 건강 관리 트래커/건강 계측 트래커 (310) 통해 수집된 데이터를 어댑터를 통해 혼입시킬 수 있다. 커뮤니티 포털은 사용자 인터페이스 (UI 계층; 350), 비지니스 (360), 및/또는 데이터베이스 계층 (370)을 포함할 수 있다. 콘텐츠 저장소 및 건강 관리 트래커로부터의 문서 및 통계에 대한 노출 뿐만 아니라, 이러한 컴포넌트는 커뮤니티 포털을 위해 개발된 맞춤형 기능을 위한 UI, 논리 및 데이터 백-엔드를 제공할 수 있다. 맞춤형 기능은 의사 및 연구 관리자와 통신하기 위한 보안 메시징 기능을 포함할 수 있다. 커뮤니티 포털은 싱글 사인 온 (SSO) 포털 (도 1; 100)과 SSO_API (380)를 통해 통합될 수 있다. SSO_API는 HTTPS 웹 서비스 (385)를 통해 액세스될 수 있다. SSO_API는, 예를 들어 SOAP 또는 REST API일 수 있다. SSO_API는 사용자 관리 및/또는 사용자 승인을 위해 SSO 포털을 통해 이용될 수 있다.
스폰서 웹사이트
연구 스폰서의 웹사이트는 전체 IT 플랫폼에 통합될 수 있다. 연구 스폰서는 환자 옹호 그룹일 수 있다. 웹사이트는 뉴스 섹션, 이벤트 캘린더, 질환 정보, 사용자 등록, 의사 또는 의학 센터 검색 기능, 임상 시험 검색 기능, 참조 가이드, 또는 임의의 다른 유용한 기능을 포함할 수 있다. 웹사이트는 싱글 사인 온 기능을 포함할 수 있다. 웹사이트는 구성적 저장소를 포함할 수 있다. 스폰서 웹사이트는 공여자/지원 데이터베이스에 기초하여 모금 캠페인을 위한 이메일을 자동적으로 생성하는 기능을 포함할 수 있다. 스폰서 웹사이트는 기부자를 갖는 기능을 포함할 수 있다. 연구 데이터 임포트 컴포넌트는 PDR로부터 (예를 들어, PDR/PHR 어댑터를 통해) 연구 정보를 검색할 수 있고, 연구에 참여한 CP 구성원에 대한 PHR을 업데이트할 수 있다.
환자 데이터 저장소
본원에 개시된 방법의 한 측면은 집중화 환자 데이터 저장소의 개발일 수 있다. 환자 데이터 저장소는 정보를 저장하기 위한 데이터베이스를 포함할 수 있다. 환자 데이터 저장소는 정보를 데이터베이스로 보내고 이로부터 가져오는 방법을 정의하기 위한 인터페이스의 세트를 포함할 수 있다. PDR은 다양한 소스로부터의 정보를 응집시킬 수 있다. 환자 데이터 저장소는 IT 플랫폼의 다른 컴포넌트 또는 이 연구에 관련된 다른 사이트; 예를 들어 관찰 연구 플랫폼, 바이오뱅크, 분자 시험 센터, 개인 건강 기록 (PHR) 시스템 등 (도 4)으로부터 데이터를 수신, 승인, 일괄 및/또는 저장할 수 있다. PDR은 관찰 연구 플랫폼으로부터 사례 보고서 양식 (CRF) 및 환자 보고된 결과 (PRO) 데이터를 수신할 수 있다. PDR은 분자 시험 센터로부터 미가공 또는 분석된 데이터, 예컨대 서열 데이터, 발현 프로파일링 데이터, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 데이터, 또는 임의의 다른 유형의 데이터를 수신할 수 있다. PDR은 바이오뱅크로부터의 시편 이용가능성의 정보를 수신할 수 있다. PDR은 개인 건강 기록을 커뮤니티 포털 또는 다른 웹 사이트와 교환할 수 있다. PDR은 조사원 포털에 대한 데이터 저장소로서의 역할을 할 수 있다. PDR은 PHR 정보에 대한 통합 지점으로서의 역할을 할 수 있다. PDR은 데이터 및/또는 데이터 액세스가 환자 프라이버시 표준과 컴파일링된다는 것을 보장할 수 있다. PDR의 데이터는 환자 ID 번호로 주석이 달릴 수 있다. PDR은 IT 플랫폼 사이의 데이터 상호운용성을 보장하기 위한 수단을 포함할 수 있고; 예를 들어 PDR은 로딩시 표준 기반 맵핑을 포함할 수 있다. PDR은 안전을 보장하기 위한 수단 및 보안 데이터 저장 장치를 포함할 수 있다.
환자 데이터 저장소 (PDR)에 대한 예시적인 논리 아키텍처 다이어그램은 도 5에 제공된다. PDR은 분석 파이프라인 모듈 (510)을 포함할 수 있다. 분석 파이프라인은 독립적 실험실 (800)로부터 수신하였을 때 분자 결과를 처리할 수 있다. 분자 데이터는 독립적 실험실 (800)로부터 분자 결과 데이터 엑스포트 모듈 (805)을 통해 엑스포트될 수 있고, 분석 파이프라인 (501)으로 분자 결과 데이터 임포트 모듈 (515)을 통해 SFTP를 이용하여 임포트될 수 있다. 분자 결과 데이터 임포트 모듈 (515)은 또한 외부 데이터 소스 또는 분석 스위트 (700)의 분자 엑스포트 모듈 (715)로부터 데이터를 수신할 수 있다. 분석 파이프라인은 분석 예비연산 모듈 (520), 메타데이터 추출 모듈 (530), 전반적 분석 모듈 (540) 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 분석 파이프라인 모듈은 수신된 파일을 PDR 데이터베이스 (550)에 저장하는 것을 담당할 수 있다. 분석 파이프라인은 전반적 분석 모듈 또는 서브컴포넌트 (540)를 포함할 수 있고, 이는 전반적 PCA 및 전반적 HCA 알고리즘의 진행을 담당할 수 있고, PDR 데이터베이스의 전체 데이터세트 상에서 작동한다. 전반적 분석은 동기 방식 (예를 들어, 독립적 실험실로부터의 새로운 분자 데이터의 첨가에 의해 촉발됨)으로 진행될 수 있다. 전반적 분석은 예정된 기초 상에서 진행될 수 있다. 분석 파이프라인 (510)의 결과는 PDR 데이터베이스 (550)에 저장될 수 있다.
PDR은 조사원 포털 배포 관리자 (560)를 포함 및/또는 이용할 수 있다. 조사원 포털 배포 관리자는 PDR에 의해 조사원 포털 (560)의 데이터 제출 모듈 (607)로; 예를 들어 UI 입력에 반응한 조사원 포털 엑스포트 모듈 (565)을 통해 푸시될 수 있는 데이터 제출을 준비할 수 있다. 데이터 제출은 환자 코호트 및/또는 임상 및/또는 분자 데이터의 새로운 세트를 생성할 수 있다. 데이터 제출은 계층화 데이터 액세스 전략에 따라 조사원에게 이용가능해질 수 있다. 배포는 환자의 그룹으로 구성될 수 있다. 배포에서 환자의 수는 단지 분자 데이터를 갖는 환자를 카운팅함으로써 정성화될 수 있다. 배포는 액세스가 다양한 이해관계자 (예를 들어, 경쟁-이전 컨소시엄 (PCC) 조사원, 종단 연구 조사원, 공공 조사원 등)에 대해 관리될 수 있는 메카니즘일 수 있다. 배포는 배포에 대한 액세스가 특권적 액세스를 갖는 사용자로 제한되는 동안 임의적인 시한적 컴포넌트를 가질 수 있다. 배포는 조사원에게 지명된 유닛으로서 이용가능해질 수 있다. 배포는 추가적으로 고려될 수 있다.
PDR은 임포트 엑스포트 프로세서 (570)를 포함 및/또는 이용할 수 있다. 임포트 엑스포트 프로세서는 PDR 데이터베이스 (550)로부터 데이터를 임포트 및 엑스포트할 수 있다. 임포트 엑스포트 프로세서에 의해 구현될 수 있는 기능은 데이터 파일 승인, 오류 취급, 감사, 어휘 맵핑, ODM 프로토콜의 관리 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, ODM XML 포맷은 임포트 엑스포트 프로세서의 입력 및 출력을 위해 이용될 수 있다. PDR은 ODM XML 포맷으로 데이터를 수신할 수 있다. PDR은 데이터를 파스할 수 있고, PDR 데이터베이스를 업데이트한다. 한 실시양태에서, 명시적 사용자 작용이 제출을 처리하고 이를 데이터 스토어에 수용하기 위해 요구될 수 있다. 임의로 임포트 엑스포트 프로세서를 이용하는 PDR은 관찰 연구 플랫폼 (200)의 ODM 엑스포트 모듈 (270), 외부 데이터 소스 또는 분석 스위트 (700)의 데이터 엑스포트 모듈 (705), PDR/PHR 어댑터 (300)의 데이터 엑스포트 모듈 (331) 및/또는 독립적 실험실 (800)의 임상 데이터 엑스포트 모듈 (815) 중 하나 이상으로부터 PDR 임포트 모듈 (580)을 통해 데이터를 수신할 수 있다. 임의로 임포트 엑스포트 프로세서를 이용하는 PDR은 외부 데이터 소스 또는 분석 스위트 (700)의 데이터 임포트 모듈 (710), PDR/PHR 어댑터 (330)의 데이터 임포트 모듈 (332) 및/또는 독립적 실험실 (800)의 ODM 임포트 모듈 (810) 중 하나 이상으로 PDR 엑스포트 모듈 (575)을 통해 데이터를 엑스포트할 수 있다. 임포트 엑스포트 프로세서 (570)에 의한 데이터의 임포트 또는 엑스포트는 SFTP 클라이언트 및 서버를 통할 수 있다.
데이터는 HTTPS 웹 서비스, SFTP 서버 또는 전자 데이터를 전송하는 임의의 다른 공지된 수단을 사용하여 PDR로 및 PDR로부터 전송될 수 있다.
PDR은 PDR 데이터베이스 (550)를 포함할 수 있다. PDR 데이터베이스는 PDR의 영구 데이터 스토어로서의 역할을 할 수 있다. PDR 데이터베이스는 임상 및 분자 데이터를 함유할 수 있다. PDR 데이터베이스는 데이터 웨어하우스일 수 있다.
PDR은 사용자 인터페이스 (UI) 계층 (590)을 포함할 수 있다. UI 계층은 조사원 포털 배포 관리자의 보안 웹-기반 (HTTPS) 사용자 인터페이스 (UI; 595)를 제공할 수 있다. UI 계층은 사용자가 배포 환경을 설정할 수 있도록 할 수 있다.
환자 데이터 기록
환자 데이터 기록은 PDR에 저장될 수 있다. 환자 데이터 기록은 다수의 소스로부터의 정보를 포함할 수 있다. 환자 데이터 기록은 관찰 연구 플랫폼으로부터 수신된 eCRF 및 ePRO 파일을 포함할 수 있다. 환자 데이터 기록은 분자 시험 센터 (예를 들어, 독립적 실험실)로부터 수신된 뉴클레오티드 서열 데이터, 유전자 발현 프로파일, 단일 뉴클레오티드 다형성 데이터 등을 포함할 수 있다. 환자 데이터 기록은 커뮤니티 포털 또는 다른 웹사이트로부터 수신된 개인 건강 기록 (PHR)을 포함할 수 있다. 환자 데이터 기록은 바이오뱅크로부터의 시편 이용가능성에 관한 정보를 포함할 수 있다. 환자 데이터 기록의 데이터는 임의의 컴퓨터 판독가능한 매체 상의 임의의 유용한 파일 포맷으로 디지털적으로 저장될 수 있다. 데이터는 임의의 유용한 파일 포맷 (예를 들어, BED 포맷, 빅베드(bigBed) 포맷, BED 상세 포맷, PSL 포맷, GFF 포맷, GTF 포맷, MAF 포맷, BAM 포맷, WIG 포맷, 빅위그(bigWig) 포맷, 베드그래프(BedGraph) 포맷, BED 15, 체인 포맷, Net 포맷, Axt 포맷, .2bit 포맷, .nib 포맷, 진프레드(GenePred) 테이블 포맷, 퍼스널 게놈 SNP 포맷, ODM XML 포맷, CCR 포맷, CCD 포맷, VCF 포맷, GEP 포맷, PHR 등)을 이용하여 저장, 검토, 업로드 또는 다운로드될 수 있다.
폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열 데이터는 PDR에 저장될 수 있다. BED 포맷은 서열 데이터의 주석달기 트랙에서 데이터를 정의하기 위한 유연성 방식일 수 있다 (genome.ucsc.edu/FAQ/FAQformat.html 참조). 환자 데이터 저장소에 저장된 환자 데이터 기록의 서열 데이터는 BED 포맷을 이용하여 주석을 달 수 있다. 서열 데이터는 또한 환자 데이터 저장소에 BED 포맷으로 보내질 수 있다. BED 포맷 (예를 들어, BED 세부사항)의 임의의 확장이 또한 환자 데이터 저장소에 데이터를 저장하거나 또는 여기로 데이터를 보내는데 이용될 수 있다.
빅베드 포맷은 대용량 데이터 세트를 다루는 경우에 유용할 수 있는 인덱스 이진 포맷이다 (genome.ucsc.edu/goldenPath/help/bigBed.html 참조). 빅베드 파일은 BED 파일로부터 생성될 수 있다. 환자 데이터 저장소는 빅베드 포맷으로 파일을 함유할 수 있다. 빅베드 포맷을 이용하는 데이터 파일은 또한 환자 데이터 저장소로 보내질 수 있다.
PSL은 서열분석 및/또는 정렬 데이터와 관련된 정보의 검토, 저장, 분석 또는 검색을 위한 또 다른 유용한 포맷이고, 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다 (genome.ucsc.edu/FAQ/FAQformat.html 참조).
GFF (유전자 발견 포맷 또는 유전자 특징 포맷)는 DNA, RNA, 및 단백질 서열과 연관된 유전자 및 다른 특징을 기재하기에 유용한 파일 포맷이고, 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다 (www.sanger.ac.uk/resources/software/gff/spec.html 참조). GFF에 기초한 유전자 전송 포맷 (GTF)은 서열 데이터의 저장, 보내기 및/또는 기재를 위한 또 다른 유용한 포맷이고, 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다 (mblab.wustl.edu/GTF2.html 참조).
다중 정렬 포맷 (MAF)은 본원에 개시된 방법에 이용될 수 있는 또 다른 데이터 파일 포맷이다. 이러한 포맷은 전체 게놈 사이의 DNA 수준에서의 다중 정렬을 저장하기 위해 이용될 수 있다 (genome.ucsc.edu/FAQ/FAQformat.html 참조).
변이형 호출 포맷 (VCF)은 SNP, 인델 (삽입 또는 결실), 및 보다 큰 구조적 변이체를 비롯한 가장 보편적 유형의 서열 변이를 풍부한 주석과 함께 저장하기 위해 표준화된 포맷이다. VCF는 압축 방식으로 저장될 수 있고, 참조 게놈 상의 소정 범위의 위치로부터 변이체의 빠른 데이터 검색을 위해 색인표시될 수 있다 (vcftools.sourceforge.net 참조). 환자 데이터 저장소는 VCF 파일을 함유할 수 있다. 데이터는 또한 환자 데이터 저장소에 VCF 파일로 보낼 수 있다.
서열 정렬/맵 (SAM) 포맷은 서열 정렬 정보의 저장을 위해 표준화된 포맷이다 (samtools.sourceforge.net/SAM1.pdf 참조). 이는 임의적인 헤더 섹션 및 정렬 섹션으로 이루어진 TAB-구분 텍스트 포맷이다. 환자 데이터 저장소는 SAM 파일에 저장된 대상체 데이터를 함유할 수 있다. SAM 포맷의 대상체 데이터가 환자 데이터 저장소에 보내질 수 있다.
이진 서열 정렬/맵 (BAM)은 SAM 포맷의 압축된 이진 버전이다. 이는 뉴클레오티드 서열 정렬의 압축된 및 색인을 달 수 있는 표현이다. SAM 파일은 BAM 파일로 전환될 수 있고, 이는 대용량 데이터 세트 내의 관심 영역이 전체 데이터 세트를 다운로드할 필요없이 인터넷 상에서 액세스될 수 있도록 할 수 있다 (genome.ucsc.edu/goldenPath/help/bam.html 참조). 환자 데이터 저장소는 BAM 파일에 정보를 함유할 수 있다. 환자 데이터 저장소로 보내진 데이터는 BAM 포맷을 이용할 수 있다. 이는 인터넷을 통한 환자 데이터 저장소 내의 환자 데이터의 상호작용성 액세스의 속도를 높일 수 있다.
위글 (WIG) 포맷은 밀집, 연속 데이터, 예컨대 GC 퍼센트, 확률 스코어, 및 트랜스크립톰 데이터를 디스플레이하기 위해 이용될 수 있고, 본원에 개시된 방법에 이용될 수 있다 (genome.ucsc.edu/goldenPath/help/wiggle.html 참조). WIG 데이터는 속도 및 효율을 위해 압축되며, 이는 데이터가 엑스포트되는 경우에 정밀도의 적은 손실의 원인이 될 수 있다. 또한 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 또 다른 파일 포맷은 베드그래프 포맷이다 (genome.ucsc.edu/goldenPath/help/bedgraph.html 참조). 베드그래프 포맷은 데이터 압축으로 인한 정밀도의 임의의 손실없이 트랙 포맷의 연속-값 데이터 (예를 들어, 확률 스코어, 트랜스크립톰 데이터 등)를 디스플레이하기 위해 이용될 수 있다. 빅위그 파일은 WIG 유형 또는 베드그래프 유형 파일로부터 생성될 수 있고 (genome.ucsc.edu/goldenPath/help/bigWig.html 참조), 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 빅위그 포맷은 인덱스 이진 포맷이고, 이는 대용량 데이터 세트에 대한 상호작용성 액세스의 속도를 높일 수 있다.
마이크로어레이 및 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 데이터를 링크하는 것이 본원에 개시된 방법에 유용할 수 있다. BED 15 포맷이 마이크로어레이 데이터를 서열분석 데이터, 예를 들어 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열분석 데이터와 함께 디스플레이하는데 유용한 파일 포맷일 수 있다 (genomewiki.ucsc.edu/index.php/Microarray_track 참조).
다중 DNA 서열이 .2bit 파일에 저장될 수 있고, 이는 압축된 랜덤-액세스가능한 포맷이다. .2bit 파일 포맷은, 예를 들어 서열 정보의 저장, 업로드 또는 다운로드를 위해 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. .nib 포맷은 폴리뉴클레오티드 서열 정보에 이용될 수 있는 또 다른 포맷이다. .nib 포맷은 오직 하나의 서열이 파일에 저장될 수 있다는 점에서 .2bit 포맷과 구별된다 (genome.ucsc.edu/FAQ/FAQformat.html#format6 참조).
진프레드 포맷 및 그의 변형 (예를 들어, genePredExt, refFlat 등)은 정보, 예컨대 유전자 예측 정보, 유전자 스라이싱 정보, 및/또는 유전자 명칭을 서열 데이터와 링크시키는데 이용될 수 있는 테이블 포맷이다. 임의의 진프레드 포맷은 예를 들어 환자 데이터 저장소에 저장된 환자 데이터 파일 내의 데이터의 디스플레이, 저장, 검색, 업로드, 다운로드 또는 그와의 상호작용을 위해 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다.
참조 서열을 갖는 개인 게놈으로부터 단일 뉴클레오티드 다형성을 디스플레이/비교하는데 유용한 파일 포맷은 개인 게놈 SNP 포맷일 수 있다. 이러한 포맷은 예를 들어 환자 데이터 저장소에 저장된 환자 데이터 기록 내의 데이터의 디스플레이, 저장, 검색, 업로드, 다운로드 또는 그와의 상호작용을 위해 사용될 수 있다.
운용 데이터 모델 (ODM) XML 파일 포맷은 임상 연구에 대한 메타데이터 및 데이터의 기록 및 교환을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다 (www.cdisc.org/odm 참조).
진료 기록 연속성 (CCR) 포맷은 ASTM에 의해 개발된 XML-기반 표준이다. 이는 환자에 대한 주요 임상 및 인구통계 데이터를 수집하는 이러한 목적을 위해 본원에 개시된 방법에 이용될 수 있다 (www.astm.org/Standards/E2369.htm 참조).
진료 문서 연속성 (CCD)은 HL7의 CDA 아키텍처에 기초한 변경 파일 포맷이다. 이는 CCR 포맷과 동일한 정보의 세트를 수집하기 위해 이용될 수 있다 (www.hl7.org/implenient/standards/cda.cfm 참조).
유전자 발현 프로파일 (GEP) 포맷은 유전자 발현 프로파일링 검정의 출력을 수집하기 위해 본원에 개시된 방법에 따라 사용될 수 있다.
마이크로소프트 헬스볼트(HealthVault) XML 및 헬스볼트.NET는 MS 헬스 볼트가 상기 기재된 바와 같이 개인 건강 파일 기능을 위해 이용될 수 있는 실시양태와 관련하여 이용될 수 있는 파일 유형이다 (msdn.microsoft.com/en-us/healthvault/cc451929 참조).
조사원 포털
IT 플랫폼은 예를 들어 연구로부터의 환자 데이터에 대한 액세스를 갖는 조사원을 제공하기 위해 조사원 포털을 포함할 수 있다. 조사원 포털은 웹 인터페이스, 예컨대 웹사이트를 포함할 수 있다. 조사원 포털은 조사 공개에 액세스하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 조사원 포털은 사용자가 환자 데이터 저장소 내의 정보를 검색, 분석 및/또는 그와 상호작용할 수 있도록 할 수 있다. 조사원 포털은 조사원에게 가설의 생성 및/또는 시험을 허용할 수 있다. 조사 포털은 사용자가 환자 데이터 저장소 내의 모든 데이터 (예를 들어, 임상 데이터, 분자 데이터, 샘플 정보, 생물정보학 분석 결과 등)를 다양한 요약 수준에서 (예를 들어, 시각적 및/또는 표 포맷으로) 이용할 수 있도록 할 수 있다. 조사원 포털은 데이터 액세스의 계층화 시스템을 지원하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 조사 포털은 의사로부터 기초 과학 조사원 및 생물정보학 과학자까지 전체 범위의 조사원에게 상응하는 데이터 다운로드, 시각화 및 분석 도구를 제공할 수 있는 검색/브라우즈 인터페이스를 제공할 수 있다. 조사 포털은 이들 특유의 능력으로 인해 사이트에서 참여를 유도할 수 있는 최첨단 분석 및 시각화 도구를 갖는 플랫폼 제공할 수 있다. 조사 포털은 질문, 화제, 가설, 제안, 제의 등이 논의 및 소통될 수 있는 플랫폼을 제공할 수 있고; 예를 들어 조사원 포털은 질문 및/또는 데이터세트에 대한 액세스를 저장 및/또는 승인하기 위한 수단을 포함할 수 있다.
조사원 포털은 조사원에게 생존 결과의 비교, 환자의 하위세트의 생성, 환자 집단 요약 통계의 검토, 특정한 표현형의 연구, 특정화 환자의 연구, 확립된 분자 시험에 의한 질문, 샘플 세트에서 유전자 또는 유전자의 세트의 연구, 고수준 분자 데이터의 탐색, 미가공 데이터의 다운로드 또는 그의 조합을 허용할 수 있다. 조사원 포털은 개방 액세스 소프트웨어를 포함할 수 있다. 조사원 포털은 사용자 또는 조사원에게 이용가능한 분석 도구의 제안, 업로드, 시험, 검증 또는 다르게는 맞춤을 허용할 수 있다.
생존 결과 비교
조사원 포털은 사용자가 생존 결과를 비교할 수 있도록 할 수 있다. 이는 데이터의 2개 이상의 하위세트를 생성한 후에 적절한 통계 (예를 들어, KM 플롯, t-검정 등)를 이용하여 이들을 비교하는 것을 포함할 수 있다. 조사 포털은 임의로 가설 시험에 이용된 데이터세트의 다운로드를 허용할 수 있다. 2개 이상의 하위세트는 유전자형, 표현형, 치료 요법, 치료 시기, 분자 마커, 또는 임의의 다른 분류 특성에 기초할 수 있다.
환자의 하위세트 생성
조사원 포털은 사용자가 환자 데이터 저장소를 검색하여 기준의 특정한 세트 (예를 들어, 표현형, 유전자형, 치료 요법, 치료 시기, 분자 마커, 연령, 성별, 증상 또는 임의의 다른 기준 또는 그의 조합)에 따라 환자의 하위세트를 발견 및/또는 생성할 수 있도록 할 수 있다. 환자의 하위세트는 이후의 사용을 위해 저장될 수 있다. 환자의 하위세트가 하위세트 내의 환자에 대한 보다 상세한 데이터 (예를 들어, 전체 임상 데이터, 분자 데이터, 서열분석 데이터, 유전자형 데이터 등)에 대한 질문 및/또는 그의 다운로드를 위해 이용될 수 있다. 하위세트는 추가의 질문, 예컨대 생존 결과의 비교를 위해 이용될 수 있다.
환자 집단 요약 통계 검토
조사원 포털은 환자 집단 요약 통계를 검토하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이 수단은 다양한 시각화 수단 (예를 들어, 표, 그래프 등)을 포함할 수 있다.
특정한 표현형 연구
조사원 포털은 사용자가 특정한 표현형을 갖는 등록된 환자의 수를 모니터링할 수 있도록 할 수 있다. 조사원 포털은 특정한 표현형을 갖는 환자로부터의 데이터가 조사원에게 배포되어 이용가능한 경우에 조사원에게 자동적으로 경보를 발생할 수 있다.
특정한 환자의 연구
조사원 포털은 사용자가 특정한 환자에 대한 모든 이용가능한 정보에 액세스할 수 있도록 할 수 있다. 환자는 환자 ID 번호로 언급될 수 있다. 환자는 검색, 예컨대 특정한 표현형에 대한 검색으로 식별될 수 있다. 조사원 포털은 사용자가 특정한 환자를, 예를 들어 시간선으로 추적할 수 있도록 할 수 있다.
확립된 분자 시험에 의한 질문
조사원 포털은 사용자가 확립된 분자 시험에 따른 환자 기록 (예를 들어, 70-유전자 인덱스, 증식 시그너처 등)을 검색할 수 있도록 할 수 있다. 분자 시험은 분자 데이터의 조작에 기초할 수 있다. 조사원 포털은 사용자가 새로운 검정을 제출할 수 있도록 할 수 있다.
샘플 세트에서 유전자 또는 유전자 세트의 연구
조사원 포털은 사용자가 샘플 세트에서 유전자 또는 유전자의 세트를 연구할 수 있도록 할 수 있다. 유전자(들)는 임의의 표준화 방식 (예를 들어, 유전자 명칭, HUGO ID, RefSeq ID, Ensembl ID 등)에서 식별될 수 있다. 유전자(들)는 경로 (예를 들어, Kegg ID)에 따라 식별될 수 있다. 유전자(들)는 유전자 온톨로지 식별자에 따라 식별될 수 있다. 샘플 세트는 전체 데이터베이스를 포함할 수 있다. 샘플 세트는 데이터베이스의 하위세트; 예를 들어 환자 기능성의 하위세트의 생성을 이용하여 식별된 하위세트를 포함할 수 있다. 조사원 포털은 결과를 시각화하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 유전자 또는 분자 결과의 목록은 분자 결과의 값에 의해 코딩된 유전자 및/또는 환자 색을 갖는 열지도 관점을 이용하여 디스플레이될 수 있다. 단일 유전자는 환자 사이의 유전자 정보 및 분자 결과를 디스플레이하는 엔트레즈(Entrez)-유사 페이지 또는 팝업에 따라 디스플레이될 수 있다. 조사원 포털은 사용자가 예를 들어 다운로드 나우 링크를 이용하여 유전자 및/또는 환자의 하위세트에 대한 분자 데이터를 다운로드할 수 있도록 할 수 있다. 조사원 포털은 사용자가 이후의 사용을 위해 연구 결과를 저장할 수 있도록 할 수 있다.
고수준 분자 데이터 연구
조사원 포털은 분자 데이터의 고수준 요약을 검토하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 여러 상이한 분석 유형, 예컨대 주성분 분석, 계층적 클러스터링, 및 게놈 브라우징은 그 자신을 이러한 유형의 검토에 제공한다. 데이터의 검토는 이후의 사용을 위한 환자 또는 유전자의 하위세트를 선택하기 위해 이용될 수 있다.
외부 분석을 위한 데이터 감소
조사원 포털은 사용자가 외부 분석을 위한 데이터 세트를 예를 들어 도구, 예컨대 진스프링, 스팟파이어(Spotfire), 엑셀(Excel), 진패턴(GenePattern) 등으로 감소시킬 수 있도록 할 수 있다. 조사원 포털은 표적 분석 도구에 따라 데이터를 필터링하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 조사원 포털은 사용자-지정 기준에 따라 데이터를 필터링하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 조사원 포털은 이전에 식별된 하위세트에서 데이터를 필터링하기 위한 수단을 포함할 수 있다.
미가공 데이터 다운로드
조사원 포털은 미가공 데이터를 다운로드하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이는 예를 들어 분석 방법을 시험하거나 데이터의 상세한 재분석을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 조사원 포털은 데이터 파일에 액세스하기 위한 FTP 사이트를 제공할 수 있다. FTP 사이트의 데이터 파일은 검정 유형, 환자, 샘플 유형, 또는 임의의 다른 유용한 조직 구조에 의해 조직될 수 있다. FTP 사이트는 조사원이 미가공 차세데 서열분석 판독물, 정렬된 서열분석 판독물, 마이크로어레이 결과 (예를 들어, CEL 파일 또는 그의 등가물), 영상 파일 (예를 들어, FISH 영상, IHC 영상, 조직학 영상 등) 또는 임의의 다른 유용한 데이터에 액세스할 수 있도록 할 수 있다. 다운로드에 이용가능한 데이터는 탈식별된 데이터일 수 있다.
조사원 포털은 조사원에게 원하는 기준을 충족시키는 환자 코호트의 구축, 이러한 코호트에 대한 임상 및 분자 데이터의 데이터 세트의 설계, 및 오프라인 처리를 위한 이러한 데이터의 다운로드의 요청, 또는 다양한 빌트 인 온라인 도구를 이용하는 이러한 데이터의 검토, 시각화 및 분석을 허용할 수 있다. 이해관계자의 제1 그룹의 조사원 (예를 들어, 경쟁-이전 컨소시엄 (PCC)의 구성원)은 환자 데이터 저장소로부터 가져온 (예를 들어, 데이터 배포 또는 델타) 환자 데이터 - 임상 및 분자 -에 대한 특권적, 조기 액세스를 승인받을 수 있다. 특권적 조사원은 이 데이터를 즉시 볼 수 있다. 한 실시양태에서, 이해관계자의 제2 그룹 (예를 들어, 종단 연구 조사원)은 제1 그룹 후에 데이터에 대한 액세스를 승인받을 수 있다. 이러한 액세스는 예를 들어 제1 그룹 5개월 후에 승인될 수 있다. 한 실시양태에서, 제3 그룹 (예를 들어, 일반적 액세스 조사원)은 제1 및 제2 그룹 후에; 예를 들어 제1 그룹이 액세스를 승인받은지 6개월 후에 데이터에 대한 액세스를 승인받을 수 있다. 이러한 구별은 조사원 포털 사용자 인터페이스의 모든 측면 전반에 걸쳐 유지될 수 있고; 예를 들어 모든 관점 및 기능은 이러한 제약에 대해 지속될 수 있다. 조사원 포털은 제어된 데이터 세트 및/또는 공용 데이터세트 (예를 들어, 탈식별된 데이터세트)에 대한 액세스를 승인할 수 있다. 한 실시양태에서, 액세스를 승인받은 임의의 조사원은 HIPAA-제한된 데이터 필드 뿐만 아니라 유사하게 민감한 분자 데이터 필드를 생략한 공용 데이터세트에 액세스할 수 있다. 한 실시양태에서, 자격을 갖춘 조사원이 공용 데이터 세트로부터의 데이터 요소뿐만 아니라 HIPAA에 의해 제한되는 것으로 간주된 데이터 필드에 대한 정확한 데이터를 함유하는 제어된 데이터 세트에 대한 액세스를 승인받을 수 있다. 조사원 포털은 코호트를 식별하기 위해 사용된 기준 및 코호트에 고정된 기준 사이를 구별할 수 있다. 조사원은 코호트 선택 기준 세트를 구축할 수 있으나, 예를 들어 기준을 충족시키는 환자가 아직 충분하지 않기 때문에 아직 코호트에 고정될 준비가 되지 않았다. 조사원은 기준 세트를 저장하고, 환자의 현재 세트가 이를 충족시키는지 주기적으로 식별할 수 있다. 조사원 포털은 기준을 충족시키는 환자의 세트가 변하는 경우에 조사원에게 공지하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 일단 코호트가 일부 기준에 기초하여 생성되면, 코호트 내의 환자의 세트는 절대 달라지지 않을 것이다.
데이터 (예를 들어, 환자 및/또는 분자 데이터)는 이산형 델타 또는 배포로 조사원 포털에 배포될 수 있다. 델타 또는 배포는 새로운 환자, 새로운 또는 업데이트된 임상 데이터, 및/또는 환자에 대한 새로운 분자 시험 데이터의 세트를 포함할 수 있다. 새로운 환자, 임상 데이터, 및 분자 데이터의 조합이 가능하다. 한 실시양태에서, 델타 또는 배포의 시기 및 횟수는 제한되지 않는다. 새로운 델타가 수신됨에 따라, 델타의 데이터는 포털에서 연구에 즉각적으로 이용가능해질 수 있다 (특권적/일반적 및 제어된/공공 필터링 제한에 적용됨). 또 다른 실시양태에서, 새로운 델타는 시한적 스케줄에 따라 배포될 수 있고, 예를 들어 새로운 델타는 1 내지 12개월마다 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월마다 등) 배포될 수 있다. 한 실시양태에서, 새로운 델타는 6개월마다 배포된다.
"배포"는 1명 이상의 대상체 (예를 들어, 환자의 그룹)와 연관된 데이터 (예를 들어, 분자 데이터, 임상 데이터)로 구성될 수 있다. 배포에서 환자의 수는 단지 분자 데이터를 갖는 환자를 카운팅하여 정성화될 수 있다. 배포는 액세스가 계층화 데이터 액세스에 대해 관리될 메카니즘일 수 있다. 배포는 배포에 대한 액세스가 특권적 액세스를 갖는 사용자에 제한되는 동안 임의적인 시한적 성분을 가질 수 있다. 배포는 지명된 유닛으로 조사원에게 이용가능해질 수 있다. 배포는 추가적일 수 있다. 대부분의 최근 데이터 배포 뿐만 아니라, 이전의 배포가 또한 조사원 포털 데이터 스토어에서 이용가능하게 유지될 수 있다. 조사원은 환자 필터 및 데이터 세트 시방을 임의의 배포에 적용하여 그 배포의 맥락 내에서 데이터 세트를 수득할 수 있다. 배포는 임의의 수의 환자로부터의 정보를 포함할 수 있다. 배포는 약 1 내지 약 500명의 환자; 예를 들어 약 1-500, 1-250, 1-100, 1-75, 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10, 1-5, 5-500, 5-250, 5-100, 5-75, 5-50, 5-40, 5-30, 5-20, 5-15, 5-10, 10-500, 10-250, 10-100, 10-75, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 10-15, 15-500, 15-250, 15-100, 15-75, 15-50, 15-40, 15-30, 15-20, 20-500, 20-250, 20-100, 20-75, 20-50, 20-40, 20-30, 30-500, 30-250, 30-100, 30-75, 30-50, 30-40, 40-500, 40-250, 40-100, 40-75, 40-50, 50-500, 50-250, 50-100, 50-75, 75-500, 75-250, 75-100, 100-500, 100-250, 250-500명의 환자, 또는 임의의 포함된 하위-범위 또는 정수를 포함할 수 있다. 배포는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500명, 또는 그 초과의 환자를 포함할 수 있다 .
미가공 분자 데이터는 조사원 포털의 외부에 저장될 수 있다. 한 실시양태에서, 조사원 포털은 오직 환자 임상 데이터 및 제2-수준 또는 요약 분자 데이터를 저장할 것이다 (제어된 데이터 세트 제한에 적용됨). 근본적 미가공 분자 데이터 (예컨대, 미가공 판독물)는 바이오뱅크 또는 독립적 실험실에 저장될 수 있고, 필요에 따라 검색될 수 있다. 미가공 분자 데이터는 게놈 브라우저에서 정렬된 판독물에 대한 초기 분석 파이프라인의 처리, 다발 어셈블리의 다운로드, 및/또는 서열 파일 (예를 들어, BAM 파일)에 대한 윈도우 액세스의 제공을 위해 액세스될 수 있다. 윈도우 액세스 이외에, 판독 데이터의 크기는 전체 대용량 데이터 상에서 실행되는 알고리즘이 데이터와 공동-배치된다는 것을 의미할 수 있다. 한 실시양태에서, 미가공 분자 데이터를 함유하는 데이터베이스 (예를 들어, 바이오뱅크 또는 독립적 실험실의 데이터베이스)는 분석 또는 디스플레이 스위트의 서버-측면 컴포넌트를 설치하여 진행할 수 있다. 조사원 포털은 데이터가 안전하게, 예를 들어 보안 터널 상의 프록시를 통해 또는 IGV 세션 기능을 이용하여 보내질 수 있다는 것을 보장하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 데이터는 또한 하드 드라이브 운송에 의해 전달될 수 있다.
조사원 포털의 예시적인 IT 아키텍처의 논리 아키텍처 다이어그램은 도 6 & 7에 제공된다.
조사원 포털은 인커밍 데이터 프로세서 서브시스템 (610)을 포함할 수 있다. 인커밍 데이터 프로세서인커밍 데이터 프로세서 및 그의 연관 스토어는 데이터 (예를 들어, 델타)를 환자 데이터 저장소 (500)의 조사원 포털 엑스포트 모듈 (565)로부터 조사원 포털 (600)의 데이터 제출 모듈 (607)로 가져오는 큐를 구현할 수 있다. 인커밍 데이터는 처리를 위한 인커밍 데이터 스토어 (620)에 저장될 수 있다. 인커밍 데이터 프로세서 (610)는 스냅샷 어셈블러 (615)를 포함할 수 있다. 스냅샷 어셈블러는 스토어를 주기적으로 폴링하고, 임의의 완료된 델타를 처리할 수 있다. 완료된 델타는 스냅샷 생성 모듈 (617)을 통해 비지니즈 계층 모듈 (630)로 보내지고, 조사원 포털 데이터 스토어 (670)에 저장되어 새로운 배포를 생성할 수 있다. 완료된 델타는 큐로부터 제거될 수 있다.
조사원 포털은 조사원 포털 데이터 스토어 (670)를 포함할 수 있다. 조사원 포털 데이터 스토어는 사용자에게 이용가능하게 만들어진 임의의 임상 또는 분자 데이터를 저장하기 위해 사용될 수 있다. 조사원 포털 데이터 스토어는 질문, 코호트, 목록 및/또는 사용자 그룹 멤버십을 저장할 수 있다. 한 실시양태에서, 오직 제어된 데이터 세트로부터의 데이터가 조사원 포털 데이터 스토어에 저장될 것이다. 조사원 포털 데이터 스토어의 요약 수준 데이터는 바이오뱅크/독립적 실험실 (880)의 판독-수준 데이터에 링크될 수 있다.
조사원 포털은 모집인 (640)을 포함할 수 있다. 모집인은 새로운 환자가 이들이 세운 코호트 선택 기준에 들어오거나 나가는 경우에 조사원에 공지하는 기능을 포함할 수 있다. 모집인은 주기적으로 실행할 수 있다. 모집인은 매칭 환자의 세트가 변화된 경우에 간이 메일 전송 프로토콜 (SMTP)을 이용하여 이메일 공지 (645)를 생성할 수 있다. 이메일 공지는 조사원이 변화의 세트를 검토할 수 있도록 하는 링크를 포함할 수 있다.
조사원 포털은 주문형 분석 (AOD) 컴포넌트 (680)를 포함할 수 있다. AOD 컴포넌트는 조사원에 의해 실행될 수 있는 분석 기능을 제공할 수 있다. AOD는 분석 파라미터를 수신할 수 있고 분석 작업을 형성할 수 있는 분석 엔진 (684)을 포함할 수 있다. AOD는 코어 분석 컴포넌트와 통신하기 위한 분석 어댑터 (686)를 포함할 수 있다. AOD를 갖는 조사원 포털은 분석 디스플레이 모듈 (682)을 포함할 수 있다. 분석 디스플레이 모듈은 분석 UI (사용자 인터페이스)를 포함할 수 있다. 예시적인 분석 기능은 표 7에서 찾아볼 수 있다.
Figure pct00007
조사원 포털은 게놈 브라우저 (650)를 포함할 수 있다. 게놈 브라우저는 사용자가 서열분석 데이터를 시각화할 수 있도록 할 수 있다. 서열분석 데이터는 미가공 서열분석 데이터를 포함할 수 있다. 미가공 서열분석 데이터는 게놈 (예를 들어, 인간 게놈의 구축물)에 정렬될 수 있다. 게놈 브라우저는 제3자 게놈 브라우저일 수 있다. 게놈 브라우저는 UCSC 게놈 브라우저일 수 있다. 게놈 브라우저는 통합 게놈 뷰어일 수 있다. 게놈 브라우저는 조사원 포털의 비즈니스 계층 컴포넌트로부터 데이터를 요청할 수 있다. 게놈 브라우저는 미가공 서열분석 데이터 판독물에 대한 윈도우 액세스를 이용할 수 있다. 미가공 서열분석 데이터 판독물은 바이오뱅크/독립적 실험실 (885)에 의해 제공될 수 있다. 미가공 서열분석 데이터 판독물은 BAM 파일에 있을 수 있다.
조사원 포털은 비즈니스 계층 (630)을 포함할 수 있다. 비즈니스 계층은 조사원 포털에 다중 기능을 제공할 수 있다. 비즈니스 계층은 샘플 이용가능성에 대한 정보를 제공할 수 있다. 비즈니스 계층은 바이오뱅크로부터 샘플을 요청하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 비즈니스 계층은 바이오뱅크로부터 직접 샘플을 요청하기 위한 명령을 포함할 수 있다. 비즈니스 계층 (630)은 바이오뱅크/독립적 실험실에 데이터 (예를 들어, 샘플 이용가능성 데이터 또는 분자 데이터, 예를 들어 미가공 서열 데이터 판독물 등)에 대한 질문을 데이터 완성 모듈 (635)을 통해 할 수 있다. 데이터 완성 모듈은 바이오뱅크/독립적 실험실 (800)의 데이터 요청 완성 모듈 (885)과 통신할 수 있다. 비즈니스 계층은 또한 SFTP를 이용하여 데이터 다운로드 모듈 (637)로부터 정보를 수신할 수 있다.
비즈니스 계층은 데이터 액세스 제어 모듈 (634)을 포함할 수 있다. 데이터 액세스 제어 모듈은 RP 사용자의 분류 및 데이터에 대한 그룹 액세스의 인증을 취급할 수 있다. 데이터에 대한 액세스 제한은 2단계로 일어날 수 있다. 조사원 포털 데이터 스토어 (670)에서, 데이터는 각각의 연구 대상체에 대한 탈식별 ID, 전체 데이터, 임상 및 분자 데이터를 갖는 것으로 생각될 수 있다. 계층화 액세스 시스템 내의 액세스의 수준과 관련된 제1 필터가 적용될 수 있다. 예를 들어, 조사원이 일반적 액세스 그룹에 있는 경우에, 오직 일반적 액세스 그룹에 이용가능하도록 된 환자만이 이용가능할 것이다. 조사원이 액세스를 승인받을 수 있는 데이터의 단위 크기에 관련된 제2 필터 (예를 들어, 사용자가 제어된 데이터 세트 또는 공용 데이터 세트에 액세스할 수 있는지의 여부에 기초한 필터)가 적용될 수 있다. 예를 들어, 조사원이 오직 공용 데이터 세트에 대한 액세스만을 갖는 경우에, 제2 필터는 정보, 예컨대 치료 데이터를 삭제할 수 있다.
조사원 포털의 비즈니스 계층은 대시보드 생성기 (632)를 포함할 수 있다. 대시보드 생성기는 기여 사이트에 대한 통계를 생성하여 이를 사용자에게 디스플레이할 수 있다. 통계는 임의의 편리한 포맷 (예를 들어, 파이 차트)를 이용하여 디스플레이될 수 있다. 한 실시양태에서, 기여 사이트 데이터는 SDTM 포맷의 SITE ID로서 또는 환자에 대한 임상 주석으로서 PDR로부터 RP에 도달한다. 한 실시양태에서, 사이트 데이터는 조사원 포털 데이터 스토어 (670)에 저장된다. UI 계층 (660)은 보안 웹 기반 사용자 인터페이스 (665)를 제공할 수 있다. UI 계층은 비지니즈 계층 (630)으로부터의 대시보드 정보를 조사원에게 디스플레이하기 위해 이를 검색할 수 있다.
조직 은행/바이오뱅크/독립적 실험실
본원에 개시된 방법에 따라 수집된 샘플은 조직 은행/바이오뱅크에 저장될 수 있다. 용어 조직 은행 및 바이오뱅크는 교환가능하게 사용된다. 조직 샘플은 샘플 키트를 이용하여 저장 및/또는 처리될 수 있다. 수집된 샘플은 샘플 ID에 의해 식별될 수 있다. 샘플 ID는 환자 ID에 상호관련될 수 있다. 샘플 및 환자 ID의 사용은 다중 샘플 (및 샘플의 분석으로부터 유래된 임의의 정보)을 단일 환자에 링크될 수 있도록 할 수 있고, 단 환자는 다중 샘플을 제공한다. 한 실시양태에서, 시편 수집 사이트에서, 인간은 환자 ID를 샘플 키트 상에 쓸 수 있다. 환자 ID는 관찰 연구 플랫폼 내에서 생성될 수 있다. 수집 사이트는 키트를 바이오뱅크로 보낼 수 있다. 바이오뱅크는 키트를 받아 2개의 ID를 트래킹 시스템에 입력할 수 있다. 한 실시양태에서, 바이오뱅크에 의해 엑스포트된 모든 데이터는 환자 ID로 동기화된 샘플 ID를 가질 것이다.
한 실시양태에서, 바이오뱅크는 수집된 샘플의 분석을 수행한다. 한 실시양태에서, 샘플은 독립적 실험실에 의해 분석된다. 바이오뱅크/독립적 실험실에 대한 예시적인 IT 아키텍처의 논리 아키텍처 다이어그램은 도 8에 제공된다. 바이오뱅크/독립적 실험실 (800)은 미가공 분석 데이터의 데이터베이스 (분자 데이터 스토어; 840)를 포함할 수 있다. 미가공 분석 데이터는 분자 데이터 (예를 들어, 서열분석 데이터, FISH 데이터 등)를 포함할 수 있다. 바이오뱅크는 조사원 포털로부터 데이터 요청을 수신하기 위한 인터페이스 (데이터 요청 완성; 835)를 포함할 수 있다. 데이터 요청 인터페이스는 HTTPS 프로토콜을 이용하는 웹 서비스, 이메일 서비스, 또는 REST API 프로토콜을 이용하는 웹 서비스일 수 있다. 데이터 요청은 데이터 요청 프로세서 (830)에 의해 처리될 수 있다. 조사원 포털로부터의 데이터 요청은 SFTP 서버 (850) 또는 또 다른 파일 서버 (예를 들어, 아스페라(Aspera) 서버; 850)를 이용하여 완성될 수 있다. 바이오뱅크/독립적 실험실은 예를 들어 데이터 완성 모듈 (885)을 통해 아스페라 서버 (850) 및/또는 SFTP 서버 (860)를 이용하여 조사원 포털에 파일을 전송할 수 있다. 아스페라 서버는 대용량 (예를 들어, 약 5 기가바이트 초과) 미가공 분자 데이터 파일 (예를 들어, BAM 파일, VCF 파일, GEP 파일 등)에 사용될 수 있다. 아스페라 서버 아스페라 클라이언트 사용자 인터페이스에 의해 및/또는 응용 프로그래밍 인터페이스를 통해 액세스될 수 있다. SFPT 서버는 보다 작은 (예를 들어, 약 5 기가바이트 미만) 미가공 분자 데이터 파일 (예를 들어, BAM 파일, VCF 파일, GEP 파일 등)에 사용될 수 있다. SFPT 서버는 윈도우 액세스를 BAM 파일에, 예를 들어 조사원 포털)에 제공할 수 있다. 데이터 완성 모듈은 안전 파일 전송 프로토콜 (SFTP) 서버, 파일 서버 (예를 들어, 아스페라 서버), 하드 드라이브 운송 또는 그의 조합을 이용할 수 있다. 한 실시양태에서, 대용량 파일 (예를 들어, 5 기가바이트 초과의 파일)은 파일 서버 (예를 들어, 아스페라 서버)를 이용하여 전송될 수 있다. 한 실시양태에서, 대용량 파일은 하드 드라이브 운송에 의해 전송될 수 있다.
바이오뱅크는 PDR 및/또는 OSP로부터 임상 데이터를 수신하기 위한 ODM 임포트 모듈 (810)을 포함할 수 있다. 임상 데이터는 ODM XML 파일로 전송될 수 있다. 임상 데이터는 SFTP 서버 또는 또 다른 파일 서버 (예를 들어, 아스페라 서버)를 통해 전송될 수 있다. 바이오뱅크는 임상 데이터를, 예를 들어 PDR로 내보내는 수단을 포함할 수 있다. 임상 데이터의 엑스포트는 SFTP 클라이언트 (815)를 이용하여 임상 데이터 엑스포트 모듈을 통할 수 있다. 바이오뱅크/독립적 실험실은 시편 및 데이터 트래커 모듈 (870)을 포함할 수 있다.
바이오뱅크는 분자 결과를 환자 데이터 저장소에 보내기 위해 SFTP 서버를 이용하는 결과 연산 파이프라인 (820) 및 분자 결과 데이터 엑스포트 모듈 (805)을 포함할 수 있다. 바이오뱅크/독립적 실험실은 분석 도구에 액세스할 수 있도록 하기 위해 HTTPS를 이용하는 안전 웹 인터페이스 (웹UI; 875)를 포함할 수 있다.
개인 건강 기록
개인 건강 기록 (PHR)은 대상체에 대한 건강 데이터의 환자-중심 저장소일 수 있다. PHR은 커뮤니티 포털을 통해 입력될 수 있는 건강 계측 데이터, 예컨대 환자-입력된 건강 데이터에 대한 지원 스토어로서의 역할을 할 수 있다. PHR은 도 9의 예시적인 논리 아키텍처 다이어그램에 따라 IT 플랫폼 (도 1)으로 통합될 수 있다. PHR (150)은 PDR에서 다른 임상 데이터와 통합될 수 있다. PHR은 임의의 실험실 결과를 비롯하여 연구 데이터를 저장하기 위해 사용될 수 있다. PHR은 연구 동안 수집된 관찰 및 실험실 결과에 액세스하기 위해 대상체에 의해 사용될 수 있다. PHR은 상업적으로 입수가능한 데이터베이스 (155), 예컨대 마이크로소프트 헬스 볼트를 이용하여 구현될 수 있다. PDR/PHR 어댑터 (330)는 커뮤니티 포털 (300) 및 PDR (500) 사이의 매개체로서의 역할을 할 수 있다. PDR/PHR 어댑터는 CP가 PHR에 대한 단일 공인 인터페이스가 되도록 할 수 있다. PDR은 환자에 대한 연구 데이터를 PDR/PHR 어댑터로 보낼 수 있다. PDR/PHR 어댑터는 데이터를 CP에 전송할 수 있다. CP는 데이터를 환자의 PHR에 전송할 수 있다.
계층화 데이터 액세스
조사를 수행하는 방법, 조사에 대한 자금지원 및 이를 수행하는 방법, 및 조사 데이터를 수집 및/또는 분배하는 방법이 본원에 개시되고, 여기서 이해관계자 참여는 계층화 데이터 액세스의 시스템을 통해 유도될 수 있고, 이에 의해 조사 동안 수집된 환자 데이터 및 샘플에 대한 조기, 비-경쟁적 액세스가 참여 수준 (예를 들어, 자금지원 수준, 환자 등록 수준 등)에 기초하여 승인될 수 있다. 제어된 데이터 세트에 대한 특권적 액세스가 특정 이해관계자에 승인될 수 있다 (도 10). 이해관계자는 자금지원 파트너 또는 자금지원 파트너에 의해 고용된 조사원을 포함할 수 있다. 이해관계자는 경쟁-이전 컨소시엄 (PCC) 또는 개인맞춤형 의료 계획 컨소시엄 (PMIC)을 포함할 수 있다. PCC는 하나 이상의 제약 기업을 포함할 수 있다. 특권적 데이터 액세스는 소정의 기간 동안 배타적 액세스일 수 있다. 특권적 액세스가 승인된 이해관계자로부터의 조사원은 데이터 액세스 신청서를 제출하도록 요구될 수 있다. 데이터 액세스 신청서는 데이터 액세스 위원회에 의해 평가될 수 있다. 특권적 액세스가 승인된 이해관계자로부터의 사용자 (예를 들어, 조사원)가 데이터 사용 동의서에 서명하도록 요구될 수 있다. 특권적 이해관계자가 동의서에 공동-서명하도록 요구될 수 있다. 특권적 액세스 기간 후에, 공용 및/또는 제어된 데이터 세트가 일반적으로 연구 커뮤니티에 이용가능해질 수 있다.
특권적 데이터 액세스는 데이터 배포 후에 소정의 기간 동안 승인될 수 있다. 기간은 약 1개월 내지 약 5년; 예를 들어 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 또는 그 초과, 또는 그 사이의 임의의 기간일 수 있다. 한 실시양태에서, 특권적 액세스의 기간은 9개월이다. 또 다른 실시양태에서, 특권적 액세스의 기간은 6개월이다. 또 다른 실시양태에서, 특권적 액세스의 기간은 5개월이다.
데이터 사용 동의서는 소정의 기간 동안 임의의 조사 발견을 공개하지 않도록 하는 동의서를 포함할 수 있다. 비공개 기간은 약 1개월 내지 약 5년; 예를 들어 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 또는 그 초과, 또는 그 사이의 임의의 기간일 수 있다. 한 실시양태에서, 비공개 기간은 특권적 액세스 기간과 동일하다. 한 실시양태에서, 비공개 기간은 3개월이다. 또 다른 실시양태에서, 비공개 기간은 약 5개월이다. 또 다른 실시양태에서, 비공개 기간은 6개월이다. 또 다른 실시양태에서, 비공개 기간은 9개월이다. 데이터 사용 동의서는 연구 스폰서가 공개 전에 임의의 공개에 대한 액세스에 대해 승인되는 제공을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 잠재적 공개에 대한 액세스는 30일의 기간 동안 승인될 수 있다.
데이터 사용 동의서는 연구 데이터의 사용에 기인한 임의의 발명에 대한 지적 재산권을 청구하지 않기로 하는 동의서를 포함할 수 있다. "발명"은 PMIC 결과 및/또는 종단 연구 소재를 사용한 결과로서 실시하기 위해 생성되거나, 생각되거나 또는 감소된 임의의 발견 또는 발명 (주, 연방 정부 또는 외국 지적 재산권법 하에 보호받을 수 있는지 여부에 관계없음) (이러한 발견 또는 발명에 부여된 모든 지적 재산권 포함)을 의미할 수 있다. 데이터 사용 동의서는 임의의 발명에 대한 완전 지불, 세계적, 저작권료-무료, 및/또는 비독점적 통상실시권을 승인하도록 하는 동의서를 포함할 수 있다.
연구에 대한 지원은 자금 지원을 포함할 수 있다. 자금 지원은 초기 대량 구매를 포함할 수 있다. 초기 대량 구매는 약 $100,000 내지 약 50백만 달러; 예를 들어 $100,000; $200,000; $300,000; $400,000; $500,000; $600,000; $700,000; $800,000; $900,000; $1,000,000; 1.5백만 달러; 2백만 달러; 3백만 달러; 4백만 달러; 5백만 달러; 6백만 달러; 7백만 달러; 8백만 달러; 9백만 달러; 10백만 달러; 11백만 달러; 12백만 달러; 13백만 달러; 14백만 달러; 15백만 달러; 16백만 달러; 17백만 달러; 18백만 달러; 19백만 달러; 20백만 달러; 21백만 달러; 22백만 달러; 23백만 달러; 24백만 달러; 25백만 달러; 26백만 달러; 27백만 달러; 28백만 달러; 29백만 달러; 30백만 달러; 31백만 달러; 32백만 달러; 33백만 달러; 34백만 달러; 35백만 달러; 36백만 달러; 37백만 달러; 38백만 달러; 39백만 달러; 40백만 달러; 41백만 달러; 42백만 달러; 43백만 달러; 44백만 달러; 45백만 달러; 46백만 달러; 47백만 달러; 48백만 달러; 49백만 달러; 50백만 달러, 또는 그 초과, 또는 그 사이의 임의의 양일 수 있다. 자금 지원은 연회비를 포함할 수 있다. 연회비는 약 $100,000 내지 약 50백만 달러; 예를 들어 $100,000; $200,000; $300,000; $400,000; $500,000; $600,000; $700,000; $800,000; $900,000; $1,000,000; 150만 달러; 2백만 달러; 3백만 달러; 4백만 달러; 5백만 달러; 6백만 달러; 7백만 달러; 8백만 달러; 9백만 달러; 10백만 달러; 11백만 달러; 12백만 달러; 13백만 달러; 14백만 달러; 15백만 달러; 16백만 달러; 17백만 달러; 18백만 달러; 19백만 달러; 20백만 달러; 21백만 달러; 22백만 달러; 23백만 달러; 24백만 달러; 25백만 달러; 26백만 달러; 27백만 달러; 28백만 달러; 29백만 달러; 30백만 달러; 31백만 달러; 32백만 달러; 33백만 달러; 34백만 달러; 35백만 달러; 36백만 달러; 37백만 달러; 38백만 달러; 39백만 달러; 40백만 달러; 41백만 달러; 42백만 달러; 43백만 달러; 44백만 달러; 45백만 달러; 46백만 달러; 47백만 달러; 48백만 달러; 49백만 달러; 50백만 달러, 또는 그 초과의 양, 또는 그 사이의 임의의 양일 수 있다. 연회비는 연구 수명 동안 요구될 수 있다.
본원에 개시된 방법에 따라, 데이터 액세스의 제2 계층이 포함될 수 있고, 이에 의해 이해관계자의 제2 그룹이 제2 기간 동안 연구 소재 및/또는 데이터에 액세스하도록 승인된다. 제2 기간은 특권적 액세스의 제1 기간 후에 시작될 수 있다. 제2 기간은 약 1개월 내지 약 5년; 예를 들어 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 또는 그 초과, 또는 그 사이의 임의의 기간일 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 기간은 약 1개월이다. 또 다른 실시양태에서, 제2 기간은 3개월이다. 이해관계자의 제2 그룹은 연구 등록 사이트, 또는 비영리 조사 기관의 조사원을 포함할 수 있다.
연구에 대한 지원은 참여 (예를 들어, 등록 대상체에 의함)를 포함할 수 있다. 특정한 등록 사이트에서 등록한 대상체의 수는 등록 사이트가 데이터 저장소에 대한 조기 액세스를 승인받는지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000명 또는 그 초과의 대상체가 등록한 등록 사이트가 연구 소재 및/또는 데이터에 대한 액세스를 승인받을 수 있다.
데이터 분석
한 측면에서, 조사 데이터를 분석하는 방법이 본원에 개시된다. 조사 데이터는 종단 연구로부터의 것일 수 있다. 조사 데이터는 임상 데이터를 포함할 수 있다. 연구 데이터는 분자 데이터를 포함할 수 있다. 데이터 분석은 예를 들어 예후 또는 치료진단 지표를 식별하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 임상 데이터 및 분자 데이터는 예후 또는 치료진단 지표를 식별하기 위해 상호관련될 수 있다. 기준선 변수 및 치료 결과 사이의 연관 또는 상호관련이 예후 또는 치료진단 지표를 식별하기 위해 사용될 수 있다. 기준선 변수는 인구통계학적 정보 (예를 들어, 연령, 성별, 인종, 체중, 흡연 습관, 음주 습관, 약물 사용 등), 분자 데이터 (예를 들어, 게놈 데이터, 예를 들어 돌연변이 데이터), 질환 병기결정, 치료 방법 등을 포함할 수 있다. 치료 결과는 무진행 생존, 치료 반응률, 생존, 시간 경과에 따른 임상 데이터 또는 분자 데이터의 변화 등을 포함할 수 있다.
기술 통계학은 연구에서 평가된 모든 변수에 대해 제공될 수 있다. 하기 예시적인 개요 통계가 계산될 수 있다: (a) 연속적 변수에 대한 범위, 평균, 중간값, 및 표준 편차; (b) 범주형 변수에 대한 카운트 및 비율; 및 (c) 시간-대-사전 변수에 대한 발생률 및 카플란-마이어 곡선. 95% 신뢰 구간이 적절한 경우에 제공될 수 있다.
환자는 예를 들어 임상적 질환 특성 및/또는 분자 프로파일에 의해 분류될 수 있다. 이러한 그룹은 예를 들어 연속적 변수에 대한 t-검정, 범주형 변수에 대한 카이-제곱 또는 정확한 검정, 및/또는 시간-대-사건 변수에 대한 로그-순위 검정을 이용하여 비교될 수 있다.
기준선 변수 (예를 들어, 인구통계, 분자 프로파일) 및 결과 사이의 연관 또는 상호관련은 일반화 선형 모델, 혼합-효과 및 주변확률 모델 (종단 데이터의 경우), 및/또는 비례 위험 모델 (시간-대-사건 데이터의 경우)을 비롯한 다수의 다중 회수 방법을 이용하여 조사될 수 있다.
분자 데이터는 고차원 특성을 가질 수 있다. 랜덤 포레스트가 변수를 선택하고 분류하기 위해 사용될 수 있다. 다른 변수 감소 방법, 예컨대 주성분 분석 및 계층적 클러스터링이 이용될 수 있다. 이러한 유형의 데이터에 대한 다중 검정 문제는 오류 발견률 (FDR)에 기초한 방법을 이용하여 다룰 수 있다. 공변량 조정이 편중 및 혼재 인자, 예를 들어 기준선으로부터의 변화 측정값을 제어하기 위해 이루어질 수 있다. 이는 관찰 연구, 또는 랜덤화가 결손된 임의의 다른 연구에 유용할 수 있으며, 이는 코호트-사이의 차이가 기준선에서 발생한 차이로 인한 것이기 때문이다. 선택 편중에 대한 제어는 성향 스코어의 사용에 의해 제공될 수 있다. 기준선 스코어는 그 스코어의 기준선으로부터의 변화가 분석된 경우에 공변량으로 포함될 수 있다.
데이터 분석은 컴퓨터 실행가능한 코드를 사용하여 수행될 수 있다. 컴퓨터 실행가능한 코드는 컴퓨터 시스템 또는 멀티프로세서 컴퓨터 시스템 상에서 진행될 수 있다.
컴퓨터 시스템
데이터 분석의 방법은 컴퓨터 시스템을 이용하여 구현될 수 있다. 컴퓨터 시스템은 정보 기술 플랫폼의 일부일 수 있거나, 정보 기술 플랫폼에 액세스할 수 있거나, 또는 정보 기술 플랫폼으로부터 독립적일 수 있다. 추가로, 정보 기술 플랫폼의 다양한 측면이 본원에 기재된 것과 유사하거나, 이와 대등하거나, 또는 이와 유사한 기능성을 제공하는 컴퓨터 시스템을 이용하여 구현될 수 있다.
컴퓨터 시스템은 처리 명령을 위한 프로세서를 포함할 수 있다. 프로세서의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 인텔 제온(Intel Xeon)™ 프로세서, AMD 옵테론(Opteron)™ 프로세서, 삼성 32-비트(Samsung 32-bit) RISC ARM 1176JZ(F)-S v1.0™ 프로세서, ARM 코텍스(Cortex)-A8 삼성 S5PC100™ 프로세서, ARM 코텍스-A8 애플(Apple) A4™ 프로세서, 마벨(Marvell) PXA 930™ 프로세서, 또는 기능상 동등한 프로세서. 실행의 다중 스레드는 병렬 처리를 위해 사용될 수 있다. 다중 프로세서 또는 다중 코어를 갖는 프로세서는 또한 단일 컴퓨터 시스템으로, 클러스터로, 또는 다수의 컴퓨터 또는 다른 프로세서 함유 장치 (예를 들어, 휴대폰 및/또는 개인 정보 단말기 장치)를 포함하는 네트워크 상의 시스템을 통해 분산되어 사용될 수 있다.
컴퓨터 시스템은 프로세서에 의해 최근에 사용되었거나 또는 빈번하게 사용되는 명령 또는 데이터에 대한 고속 메모리를 제공하기 위해 프로세서에 연결되거나 또는 이에 혼입될 수 있는 고속 캐시를 포함할 수 있다. 프로세서는 프로세서 버스에 의해 노스 브리지에 연결될 수 있다. 노스 브리지는 메모리 버스에 의해 랜덤 액세스 메모리 (RAM)에 연결될 수 있고, 프로세서에 의한 RAM으로의 액세스를 관리할 수 있다. 노스 브리지는 또한 칩셋 버스에 의해 사우스 브리지에 연결될 수 있다. 사우스 브리지는 다시 주변 장치 버스에 연결될 수 있다. 주변 장치 버스는 예를 들어 PCI, PCI-X, PCI 익스프레스(Express), 또는 임의의 다른 주변 장치 버스일 수 있다. 노스 브리지 및 사우스 브리지는 프로세서 칩셋으로 지칭될 수 있고, 프로세서, RAM, 및 주변 장치 버스 상의 주변 장치 컴포넌트 사이의 데이터 전송을 관리할 수 있다. 노스 브리지의 기능성은 개별 노스 브리지 칩을 사용하는 대신에 프로세서에 혼입될 수 있다.
컴퓨터 시스템은 주변 장치 버스에 부착된 가속기 카드를 포함할 수 있다. 가속기는 필드 프로그래밍가능한 게이트 어레이 (FPGA) 또는 특정 처리의 가속화를 위한 다른 하드웨어를 포함할 수 있다. 예를 들어, 가속기는 적응 데이터 재구축 또는 확장된 세트 처리에 사용된 대수식의 평가를 위해 사용될 수 있다.
소프트웨어 및 데이터는 외부 저장 장치에 저장될 수 있고, 프로세서에 의한 사용을 위해 RAM 및/또는 캐시에 로딩될 수 있다. 컴퓨터 시스템은 시스템 자원을 관리하기 위한 운영 체제를 포함할 수 있고; 운영 체제의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 유닉스(UNIX), 리눅스(Linux), 윈도우(Windows)™, 맥OS(MACOS)™, 블랙베리 OS(BlackBerry OS)™, iOS™ 및 다른 기능상-동등한 운영 체제 뿐만 아니라 운영 체제의 상부에서 실행되는 응용 소프트웨어.
컴퓨터 시스템은 또한 외부 저장 장치, 예컨대 네트워크 접속 저장 장치 (NAS) 및 분산 병렬 처리에 사용될 수 있는 다른 컴퓨터 시스템에 네트워크 인터페이스를 제공하기 위한 주변 장치 버스에 연결된 네트워크 인터페이스 카드 (NIC)를 포함할 수 있다.
멀티프로세서 컴퓨터 시스템은 본원에 개시된 임의의 방법 또는 시스템을 구현하기 위해 사용될 수 있다. 멀티프로세서 컴퓨터 시스템은 공유 가상 어드레스 메모리 스페이스를 이용할 수 있다. 멀티프로세서 컴퓨터 시스템은 공유 메모리 서브시스템에 액세스할 수 있는 다수의 프로세서를 포함할 수 있다. 멀티프로세서 컴퓨터 시스템은 메모리 서브시스템에 다수의 프로그래밍가능한 하드웨어 메모리 알고리즘 프로세서 (MAP)를 혼입시킬 수 있다. 각각의 MAP는 메모리 및 하나 이상의 필드 프로그래밍가능한 게이트 어레이 (FPGA)를 포함할 수 있다. MAP는 설정가능한 기능적 유닛을 제공할 수 있고, 특정한 알고리즘 도는 알고리즘의 일부가 각각의 프로세서와 밀접하게 협력하여 처리를 위해 FPGA에 제공될 수 있다. 예를 들어, MAP는 데이터 모델과 관련된 대수식을 평가하고, 적응 데이터 재구축을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 각각의 MAP는 이러한 목적을 위한 프로세서 모두에 의해 전반적으로 액세스가능할 수 있다. 한 환경설정에서, 각각의 MAP는 연관 메모리에 액세스하기 위해 다이렉트 메모리 액세스 (DMA)를 사용할 수 있고, 이는 각각의 마이크로프로세서가 독립적으로 또는 비동기식으로 태스크를 실행하도록 한다. 이러한 환경설정에서, MAP는 결과를 파이프라이닝 및 알고리즘의 병렬 실행을 위해 다른 MAP에 직접 공급할 수 있다.
상기 컴퓨터 아키텍처 및 시스템은 단지 예를 든 것이고, 장치 (예를 들어, 휴대폰 및 개인 정보 단말기) 아키텍처 및 시스템을 함유하는 매우 다양한 다른 컴퓨터 또는 다른 프로세서가 일반 프로세서, 공용-프로세서, FPGA 및 다른 프로그래밍가능한 논리 장치, 칩 상의 시스템 (SOC), 특정 응용 집적 회로 (ASIC) 및 다른 처리 및 논리 소자의 임의의 조합을 이용하는 시스템을 비롯하여, 본원에 개시된 방법 및 시스템과 관련하여 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 시스템 또는 방법의 전부 또는 일부가 소프트웨어 또는 하드웨어에서 구혈될 수 있고, 랜덤 액세스 메모리, 하드 드라이브, 플래시 메모리, 테이프 드라이브, 디스크 어레이, 네트워크 접속 저장 장치 (NAS) 및 다른 지역 또는 분산 데이터 저장 장치 및 시스템을 비롯한 임의의 다양한 데이터 저장 매체가 이용될 수 있다.
예시적 실시양태에서, 데이터 관리 및 최적화 시스템은 임의의 상기 또는 다른 컴퓨터 아키텍처 및 시스템 상에서 실행되는 소프트웨어 모듈을 이용하여 구현될 수 있다. 다른 실시양태에서, 시스템의 기능은 펌웨어, 프로그래밍가능한 논리 장치, 예컨대 필드 프로그래밍가능한 게이트 어레이 (FPGA), 칩 상의 시스템 (SOC), 특정 응용 집적 회로 (ASIC) 또는 다른 처리 및 논리 소자에서 부분적으로 또는 완전히 구현될 수 있다.
실시예
실시예 1: 환자 결과, 치료 요법 및 분자 프로파일 사이의 관련성을 평가하기 위한 새로 진단된 다발성 골수종 (MM) 환자에서의 전향적, 종단, 관찰 연구.
임상 연구 근거
암의 분자 기초를 이해하는 것은 개체로서의 환자의 가장 효과적인 치료를 고안하기 위한 중요한 단계이다. 분자 표적화된 요법 및 개인맞춤형 암 진료의 제안이 유방암 및 폐암 및 만성 골수성 백혈병에서 입증되었으나; 다발성 골수종에서 성공의 유사한 예가 광범위한 기초 조사 및 임상적 진보에도 불구하고 달성되지 않았다. 널리 이해되고 있는 것은 골수종이 거대 유전적 및 후성적 합병증을 갖는 이종성 질환이라는 것이다. 따라서, 현재 환자 진료와 관련하여 골수종 환자 생물학을 이해하고자 하는 중요한 요구가 남아있다. 이러한 종단 연구의 목적은 분자 프로파일링 및 임상적 특징에 의해 정의된 환자 하위군 및 표현형을 식별하는 것이다. 이러한 프로파일은 질환의 메카니즘, 약물 반응, 및 환자 재발의 보다 우수한 이해를 가능하게 할 수 있다. 연구는 또한 다발성 골수종에서 성공적인 약물 개발 및 환자 진료를 유도할 수 있다.
연구 목적은 잠재적으로 개인맞춤형 요법의 개발, 미세환경을 표적화하는 차세대 신규 요법의 개발, 면역 요법, 및 잠재적 상승작용 효과를 갖는 다중 메카니즘을 표적화하는 조합 요법으로 이어지는 환자의 근본적 유전적 및 후성적 특성 및 분류를 추가로 식별하는 것이다.
임상 연구 목적
이러한 관찰 연구의 주요 목적은 질환의 초기 진단 및 재발시에 골수종 환자의 하위세트를 정의하는 분자 프로파일 및 임상적 특성을 식별하는 것일 수 있다.
이 연구의 2차 목적은 다음을 포함할 수 있다:
ㆍ 골수종에서 분자 프로파일 및 임상적 이익의 예측인자로서의 임상적 특성 (반응률, 무진행 생존 [PFS] 및 전체 생존 [OS])의 유용성 평가;
ㆍ 요법에 대한 반응 및 질환의 재발을 평가하기 위한 혈액 및 골수 샘플로부터의 잠재적 바이오마커의 유용성의 평가;
ㆍ 신규 골수종 치료제를 위한 잠재적 표적의 식별;
ㆍ 골 질환 및 골수종의 게놈 정의된 하위세트의 골-지시 요법에 대한 반응의 특성화;
ㆍ 환자-보고된 건강-관련 삶의 질 (HRQoL) 및 골수종의 게놈 정의된 하위세트에 대해 관찰된 자원 이용의 평가; 및
ㆍ 중증/CTCAE 등급 3-4 유해 사례의 측정 및 골수종의 게놈 정의된 하위세트에 대한 관찰.
임상 연구 설계
이는 그의 질환에 대한 요법이 아직 개시되지 않은 증상성 다발성 골수종을 갖는 환자에서 예상되는 관찰 연구이다. 연구는 그의 질환에 대한 1차 요법의 개시전 30일 내에 새로 진단된 증상성 MM 환자가 등록할 수 있다. 연구는 활동 평가 스케줄, 골수 및 말초 혈액 샘플의 수집, 및 치료 요법 및 환자 결과 사이의 관련성을 평가하기 위한 분자 프로파일링을 포함할 수 있다. 관찰 기간 동안 투여된 요법은 치료하는 의사의 판단에 달려있을 수 있다. 초기 치료 요법은 IMiD® (셀진 소유의 면역조절 약물) 및 또는 프로테아솜 억제제를 포함하도록 요구될 수 있다. 등록된 환자에 대해 예상되는 관찰 데이터는 마지막에 등록하고 살아있는 환자가 사망을 제외하고 5년 완료될 때까지 수집될 수 있다. 데이터 수집은 스크리닝, 기준선 및 매분기마다 (진료 표준으로 정렬됨) 사망을 제외한 모든 환자에 대해 적어도 5년의 기간 동안 전자 데이터 수집 (eDC)을 통해 일어날 수 있다. 연구 동안 수집된 모든 데이터의 서면 문서는 원문서에서의 검토를 위해 이용가능할 수 있다. 서면 문서가 요구될 수 있다. 임상 사이트는 환자가 연구에 적절하게 동의한 서면 확인을 받은 독립적 실험실 및 임의의 외주업체를 제공하도록 요구될 수 있다. 전문가의 패널, 예를 들어 과학 자문 위원회 (SAB)가 이 연구를 감독하고, 환자 데이터의 분석 및 공개에 대한 조언을 제공하기 위해 형성될 수 있다. 전반적 리드 조사원은 프로토콜 및 임의의 가능한 변경에 대해 서명할 수 있다.
연구 집단
이 연구를 위한 표적 집단은 증상성 다발성 골수종으로 새로 진단된 환자일 수 있다. 표적 집단은 IMiD® 및/또는 프로테아솜 억제제를 포함하는 약물 요법을 위한 후보일 수 있다. 비증상성 다발성 골수종을 갖는 환자는 골수 및 혈청 샘플을 제공하는데 동의할 수 있고, 그들이 증상성 MM으로 전환되는 경우에 등록을 위해 고려될 수 있다.
포함 기준
이 연구를 위한 포함 기준은 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다:
1. 환자는 18세 이상이다.
2. 환자는 하기 중 적어도 하나를 포함하는 측정가능한 질환을 갖는 증상성 MM으로 진단되었다:
a. 혈청 M 단백질 ≥ 1g/dl
b. 소변 M 단백질 ≥ 200 mg/24시간
c. 관련된 유리 경쇄 수준 ≥ 10 mg/dl 및 비정상적 혈청 유리 경쇄 비 (<0.26 또는 >1.65).
3. 환자는 초기 요법의 일부로서 IMiD® (예를 들어, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드) 및/또는 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉)를 포함하는 전신 요법을 위한 후보이다.
4. 이 프로토콜에 따라 기준선 골수 평가로부터 1차 요법의 개시까지 30일 이하임.
5. 환자는 사전 동의서를 읽고 이해하고 서명한다.
배제 기준
이 연구를 위한 배제 기준은 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다:
1. 환자는 MM에 대한 전신 요법을 이미 받고 있다 (단일 용량의 비스포스포네이트 및 최대 100 mg 총 용량의 덱사메타손 또는 등량의 코르티코스테로이드가 연구에 등록하기 전에 허용됨).
2. 환자는 최근 5년 이내에 또 다른 악성종양을 가졌다 (기저 또는 편평 세포 암종, 또는 자궁경부의 상피내암은 제외함).
3. 환자가 다발성 골수종의 1차 치료를 위한 맹검 임상 시험에 등록된다. 환자는 이후의 임상 시험에 데이터에 대한 액세스가 지속되는 만큼 오래 등록될 수 있고, 조직은 이 프로토콜에 따라 금지되지 않는다.
다발성 골수종 치료
환자에 대해 선택된 치료 요법은 치료하는 연구자의 판단에 따를 수 있다. 그러나, 초기 요법은 IMiD® (예를 들어, 레날리도미드, 포말리도미드 또는 탈리도미드) 및/또는 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉)를 함유하도록 요구될 수 있다. 연구는 용량, 스케줄 또는 임의의 다른 특정 치료 요구사항을 언급하지 않는다.
MM의 치료를 위해 시작된 모든 치료 양식은 이 연구의 일부로 기록될 수 있다. 모든 지지적 요법이 또한 기록될 수 있다 (예를 들어, 정형외과적 수술, 척추성형, 방사선요법, 투석). 연구는 치료제의 용량, 빈도 및 지속기간 뿐만 아니라 전체 관찰 기간 동안 치료 반응을 수동적으로 관찰하고 수집할 수 있다.
다발성 골수종에 대해 특정된 치료 및 의약 및 지지적 다발성 골수종 진료는 기준선 및 추적시에 미리 정해진 체크리스트 포맷으로 기록될 수 있다. 최근 5년 내에 이전 악성종양 (기저 또는 편형 세포 암종, 또는 자궁경부의 상피내암 제외)을 가진 환자는 연구로부터 제외될 수 있고, 이러한 경우에 어떠한 환자도 기준선에서 임의의 비-골수종 암 치료를 받지 않을 것이다. 기준선-후에, 비스포스포네이트, 과립구 콜로니 자극 인자, 재조합 에리트로포이에틴, 혈소판 및 적혈구의 수혈, 예방적 항구토제, 항신생물 요법 및 비스테로이드성 항염증제를 비롯한 다발성 골수종에 대해 특정된 모든 치료 또는 요법 및 지지적 다발성 골수종 진료가 관찰되고 기록될 수 있다.
관찰 계획/연구 평가
각각의 연구 방문에서의 평가
도 11 (a&b)의 환자 사건 스케줄은 이 연구를 위한 예시적인 환자 평가 및 방문 스케줄을 열거한다. 연구는 한 실시양태에 따라 모든 환자가 적어도 5년의 추적을 받은 경우에 종결될 것이다. 5년보다 더 길게 진행된 환자에 대한 평가 스케줄은 이전 연도에서와 같이 지속될 수 있다. 계획되지 않은 방문에서 수집된 예시적인 데이터는 3, 6 및 9개월에서의 방문에 대한 칼럼에 나타낸 바와 같을 수 있다.
진단의 검증
스크리닝 및 기준선 방문에서, 연구자는 측정가능한 질환을 갖는 증상성 다발성 골수종의 진단이 예를 들어 임상적 실험실 및/또는 골수 평가에 의해 이루어질 수 있다는 것을 검증할 수 있다. 제외될 수 있는 예시적인 상태는 하기를 포함한다: a) 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS); b) 전신 항골수종 치료를 필요로 하지 않는 비증상성 (무증상) MM; c) 골수종이 없는 전신 아밀로이드증; d) POEMS (다발신경병증, 장기비대증 내분비병증, 모노클로날 감마글로불린병증 및 피부 변화) 증후군; 및 e) 단발성 형질세포종.
인구통계 및 가족력
기준선에서 수집된 환자 데이터는 연령, 성별, 인종, 민족 및/또는 암의 가족력을 포함할 수 있다.
MM 요법 및 의약
다발성 골수종에 대해 특정된 요법 및 의약 및 지지적 다발성 골수종 진료가 연구 동안 각각의 환자에 대해 기록될 수 있다.
건강-관련 삶의 질 척도
환자-보고된 건강-관련 삶의 질 (HRQoL) 데이터는, 예를 들어 EORTC QLQ-C30 및 MY20을 통해 수집될 수 있다. C30은 암 환자의 삶의 질을 평가하기 위해 개발된 유럽 암 연구 및 치료 기구로부터의 설문지이고; MY20은 특히 다발성 골수종에 대한 추가의 모듈이다. 설문지는 표 8의 설문지의 전부 또는 일부에 따를 수 있다.
Figure pct00008
Figure pct00009
치료 반응의 평가
치료 반응이 연구 동안 평가될 수 있다. 치료 반응을 결정하기 위한 스케줄은 도 11a에 따를 수 있다. 치료 반응은 완전 반응 (CR), 매우 양호한 부분 반응 (VGPR), 부분 반응 (PR), 안정한 질환 또는 진행성 질환으로 등급이 매겨질 수 있다. 치료 반응은 IMWG 기준에 따라; 예를 들어 표 9에서와 같이 평가될 수 있다.
Figure pct00010
Figure pct00011
모든 반응 카테고리 (CR, sCR, VGPR 및 PD)는 임의의 새로운 요법의 설립 전에 임의의 시점에 이루어진 2가지 연속적 평가를 요구할 수 있고; CR, sCR, VGPR, PR 및 SD 카테고리는 또한 방사선 연구가 수행된 경우에 진행성 또는 새로운 골 병변의 기지의 증거가 없을 것을 요구할 수 있다. VGPR 및 CR 카테고리는 기준선에서의 질환이 혈청, 소변, 둘 다에서 측정가능한지 아닌지에 관계없이 혈청 및 소변 연구를 요구할 수 있다. 방사선 연구는 임의로 이러한 반응 요구사항은 충족시키도록 요구되지 않는다. 골수 평가는 임의로 확인될 필요가 없다.
진행성 질환의 경우에, 21 g/dL의 혈청 M-성분 증가가 출발 M-성분이 25 g/dL인 경우에 반응을 규정하기에 충분할 수 있다.
자원 이용
자원 이용은 문서화될 수 있다. 예시적인 문서는 입원 및 응급실 방문을 포함할 수 있다.
유해 사례
유해 사례 (AE)는 의료 치료 또는 절차에 관련된 것으로 간주될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 의료 치료 또는 절차의 이용과 일시적으로 연관된 임의의 불리하고 의되하지 않은 징후 (비정상적 실험실 발견 포함), 증상, 또는 질환일 수 있다.
중증 (CTCAE 등급 3) AE는 하기와 같은 특징을 가질 수 있다: 의학적으로 중요하지만 바로 치명적이지는 않음; 입원 또는 입원의 연장이 지시됨; 장애 발생; 일상 생활의 자기 관리 활동 (예를 들어, 목욕, 의복 착용 및 탈의, 자가 식사, 화장실 이용, 의약 복용, 및 몸져 눕지 않음)의 제약.
치명적 (등급 4) AE는 긴급 개입을 요구하는 것을 특징으로 할 수 있다.
유해 사례는 예를 들어 체크리스트를 사용하여 문서화될 수 있다. 한 실시양태에 따라, 오직 중증 또는 치명적 사건만이 기록될 것이다. 도출될 유해 사례는 하기 목록에 따를 수 있다. 별표로 표시된 사건은 유해 사례에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE), 버전 4.0의 상응하는 엔트리를 가지고 있지 않고, 안내를 위한 상기 설명을 이용하여 중증도에 대해 평가될 수 있다.
치료-관련 속발성 악성종양: 골수이형성증 증후군 (MDS); 췌장; 급성 골수성 백혈병 (AML); 결장; 피부; 전립선; 전이성 흑색종; 기타.
심장: 급성 관상동맥 증후군; 서맥*; 심장 부정맥*; 심부전.
피부: 반구진성 발진; 스티븐스-존슨 증후군; 독성 표피 괴사용해; 바리셀라-조스터 감염*.
내분비: 갑상선기능저하증.
위장: 변비; 설사; 오심; 구토.
일반적 장애: 부종 사지; 피로; 열; 감기-유사 증상.
혈액: 빈혈; 호중구수 감소; 혈소판수 감소.
대사: 고혈당증; 고칼륨혈증; 고인산혈증*; 고요산혈증; 저칼슘혈증.
근골격: 골통; 일반화된 근무력증; 근육통; 근염; 턱의 골괴사.
신경: 어지럼증; 두통; 불면증; 감각이상; 말초 운동 신경병증; 말초 감각 신경병증; 가역성 후백질뇌병증 증후군; 발작; 졸림; 진전.
호흡기: 기침; 호흡곤란.
혈관: 혈전색전성 사건 (예를 들어, 심부 정맥 혈전증*; 폐 색전; 동맥); 저혈압; 고혈압.
골 평가
골수종-관련 질환에 대한 골 평가의 결과가 기록될 수 있다. 골 평가는 의학 영상화; 예를 들어: 골격 조사, CT, MRI 등를 이용하여 수행될 수 있다.
골수 시험
골수 흡인물 시편은 통상적인 혈액병리학 평가를 위해 제출될 수 있다. 샘플은 분자 및 게놈 시험을 위한 말초 혈액의 샘플과 함께 조직 은행에 보내질 수 있다. 로컬 사이트는 모든 통상적인 골수 및 혈액 평가를 담당할 수 있다.
골수 흡인물은 기준선, 의심되는 CR, 및/또는 질환의 재발 또는 진행시에; 일부 경우에는 재발/진행의 제2 에피소드까지 및 이를 포함하여 요구될 수 있다. 재발/진행시의 골수 샘플은 새로운 치료 요법이 시작되기 전에 수득될 수 있다. 10 ml 샘플은 진단상 시편이 수득된 후 바로 채취할 수 있다.
일부 경우에서, 골수 생검은 이 연구에서 요구되지 않을 것이나; 이 절차가 수행되는 경우에 결과가 기록될 수 있다.
향후 연구
분자 시험 후에 남아있는 임의의 조직은 향후 연구를 위해 조직 은행에 의해 보유될 수 있다. 스티어링 위원회는 과학적 장점을 위한 연구 제안을 평가 및 승인하기 위해 이용될 수 있고, 시편은 조사원에게 분배하기 위한 절차 및 요구사항이 개발될 수 있다.
연구 탈퇴 양식
환자의 마지막 연구 방문 또는 조기 종결 후에, 연구자는 적절한 경우에 연구를 중단할 이유를 포함하여 연구 탈퇴 양식을 완성할 수 있다.
개별 환자의 중단
환자는 임의의 시점에 연구를 중단할 수 있다. 연구자는 또한 임의의 시점에 연구를 중단할지를 선택할 수 있다.
연구자는 하기 이유로 연구로부터 환자를 탈락시킬 수 있다: 연구 절차에 대한 불응; 중단에 대한 환자 동의; 연구 평가를 방해하는 병발성 질병; 환자에 대한 추적을 놓침 (예를 들어, 환자가 12주 기간에 걸쳐 3가지 독립적인 경우에서 접촉될 수 없음).
모든 등록된 연구 참가자는 임의의 시점에 이유를 제공하지 않고도 연구에 추가로 참여할 것을 중단할 권리를 가질 수 있다. 연구 참가자의 참여는 그/그녀의 요청시에 즉시 종결될 수 있다. 연구자는 참가자의 중단 이유를 포함할 수 있는, 중단한 임의의 연구 참가자에 대한 연구 탈퇴 양식을 완성하기 위한 모든 노력을 할 수 있다. 환자가 이전에 동의를 제공한 경우에, 연구자는 연구 말에 생존 데이터를 수득하려는 시도를 할 수 있다.
통계적 방법 및 샘플 크기
통계적 및 분석적 계획
모든 통계적 방법론을 포함하여 통계적 분석 계획 (SAP)이 개발될 것이다. SAP에 대한 부록에서, 표 쉘은 진행될 분석 및 결과가 제시될 방법을 상세히 기재할 수 있다.
기술 통계학은 이 탐색적 연구에서 평가된 모든 변수에 대해 제공될 수 있다. 하기 예시적인 요약 통계가 계산될 수 있다: (a) 연속적 변수에 대한 범위, 평균, 중간값 및 표준 편차; (b) 범주형 변수에 대한 카운트 및 비율; 및 (c) 시간-대-사건 변수에 대한 발생률 및 카플란-마이어 곡선. 95% 신뢰 구간이 적절한 경우에 제공될 수 있다.
환자는 예를 들어 임상적 질환 특성 및/또는 분자 프로파일에 의해 분류될 수 있다. 이러한 군은 예를 들어 연속적 변수의 경우에 t-검정, 범주형 변수의 경우에 카이-제곱 또는 정확한 검정 및/또는 시간-대-사건 변수의 경우에 로그-순위 검정을 이용하여 비교될 수 있다.
기준선 변수 (예를 들어, 인구통계, 분자 프로파일) 및 환자 결과 사이에 연관 또는 상호관련은 일반화된 선형 모델, 혼합-효과 및 주변확률 모델 (종단 데이터의 경우) 및/또는 비례 위험 모델 (시간-대-사건 데이터의 경우)을 비롯한 다수의 다중 회귀분석 방법을 이용하여 연구될 수 있다.
분자 데이터가 고차원 특성을 가질 수 있기 때문에, 랜덤 포레스트가 적절한 경우에 변수를 선택 및 분류하기 위해 이용될 수 있다. 다른 변수 감소 방법, 예컨대 주성분 분석 및 계층적 클러스터링이 필요한 경우에 이용될 수 있다. 이러한 데이터에 대한 다중 시험 문제는 오류 발견율 (FDR)에 기초한 방법을 이용하여 다룰 수 있다. 고차원 데이터의 분석은 통계 연구의 활동 영역이고, 보다 새로운 방법은 개발이 유효화됨에 따라 이용될 수 있다.
이 연구는 실제로 관찰일 수 있고, 이에 따라 랜덤화가 결여될 수 있기 때문에, 코호트간 차이가 기준선에서 발생하는 차이로 인한 것일 수 있는 바와 같이, 모든 기준선으로부터의 변화 측정값의 편중 및 혼란 인자를 제어하기 위한 공변량 조정이 이루어질 수 있다. 선택 편중에 대한 추가의 제어는 성향 스코어를 이용하여 제공될 수 있다. 기준선 스코어는 그 스코어의 기준선으로부터의 변화가 분석된 경우에 공변량으로 포함될 수 있다.
추적에 실패하거나 연구를 중도탈락한 환자의 경우에, 최근 생존 상태를 알기 위한 노력이 이루어질 수 있고, 분석은 마지막 데이터 수집의 지점까지의 모든 데이터를 포함할 수 있다. 필요한 경우에, 누락 데이터에 대한 다중 대체 기술이 이용될 수 있다.
잠정적 통계 분석이 첫번째 환자가 등록한 후, 예를 들어 6, 12, 18, 24, 30 및 36개월에 수행될 수 있다. 잠정적 통계 분석은 연구 지속기간 동안 매년 수행될 수 있다. 치료 패턴 및 유전자 특징의 분포가 분석될 수 있다. 이러한 분석이 하나 이상의 하위군에 보다 높은 비율의 환자가 요구된다고 제안하는 경우에 이에 따라 모집이 조정될 수 있다.
임상적으로 의미있는 결과를 검출하기 위한 연구의 통계적 가정 및 파워는 임의의 시점에 재평가될 수 있다. 재평가는 예를 들어 24-, 30- 및 36-개월 잠정적 분석시에 일어날 수 있다. 재평가는 예를 들어 최소한 100, 300, 500명 또는 그 초과의 환자가 연구의 일부를 완료한 후에; 예를 들어 1년의 추적을 통해 일어날 수 있다. 이러한 재평가는 모집 전략의 임의의 변화를 공지할 수 있다.
파워 및 샘플 크기
이 연구에서 분석을 위해 제안된 샘플 크기는 평가가능한 임상 및 기준선 분자 데이터를 갖는 임의의 수, 예를 들어 1000명의 환자일 수 있다. 이 목적을 달성하기 위해, 보다 많은 수의 환자가, 예를 들어 부적당한 골수 샘플, 비증상성 MM, 및/또는 부적당한 임상 데이터를 갖는 환자를 설명하기 위해 스크리닝될 수 있다. 프로토콜은 SMM을 갖는 다수의 환자; 예를 들어 200명 이상의 환자를 허용할 수 있다.
연구는 실제로 탐색적일 수 있고, 잠정적 통계 분석 후에 샘플 크기 재추정을 허용할 수 있다. 예를 들어, 강한 경향이 특정한 코호트가 확장되어야 한다고 제안하는 경우에, 전반적 연구 샘플 크기가 증가할 수 있고/거나 다른 코호트에 대한 이후의 등록이 제한될 수 있다.
하기 2개의 섹션에서 파워 계산의 목적을 위해, 100명 환자의 클러스터가 그의 분자 프로파일에 기초하여 형성될 것이고, 클러스터 내의 2가지 치료 사이의 차이가 시험될 것으로 가정된다.
실시예: 무진행 생존
본 실시예에서, 결과 측정은 무진행 생존이고, 전반적 중도탈락률은 5년의 추적에서 10%인 것으로 가정된다 (재발시에 중도탈락한 환자는 무진행 생존 결과를 가질 것임). 표 10은 다양한 생존율에서 30%의 치료 차이를 검출하기 위한 파워를 보여준다. 유형 I 오류율 (α = 0.05, 2-측 로그-순위 검정 및 동일 그룹 크기가 가정된다. 이 표는 소정 범위의 위험 카테고리에 걸쳐 생존율에서 30% 이상의 차이를 검출하는 높은 확률이 존재한다는 것을 입증한다.
Figure pct00012
실시예: 반응률
본 실시예에서, 결과 측정은 초기 CR/VGPR 반응률이고, 반응 정보는 약 95%의 환자에 대해 이용가능할 것으로 가정되고; 따라서 각각의 클러스터에서 환자의 전체 수가 94명으로 가정된다. 표 11은 다양한 반응률에 대해 30%의 치료 차이를 검출하기 위한 파워를 보여준다. 유형 I 오류율 (α) = 0.05, 2-측 연속성-보정된 카이-제곱 검정 및 동일 그룹 크기가 가정된다. 이 표는 소정 범위의 위험 카테고리에 걸쳐 반응률에서 30% 이상의 차이를 검출하는 높은 확률이 존재한다는 것을 입증한다.
Figure pct00013
실시예: 고위험군 내의 생존
본 실시예에서, 3년의 전반적 중앙 생존기간 (5-년 생존 =~31%)을 갖는 고위험군에서 150명의 환자가 연구될 것이며, 이 고위험군은 다수의 균일-크기의 하위군을 함유하고, 목적은 한 하위군이 다른 하위군을 합한 것보다 30% 더 높은 5년에서의 생존율을 가짐을 검출하는 것으로 가정된다. 또한 중도탈락률은 5년의 추적에 걸쳐 10%이고, 하위군 비교는 2-측 로그-순위 검정을 이용하여 이루어질 것이고, 본페로니(Bonferroni) 교정은 n-1 비교에서 이루어질 것이며, 여기서 n은 가정된 하위군의 수인 것으로 가정된다. 이러한 가정 하에, 파워는 3개의 하위군이 존재하는 경우에 91%일 것이고, 4개의 하위군이 존재할 경우에 80%일 것이다. 즉, 이 연구에서 예상된 고위험 환자의 수에서, 3가지 치료 사이의 치료 차이를 검출하기에 탁월한 파워 및 4가지 치료 사이의 차이를 검출하기에 우수한 파워가 있을 것이다.
윤리
임상 시험 심사 위원회 또는 독립적 윤리 위원회
임상 시험 관리 기준 (GCP)은 임상 프로토콜, 임의의 프로토콜 변경, 사전 동의 및 연구에 관련된 환자 정보의 모든 다른 형태 (예를 들어, 환자 모집에 사용된 광고) 및 임의의 다른 필요 문헌이 IRB/IEC에 의해 검토될 것을 요구할 수 있다. 적절한 프로토콜, 사전 동의 및 환자 정보 및/또는 광고의 IRB/IEC 승인이 연구 시작 전에 수득될 수 있다. 프로토콜에 대한 임의의 변경은 연구 설계에 대해 이루어진 임의의 변화의 구현 전에 IEC/IRB 승인을 요구할 수 있다.
연구의 윤리적 행위
연구는 프로토콜, ICH 가이드라인, 적용가능한 조절, 및 헬싱키 선언 기원의 임상 연구 수행 및 윤리 규범을 준수하는 가이드라인에 따라 수행할 수 있다.
환자 정보 및 동의
사전 동의는 임의의 연구-관련 평가의 수행 전에 환자로부터 수득될 수 있다. 연구자 또는 그/그녀의 대리인이 연구의 특성을 환자에게 설명하고 이 연구와 관련된 모든 질문에 답할 수 있다. 사전 동의 과정은 환자 또는 환자의 법적으로 승인된 대리인에 의해 서명되고 날짜 기입된 IRB/IEC 승인된 동의서의 사용에 의해 문서화될 수 있다. 서명된 사전 동의서의 복사본이 환자에게 제공될 수 있고, 원본은 연구자에 유지될 수 있고 검사에 이용가능하다.
이 연구의 일부로서 수득된 환자 의료 정보는 기밀로 할 수 있다. 이는 제3자에 대한 비공개를 포함할 수 있다. 환자는 의료 정보를 그/그녀의 개인 의사에게 제공할 것을 서면으로 요청할 수 있다.
연구자/기관은 연구 스폰서, 그의 피지명자, FDA, 및/또는 다른 적용가능한 규제 기관에게 소스 데이터 및 문헌에 대한 직접적 액세스를 허용할 수 있다. 액세스는 시험-관련 모니터링, 감사, IRB/IEC 검토, 및/또는 FDA/규제 기관 검사로 이루어질 수 있다.
연구 결과의 배포는 의료 정보의 프라이버시를 준수할 수 있고, 개인 식별가능한 건강 정보의 프라이버시를 위한 미국 보건복지부 규범, 45 CFR 164.508에 따라 수행될 수 있다.
소스 문서 및 사례 보고서 양식 완성
소스 문서
소스 문서는 본래의 문서, 데이터 및/또는 기록으로 규정될 수 있다. 기록은 병원 기록, 임상 및 사무실 차트, 실험실 데이터/정보, 환자의 다이어리 또는 평가 체크리스트, 약국 조제 및 다른 기록, 자동화 기기로부터 기록된 데이터, 마이크로피시, 포토그래픽 네가티브, 마이크로필름 또는 자기 매체 및/또는 X선을 포함할 수 있다. 이 연구 동안 수집된 데이터는 적절한 소스 문서에 기록될 수 있다.
사례 보고서 양식
연구 동안 소스 문서에 수집된 정보는 eCRF 데이터 수집 시스템에 넣을 수 있다. eCRF는 이 연구에동의한 각각의 환자에 대해 완성될 수 있다. eCRF는 스폰서 (또는 그의 대리인)에 의해 완전성 및 수용성에 대해 주기적으로 검토될 수 있다. 스폰서 (또는 그의 대리인)는 사례 보고서 양식 항목을 검증하기 위해 모든 소스 문서에 대한 액세스가 허용될 수 있다.
기록 보존
21 CFR 312.62I에 따라, 사이트 연구자는 조사가 중단되고 FDA 또는 적용가능한 규제 기관이 공지된 후에 2년의 기간 동안 이 부분 하에 유지되도록 요구된 기록을 보유할 것이다.
사이트 연구자는 프로토콜, 변경, IRB/IEC 승인, 서명 및 날짜 기입된 동의서 양식, 의료 기록, 사례 보고서 양식, 모든 대응물, 및 연구의 수행에 관계된 임의의 다른 문헌을 보유해야 한다.
데이터 품질 보증
품질 관리를 위한 절차를 포함할 수 있는 데이터 관리 계획 (DMP)은 주요 데이터 관리자의 감독 하에 개발될 수 있고, 주요 생물통계학자로부터의 입력을 포함할 수 있다.
참가자의 데이터는 병원 기록, 임상 및 사무실 차트, 실험실 및 약학 기록 및/또는 대응물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 소스 문서으로부터 수득될 수 있다. 임상 사이트는 데이터를 전자 데이터 수집 (eDC) 시스템에 넣을 수 있다. 전자 오류 및 논리 체크는 예를 들어 누락, 무효하 및/또는 값의 범위 이탈을 식별하기 위해 데이터를 스캐닝하기 위해 사용될 수 있다. 데이터 오류 보고는 임상 데이터 관리자에 의해 생성 및 검토될 수 있다. 특정 데이터는 데이터 관리 계획 (DMP)에 규정된 바와 같은 질문을 받을 수 있다.
데이터 취급: 확립된 처리 가이드라인으로부터의 임의의 편차는 데이터 취급 보고서 (DHR)로 문서화될 수 있다. 생물통계학자는 DHR을 검토하여 데이터베이스 잠금 전에 통계적 분석 목적을 위해 해결될 필요가 있는 임의의 데이터 취급 문제를 확인할 수 있다.
기록 유지: 문헌 관리자 또는 지명자는 모든 연구 데이터 문헌을 트랙킹 시스템에 로깅할 수 있다.
연구자(들)는 소스 데이터/문헌에 대한 직접적 액세스를 제공함으로써 시험-관련 모니터링, 감사 및 IRB/IEC 검토를 허용할 수 있다. 연구자 및 연구 직원 / 조사 보조원은 스폰서로부터의 대리인에 의한 임의의 시점에서의 검사에 적합한, 모든 연구-관련 (필수) 서류의 포괄적 및 집중화 파일링 시스템을 유지하는 것을 담당할 수 있다. 연구자는 연구 기록을 또 다른 부서에 할당하고/거나 이들을 또 다른 사이트로 이동시킬 수 있다. 이는 새로운 담당자 및/또는 새로운 사이트를 기입한 CRO (계약 조사 조직)의 공지를 요구할 수 있다.
데이터 품질은 표준화된 eCRF, eCRF 완성 가이드라인 및 프로그램화된 에디트 체크의 사용에 의해 연구 전반에 걸쳐 보장될 수 있다. 모든 사이트는 동일한 훈련 및 환자 교육 자료를 받을 수 있다. CRO의 임상 연구 동료는 시험의 다양한 기록의 검사 목적을 위해 연구자의 모니터링은 담당할 수 있고, 단 환자 기밀은 존중된다. 모니터는 프로토콜에 대한 고수를 검증할 수 있을 뿐만 아니라 데이터 완전성, 정확도 및 일관성에 대해 사이트를 모니터링할 수 있다. 모니터는 CRO 데이터베이스에 수집된 데이터를 검증하기 위해 필요한 환자 데이터 문헌에 대한 액세스를 가질 수 있다. 연구자는 이러한 모니터링 방문 도중에 검출된 임의의 문제가 해결된다는 것을 보장하기 위해 모니터와 협력하도록 요구될 수 있다. 이 연구에 대한 소스 문서 검증은 각각의 사이트에서의 환자의 하위세트로 제한될 수 있다. 추가의 사이트 모니터링이 필요한 것으로 간주될 수 있다. 추가의 사이트 모니터링은 스폰서의 판단 및 승인시에 있을 수 있다.
실시예 2: 실험 프로토콜
독립적 실험실 및 임의의 외주업체에 의해 수행된 조사는 종단 연구의 목적을 지원하는 완전 통합 모델을 나타낸다 (실시예 1). 이 모델은 2 단계로 실행될 수 있다. 단계 1은 제출 기관 및 치료 의사에게 다시 보고될 수 있는 CLIA-공인 환경에서의 제한된 수의 시험으로 이루어질 수 있다. 최첨단 분자 기술을 이용하는 이후의 시험은 연구의 첫해에 수집된 샘플로부터 치료에 대한 반응에 관한 신규 하위세트 및 마커를 식별하고자 하는 의도로 CLIA 환경의 외부에서 수행될 수 있다. 단계 2에서, 시험의 전체 파이프라인은 CLIA하에 수행될 수 있고, 임의의 임상적으로 실용적인 결과는 주최 기관 및 치료 의사에게 되돌아갈 수 있다.
독립적 실험실 임무
독립적 실험실의 임무는 하기 열거된 임무 중 임의의 것, 모두를 포함할 수 있거나 아무것도 포함하지 않을 수 있다:
1) 예를 들어 각각 16명 환자의 배치에서 생물저장소/바이오뱅크로부터의 분석물 수신 (예를 들어, 구성적 DNA, 종양 DNA, 및 종양 RNA로 이루어진 진단적 샘플 세트 또는 종양 DNA 및 종양 RNA로 이루어진 재발 샘플 세트),
2) 분자 특성화를 위해 생물저장소에 의해 제공된 검증된 DNA 및 RNA 샘플로부터의 차세대 서열분석 (NGS) 라이브러리의 생성. NGS는 하기 방법 중 임의의 것 또는 모두를 포함할 수 있다:
a. 페어드-엔드 전체 엑솜 서열분석 (WES)
b. 쉘로우 메이트-페어 전체 게놈 서열분석 (sMP-WGS)
c. 페어드-엔드 RNA 서열분석 (RNAseq)
3) 적절한 체세포 게놈/트랜스크립토믹 프로파일을 생성하기 위한 NGS 데이터의 처리 및 분석. 예시적인 프로파일은 하기를 포함할 수 있다:
a. WES - 점 돌연변이 및 작은 삽입 및 결실 (인델)을 코딩하는 주석달린 체세포
b. sMP-WGS - 염색체내 재배열 (큰 결실/삽입 및 전도), 및 전위를 포함한 주석달린 체세포 구조적 변이체
c. RNAseq - 유전자 및 그의 특정 전사체 변이체 주석달린 전사 발현 수준, 발현된 융합 전사체 및 RNA 편집 사건, 및 돌연변이체 대립유전자의 발현의 식별.
4) 변이형 호출 포맷 (VCF) 파일 형태로의 각각의 대상체에 대한 NGS 데이터로부터의 분자 프로파일 보고 생성 및 분산을 위한 이진 서열 분석/맵 (BAM) 파일의 저장.
5) 프로젝트 일정 및 예산 및 작업흐름을 감독하기 위한 집중화 프로젝트 관리 팀의 제공.
상기 임무 및 과제는 각각의 환자 및 재발 환자에 대해 1회 수행될 수 있다. 임무는 필요에 따라 또는 환자 발생 및 자원의 이용가능성에 기초하여 적절한 경우에 독립적 실험실 및 임의의 외주업체 사이에서 전송되거나 공유될 수 있다.
인도물
생성된 서열분석 데이터는 참조 게놈 서열과 정렬될 수 있다. 참조 게놈 서열은 임의의 인간 게놈 구축물일 수 있다. 참조 서열은 인간 게놈 구축물 37 (GRCh37)일 수 있다. 이러한 정렬 파일 다운로드 또는 원격 뷰잉을 위해 통합 게놈 뷰어를 이용하여 공용으로 만들어질 수 있다. DNA 정렬 파일로부터, 체세포 변화 (예를 들어, SNV, 결실, 삽입, 전도, 전위 등)가 식별될 수 있고, 각각의 샘플에서 검출된 이상을 나타내는 표준 VCF 파일이 생성될 수 있다. 유전자 및 전사체 발현 수준, sMP-WGS에 의해 예측된 융합 전사체, RNA 편집 사건, 및/또는 WES에 의해 검출된 돌연변이체 대립유전자의 발현이 RNA 정렬 파일로부터 식별될 수 있다. 발현 추정값은 단일 텍스트 파일로 보고될 수 있다. 다른 RNAseq 결과는 VCF 파일로 보고될 수 있다.
게놈 특성화의 결과는 품질 제어 계측, 통과/실패 상태 및 기준, 및 샘플 선별을 위한 근거와 함께 데이터 파일; 예를 들어 환자 데이터 기록에 수집될 수 있다.
실시예 C: 데이터 사용 프레임워크
데이터 사용 프레임워크는 이용가능한 데이터 및 샘플, 데이터 및 샘플에 대한 액세스를 얻기 위한 과정 및 절차, 데이터 및 샘플 수집에 대한 동의에 관한 법적 협정, 및/또는 데이터 및 샘플의 연구로부터 생성된 지적 재산권의 할당 및 부여를 규정할 수 있다. 데이터 패킹 및 액세스 메카니즘의 세부내용은 하기 법률에 배치된 가이드라인에 따를 수 있다: 미국 연방의료보험통상책임법 (HIPAA); 유전자 정보 차별금지법 (GINA); 미국 연방정보기술법 (HITECH Act 또는 "The Act"). 이 법률은 종단 연구에서 수집된 특정 데이터, 특히 차세대 서열분석 플랫폼으로부터 생성된 게놈 데이터에 대한 세부내용의 수준을 함유하지 않을 수 있다. 데이터 사용 프레임워크는 환자 프라이버시를 보호하고, 데이터의 합법적 사용을 통한 연구를 촉진할 수 있다.
데이터 세트 정의
이 시스템을 통해 3가지 유형의 데이터 - 완전-식별, 제어, 및 탈식별 데이터가 흐를 수 있다. 탈식별 데이터 세트의 HIPAA 규정은 표 12에서 찾아볼 수 있는 임상 데이터에 대한 18가지 특정 데이터 요소를 제외한다. 액세스 제어의 목적을 위해, 이 연구로부터 수집된 데이터가 2개의 데이터 세트로 조직될 수 있다: 임상 데이터에 대한 HIPAA 규정을 충족시키고 잠재적으로 개인적으로 식별가능한 게놈 데이터를 포함하는 제어된 데이터 세트, 및 비-개인적으로 식별가능한 게놈 데이터를 포함하는 공용 데이터 세트. 따라서 이 2개의 데이터 세트는 이들이 포함하는 HIPAA 보호된 건강 정보 (PHI) 데이터 요소, 및 이들이 링크된 게놈 데이터에서 상이할 수 있다. 각각의 데이터 세트 내에서, 모든 허용가능한 공급원으로부터의 데이터는 연구 프로토콜마다 링크될 수 있다 (예를 들어, 주어진 환자에 대해, 모든 공급원, 임상 데이터, 실험실 데이터, 분자 데이터 및 환자 보고된 결과로부터의 데이터가 링크될 수 있고 - 연구 프로토콜에서 모든 방문에서의 데이터가 링크될 수 있음). 데이터는 연구 프로토콜의 수준에서의 단위를 함유할 수 있다 (예를 들어, 모든 데이터 요소는 참가자, 방문 및 시험에서 추적될 수 있음). 제어된 데이터 세트는 링크된 데이터에 날짜 정보를 함유할 수 있다. 공용 데이터 세트는 시기 정보 정확도를 그 연도로 제한할 수 있다.
Figure pct00014
또한 재식별로부터 개체의 프라이버시를 보호하기 위한 추가의 HIPAA 표준 및 기준이 존재한다. 데이터 세트의 식별자를 대체하기 위해 사용되는 임의의 코드는 개체 및 마스터 코드와 관련된 임의의 정보로부터 유래될 수 없거나 또는 개시될 코드가 방법으로부터 유래될 수 없다. 예를 들어, 대상체의 이니셜은 그의 이름으로부터 유래되기 때문에 이 이니셜이 그의 데이터를 코드화하기 위해 사용될 수 없다. 추가로, 조사원은 연구 대상체가 연구에 사용된 PHI에 남아있는 식별자로부터 재식별될 수 있다는 실제 지식을 가지고 있지 않아야 한다. 즉, 정보는 여전히 식별가능한 것으로 간주될 것이고, 18개의 식별자가 모두 제거되었을지라도 개체를 식별하기 위한 방법이 존재한다.
완전-식별 데이터
완전-식별 데이터는 임상 데이터 관리 시스템 및 건강 계측 트래커에 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 완전-식별 데이터는 절대 환자 데이터 저장소 (PDR)에 그 자체로 저장되지 않는다. 데이터는 PDR에 저장되기 전에 적어도 제어된 수준에 대해 역식별될 수 있다.
제어된 데이터
제어된 데이터 세트는 공용 데이터 세트의 모든 정보를 함유할 수 있다. 제어된 데이터 세트는 날짜, 도시 및 우편 번호의 모든 요소를 함유할 수 있다. 이는 또한 서열 판독 파일 등으로부터의 게놈 데이터의 전체 스위트를 포함할 수 있다. 어떤 게놈 데이터가 이 데이터 세트에 포함되는지에 대한 보다 상세한 내용은 표 13에 특정된다.
공용 데이터
공용 데이터 세트는 18개 PHI 식별자를 제외할 수 있다. 공용 데이터 세트는 서열 수준 또는 다른 잠재적으로 개인적으로 식별가능한 게놈 데이터를 제외할 수 있다.
공용 데이터 세트에 있을 수 있는 정보의 예는 병리상태 보고, HIPAA 탈식별 임상 데이터, 환자 보고된 결과, 임상 실험실 검사 결과, 세포유전학 결과, 유전자 발현 데이터, 후성적 데이터, 및/또는 게놈 데이터 분석의 개요 (예를 들어, 카피수 변화)를 포함한다.
제어된 및 공용 데이터 세트는 표 13에서 정의된 바와 같을 수 있다.
Figure pct00015
Figure pct00016
액세스 제어
액세스 계층
데이터 포털은 데이터에 대한 계층화 액세스를 지원할 수 있다. 예를 들어, 2개의 계층의 데이터 액세스, 예를 들어 공용 액세스 및 제한된 액세스가 존재할 수 있다. 공용 액세스는 제한되지 않을 수 있다.
공용 데이터 세트는 공용 액세스에 개방될 수 있다. 한 실시양태에서, 사용자는 등록 요청을 받지 않는다. 한 실시양태에서, 사용자 식별자는 어떠한 방식으로도 점검되지 않는다. 데이터에 대한 액세스는 완전히 개방될 수 있다.
제어된 데이터 세트는 제한된 액세스에 적용될 수 있다. 액세스는, 예를 들어 연구 스폰서로 등록을 요구할 수 있다. 액세스는 데이터 액세스 신청서를 요구할 수 있다. 데이터 액세스 신청서는 데이터 액세스 위원회에 의해 평가될 수 있다. 사용자는 데이터 사용 동의서에 서명하도록 요구될 수 있다. 연구 기관에 있는 사용자는 동의서에 연구 기관과 공동-서명하도록 요구될 수 있다.
특권적 데이터 액세스
제어된 데이터 세트에 대한 특권적 액세스가 특정 이해관계자에게 승인될 수 있다 (도 10). 이해관계자는 자금지원 파트너를 포함할 수 있다. 이해관계자는 경쟁-이전 컨소시엄 (PCC)을 포함할 수 있다. 특권적 데이터 액세스는 소정 기간 동안 배타적 액세스일 수 있다. 특권적 액세스를 승인받은 이해관계자로부터의 조사원은 데이터 액세스 신청서를 제출하도록 요구될 수 있다. 데이터 액세스 신청서는 데이터 액세스 위원회에 의해 평가될 수 있다. 특권적 액세스를 승인받은 이해관계자로부터의 사용자는 데이터 사용 동의서에 서명하도록 요구될 수 있다. 특권적 이해관계자는 동의서에 공동-서명하도록 요구될 수 있다. 배타적 액세스의 기간 후에, 공용 및/또는 제어된 데이터 세트는 일반적으로 연구 커뮤니티에 이용가능하게 될 수 있다.
표 14는 연구에서 생성된 데이터의 예시적인 사용자 그룹을 설명한다.
Figure pct00017
데이터 보급은 사용자의 상이한 군에 대한 상이한 시간 스케일에 따를 수 있다. PCC는 데이터가 배포되자마자 그의 다운로드가 허용될 수 있다. 종단 연구 조사원은 배포일로부터 소정의 기간 (예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월) 후에 데이터의 다운로드가 허용될 수 있다. 공용 액세스가 배포일로부터 제2 기간 (예를 들어, 6개월, 1년) 후에 승인될 수 있다. 단어 "데이터"는 배포에서 환자와 연관된 모든 데이터; 예를 들어 심지어 배포일 후에 또는 심지어 제1 또는 제2 기간 후에 수집된 데이터를 지칭할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 나타나고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태는 오직 실시예로서만 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 많은 변화, 변경 및 치환이 당업자에게 일어날 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 하기 특허청구범위는 본 발명의 범위를 한정하고 이들 특허청구범위 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물이 이에 따라 포함되도록 의도된다.

Claims (83)

1명 이상의 대상체를 등록시키며, 여기서 상기 대상체 중 적어도 1명은 질환을 갖는 것으로 진단된 것인 단계;
상기 대상체 중 적어도 1명으로부터 하나 이상의 생물학적 샘플 및 임상 데이터를 수집하는 단계;
상기 생물학적 샘플 중 적어도 하나의 일부를 분석하여 상기 대상체 중 적어도 1명의 프로파일을 생성하는 단계;
상기 임상 데이터 및 프로파일을 데이터 저장소에 저장하는 단계; 및
지원의 대가로 제1 기간 동안 이해관계자에게 데이터 저장소 액세스를 승인함으로써 조사를 수행하며, 여기서 상기 지원은 자금지원, 참여 및/또는 그의 조합을 포함하는 것인 단계
를 포함하는, 조사 방법.
제1항에 있어서, 등록이 하나 이상의 등록 사이트에서 일어나는 것인 방법.
제2항에 있어서, 등록 사이트가 병원, 학술 의료 센터, 지역사회 보건 센터, 정부 기관, 정부 지원 의료 센터 및/또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제2항에 있어서, 등록 사이트가 과학 자문 위원회에 의해 선택되는 것인 방법.
제4항에 있어서, 과학 자문 위원회가 비영리 조직 또는 그의 구성원, 비영리 조사원, 학술 조사원 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 각각의 대상체가 질환을 갖는 것으로 진단된 것인 방법.
제1항에 있어서, 대상체 중 적어도 1명이 질환을 갖는 것으로 새로 진단된 것인 방법.
제1항에 있어서, 각각의 대상체가 질환을 갖는 것으로 새로 진단된 것인 방법.
제1항에 있어서, 질환이 암인 방법.
제1항에 있어서, 질환이 골수종인 방법.
제1항에 있어서, 질환이 다발성 골수종인 방법.
제1항에 있어서, 질환이 골 질환인 방법.
제1항에 있어서, 각각의 대상체로부터 생물학적 샘플 및 임상 데이터를 수집하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 생물학적 샘플 중 적어도 하나가 혈액 샘플, 혈장 샘플, 골수 샘플, 골수 흡인물, 모발 샘플, 소변 샘플, 대변 샘플, 호흡 샘플, 피부 샘플, 미세바늘 흡인물, 조직 생검, 척수액 샘플, 누액 샘플, 점액 샘플, 양수 샘플, 정자 샘플, 조직 샘플 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액 샘플 및 골수 샘플을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 임상 데이터가 환자 보고된 데이터, 활력 징후, 의료 영상 및/또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제16항에 있어서, 의료 영상이 X선 영상, 자기 공명 영상, 컴퓨터 축방향 단층촬영 영상, 양전자 방출 단층촬영 영상, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 영상, 초음파 영상, 형광투시 영상, 체열촬영 영상, 섬광조영 영상, 방사성동위원소 영상, 광음향 영상 및/또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 생물학적 샘플 및 임상 데이터가 질환에 대한 치료 과정 전반에 걸쳐 수집되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 수집이 제1 치료 전에 수행되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 수집이 치료 과정에서 치료 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 수행되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 수집이 치료 과정에서 각각의 치료 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 수행되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 수집이 치료 과정 후에 수행되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 수집이 질환의 재발 후에 수행되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 질환에 대한 치료 과정이 각각의 대상체에 대해 개별적으로 결정되는 것인 방법.
제24항에 있어서, 치료 과정이 개인 의사에 의해 결정되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 질환에 대한 치료 과정이 실험적 약물을 사용하지 않는 것인 방법.
제18항에 있어서, 치료 과정이 질환에 대해 허가된 적응증을 갖는 약물을 포함하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 치료 과정이 질환에 대해 비허가 적응증을 갖는 약물을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 각각의 생물학적 샘플의 일부를 분석하여 생물학적 샘플을 수집한 각각의 대상체의 프로파일을 생성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 분석이 제3자 조직에 의해 수행되는 것인 방법.
제30항에 있어서, 제3자 조직이 비영리 조직, 영리 조직, 생의학 조사 기관, 병원, 제약 회사, 생명공학 회사, 실험실 또는 그의 조합인 방법.
제1항에 있어서, 분석이 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 세포, 조직 또는 그의 조합의 분석을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 분석이 쇄-종결 방법, 염료-종결자 방법, 혼성화 방법에 의한 서열분석, 합성 방법에 의한 서열분석 또는 고해상도 현미경검사-기반 기술을 이용한 하나 이상의 폴리뉴클레오티드의 서열분석을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 프로파일이 폴리뉴클레오티드 서열, 폴리펩티드 서열, mRNA 발현 수준, 단백질 발현 수준, 세포 형태, 핵형, 종양 크기, 종양 밀도 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 데이터 저장소가 인터넷 액세스가능한 것인 방법.
제35항에 있어서, 데이터 저장소가 조사원 포털을 통하여 액세스되는 것인 방법.
제36항에 있어서, 조사원 포털이 데이터를 검색, 정리, 분류, 요약, 다운로드 및/또는 분석가능하게 하는 웹 인터페이스인 방법.
제1항에 있어서, 이해관계자가 영리 기업을 포함하는 것인 방법.
제38항에 있어서, 지원이 자금지원인 방법.
제1항에 있어서, 이해관계자가 등록 사이트 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
제40항에 있어서, 지원이 참여인 방법.
제1항에 있어서, 제1 기간이 약 1개월 내지 약 3년인 방법.
제1항에 있어서, 제1 기간이 약 5개월, 약 6개월 또는 약 9개월인 방법.
제1항에 있어서, 제2 기간 동안 제2 이해관계자에게 데이터 저장소 액세스를 확장하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제44항에 있어서, 제2 이해관계자가 하나의 등록 사이트 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
제44항에 있어서, 지원이 참여인 방법.
제44항에 있어서, 제2 기간이 제1 기간 후에 시작되는 것인 방법.
제44항에 있어서, 제2 기간이 약 1개월 내지 약 2년인 방법.
제44항에 있어서, 제2 기간이 약 1개월 또는 약 3개월인 방법.
제1항에 있어서, 제1 기간 후에 모두에게 데이터 저장소 액세스를 승인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제44항에 있어서, 제2 기간 후에 모두에게 데이터 저장소 액세스를 승인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 생물학적 샘플을 조직 은행에 저장하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제52항에 있어서, 조직 은행에 대한 액세스가 환자 데이터 저장소에 대한 액세스와 함께 승인되는 것인 방법.
제52항에 있어서, 조직 은행에 대한 액세스가 조직 은행 사용 위원회에 의해 승인되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 조사가 종단 연구의 일부이고, 생물학적 샘플 및/또는 임상 데이터가 2개 이상의 시점에서 수집되는 것인 방법.
제55항에 있어서, 2개 이상의 시점이 치료 과정 시작 전의 1개 이상의 시점, 치료 과정 동안의 1개 이상의 시점, 치료 과정 후의 1개 이상의 시점, 재발 사건 후의 1개 이상의 시점 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제55항에 있어서, 2개 이상의 시점에서 수집된 임상 데이터를 사용하여 치료 결과를 평가하는 것인 방법.
제57항에 있어서, 치료 결과 및 프로파일을 사용하여 예후 또는 치료진단 지표를 식별하는 것인 방법.
(i) 대상체 중 적어도 1명은 질환을 갖는 것으로 진단된 1명 이상의 대상체로부터 수집된 임상 데이터,
(ii) 상기 대상체 중 적어도 1명으로부터 수집된 하나 이상의 생물학적 샘플의 분석에 의해 생성된 프로파일 데이터
를 포함하는 데이터 저장소를 제공하는 단계;
지원의 대가로 이해관계자에게 데이터 저장소에 대한 액세스를 승인하며, 여기서 상기 지원은 제공을 위한 자금지원, 제공에의 참여 또는 그의 조합이고, 상기 액세스는 대상체 중 1명, 대상체 중 1명 이상 또는 대상체 모두로부터의 임상 데이터, 프로파일 데이터 또는 둘 다에 대한 것인 단계; 및
이해관계자가 상기 대상체 중 1명, 대상체 중 1명 이상 또는 대상체 모두로부터의 임상 데이터, 프로파일 데이터 또는 둘 다를 제거하도록 허용하여 데이터를 분배하는 단계
를 포함하는, 데이터를 분배하는 방법.
제59항에 있어서, 데이터 저장소가 인터넷 액세스가능한 것인 방법.
제59항에 있어서, 제거된 데이터가 데이터의 복사본인 방법.
제59항에 있어서, 임상 데이터가 환자 보고된 데이터, 활력 징후, 의료 영상 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 의료 영상이 X선 영상, 자기 공명 영상, 컴퓨터 축방향 단층촬영 영상, 양전자 방출 단층촬영 영상, 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 영상, 초음파 영상, 형광투시 영상, 체열촬영 영상, 섬광조영 영상, 방사성동위원소 영상, 광음향 영상 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 프로파일 데이터가 폴리뉴클레오티드 서열, 폴리펩티드 서열, mRNA 발현 수준, 단백질 발현 수준, 세포 형태, 핵형, 종양 크기, 종양 밀도 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 분석이 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 세포, 조직 또는 그의 조합의 분석을 포함하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 참여가 대상체 중 적어도 1명의 등록, 임상 데이터의 수집, 생물학적 시편 중 적어도 하나의 수집, 생물학적 시편 중 적어도 하나의 분석 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 액세스가 제1 기간 동안 이해관계자에게 승인되는 것인 방법.
제59항에 있어서, 이해관계자가 영리 기업을 포함하는 것인 방법.
제59항에 있어서, 지원이 제공을 위한 자금지원인 방법.
제67항에 있어서, 액세스가 제2 기간 동안 제2 이해관계자에게 승인되는 것인 방법.
제70항에 있어서, 제2 기간이 제1 기간 후에 시작되는 것인 방법.
제70항에 있어서, 지원이 제공에의 참여인 것인 방법.
제59항에 있어서, 소정의 기간 후에 누구나에게 대한 액세스를 승인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제59항에 있어서, 임상 및 프로파일 데이터가 종단 연구의 일부로서 수집되고, 생물학적 샘플 및/또는 임상 데이터가 2개 이상의 시점에서 수집되는 것인 방법.
제74항에 있어서, 2개 이상의 시점이 치료 과정 시작 전의 1개 이상의 시점, 치료 과정 동안의 1개 이상의 시점, 치료 과정 후의 1개 이상의 시점, 재발 사건 후의 1개 이상의 시점 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제74항에 있어서, 2개 이상의 시점에서 수집된 임상 데이터를 사용하여 치료 결과를 평가하는 것인 방법.
제76항에 있어서, 치료 결과 및 프로파일 데이터를 사용하여 예후 또는 치료진단 지표를 식별하는 것인 방법.
질환을 갖는 것으로 진단된 1명 이상의 대상체를 등록시키는 단계;
각각의 상기 1명 이상의 대상체로부터 1개 이상의 시점에서 하나 이상의 생물학적 샘플을 수집하는 단계;
상기 생물학적 샘플 중 적어도 하나의 일부를 분석하여 각각의 상기 1명 이상의 대상체에 대한 프로파일을 생성하는 단계;
각각의 상기 1명 이상의 대상체로부터 2개 이상의 시점에서 임상 데이터를 수집하는 단계; 및
임상 데이터 및 프로파일을 상호관련시켜 예후 또는 치료진단 지표를 식별함으로써 종단 조사 연구를 수행하는 단계
를 포함하는, 종단 조사 연구를 수행하는 방법.
제78항에 있어서, 상기 임상 데이터 및 프로파일을 데이터 저장소에 저장하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제79항에 있어서, 지원의 대가로 제1 기간 동안 이해관계자에게 데이터 저장소 액세스를 승인하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 지원은 자금지원, 참여 및/또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제78항에 있어서, 하나 이상의 생물학적 샘플이 질환에 대한 치료 과정의 시작 전에 1명 이상의 대상체로부터 수집되는 것인 방법.
제78항에 있어서, 2개 이상의 시점이 질환에 대한 치료 과정 시작 전의 1개 이상의 시점, 질환에 대한 치료 과정 동안의 1개 이상의 시점, 질환에 대한 치료 과정 후의 1개 이상의 시점, 질환의 재발 후의 1개 이상의 시점 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제78항에 있어서, 상호관련이 컴퓨터 실행 코드를 사용하여 수행되는 것인 방법.
KR1020147003378A 2011-07-13 2012-07-11 데이터 수집 및 분배 방법 KR20140054037A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161507531P 2011-07-13 2011-07-13
US61/507,531 2011-07-13
US201261610807P 2012-03-14 2012-03-14
US61/610,807 2012-03-14
PCT/US2012/046281 WO2013009890A2 (en) 2011-07-13 2012-07-11 Methods for data collection and distribution

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197001870A Division KR102003660B1 (ko) 2011-07-13 2012-07-11 데이터 수집 및 분배 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140054037A true KR20140054037A (ko) 2014-05-08

Family

ID=47506897

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147003378A KR20140054037A (ko) 2011-07-13 2012-07-11 데이터 수집 및 분배 방법
KR1020197001870A KR102003660B1 (ko) 2011-07-13 2012-07-11 데이터 수집 및 분배 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197001870A KR102003660B1 (ko) 2011-07-13 2012-07-11 데이터 수집 및 분배 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10559048B2 (ko)
EP (1) EP2732423A4 (ko)
JP (4) JP2014523589A (ko)
KR (2) KR20140054037A (ko)
CN (1) CN104126191A (ko)
AU (1) AU2012281152B2 (ko)
CA (1) CA2841808A1 (ko)
MX (1) MX341922B (ko)
WO (1) WO2013009890A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200086627A (ko) * 2017-11-13 2020-07-17 더 멀티플 마이얼로머 리서치 파운데이션, 인크. 통합된, 분자, 체학, 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8856169B2 (en) * 2011-07-13 2014-10-07 Case Western Reserve University Multi-modality, multi-resource, information integration environment
US11380440B1 (en) * 2011-09-14 2022-07-05 Cerner Innovation, Inc. Marker screening and signal detection
US11869671B1 (en) 2011-09-14 2024-01-09 Cerner Innovation, Inc. Context-sensitive health outcome surveillance and signal detection
US9773091B2 (en) 2011-10-31 2017-09-26 The Scripps Research Institute Systems and methods for genomic annotation and distributed variant interpretation
US11676730B2 (en) 2011-12-16 2023-06-13 Etiometry Inc. System and methods for transitioning patient care from signal based monitoring to risk based monitoring
US20130231949A1 (en) 2011-12-16 2013-09-05 Dimitar V. Baronov Systems and methods for transitioning patient care from signal-based monitoring to risk-based monitoring
US9104786B2 (en) * 2012-10-12 2015-08-11 International Business Machines Corporation Iterative refinement of cohorts using visual exploration and data analytics
US9805163B1 (en) * 2013-03-13 2017-10-31 Wellframe, Inc. Apparatus and method for improving compliance with a therapeutic regimen
DK3729958T3 (da) * 2013-03-15 2023-08-07 Mayo Found Medical Education & Res Identificering og overvågning af monoklonale immunoglobuliner ved hjælp af molekylmasse
WO2014149972A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The Scripps Research Institute Systems and methods for genomic annotation and distributed variant interpretation
US11342048B2 (en) 2013-03-15 2022-05-24 The Scripps Research Institute Systems and methods for genomic annotation and distributed variant interpretation
US9418203B2 (en) 2013-03-15 2016-08-16 Cypher Genomics, Inc. Systems and methods for genomic variant annotation
US20140351156A1 (en) * 2013-05-24 2014-11-27 mySOAP PH Limited Method and system of personal assessment and profiling
EP3061013B1 (en) * 2013-10-25 2020-04-22 Ares Trading SA Patient care system reporting adherence to treatment regimen
KR20160133400A (ko) * 2013-11-13 2016-11-22 파이브3 제노믹스, 엘엘씨 시퀀싱 데이터의 전송 및 전처리를 위한 시스템들 및 방법들
US9824068B2 (en) 2013-12-16 2017-11-21 10X Genomics, Inc. Methods and apparatus for sorting data
US10331852B2 (en) * 2014-01-17 2019-06-25 Arterys Inc. Medical imaging and efficient sharing of medical imaging information
US11568982B1 (en) 2014-02-17 2023-01-31 Health at Scale Corporation System to improve the logistics of clinical care by selectively matching patients to providers
CN106537400B (zh) * 2014-02-26 2019-04-09 南托米克斯公司 安全的移动基因组浏览设备及用于其的方法
US20170091406A1 (en) * 2014-03-17 2017-03-30 Eqol Inc. System and method for managing illness outside of a hospital environment
JP6279959B2 (ja) * 2014-04-01 2018-02-14 横河電機株式会社 放射線治療情報システムおよびコンピュータプログラム
US11114204B1 (en) * 2014-04-04 2021-09-07 Predictive Modeling, Inc. System to determine inpatient or outpatient care and inform decisions about patient care
JP6759104B2 (ja) 2014-04-04 2020-09-23 メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ 精密分子質量を用いた免疫グロブリンのアイソタイピング
CN104225699A (zh) * 2014-04-04 2014-12-24 博彦网鼎信息技术有限公司 一种腹膜透析管理系统及方法
US10839939B2 (en) 2014-06-26 2020-11-17 10X Genomics, Inc. Processes and systems for nucleic acid sequence assembly
EP3175242A4 (en) 2014-07-29 2017-12-27 Mayo Foundation for Medical Education and Research Quantifying monoclonal antibody therapeutics by lc-ms/ms
US20160070879A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-10 Lockheed Martin Corporation Method and apparatus for disease detection
US10440246B2 (en) * 2014-11-19 2019-10-08 Kiran K. Bhat System for enabling remote annotation of media data captured using endoscopic instruments and the creation of targeted digital advertising in a documentation environment using diagnosis and procedure code entries
US20190362859A1 (en) * 2014-11-19 2019-11-28 Kiran K. Bhat System for enabling remote annotation of media data captured using endoscopic instruments and the creation of targeted digital advertising in a documentation environment using diagnosis and procedure code entries
CN107004068B (zh) * 2014-11-25 2021-08-24 皇家飞利浦有限公司 基因组数据的安全传输
KR20170106979A (ko) * 2015-01-13 2017-09-22 10엑스 제노믹스, 인크. 구조 변이 및 위상 조정 정보를 시각화하기 위한 시스템 및 방법
JP2018513445A (ja) 2015-02-09 2018-05-24 １０エックス ゲノミクス，インコーポレイテッド 構造変異の特定及びバリアントコールデータを用いたフェージングのためのシステム及び方法
US9974521B2 (en) 2015-02-10 2018-05-22 General Electric Company Computer-aided lesion detection and track planning for MRI-guided breast biopsy
JP6360803B2 (ja) * 2015-03-10 2018-07-18 富士フイルム株式会社 診療データ管理装置、その作動方法及び作動プログラム
US10431109B2 (en) * 2015-06-03 2019-10-01 Cambia Health Solutions, Inc. Systems and methods for somatization identification and treatment
US10748654B2 (en) 2015-07-02 2020-08-18 PRA Health Sciences, Inc. Normalizing data sets for predicting an attribute of the data sets
US10402251B2 (en) * 2015-07-24 2019-09-03 Nxp Usa, Inc. DMA controller for a data processing system, a data processing system and a method of operating a DMA controller
US11209439B2 (en) 2015-09-24 2021-12-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Identification of immunoglobulin free light chains by mass spectrometry
CN108431817B (zh) 2015-11-29 2022-09-16 阿特瑞斯公司 医学成像和医学成像信息的高效共享
JP6735348B2 (ja) 2016-02-11 2020-08-05 １０エックス ジェノミクス， インコーポレイテッド 全ゲノム配列データのデノボアセンブリのためのシステム、方法及び媒体
US10593220B2 (en) * 2016-04-21 2020-03-17 Regina Joseph Systems and methods for bias-sensitive crowd-sourced analytics
CN109863395B (zh) 2016-09-07 2023-05-23 梅约医学教育与研究基金会 分子量法鉴定和监测裂解免疫球蛋白
JP6852321B2 (ja) * 2016-09-09 2021-03-31 コニカミノルタ株式会社 ワークフロー管理装置およびワークフロー管理装置の制御プログラム
US20200054639A1 (en) * 2016-10-31 2020-02-20 Oregon Health & Science University Combinations of agents to treat hematological malignancies
US11626210B2 (en) * 2016-10-31 2023-04-11 Celgene Corporation Digital health prognostic analyzer for multiple myeloma mortality predictions
JP6903837B2 (ja) * 2016-12-07 2021-07-14 国立大学法人 鹿児島大学 遺伝子情報解析システム及び遺伝子情報解析方法
CN106873361A (zh) * 2017-03-06 2017-06-20 沈阳航天新光集团有限公司 一种基于自适应控制的燃油脱水脱氧设备控制方法
US11688495B2 (en) 2017-05-04 2023-06-27 Arterys Inc. Medical imaging, efficient sharing and secure handling of medical imaging information
CN107330246B (zh) * 2017-06-05 2024-01-09 上海联影医疗科技股份有限公司 医学图像文件的导入方法、装置和计算机可读介质
EP3642743B1 (en) 2017-06-19 2021-11-17 Viz.ai, Inc. A method and system for computer-aided triage
US10685744B1 (en) * 2017-06-30 2020-06-16 Allscripts Software, Llc Computing system for genetic databank application
US11631477B2 (en) 2017-09-07 2023-04-18 Dmitry Shvartsman System and method for authenticated exchange of biosamples
EP3681528A4 (en) 2017-09-13 2021-07-21 Mayo Foundation for Medical Education and Research IDENTIFICATION AND MONITORING OF THE APOPTOSIS INHIBITOR OF MACROPHAGES
CN107564555B (zh) * 2017-09-13 2023-04-28 量子云未来（北京）信息科技有限公司 一种便携式移动影视内容加速传输装置
US20190206520A1 (en) * 2017-12-31 2019-07-04 QZ Labs Mobile-native clinical trial operations service suite
US11594307B2 (en) 2017-12-31 2023-02-28 Laboratory Corporation Of America Holdings Automatic self-documentation in a mobile-native clinical trial operations system and service suite
US11188800B1 (en) * 2018-04-03 2021-11-30 Robert Edwin Douglas Method and apparatus for improved analysis of CT scans of bags
CA3105156C (en) * 2018-06-27 2023-08-01 Luz Erez Data structures for storing and manipulating longitudinal data and corresponding novel computer engines and methods of use thereof
US11093883B2 (en) * 2018-08-03 2021-08-17 Camelot Uk Bidco Limited Apparatus, method, and computer-readable medium for determining a drug for manufacture
CN109785944B (zh) * 2018-12-13 2023-02-10 平安医疗健康管理股份有限公司 基于数据分析的医院评价方法及相关产品
WO2020142551A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Tempus Labs A method and process for predicting and analyzing patient cohort response, progression, and survival
US11875903B2 (en) 2018-12-31 2024-01-16 Tempus Labs, Inc. Method and process for predicting and analyzing patient cohort response, progression, and survival
KR20200109544A (ko) * 2019-03-13 2020-09-23 울산대학교 산학협력단 공통 유전자 추출에 의한 다중 암 분류 방법
CN110287760A (zh) * 2019-03-28 2019-09-27 电子科技大学 一种基于深度学习的人脸五官点遮挡检测方法
JP7392289B2 (ja) * 2019-05-22 2023-12-06 コニカミノルタ株式会社 放射線画像検出装置
US20210005289A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 TruLab, Inc. Methods, devices, and systems for managing and tracking of collection, processing, and movement of samples during clinical trials
US10902602B1 (en) 2019-07-30 2021-01-26 Viz.ai Inc. Method and system for computer-aided triage of stroke
CN110866455B (zh) * 2019-10-25 2022-09-13 南京理工大学 一种路面水体检测方法
CN111026757B (zh) * 2019-12-10 2023-10-10 首都医科大学附属北京友谊医院 标准统计格式数据的生成方法、装置、设备和存储介质
KR102291602B1 (ko) * 2020-03-25 2021-08-19 연세대학교 산학협력단 딥 러닝을 기반으로 하는 소아의 복부 방사선 영상 상에서 장중첩증을 탐지하기 위한 장치 및 이를 위한 방법
US20230154628A1 (en) 2020-04-07 2023-05-18 Nippon Telegraph And Telephone Corporation Analysis apparatus, analysis method and program
US11610679B1 (en) 2020-04-20 2023-03-21 Health at Scale Corporation Prediction and prevention of medical events using machine-learning algorithms
CN111513734A (zh) * 2020-04-30 2020-08-11 四川大学 一种双相情感障碍非典型症状评估系统与方法
CN111784706B (zh) * 2020-06-28 2021-06-04 广州柏视医疗科技有限公司 鼻咽癌原发肿瘤图像自动识别方法及系统
WO2022031737A1 (en) * 2020-08-03 2022-02-10 Ahead Intelligence Ltd. Transfer learning across hematological malignancies
CN112130798B (zh) * 2020-09-23 2024-04-02 华东计算技术研究所（中国电子科技集团公司第三十二研究所） 武器装备控制内生安全计算机设计系统及方法
JP2022178318A (ja) * 2021-05-20 2022-12-02 学校法人 埼玉医科大学 生体情報管理システム、生体情報管理方法、及び生体情報管理プログラム
US11694807B2 (en) 2021-06-17 2023-07-04 Viz.ai Inc. Method and system for computer-aided decision guidance
TWI764817B (zh) * 2021-08-27 2022-05-11 長佳智能股份有限公司 基因檢測風險判定方法
US11705230B1 (en) 2021-11-30 2023-07-18 Vignet Incorporated Assessing health risks using genetic, epigenetic, and phenotypic data sources
US11901083B1 (en) 2021-11-30 2024-02-13 Vignet Incorporated Using genetic and phenotypic data sets for drug discovery clinical trials
WO2023100280A1 (ja) * 2021-12-01 2023-06-08 日本電気株式会社 情報処理システム、情報処理方法及び非一時的なコンピュータ可読媒体
WO2023159224A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Rajant Health Incorporated Automated demographic feature space partitioner to create disease ad-hoc demographic sub- population clusters
WO2024049914A1 (en) * 2022-08-30 2024-03-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Growth assessment for pulmonary nodules
CN115472298B (zh) * 2022-10-28 2023-04-07 方寸慧医(江苏)生物科技有限公司 基于ai的高通量测序数据智能分析系统及方法
CN116167285A (zh) * 2023-02-27 2023-05-26 北京市生态环境保护科学研究院 有机污染物运移的预测方法、装置和电子设备

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006085631A (ja) * 2004-09-17 2006-03-30 Toshiba Corp バーチャルペーシェントシステム及び医療情報提供システム

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6196970B1 (en) 1999-03-22 2001-03-06 Stephen J. Brown Research data collection and analysis
US6013445A (en) 1996-06-06 2000-01-11 Lynx Therapeutics, Inc. Massively parallel signature sequencing by ligation of encoded adaptors
GB9620209D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Cemu Bioteknik Ab Method of sequencing DNA
US6166375A (en) 1996-10-08 2000-12-26 Psc Scanning, Inc. Offset optical axes for bar code scanner
DE69837913T2 (de) 1997-04-01 2008-02-07 Solexa Ltd., Saffron Walden Verfahren zur vervielfältigung von nukleinsäure
ATE269908T1 (de) 1997-04-01 2004-07-15 Manteia S A Methode zur sequenzierung von nukleinsäuren
US6128603A (en) 1997-09-09 2000-10-03 Dent; Warren T. Consumer-based system and method for managing and paying electronic billing statements
US7734656B2 (en) 1998-02-24 2010-06-08 Luc Bessette System and method for electronically managing medical data files in order to facilitate genetic research
US7875440B2 (en) 1998-05-01 2011-01-25 Arizona Board Of Regents Method of determining the nucleotide sequence of oligonucleotides and DNA molecules
AR021833A1 (es) 1998-09-30 2002-08-07 Applied Research Systems Metodos de amplificacion y secuenciacion de acido nucleico
US7501245B2 (en) 1999-06-28 2009-03-10 Helicos Biosciences Corp. Methods and apparatuses for analyzing polynucleotide sequences
US7542912B1 (en) 1999-07-15 2009-06-02 Whitney Durand System, apparatus, and methods for developing and delivering health information
JP2002024385A (ja) * 2000-06-30 2002-01-25 Coreflow Technologies:Kk 遺伝子情報管理システム及びその管理方法
US20020046054A1 (en) * 2000-08-28 2002-04-18 Morand Patrick G. Use of blood and plasma donor samples and data in the drug discovery process
GB0021977D0 (en) 2000-09-07 2000-10-25 Pyrosequencing Ab Method of sequencing DNA
AR031640A1 (es) 2000-12-08 2003-09-24 Applied Research Systems Amplificacion isotermica de acidos nucleicos en un soporte solido
US20080133270A1 (en) * 2001-01-29 2008-06-05 Michelson Leslie Dennis Systems and Methods for Selecting and Recruiting Investigators and Subjects for Clinical Studies
GB0105831D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Toumaz Technology Ltd Method for dna sequencing utilising enzyme linked field effect transistors
US8114591B2 (en) 2001-03-09 2012-02-14 Dna Electronics Ltd. Sensing apparatus and method
CA2377213A1 (en) * 2001-03-20 2002-09-20 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Method for providing clinical diagnostic services
US7415447B2 (en) * 2001-04-02 2008-08-19 Invivodata, Inc. Apparatus and method for prediction and management of participant compliance in clinical research
CA2443996A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 First Genetic Trust Methods and systems for managing informed consent processes
US20040002090A1 (en) 2002-03-05 2004-01-01 Pascal Mayer Methods for detecting genome-wide sequence variations associated with a phenotype
GB0211564D0 (en) 2002-05-21 2002-06-26 Tournaz Technology Ltd Reference circuit
AU2002950878A0 (en) * 2002-08-20 2002-09-12 Proteome Systems Intellectual Property Pty Ltd Method for diagnosing disorders
JP2004185192A (ja) * 2002-12-02 2004-07-02 Naoaki Ishii 健康情報の解析・研究及び健康維持・長寿実現のための総合支援システム
EP1617214A4 (en) * 2003-04-23 2008-01-23 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR CREATING A DISEASE PROGNOSTIC MODEL, METHOD FOR PREDICTING DISEASE PROGNOSIS USING THE MODEL, DEVICE FOR PREDICTING PROGNOSIS OF DISEASE USING THE MODEL, PROGRAM THEREFOR, AND RECORDING MEDIUM
CA2557841A1 (en) 2004-02-27 2005-09-09 President And Fellows Of Harvard College Polony fluorescent in situ sequencing beads
US20080195326A1 (en) * 2004-05-03 2008-08-14 Martin Munzer Method And System For Comprehensive Knowledge-Based Anonymous Testing And Reporting, And Providing Selective Access To Test Results And Report
US8135595B2 (en) 2004-05-14 2012-03-13 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Computer systems and methods for providing health care
CA2566806A1 (en) 2004-05-25 2006-01-19 Helicos Biosciences Corporation Methods and devices for nucleic acid sequence determination
GB2416210B (en) 2004-07-13 2008-02-20 Christofer Toumazou Ion sensitive field effect transistors
US7276720B2 (en) 2004-07-19 2007-10-02 Helicos Biosciences Corporation Apparatus and methods for analyzing samples
US20060024678A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Helicos Biosciences Corporation Use of single-stranded nucleic acid binding proteins in sequencing
KR100614033B1 (ko) * 2004-11-30 2006-08-22 경북대학교 산학협력단 온라인 의료정보 제공 시스템 및 방법
JP2006202235A (ja) 2005-01-24 2006-08-03 Nara Institute Of Science & Technology 経時的現象発生解析装置及び経時的現象発生解析方法
EP2003214B1 (en) 2005-02-01 2013-04-10 AB Advanced Genetic Analysis Corporation Reagents, methods, and libraries for bead-based sequencing
US7666593B2 (en) 2005-08-26 2010-02-23 Helicos Biosciences Corporation Single molecule sequencing of captured nucleic acids
US7894993B2 (en) 2005-09-08 2011-02-22 The Invention Science Fund I, Llc Data accessing techniques related to tissue coding
WO2007092538A2 (en) 2006-02-07 2007-08-16 President And Fellows Of Harvard College Methods for making nucleotide probes for sequencing and synthesis
US8069055B2 (en) 2006-02-09 2011-11-29 General Electric Company Predictive scheduling for procedure medicine
SG10201405158QA (en) 2006-02-24 2014-10-30 Callida Genomics Inc High throughput genome sequencing on dna arrays
US20080269476A1 (en) 2006-04-26 2008-10-30 Helicos Biosciences Corporation Molecules and methods for nucleic acid sequencing
US7702468B2 (en) 2006-05-03 2010-04-20 Population Diagnostics, Inc. Evaluating genetic disorders
WO2008039998A2 (en) 2006-09-28 2008-04-03 President And Fellows Of Harvard College Methods for sequencing dna
US20080081330A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Helicos Biosciences Corporation Method and devices for analyzing small RNA molecules
US7851158B2 (en) 2006-12-29 2010-12-14 Applied Biosystems, Llc Enrichment through heteroduplexed molecules
US8099298B2 (en) 2007-02-14 2012-01-17 Genelex, Inc Genetic data analysis and database tools
US20080227210A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Henry Smith Home test for glycated albumin in saliva
US20090156906A1 (en) 2007-06-25 2009-06-18 Liebman Michael N Patient-centric data model for research and clinical applications
US20090163366A1 (en) 2007-12-24 2009-06-25 Helicos Biosciences Corporation Two-primer sequencing for high-throughput expression analysis
US7767400B2 (en) 2008-02-03 2010-08-03 Helicos Biosciences Corporation Paired-end reads in sequencing by synthesis
US20090307179A1 (en) * 2008-03-19 2009-12-10 Brandon Colby Genetic analysis
AU2009234444A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 China Synthetic Rubber Corporation Methods, agents and kits for the detection of cancer
WO2009132028A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Complete Genomics, Inc. Array structures for nucleic acid detection
US20100228699A1 (en) * 2008-06-20 2010-09-09 Transenda International, Llc System and method for interacting with clinical trial operational data
US20100047876A1 (en) 2008-08-08 2010-02-25 President And Fellows Of Harvard College Hierarchical assembly of polynucleotides
US8808986B2 (en) 2008-08-27 2014-08-19 Gen9, Inc. Methods and devices for high fidelity polynucleotide synthesis
WO2010039189A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Helicos Biosciences Corporation Methods for sequencing degraded or modified nucleic acids
US20110123990A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Baker Joffre B Methods To Predict Clinical Outcome Of Cancer
US8774494B2 (en) 2010-04-30 2014-07-08 Complete Genomics, Inc. Method and system for accurate alignment and registration of array for DNA sequencing
US20140335505A1 (en) 2011-09-25 2014-11-13 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
CA2999890A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Caris Science, Inc. Method, apparatus, and computer program product for analyzing biological data
US20170262587A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Xerox Corporation Method and system for generating patient profiles via social media services

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006085631A (ja) * 2004-09-17 2006-03-30 Toshiba Corp バーチャルペーシェントシステム及び医療情報提供システム

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
일본 공개특허공보 특개2006-085631호(2006.03.30.) 1부. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200086627A (ko) * 2017-11-13 2020-07-17 더 멀티플 마이얼로머 리서치 파운데이션, 인크. 통합된, 분자, 체학, 면역요법, 대사, 후성적, 및 임상 데이터베이스

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017194986A (ja) 2017-10-26
WO2013009890A3 (en) 2013-03-07
EP2732423A2 (en) 2014-05-21
JP2018129065A (ja) 2018-08-16
AU2012281152B2 (en) 2017-09-07
US10559048B2 (en) 2020-02-11
KR102003660B1 (ko) 2019-07-24
CA2841808A1 (en) 2013-01-17
US20130185096A1 (en) 2013-07-18
MX2014000412A (es) 2014-06-11
EP2732423A4 (en) 2014-11-26
JP2014523589A (ja) 2014-09-11
CN104126191A (zh) 2014-10-29
JP2020035463A (ja) 2020-03-05
AU2012281152A1 (en) 2014-02-06
WO2013009890A2 (en) 2013-01-17
MX341922B (es) 2016-09-07
KR20190012269A (ko) 2019-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102003660B1 (ko) 데이터 수집 및 분배 방법
Nagy et al. Exploration of haplotype research consortium imputation for genome-wide association studies in 20,032 Generation Scotland participants
Cerhan et al. Cohort profile: the lymphoma specialized program of research excellence (SPORE) molecular epidemiology resource (MER) cohort study
Spreafico et al. The future of clinical trial design in oncology
Lacaze et al. The Medical Genome Reference Bank: a whole-genome data resource of 4000 healthy elderly individuals. Rationale and cohort design
Douglas et al. Private payer coverage policies for exome sequencing (ES) in pediatric patients: trends over time and analysis of evidence cited
Penas-Prado et al. Proceedings of the comprehensive oncology network evaluating rare CNS tumors (NCI-CONNECT) adult medulloblastoma workshop
Tyczynski et al. Incidence and risk factors of pneumonitis in patients with non-small cell lung cancer: an observational analysis of real-world data
Jain et al. Predictive genomic tools in disease stratification and targeted prevention: a recent update in personalized therapy advancements
Bessou et al. Assessing the treatment pattern, health care resource utilisation, and economic burden of multiple myeloma in France using the Système National des Données de Santé (SNDS) database: a retrospective cohort study
Mak et al. Exome sequencing for paediatric-onset diseases: impact of the extensive involvement of medical geneticists in the diagnostic odyssey
Pandya et al. Cost-effectiveness of gilteritinib for relapsed/refractory FLT3 mut+ acute myeloid leukemia
Goto et al. Real‐world therapeutic effectiveness of lorlatinib after alectinib in Japanese patients with ALK‐positive non‐small‐cell lung cancer
Riedl et al. Profiling of circulating tumor DNA and tumor tissue for treatment selection in patients with advanced and refractory carcinoma: a prospective, two-stage phase II Individualized Cancer Treatment trial
Tuominen et al. Real-world data on diffuse large B-cell lymphoma in 2010–2019: usability of large data sets of Finnish hospital data lakes
Luo et al. A novel deleterious mutation in the COMP gene that causes pseudoachondroplasia
Domínguez-González et al. Collaborative model for diagnosis and treatment of very rare diseases: experience in Spain with thymidine kinase 2 deficiency
Crowdis et al. A patient-driven clinicogenomic partnership through the Metastatic Prostate Cancer Project
Ruotsalainen et al. Recent trends in incidence, survival and treatment of multiple myeloma in Finland–a nationwide cohort study
Hasan et al. Copy number architectures define treatment-mediated selection of lethal prostate cancer clones
Gürsoy Criticality of data sharing in genomic research and public views of genomic data sharing
Galop The Impact of Bone Marrow Transplantion on Patients with Psychiatric Diagnoses: Medication Adherence Assessment
Zahid et al. Identifying patients at risk for hereditary myeloid malignancy syndromes incorporating a novel, self‐administered questionnaire to an initial screening platform
Sowerby PRECISION HEALTH NOW AND IN THE FUTURE
Dharmani et al. Real-world treatment patterns, healthcare resource utilization and costs among patients with peripheral T-cell lymphoma

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
E601 Decision to refuse application
E801 Decision on dismissal of amendment