CN104093429B - 骨/组织再生诱导用膜及其制造方法 - Google Patents

骨/组织再生诱导用膜及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种骨/组织再生诱导用膜，其具备有机基材、以及设置在该有机基材的一面或者两面上的含有亲水性聚合物和磷酸钙的新生骨诱导层。

Description

骨/组织再生诱导用膜及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种在骨缺损部位将肉芽细胞组织与想要再生骨的部位分离，从而防止肉芽细胞组织进入想要再生骨的部位，并在骨缺损部位形成与骨同质成分的骨/组织再生诱导用膜(membraneforguidedbone/tissueregeneration)。
背景技术
如果由于事故或者侵蚀骨的疾病等而导致骨的一部分缺损，则骨缺损者被迫进行与骨缺损前不同的生活方式。使骨缺损者能够过上与骨缺损前大致同样的生活的技术是有意义的。关于因衰老或者疾病而失去的可能性高的牙，正在实施可摘局部义齿或者植牙等作为已失去的牙的替代物。但是，对于可摘局部义齿，除了不能食用硬的食物以外还存在需要每天必须摘下进行清洗等费工夫的问题。另一方面，对于植牙，由于要建立新的牙齿，因此与可摘局部义齿等相比基本不会被迫改变饮食生活。
植牙为如下方法：向拔牙后的牙槽骨的空洞内埋入被当作牙齿的被称为植体(fixture)的螺丝状物体，使其固定后，在固定的植体上部安装假牙。固定植体时，要求植体与牙槽骨的间隙充分地以再生骨填满。作为在植体与牙槽骨的间隙使与骨相当的成分再生的方法，此前确立了骨诱导再生法(GuidedBoneRegeneration(GBR)法)。
在GBR法中，植体固定在牙槽骨上是必须的。如果植体未固定在牙槽骨上，则即使在植体上部安装假牙，植体也会动摇，导致咬合变差，另外还会产生难以食用食物等问题。因此，植体与牙槽骨的固定是植牙实施手术中最重要的工序之一。在该工序中，在牙槽骨中挖了一个洞后，需要使用膜在牙槽骨中生成再生骨。另外，再生骨生成期间由于为植牙未完成的状态，是患者对日常的饮食生活等有负担的状态，因此要求再生骨能够更快地生成。通常，再生骨生成需要3～9个月。
关于GBR法中所使用的膜，有吸收性膜和非吸收性膜。关于非吸收性膜，非专利文献1公开了一种PET/骨胶原/氢氧磷灰石膜。另外，作为吸收性膜，有由骨胶原制作的膜、由人皮制作的膜等。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:日本陶瓷协会学会论文摘要集p288
发明内容
发明要解决的问题
非专利文献1所公开的非吸收性膜如下制作：使用水溶性碳化二亚胺(WSC)使骨胶原在PET的表面形成酰胺键(肽键)后，在其表面将脲酶固定化，利用尿素、钙源、磷源使氢氧磷灰石析出，从而制作。非专利文献1的膜的制作方法非常复杂。进一步，对于通过相同方法制作的膜而言，厚膜化困难，有如果形成厚膜则膜会从PET剥落这样的缺点。
另一方面，关于吸收性膜，由于不能完全地分离再生骨生成部位与肉芽组织，因此肉芽组织侵入再生骨生成部位而妨碍再生骨生成。进一步若是吸收性膜，则骨与膜、肉芽组织产生粘连，难以埋入植体。另外，若是吸收性膜，则诊察时难以从口腔外确认再生骨是否形成。另外，吸收性膜非常昂贵，即使便宜的膜也为2000日元/cm2，价格高的膜为15000日元/cm2以上，在金钱方面也对患者造成负担。
这些膜存在制作需要时间、实施手术时不易操作、再生骨的生成花费时间等问题。特别是如果再生骨的生成花费时间，则在再生骨生成部位繁殖细菌，可能无法进行骨再生、产生口臭等，因此有强迫患者再次手术的情况。因此，对患者而言产生花费多余的时间以及增加金钱的负担这样的问题。
本发明是鉴于上述那样的以前技术所具有的问题而完成的发明，目的在于提供一种操作性优异且能够缩短再生骨生成所需时间的骨/组织再生诱导用膜，以及提供该膜的制造方法。
解决问题的方法
本发明提供一种具备有机基材以及设置在该有机基材的一面或者两面上的含有亲水性聚合物和磷酸钙的新生骨诱导层的骨/组织再生诱导用膜。
本发明的骨/组织再生诱导用膜由于具有上述构成，因此操作性优异。另外，诱导骨组织再生的能力高，能够大幅度地缩短再生骨生成所需要的时间。在本说明书中使用的“再生骨”一词是指在失去骨的部位重新再生的骨，但表示在无骨的部位新形成骨的意思时，也可以与“新生骨”一词互换。
上述骨/组织再生诱导用膜优选新生骨诱导层的厚度为10～200μm。如果新生骨诱导层的厚度在该范围内，则能够进一步缩短再生骨生成所需要的时间，而且在将膜设置在进行骨组织再生的部位(对象部位)时能够进一步抑制新生骨诱导层从有机基材上剥离，操作性更优异。
关于上述骨/组织再生诱导用膜，优选新生骨诱导层中亲水性聚合物与磷酸钙的含量之比以质量比计为40：60～10：90。如果含量之比在该范围内，则再生骨诱导层与有机基材的密合性更优异，操作性更加优异，而且能够进一步缩短再生骨生成所需要的时间。
上述骨/组织再生诱导用膜可以适宜地用于包含植牙的牙科治疗用。
本发明还提供一种具备将含有亲水性聚合物和磷酸钙的混合物涂布在有机基材上的工序的骨/组织再生诱导用膜的制造方法。根据本发明的制造方法，能够制造上述骨/组织再生诱导用膜。另外，能够通过简单的操作来制造骨/组织再生诱导用膜，能够降低制造成本。
上述制造方法可以进一步具备对有机基材的表面进行粗面化处理的工序。由此，有机基材与新生骨诱导层的结合更牢固。
发明的效果
本发明的骨/组织再生诱导用膜由于操作性优异且能够在短时间内容易地进行再生骨生成，因此能够缩短植牙建立的时间。另外，根据本发明的制造方法，能够制造上述骨/组织再生诱导用膜。本发明的制造方法由于使用了将亲水性聚合物和磷酸钙涂布在有机基材表面上的方法，因此简单且能够低成本化。
附图说明
图1是表示一个实施方式的骨/组织再生诱导用膜的示意截面图。
图2是表示一个实施方式的骨/组织再生诱导用膜的示意截面图。
具体实施方式
本实施方式的膜具备有机基材和设置在有机基材的一面或者两面上的新生骨诱导层。新生骨诱导层含有亲水性聚合物和磷酸钙。本实施方式的膜例如可以在植牙治疗中通过GBR法进行骨再生时使用。
图1是表示一个实施方式的骨/组织再生诱导用膜的示意截面图。图1所示的骨/组织再生诱导用膜100具备有机基材1和设置在有机基材1一面上的新生骨诱导层2。
图2是表示另一实施方式的骨/组织再生诱导用膜的示意截面图。图2所示的骨/组织再生诱导用膜110具备有机基材1和设置在有机基材1两面上的2个新生骨诱导层2。
〔有机基材〕
作为本实施方式的有机基材，只要是生物体非吸收性且由有机材料构成的基材就可以没有特别限制地使用。即，本实施方式的膜为非吸收性膜。关于基材的形状没有特别限制，但从作为膜的操作容易性的观点考虑，优选为片状或者膜状。
作为有机基材，优选聚乙烯(PE)、聚苯乙烯(PS)以及聚对苯二甲酸乙二酯(PET)，更优选PET。PE、PS以及PET在通过25kGy～50kGy下的γ射线照射进行灭菌时着色以及材料劣化少，是稳定的材质，也是最适合的材料。除了PE、PS以及PET以外，聚氯乙烯(PVC)、聚碳酸酯(PC)、聚酰胺(尼龙/PA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、环氧树脂、以及聚氨酯树脂也是由γ射线照射引起的劣化少，因此也可以使用这些材料。在这些材料中，作为例如GBR膜用，即使在体内包含也不会产生大问题的有机基材是适合的。另外，在这些材料中，从治疗费便宜方面出发，优选便宜且容易得到的材料。PET有如下优点：较容易得到，生物体非活性且与周边组织的粘连少，而且由于不是多孔质材料因此细菌难以进入，细菌难以固定化。因此，在PE、PS以及PET中，更优选使用PET。这些有机基材可以各自单独使用。另外，也可以使用将这些有机基材重叠为两层或者三层的基材。
〔亲水性聚合物〕
本实施方式的亲水性聚合物只要是通常销售的亲水性聚合物即可。作为亲水性聚合物，具体地说，例如可列举：多糖类、骨胶原等蛋白质，明胶等改性蛋白质，骨胶原肽等肽，以及核酸。在这些物质中，优选明胶、骨胶原或者骨胶原肽。进一步更优选使用低内毒素性物质，如果为低内毒素明胶则进一步优选。亲水性聚合物可以单独使用一种，也可以并用二种以上。
骨胶原也是骨的有机成分，生物体亲和性优异。另一方面，明胶与骨胶原相比更便宜且容易得到。明胶在医药用品用途中有用于药品的胶囊等的实际成果。
明胶是作为骨的有机物成分的骨胶原改性得到的物质。即，明胶是骨胶原的三螺旋结构由于热以及酸或者碱等分解而形成了无规卷曲的蛋白质。明胶具有与骨胶原相同的一级结构。因此，在明胶作为医疗用材料应用于生物体的情况下，与骨胶原同样地具有与组织的亲和性高且生物体内分解性优异的特性。在明胶中，通常由于来自原料以及制造中的混入而包含相当量内毒素。内毒素为革兰氏阴性菌的外膜构成成分，在口服方面没有问题，但如果进入血中则显示各种生理活性。特别是巨噬细胞被内毒素强烈刺激而生产炎症性细胞因子以及一氧化氮等，成为发热等的原因。因此，优选使用低内毒素明胶。作为低内毒素明胶，只要是通常销售的低内毒素明胶就可以使用，但优选最小发热量小于或等于5EU。
另外，亲水性聚合物也可以为包含磷酸残基的聚合物。
〔磷酸钙〕
磷酸钙可以使用具有各种形态的磷酸钙。作为磷酸钙，例如除了简单的磷酸钙(Ca3(PO4)2；TCP)以外，还可以为磷酸一氢钙(CaHPO4)、磷酸二氢钙(Ca(H2PO4)2)、非晶质磷酸钙(Ca3(PO4)2·nH2O；ACP)、磷酸八钙(Ca8H2(PO4)6·5H2O；OCP)。另外，除了这些以外还可以为具有钙元素和磷酸基的化合物。
磷酸钙如果存在水分则会慢慢地发生变化，最终形成具有磷灰石结构的晶体。作为该磷灰石，从具有接近牙的性质方面考虑，优选为式(1)所表示的磷灰石。
Ca(10-m)Mm(PO4)6X2…(1)
[式(1)中，M表示一种以上的2价阳离子，m表示0～5的整数，X表示一价的阴离子。]
进一步，作为上述磷灰石，更优选式(1)中m＝0、X＝OH所表示的氢氧磷灰石(羟基磷灰石)(Ca10(PO4)6(OH)2；HAP)。
在式(1)中，M可以为锶离子、钡离子、镁离子等，另外，也可以为2个氢原子(2H)。作为磷酸钙，可以变化为羟基磷灰石与式(1)中的X为氟离子而构成的磷灰石或者M为镁离子而构成的磷灰石的混合物。通过在式(1)中包含氟离子作为X、镁离子作为M，也能够接近实际的牙。
另外，作为磷酸钙，只要是具有与骨同等性质的材料即可，除了人工的无机化合物以外，也可以使用脱钙冻干异体骨等。
进一步，作为磷酸钙，可以仅单独使用一种，也可以将不同组成的磷酸钙混合使用。
本实施方式的磷酸钙的平均粒径优选为50～200nm。其中，更优选平均粒径为80～150nm，进一步优选为100～130nm。在磷酸钙的平均粒径为50～200nm的情况下，磷酸钙与亲水性聚合物的分散性良好，容易进行涂布。
另外，平均粒径是指通过激光衍射/散射法求出的粒度分布中累积值50％时的粒径(中位径D50)。
〔膜〕
关于本实施方式的膜，优选含有亲水性聚合物和磷酸钙的新生骨诱导层的厚度为10～200μm。如果新生骨诱导层的厚度为10～200μm，则再生骨生成能够更迅速地进行。在其厚度小于10μm的情况下，有再生骨生成所需要的时间变长的倾向，在其厚度比100μm更厚的情况下，在口腔内设置膜时亲水性聚合物与磷酸钙会剥落而分散在口腔内，有操作性变困难的倾向。进一步，更优选新生骨诱导层的厚度为20～80μm，进一步优选为30～60μm。如果该厚度为20～80μm，则对再生骨生成更有效。另外，如果该厚度为30～60μm，则操作时基本不会剥落，再生骨生成的时间也最短。
本实施方式的膜优选新生骨诱导层中的亲水性聚合物与磷酸钙的含量之比以质量比计为40：60～10：90。更优选为30：70～15：85，进一步优选为20：80。根据亲水性聚合物与磷酸钙的含量之比，有新生骨诱导层与有机基材的密合性发生变化的倾向。密合性越良好，形成操作性越优异的膜。在亲水性聚合物与磷酸钙的含量之比以质量比计为20：80的情况下，能够得到密合性也良好、且再生骨生成时间短的膜。
本实施方式的膜可以适宜地用作骨/组织再生诱导用。特别是优选用于牙科治疗用途，例如可通过植牙实施手术中的GBR法适宜地用于骨再生。另外，也可以用于通常外科治疗中的骨再生治疗。进一步，还可以利用本实施方式的膜的生物体亲和性，为了修复局部且微小的骨折而像创口贴那样使用。另外，也可以适用于作为附在人工骨所使用的钛合金的表面以赋予生物体亲和性的构件的用途中。
〔膜的制造方法〕
本实施方式的骨/组织再生诱导用膜的制造方法至少具备将含有亲水性聚合物和磷酸钙的混合物涂布在有机基材上的工序。这里，作为亲水性聚合物、磷酸钙以及有机基材，可以使用上述物质。
本实施方式的骨/组织再生诱导用膜的制造方法可以进一步具备将亲水性聚合物与磷酸钙混合而得到含有亲水性聚合物和磷酸钙的混合物的工序。混合的方法没有特别限制，例如可以通过如下方法进行：将亲水性聚合物与磷酸钙按照它们的含量之比为规定比的方式称量后，添加纯水或者离子交换水，使用研钵、搅拌棒、机械搅拌器、磁力搅拌器或者均质器等进行混合。在使用亲水性聚合物和磷酸钙以外的成分的情况下，只要在添加纯水等之前称量该成分即可。
关于上述有机基材，可以直接在上部涂布磷酸钙(例如包含磷灰石的磷酸钙)与亲水性聚合物(例如明胶)的混合物，优选通过对有机基材(例如膜状的有机基材)的涂布面预先进行喷砂处理或者电晕处理、或者用多孔质的有机基材进行覆盖，从而对表面进行粗面化处理。即，本实施方式的骨/组织再生诱导用膜的制造方法可以进一步具备对有机基材的涂布面进行粗面化处理的工序。
作为粗面化处理的方法，除了喷砂处理以及电晕处理以外，还有使用强碱溶液对有机基材的涂布面进行处理的方法。另外，也可以在进行喷砂处理或者电晕处理后，使用强碱溶液对有机基材的涂布面进行处理。另外，为了使有机基材与涂布物的密合性良好，作为粗面化处理，在有机基材(例如，膜状的有机基材)上涂布具有生物体亲和性的物质也有效。在这种情况下，有时例如将透明质酸钠等涂布在有机基材上。作为有机基材，优选使用仅对有机基材的一面实施了粗面化处理的基材，可以如下获得：首先将2片有机基材贴合，然后对其两面进行粗面化处理，之后分割成2片，得到仅一面实施了粗面化处理的有机基材。
另外，在将亲水性聚合物与磷酸钙的混合物涂布在有机基材上的情况下，可以使用单面涂布机进行涂布，也可以将2片有机基材未进行粗面化处理的面彼此贴合，使用模涂机进行涂布。在重叠为两层的情况下，可以按照亲水性聚合物和磷酸钙不进入未进行粗面化处理的面与面之间的方式将有机基材热压接为袋状而使用。
实施例
下面对本实施方式的优选实施例进行说明。但本发明不限于以下的实施例。
[实施例1]
(有机基材的粗面化处理)
将PET膜(东洋纺织株式会社制：E5100、100μm)切断成10cm×10cm的大小，在3摩尔/L的氢氧化钠水溶液中，以70℃的温度浸渍3小时。浸渍后，将膜从氢氧化钠水溶液取出并用纯水清洗，得到实施了粗面化处理的PET膜。
(磷酸钙与亲水性聚合物的混合物的制作)
使用羟基磷灰石(和光纯药工业株式会社)作为磷酸钙，使用骨胶原肽(和光纯药工业株式会社)作为亲水性聚合物，按照磷酸钙：亲水性聚合物以质量比计为60：40的方式进行混合，添加纯水使固体成分比为72％，使用研钵进行混合，得到磷酸钙与亲水性聚合物的混合物。
(磷酸钙与亲水性聚合物的混合物在PET上的涂布)
在实施了粗面化处理的PET膜的一个面上，使用敷料器以间隙100μm涂布磷酸钙与亲水性聚合物的混合物(涂布后的膜厚为60μm)。涂布后，在60℃干燥1小时而得到膜。
(密合性评价)
对制作的膜进行密合性试验，评价PET膜与涂布物的密合性。密合性试验如下进行。使膜的涂布面朝上，使用刀具以1mm的间隔以棋盘格状划11根线。将刻有棋盘格状痕迹的部分作为端部，粘贴6cm长度的赛璐玢带(住友3M株式会社制、BK-18)。使用橡皮对赛璐玢带的表面进行充分摩擦后，1分钟后剥离并判断涂布物从PET膜有无剥离，从而进行评价。密合性的评价基准为A：完全未剥离；B：有一点剥离；C：大部分剥离。
(新生骨诱导试验)
在猪的口腔内将牙拔掉后，立即以覆盖牙槽骨的方式盖上制作的膜，观察经过。在2个月后、2.5个月后、3个月后、4个月后、6个月后观察经过，求出新生骨生成时间。
[实施例2]
相对于上述混合物总量，使骨胶原肽的比率为30质量％、羟基磷灰石的比率为70质量％，除此之外与实施例1同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
[实施例3]
相对于上述混合物总量，使骨胶原肽的比率为20质量％、羟基磷灰石的比率为80质量％，除此之外与实施例1同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
[实施例4]
相对于上述混合物总量，使骨胶原肽的比率为15质量％、羟基磷灰石的比率为85质量％，除此之外与实施例1同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
[实施例5]
相对于上述混合物总量，使骨胶原肽的比率为10质量％、羟基磷灰石的比率为90质量％，除此之外与实施例1同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
[实施例6]
使用明胶代替骨胶原肽，相对于上述混合物总量，使明胶的比率为40质量％、羟基磷灰石的比率为60质量％，除此之外与实施例1同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
[实施例7]
相对于上述混合物总量，使明胶的比率为30质量％、羟基磷灰石的比率为70质量％，除此之外与实施例6同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
[实施例8]
相对于上述混合物总量，使明胶的比率为20质量％、羟基磷灰石的比率为80质量％，除此之外与实施例6同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
[实施例9]
相对于上述混合物总量，使明胶的比率为15质量％、羟基磷灰石的比率为85质量％，除此之外与实施例6同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
[实施例10]
相对于上述混合物总量，使明胶的比率为10质量％、羟基磷灰石的比率为90质量％，使涂布后的膜厚为80μm，除此之外与实施例6同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
[实施例11]
相对于上述混合物总量，使明胶的比率为20质量％、羟基磷灰石的比率为80质量％，使涂布后的膜厚为120μm，除此之外与实施例6同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
[实施例12]
相对于上述混合物总量，使明胶的比率为20质量％、羟基磷灰石的比率为80质量％，使涂布后的膜厚为10μm，除此之外与实施例6同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
[参考例13]
相对于上述混合物总量，使明胶的比率为20质量％、羟基磷灰石的比率为80质量％，使涂布后的膜厚为6μm，除此之外与实施例6同样地制作膜，进行密合性试验以及新生骨诱导试验。
将试验结果汇总在表1中。本发明的膜能够大幅度地缩短新生骨生成时间。另外可知，对于将骨胶原肽或者明胶与羟基磷灰石以质量比为20：80混合并涂布所得的膜(例如，参照实施例3、实施例8等)，密合性也良好且新生骨生成时间短，作为膜有效。
[表1]
符号说明
1：有机基材，2：新生骨诱导层，100、110：骨/组织再生诱导用膜。

Claims (5)

1.一种骨/组织再生诱导用膜，其具备有机基材、以及设置在该有机基材的一面或者两面上的含有亲水性聚合物和磷酸钙的新生骨诱导层，所述有机基材选自由聚乙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、环氧树脂、以及聚氨酯树脂组成的组中的至少一种，所述新生骨诱导层的厚度为10～200μm，
其中，通过将含有亲水性聚合物和磷酸钙的混合物涂布在有机基材上而制造。
2.根据权利要求1所述的骨/组织再生诱导用膜，在所述新生骨诱导层中，所述亲水性聚合物与所述磷酸钙的含量之比以质量比计为40：60～10：90。
3.根据权利要求1所述的骨/组织再生诱导用膜，其用于牙科治疗。
4.一种制造方法，其是权利要求1～3中任一项所述的骨/组织再生诱导用膜的制造方法，具备将含有亲水性聚合物和磷酸钙的混合物涂布在有机基材上的工序。
5.根据权利要求4所述的制造方法，进一步具备对有机基材的表面进行粗面化处理的工序。
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