CN104098637A - 一种纯化非达霉素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种纯化非达霉素的方法。本发明所述的方法包括如下步骤：(1)将非达霉素粗品进行制备柱层析，用含有有机溶剂的酸水溶液进行洗脱，收集并合并含有非达霉素的洗脱液；和(2)从步骤(1)所得洗脱液中分离得到非达霉素精制品。本发明的方法能够得到高纯度的非达霉素，而且收率高，环境友好，非常适合商业化生产。

Description

一种纯化非达霉素的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及抗生素非达霉素的纯化方法。
背景技术
非达霉素(fidaxomicin)是近年来由Op-timer制药公司研发的一种新型窄谱的大环内酯类抗菌药。于2011年5月27日获得FDA批准在美国上市,商品名为Dificid。该药物主要用于治疗艰难梭菌(Clostridium difficile,又名难辨梭状芽孢杆菌)相关性腹泻(CDAD)。
非达霉素的结构式如下：
目前公开的非达霉素的分离纯化方法主要有：
CN103275152A公开了一种高纯度非达霉素的制备方法，该方法将非达霉素发酵液过滤得到菌丝体，然后将菌丝体用极性溶剂浸泡并固液分离得到非达霉素浸提液，浸提液加水稀释后导入大孔脱色树脂处理得脱色液，脱色液导入大孔吸附树脂吸附饱和后用解析剂梯度洗脱，浓缩，萃取，干燥后得非达霉素粗品，粗品用极性溶剂溶解后注入聚合物微球柱层析，用洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液，合并HPLC测定非达霉素含量大于95％的洗脱液，浓缩、干燥后得到HPLC含量可达97.1％的非达霉素。
CN101663312A公开了一种非达霉素制备方法，该方法在发酵液培养基中加入了吸收剂树脂，在发酵完成后，从发酵液中分离固体物质(包括吸收剂树脂)，用有机溶剂如乙酸乙酯洗脱固体物质，然后减压浓缩得到非达霉素粗品。使用包含Biotage KP-C 18-HS二氧化硅柱纯化，然后浓缩、结晶、干燥得到纯度78％-94.7％的非达霉素。
CN102993251A公开了一种高效液相色谱纯化非达霉素的方法，该方法将纯度为78％的非达霉素粗品经过两次Uni30BPC纯化，得到纯度达到98％的非达霉素洗脱液。
WO2011146621A2公开了一种非达霉素制备方法，该方法用液相制备得到纯度为93％左右的非达霉素。
以上方法制备得到的非达霉素纯度都在99％以下，仍然无法满足药品生产要求，因此急需一种高纯度的非达霉素的制备方法，使其符合药品生产要求。
发明内容
本发明的目的就是提供一种环境友好，工艺简单的纯化非达霉素的方法，本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种纯化非达霉素的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将非达霉素粗品进行制备柱层析，用含有有机溶剂的酸水溶液进行洗脱，收集并合并含有非达霉素的洗脱液；和
(2)从步骤(1)所得洗脱液中分离得到非达霉素精制品。
其中，步骤(1)所述的制备柱填料为C8填料，可选用华谱C8填料、纳微C8填料、艾杰尔C8填料或kromasilC8填料，优选为kromasilC8填料。
其中，步骤(1)所述的有机溶剂为甲醇或乙腈；所述酸水溶液为甲酸的水溶液。优选的，步骤(1)所述的含有有机溶剂的酸水溶液为甲醇：水：甲酸＝55-75：45-25：0.1(V:V:V)，或乙腈：水：甲酸＝45-65：55-35：0.1(V:V:V)的溶液，更优选为甲醇：水：甲酸＝60-70：40-30：0.1(V:V:V)，或乙腈：水：甲酸＝50-60：50-40：0.1(V:V:V)的溶液。
其中，步骤(1)中，收集并合并非达霉素HPLC纯度≥99.5％的洗脱液。
其中，步骤(1)所述非达霉素粗品是由以下方法制备得到的：
(a)将含有非达霉素的发酵液进行预处理，得到含有非达霉素的溶液；
(b)将步骤(a)所得非达霉素的溶液进行纳滤浓缩，得到含有非达霉素的浓缩液；
(c)从步骤(b)所得浓缩液中分离得到非达霉素粗品。
其中，步骤(a)所述的预处理包括以下步骤：将含有非达霉素的发酵液进行固液分离得到菌丝体，接着将菌丝体用有机溶剂浸泡，优选的，所述有机溶剂为甲醇或者乙醇，更优选为乙醇，然后过滤得到含有非达霉素的溶液。
其中，步骤(b)所述的纳滤浓缩使用的纳滤膜为DK或DL纳滤膜，优选为DL纳滤膜。优选的，经过纳滤浓缩后得到的浓缩液中非达霉素的单位≥10000mg/L。
其中，可采用本领域公知的方法从步骤(b)所得浓缩液中分离得到非达霉素粗品。在一个具体的实施例中，可以加入一种反溶剂，优选水，纳滤膜浓缩液加水后使得浓缩液中有机溶剂的体积浓度小于35％，优选25％-30％。
其中，可采用本领域公知的方法从步骤(1)所得洗脱液中分离得到非达霉素精制品。在一个具体的实施例中，可以加入一种反溶剂，优选水，水的加入量与步骤(1)收集到的洗脱液的体积比为1-2:1，优选1.4-1.6:1。
本发明的优势在于：
本发明在非达霉素粗品的制备过程中，将含有非达霉素的发酵预处理液采用纳滤膜浓缩，可以去除发酵液中大部分无机盐和色素类物质；最后选用C8填料的制备柱，使得杂质和非达霉素得到有效分离，最后得到的非达霉素HPLC纯度≥99.5％，收率≥50％。另外，本发明所用有机溶剂可回收重复使用，三废排放少，环境友好，非常符合当今医药生产趋势和要求。
附图说明
图1实施例1中的非达霉素发酵液HPLC图谱
图2实施例1制备得到的非达霉素粗品沉淀物HPLC图谱
图3实施例1制备得到的非达霉素精制品HPLC图谱
具体实施例
本发明发酵培养所用游动放线菌已于2013年3月22日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC NO.7294。纳滤膜，通用电气公司(GE)；制备柱，北京创新通恒科技有限公司；C8填料，华谱新创科技有限公司、阿克苏诺贝尔公司；高效液相色谱仪，岛津LC2010HT；非达霉素菌丝体中加入的乙醇、甲醇为市售工业级；制备用甲醇、乙腈为市售色谱级；甲酸为市售试剂级。
本发明发酵液培养过程如下：
(1)平板菌落的制备与培养
平板采用ISP2培养基(g/L)：葡萄糖4，酵母抽提物4，麦芽抽提物10，琼脂15，蒸馏水1000mL，pH7.3，灭菌压力1.05kg/cm2，20min，冷却到50-60℃倒平板，接入游动放线菌(CGMCC NO.7294)菌体，经28±1℃培养8天后，菌丝成熟。
(2)摇瓶种子液的制备与培养
种子培养基配方(g/L)：蔗糖2，山梨醇3，棉籽饼粉3，花生饼粉1.5，CaCO30.6，MgSO4·7H2O 0.3，pH7.2，摇瓶装液量为25mL/250mL，经121℃灭菌30分钟。菌体接种量为105-106c.f.u./mL,培养温度28±1℃，250rpm，摇床振荡培养28小时，此时培养液pH6.8-7.0，菌丝浓度25-30％(体积百分比)。
(3)种子罐种子液的制备
在15L种子罐中投入10L的种子培养基(培养基配方(g/L)：蔗糖10，山梨醇2，可溶性淀粉3，(NH4)2SO4 0.5，牛肉膏2，花生饼粉1，KH2PO4 0.04，灭菌采用蒸汽灭菌，121℃条件下30分钟，待冷却后，接入100mL摇瓶种子液，培养温度为28±1℃，搅拌转速200rpm，通气量1vvm，培养24小时，此时培养液pH6.8-7.0，菌丝浓度25-30％(v/v)。
(4)发酵罐培养基的配制与培养
发酵培养基配方(g/L)：蔗糖10，山梨醇2，可溶性淀粉3，(NH4)2SO40.5，牛肉膏2，花生饼粉1，KH2PO40.04，添加1％PPG作为消泡剂，投料体积为35L，pH7.0，于121℃条件下蒸汽灭菌20分钟，冷却后，接入约3.5L种子罐培养液，发酵温度28±1℃，搅拌转速200-300rpm，通气量0.8-1.0vvm，发酵培养8天。
实施例1：
将30L非达霉素发酵单位为3026mg/L的发酵液(液相图谱见附图1)过滤后得到7.4kg菌丝体，将菌丝体投入22L乙醇浸泡后过滤，收集浸泡滤液，用DK型纳滤膜纳滤浓缩至非达霉素单位大于10000mg/L，向浓缩液加入纯化水至乙醇浓度为30％，继续搅拌30min，过滤得非达霉素粗品(液相图谱见附图2)，色谱纯度为72.6％。
使用装有华谱C8填料的DAC200制备柱，乙腈：水：甲酸＝55：45：0.1(V：V：V)的流动相纯化上述粗品，收集HPLC纯度≥99.5％的馏分，合并纯度≥99.5％的馏分，搅拌下加入1.5倍体积的纯化水，过滤、干燥，得到非达霉素干粉47.7g，色谱纯度99.67％(液相图谱见附图3)，提取总收率52.5％。
实施例2：
将30L非达霉素发酵单位为2963mg/L的发酵液过滤后得到7.1kg菌丝体，将菌丝体投入21L甲醇浸泡后过滤，收集浸泡滤液，用DK型纳滤膜纳滤浓缩至非达霉素单位大于10000mg/L，向浓缩液加入纯化水至甲醇浓度为30％，继续搅拌30min，过滤得非达霉素粗品，色谱纯度为70.9％。
使用装有华谱C8填料的DAC200制备柱，甲醇：水：甲酸＝65：35：0.1(V：V：V)的流动相纯化上述粗品，收集HPLC纯度≥99.5％的馏分，合并纯度≥99.5％的馏分，搅拌下加入1.5倍体积的纯化水，过滤、干燥，得到非达霉素干粉45.6g，色谱纯度99.58％，提取总收率51.3％.
实例3：
将30L非达霉素发酵单位为3079mg/L的发酵液过滤后得到8.1kg菌丝体，将菌丝体投入24L乙醇浸泡后过滤，收集浸泡滤液，用DL型纳滤膜纳滤浓缩至非达霉素单位大于10000mg/L，向浓缩液加入纯化水至甲醇浓度为30％，继续搅拌30min，过滤得非达霉素粗品，色谱纯度为72.0％。
使用装有kromasilC8填料的DAC200制备柱，乙腈：水：甲酸＝55：45：0.1(V：V：V)的流动相纯化上述粗品，收集HPLC纯度≥99.5％的馏分，合并纯度≥99.5％的馏分，搅拌下加入1.5倍体积的纯化水，过滤、干燥，得到非达霉素干粉48.1g，色谱纯度99.62％，提取总收率52.1％.
实施例4：
将30L非达霉素发酵单位为3102mg/L的发酵液过滤后得到7.8kg菌丝体，将菌丝体投入23L乙醇浸泡后过滤，收集浸泡滤液，用DL型纳滤膜纳滤浓缩至非达霉素单位大于10000mg/L，向浓缩液加入纯化水至乙醇浓度为30％，继续搅拌30min，过滤得非达霉素粗品，色谱纯度为73.5％。
使用装有kromasilC8填料的DAC200制备柱，甲醇：水：甲酸＝65：35：0.1(V：V：V)的流动相纯化上述粗品，收集HPLC纯度≥99.5％的馏分，合并纯度≥99.5％的馏分，搅拌下加入1.5倍体积的纯化水，过滤、干燥，得到非达霉素干粉49.0g，色谱纯度99.68％，提取总收率52.7％。
以上实施例仅用于阐述实现本发明的方法，不应理解为对本发明的限制，基于本发明的修改均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种纯化非达霉素的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将非达霉素粗品进行制备柱层析，用含有有机溶剂的酸水溶液进行洗脱，收集并合并含有非达霉素的洗脱液；和
(2)从步骤(1)所得洗脱液中分离得到非达霉素精制品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述非达霉素粗品是由以下方法制备得到的：
(a)将含有非达霉素的发酵液进行预处理，得到含有非达霉素的溶液；
(b)将步骤(a)所得非达霉素的溶液进行纳滤浓缩，得到含有非达霉素的浓缩液；
(c)从步骤(b)所得浓缩液中分离得到非达霉素粗品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述预处理包括以下步骤：将含有非达霉素的发酵液进行固液分离得到菌丝体，接着将菌丝体用有机溶剂浸泡，优选的，所述有机溶剂为甲醇或者乙醇，更优选为乙醇，然后过滤得到含有非达霉素的溶液。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤(b)所述的纳滤浓缩使用的纳滤膜为DK或DL纳滤膜，优选为DL纳滤膜。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的制备柱填料为C8填料。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为甲醇或乙腈。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述酸水溶液为甲酸的水溶液。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的含有有机溶剂的酸水溶液为甲醇：水：甲酸＝55-75：45-25：0.1(V:V:V)，或乙腈：水：甲酸＝45-65：55-35：0.1(V:V:V)的溶液，优选甲醇：水：甲酸＝60-70：40-30：0.1(V:V:V)，或乙腈：水：甲酸＝50-60：50-40：0.1(V:V:V)的溶液。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，收集并合并非达霉素HPLC纯度≥99.5％的洗脱液。
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