ES2608043T3

ES2608043T3 - Andamiaje con pared cortical

Info

Publication number: ES2608043T3
Application number: ES13763251.9T
Authority: ES
Inventors: S. Petter Lyngstadaas; Jan Eirik Ellingsen; Håvard J HAUGEN; Hanna TIAINEN
Original assignee: Corticalis AS
Current assignee: Corticalis AS
Priority date: 2012-09-18
Filing date: 2013-09-17
Publication date: 2017-04-05
Anticipated expiration: 2033-09-17
Also published as: CA2882697A1; EP2897655A1; PL2897655T3; US20190000603A1; JP2015529526A; KR20150058145A; SE537637C2; SE1251041A1; US20150245899A1; EP2897655B1; WO2014044672A1

Abstract

Un andamiaje de dióxido de titanio, en donde al menos parte de la superficie externa de dicho andamiaje de dióxido de titanio está dotada de una capa externa nanoporosa que comprende dióxido de titanio, en donde los poros de dicha capa externa nanoporosa tienen un diámetro medio de poro de 1 nm-5.000 nm, por ejemplo 10 nm-1.000 nm.

Description

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DESCRIPCION

Andamiaje con pared cortical Campo tecnico

Este documento se refiere a implantes medicos, en particular implantes utilizados para restaurar o reemplazar tejido oseo. El implante tiene una estructura de andamio en donde al menos parte de la superficie externa del implante esta dotada de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio que funciona como una barrera contra el crecimiento de tejido blando, por ejemplo tejido epitelial, hacia el interior del andamiaje.

Antecedentes de la invencion

El hueso se compone de dos tipos de tejido, el hueso cortical o compacto y el hueso trabecular o esponjoso. El hueso cortical es una estructura mas densa, que tiene tfpicamente una porosidad de 5-30%. El hueso cortical constituye alrededor de 80% de la masa del hueso. Por el contrario, el hueso trabecular es mucho menos denso y tiene generalmente una porosidad de 30-90%.

Las afecciones tales como traumatismos, tumores, cancer, osteoporosis y periodontitis pueden conducir a la perdida de masa osea o la reduccion del crecimiento y volumen oseo. Por estas y otras razones, reviste gran importancia encontrar metodos para mejorar el crecimiento del hueso y para recuperar la anatoirna osea. Se pueden utilizar andamiajes como entramado para las celulas que participan en el proceso de regeneracion osea, pero tambien como un entramado en calidad de sustituto de la estructura osea perdida.

Se utilizan implantes ortopedicos para preservary restaurar la funcion en el sistema musculoesqueletico, en especial las articulaciones y los huesos, inclusive el alivio del dolor en estas estructuras. Los implantes ortopedicos se construyen comunmente con materiales que son estables en ambientes biologicos y resisten el estres ffsico con deformacion minima. Estos materiales deben presentar tenacidad y resistencia a la corrosion, asf como poseer una buena biocompatibilidad y adecuadas propiedades de desgaste. Los materiales que cumplen estos requisitos incluyen materiales biocompatibles tales como titanio y aleacion de cobalto-cromo.

Los implantes dentales se utilizan en procedimientos de restauracion dental en pacientes que han perdido uno o varios dientes. Un implante dental comprende una fijacion dental, que se utiliza como un reemplazo artificial de la rafz del diente. Asf, el implante dental sirve como rafz para un diente nuevo. El implante dental es tfpicamente un tornillo, es decir, tiene forma de tornillo, y por lo general esta fabricado en titanio, una aleacion de titanio, circonio o una aleacion de circonio. El tornillo se implanta quirurgicamente en el hueso de la mandfbula, donde mas tarde crece tejido oseo en estrecho contacto con la superficie del implante y de este modo se fija el tornillo en el hueso. Este proceso se denomina osteointegracion, puesto que crecen osteoblastos sobre y en la superficie del tornillo implantado, que queda integrado con el hueso, segun se determina a nivel de microscopfa optica. Gracias a la osteointegracion se obtiene una instalacion ngida del tornillo.

Para los fines de la ingeniena tisular se conoce con anterioridad utilizar andamiajes para apoyar el crecimiento de celulas. Se cree que el tamano de poros del andamiaje, su porosidad y su interconectividad son factores importantes que influyen en el comportamiento de las celulas y en la calidad del tejido regenerado. Los andamiajes de la tecnica anterior estan hechos tfpicamente de fosfatos de calcio, hidroxiapatitos y diferentes clases de polfmeros.

Uno de los principios de la ingeniena tisular consiste en cosechar celulas, expandir la poblacion celular in vitro, en caso necesario, y sembrarlas sobre un andamiaje tridimensional de apoyo, donde las celulas pueden crecer para formar un tejido u organo completo. Para la mayona de las aplicaciones clmicas resulta crucial la eleccion del material de andamiaje y su estructura. Para conseguir una gran densidad celular dentro del andamiaje, el material debe tener una elevada proporcion de superficie espedfica frente a volumen. Los poros deben ser abiertos y de tamano suficientemente grande para que las celulas pueden migrar al interior de los andamiajes. Cuando las celulas se han anclado a la superficie del material debe quedar espacio y canales suficientes para permitir el suministro de nutrientes, la eliminacion de residuos, la exclusion de material o celulas y el transpose de protemas, que solo se pueden conseguir con una red de poros interconectada. Las respuestas biologicas a los andamiajes implantados tambien se ven influidas por factores de diseno de andamiajes como la microarquitectura tridimensional. Ademas de las propiedades estructurales del material, las propiedades ffsicas de la superficie del material son esenciales para el anclaje de celulas.

Se sabe que el crecimiento oseo intersticial ocurre preferiblemente en estructuras de celula abierta, muy porosas, en las que el tamano de celda es aproximadamente el mismo que en el hueso trabecular (aproximadamente 0,25-0,5 mm), con trabeculas de aproximadamente 100 pm (0,1 mm) de diametro. Por tanto, los materiales con alta porosidad y poseedores de una microestructura controlada presentan interes para los fabricantes de implantes tanto ortopedicos como dentales. Para el mercado ortopedico, las opciones para el crecimiento oseo intersticial y para el crecimiento en superficie incluyen actualmente lo siguiente: (a) DePuy Inc. sinteriza perlas metalicas a superficies para implante, dando lugar a una microestructura que esta controlada y tiene un tamano de poro adecuado para el crecimiento oseo intersticial, pero con una porosidad inferior a la optima para el crecimiento oseo intersticial; (b) Zimmer Inc. utiliza almohadillas de fibra metalica producidas mediante union por difusion de fibras sueltas, en

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donde despues se unen por difusion las almohadillas a implantes o bien se moldean por inyeccion con inserto, para proporcionar estructuras de material compuesto, que tambien tienen densidad inferior a la optima para el crecimiento oseo intersticial; (c) Biomet Inc. utiliza una superficie sometida a proyeccion mediante plasma que origina una superficie rugosa que produce crecimiento en la superficie, pero no produce crecimiento oseo intersticial; y (d) Implex Corporacion utiliza un procedimiento de deposicion qmmica de vapor para producir una microestructura de carbono revestida de tantalo a la que se ha denominado tambien espuma metalica. La investigacion ha sugerido que este "metal trabecular" conduce a un crecimiento oseo intersticial de alta calidad. El metal trabecular tiene las ventajas de alta porosidad, una estructura de celdas abiertas y un tamano de celda que es propicio para el crecimiento oseo intersticial. Sin embargo, el metal trabecular tiene una qmmica y grosor de revestimiento que son diffciles de controlar. El metal trabecular es muy caro, debido a los costes de material y de proceso y a los prolongados tiempos de elaboracion, asociados principalmente con la deposicion qmmica de vapor (DQV). Ademas, la DQV requiere el uso de productos qmmicos muy toxicos, lo que no gusta en la fabricacion y para aplicaciones biomedicas.

Para asegurar el anclaje de celulas viables, el transporte de nutrientes y productos de desecho, la vascularizacion y el paso del tejido oseo recien formado portodo el volumen del andamiaje, se requiere un andamiaje para hueso que tenga una red de poros bien interconectada con gran volumen de poros y un tamano medio de la conexion entre poros preferiblemente superior a 100 pm. Ademas del espacio de poros reticulados, son necesarios una morfologfa de poro adecuada y un tamano medio de poro superior a 300 pm para proporcionar un espacio y permeabilidad adecuados para la formacion viable de hueso en una estructura de andamiaje no reabsorbible. Sin embargo, uno de los prerrequisitos mas importantes para la estructura de andamiaje es que el material de andamiaje en sf sea totalmente biocompatible y favorezca el anclaje de celulas oseas y la diferenciacion en su superficie con el fin de promover la formacion de una interfaz directa entre hueso y andamiaje.

Se ha identificado al TiO2 ceramico como material prometedor para la reparacion de tejido oseo basada en andamiaje, y se ha demostrado con anterioridad que los andamiajes muy porosos de TiO2 proporcionan un microambiente favorable para el crecimiento oseo intersticial viable, desde el tejido oseo circundante in vivo. La excelente capacidad osteoconductora de estos andamiajes de TiO2 se ha atribuido al gran y altamente interconectado volumen de poros de la estructura de espuma de TO2. Sin embargo, dado que las propiedades mecanicas de un andamiaje se rigen no solo por el material de soporte, sino tambien por la arquitectura de poros de la estructura de andamiaje, se sabe que el hecho de incrementar los tamanos de poro y la porosidad tiene un efecto perjudicial sobre las propiedades mecanicas de solidos celulares y, en consecuencia, reduce la integridad estructural de la construccion de andamiaje. Puesto que una de las caractensticas clave de un andamiaje para hueso es conferir soporte mecanico al sitio del defecto durante la regeneracion de tejido oseo, la falta de una resistencia mecanica suficiente limita el uso de la estructura de andamiaje de TiO2 a sitios del esqueleto que soporten solo una carga fisiologica moderada. Por tanto, a traves de una elaboracion optimizada se deben mejorar las propiedades mecanicas de este tipo de espumas de TiO2 ceramico, con el fin de producir andamiajes para hueso con una capacidad de soportar carga, adecuada para aplicaciones ortopedicas, sin comprometer las deseadas caractensticas de la arquitectura de poros de los andamiajes de TiO2 altamente porosos para hueso.

Ultimamente han atrafdo un creciente interes espumas ceramicas reticuladas, tales como las del documento WO08078164, como andamiajes porosos que estimulan y gman la regeneracion osea natural en la reparacion de defectos oseos que no curan, o de tamano cntico. Puesto que el proposito de dicho andamiaje oseo es proporcionar condiciones optimas para la regeneracion tisular, la estructura de espuma debe permitir el anclaje de celulas oseas en su superficie, asf como proporcionar espacio suficiente para la proliferacion celular y el crecimiento intersticial de tejido, sin obstrucciones. Por tanto, las propiedades estructurales, tales como la porosidad y la morfologfa de poros, de la construccion de andamiaje oseo 3D desempenan un papel crucial en el exito de la regeneracion osea basada en andamiaje.

Las propiedades mecanicas de las espumas ceramicas reticuladas preparadas por el metodo de replicacion dependen en gran medida del tamano y la distribucion de grietas y defectos en la estructura de espuma, que normalmente determinan la resistencia de las trabeculas de la espuma (Brezny et al., 1989). Sin embargo, ha sido objeto de muchos estudios el intento de mejorar la resistencia mecanica mediante la optimizacion de los diversos pasos de elaboracion implicados en el proceso de replicacion.

Una membrana de barrera es un dispositivo que se puede utilizar en un implante para impedir que el epitelio, que se regenera de forma relativamente rapida, crezca en una zona en la que se desea otro tipo de tejido, como el oseo, que crece mas lentamente. Un metodo de este tipo para impedir la migracion epitelial a una zona espedfica se conoce como regeneracion tisular guiada (RTG).

Cuando se utilizan membranas de barrera, el colgajo de tejido blando superficial permanece separado del hueso subyacente durante el penodo de cicatrizacion primaria, y debe sobrevivir con el suministro vascular del colgajo; no puede depender del tejido de granulacion derivado del hueso subyacente.

Tfpicamente se utilizan membranas de barrera para dos tipos de defectos oseos; defectos que crean espacio y defectos que no crean espacio. Los defectos que crean espacio, por ejemplo cavidades de extraccion con paredes oseas intactas, no son tan exigentes como los defectos que no crean espacio, tales como sitios de recrecimiento del

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reborde, donde puede que no exista soporte para la membrana y la cubierta de tejido blando puede provocar el colapso de la membrana durante la curacion. Se han obtenido membranas de barrera a partir de diversas fuentes, tanto naturales como sinteticas, y se comercializan bajo diversos nombres comerciales.

Las primeras membranas desarrolladas para este fin no eran reabsorbibles. Por lo tanto, su uso requena una segunda intervencion quirurgica para eliminar la membrana algunas semanas despues del implante. Historicamente, las tecnicas RTG y de injerto comenzaron con barreras poco practicas de filtro (de papel) Millipore. Las membranas de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) se utilizaron por primera vez en 1984, y no son reabsorbibles, pero sf compatibles con los seres humanos y no propensas a infecciones. Aunque se considera que el ePTFE es el estandar para las membranas, y se han conseguido excelentes resultados con este material, a menudo esta contaminado con bacterias (lo que limita la cantidad de regeneracion osea que se va a producir) y, eventualmente, debe ser eliminado mediante al menos una intervencion quirurgica adicional en el transcurso de 4-6 semanas despues de que se haya regenerado el tejido. Todavfa se utilizan clmicamente de forma regular membranas de ePTFE no absorbibles, y los estudios a largo plazo sugieren que los huesos regenerados con ePTFE funcionan tan bien como el hueso primitivo sin recrecer.

La necesidad de un segundo procedimiento quirurgico constituye, por supuesto, un inconveniente asociado con el uso de estas membranas no reabsorbibles, que ha llevado al desarrollo de membranas reabsorbibles.

Las membranas reabsorbibles son polfmeros, o bien de origen animal o sinteticos. Se hidrolizan o degradan enzimaticamente de forma gradual en el organismo y, por tanto, no requieren una segunda etapa quirurgica de extraccion de la membrana. Sus ongenes son variados, comenzando en los primeros anos con colageno de rata o de vaca, membrana de Cargile, poli(acido lactico), poliglicolida, Vicryl, piel artificial y duramadre liofilizada. Las membranas sinteticas desarrolladas recientemente combinan a menudo diversos materiales.

Las membranas de colageno reabsorbibles son de colageno de tipo I o II, procedente de vacas o cerdos. A menudo estan reticuladas y, dependiendo del tipo, requieren entre cuatro y cuarenta semanas para ser reabsorbidas. Las membranas de barrera de colageno reabsorbibles no requieren extraccion quirurgica, inhiben la migracion de celulas epiteliales, favorecen el anclaje de nuevo tejido conjuntivo, no son fuertemente antigenicas y evitan la perdida de sangre mediante el favorecimiento de la agregacion plaquetaria que conduce a una formacion temprana del coagulo y a la estabilizacion de la herida. Las membranas de colageno tambien pueden facilitar el cierre primario de la herida a traves de las propiedades quimiotacticas de fibroblastos, incluso despues de la exposicion de la membrana. En comparacion con las membranas de ePTFE, las barreras reabsorbibles permiten un menor numero de exposiciones y por lo tanto reducen los efectos de la infeccion en el hueso recien formado. El uso de membranas de colageno en particular, con mineral oseo como soporte y mantenedor de espacio, ha conseguido unos resultados de tratamiento predecibles. Sin embargo, cuando se utilizan membranas de colageno siempre existe el riesgo de reacciones alergicas, debido a su origen animal.

Las membranas reabsorbibles sinteticas pueden ser polfmeros del acido lactico o del acido glicolico. Sus enlaces ester se degradan en el transcurso de 30-60 dfas, dejando acidos libres que pueden ser inflamatorios. La mayona de los estudios consideran a las sinteticas al menos comparables con otras membranas tales como las de ePTFE y de colageno. La integridad de las membranas reabsorbibles a lo largo del periodo de curacion ha sido cuestionada en relacion con las membranas de ePTFE.

Como se desprende de lo anterior, aun existe en la tecnica una necesidad de nuevas estructuras que puedan funcionar como membranas de barrera.

El objeto de la presente invencion consiste en superar o al menos mitigar algunos de los problemas asociados con la tecnica anterior.

Compendio de la invencion

Es un objeto del presente documento proporcionar un andamiaje de dioxido de titanio adecuado como implante medico, estando dotado dicho andamiaje de una capa externa nanoporosa que impide el crecimiento de tejido blando hacia el interior del andamiaje.

Este objeto se consigue mediante la presente descripcion que, en un aspecto, se refiere a un andamiaje de dioxido de titanio en donde al menos parte de la superficie externa del andamiaje de dioxido de titanio esta dotada de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de la capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm.

Los poros de la capa externa nanoporosa tienen un diametro tal que impide el crecimiento de tejido blando sobre el mismo y hacia el interior del andamiaje de dioxido de titanio. Ademas, la capa externa nanoporosa incrementa la resistencia del andamiaje ya que tiene un tamano de poro reducido, en comparacion con la estructura del andamiaje en sf. Ademas, como la capa externa nanoporosa es una parte integral del andamiaje, no es necesario extraer la capa externa nanoporosa ni se degrada en el organismo, en comparacion con las membranas de barrera no reabsorbibles y reabsorbibles discutidas en lo que antecede. Ademas, la capa externa nanoporosa puede tener un efecto beneficioso sobre las celulas osteoblasticas de crecimiento lento. Sin desear quedar limitados por la teona,

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esto se puede deber al hecho de que se da tiempo suficiente a las celulas osteoblasticas de crecimiento lento para crecer sobre la capa externa nanoporosa, ya que esta no se degrada, y/o a que la capa externa nanoporosa tiene en sf misma un efecto promotor del crecimiento de osteoblastos.

El presente documento tambien se refiere a un metodo para producir un andamiaje de dioxido de titanio en donde al menos parte de la superficie externa del andamiaje de dioxido de titanio esta dotada de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de la capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm, comprendiendo dicho metodo los pasos de, o consistiendo en los pasos de:

a) proporcionar un andamiaje de dioxido de titanio,

b) opcionalmente revestir al menos parte del andamiaje de dioxido de titanio con una suspension de dioxido de titanio,

c) opcionalmente eliminar suspension en exceso del andamiaje de dioxido de titanio del paso b),

d) disponer un polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero sobre al menos una parte de la superficie externa del andamiaje de dioxido de titanio,

e) sinterizar el andamiaje de dioxido de titanio del paso d); y

f) opcionalmente repetir los pasos b) a e).

En el metodo precedente, el paso b) puede ir precedido por proporcionar una suspension de dioxido de titanio a al menos una parte del andamiaje de dioxido de titanio donde se ha de formar la capa externa nanoporosa, seguido de sinterizar el andamiaje de dioxido de titanio. Como alternativa, o ademas, los pasos e) o f) del metodo precedente pueden ir seguidos de proporcionar una suspension de dioxido de titanio a al menos una parte del andamiaje de dioxido de titanio donde se ha de formar la capa externa nanoporosa, seguido de sinterizar el andamiaje de dioxido de titanio.

El presente documento tambien se refiere a un andamiaje de dioxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio obtenible u obtenido por el metodo precedente.

Ademas, el presente documento se refiere a un implante medico, por ejemplo un implante ortopedico, que comprende un andamiaje de dioxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de la capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm. Tambien se describe el uso de este andamiaje o un implante medico que lo comprenda, en la regeneracion, reparacion, sustitucion y/o restauracion detejido, por ejemplo hueso o cartflago.

De la siguiente descripcion detallada, los dibujos y ejemplos, y de las reivindicaciones, resultaran evidentes otras caractensticas y ventajas de la invencion.

Definiciones

En el presente contexto, "andamiaje" se refiere a una estructura porosa abierta. Se entiende por "andamiaje de dioxido de titanio" un andamiaje que comprende predominantemente dioxido de titanio como material de construccion de la estructura de andamiaje (es decir, mas de 50% en peso de dioxido de titanio, por ejemplo aproximadamente 51% en peso, 60% en peso, 70% en peso, 80% en peso, 90% en peso, 95% en peso, 96% en peso, 97% en peso, 98% en peso, 99% en peso o 100% en peso de dioxido de titanio, por ejemplo aproximadamente 51-100% en peso, 60-100% en peso, 60-90 % en peso, 70-100% en peso, 70-90% en peso, 8090% en peso u 80-95% en peso de dioxido de titanio). Por tanto, el andamiaje de dioxido de titanio puede comprender o consistir en dioxido de titanio como material de construccion del andamiaje. El andamiaje puede comprender ademas otras sustancias, tales como un recubrimiento superficial de moleculas biologicamente activas y/o la capa externa nanoporosa.

"Dimension fractal de trabecula" es una magnitud estadfstica que ofrece una indicacion del grado de complecion con que un fractal parece llenar el espacio, cuando se van enfocando escalas cada vez mas finas. Existen muchas definiciones espedficas de dimension fractal, y no debe considerarse a ninguna de ellas la universal. Un valor de 1 corresponde a una lmea recta. Cuanto mayor sea el valor, mas compleja es la estructura de la superficie. La dimension fractal se calcula en el presente documento utilizando el metodo de Kolmogorov o de "caja de recuento" (Larry S. et a/., 1989). Se calcula en 2D y 3D mediante SkyScan CTAn, Kontich, Belgica. Se divide la superficie o el volumen en una serie de cuadrados o cubos iguales, y se cuenta el numero de cuadrados que contienen parte de la superficie del objeto. Esto se repite a lo largo de un intervalo de tamanos de caja tal como 3-100 pfxeles. Se representa en un grafico log.-log. el numero de cajas que contienen superficie frente a la longitud de la caja, y se obtiene la dimension fractal a partir de la pendiente de la regresion log.-log.

En el contexto del presente documento, se entiende por "diametro de poro" el diametro hidraulico de un poro sin sus paredes circundantes. El diametro hidraulico es bien conocido para una persona experta en la tecnica y se define

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como 4 veces el area de un poro, dividido por la longitud circunferencial del poro.

En el presente contexto, se define "porosidad total" como el conjunto de los compartimentos del interior de un cuerpo que no son un material, es decir, el espacio no ocupado por ningun material. La porosidad total incluye tanto los poros cerrados como los poros abiertos.

Se entiende por "volumen interno de trabecula" el volumen del lumen interno de la trabecula.

Se entiende por "sinterizacion", "sinterizar" y similares un metodo para fabricar objetos a partir de polvo, por calentamiento del material (por debajo de su punto de fusion) hasta que sus partfculas se adhieren entre sf (se fusionan unas con otras). La sinterizacion se utiliza tradicionalmente para fabricar objetos ceramicos, y tambien se ha utilizado en campos tales como la pulvimetalurgia.

En el presente contexto, un "dispositivo protesico medico", implante medico", "implante" y similares, se refiere a un dispositivo destinado a ser implantado en el cuerpo de un animal vertebrado, por ejemplo un mairnfero, por ejemplo un mamffero humano. En el presente contexto, se pueden utilizar implantes para reemplazar la anatomfa y/o restaurar cualquier funcion del cuerpo. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen, sin limitacion, implantes dentales e implantes ortopedicos. En el presente contexto, los implantes ortopedicos incluyen en su ambito cualquier dispositivo destinado a ser implantado en el cuerpo de un animal vertebrado, en particular un mamffero tal como un ser humano, para conservar y restaurar la funcion del sistema musculoesqueletico, en particular articulaciones y huesos, inclusive el alivio del dolor en estas estructuras. En el presente contexto, los implantes dentales incluyen cualquier dispositivo destinado a ser implantado en la cavidad oral de un animal vertebrado, en particular un mamffero tal como un ser humano, en procedimientos de restauracion dental. En general, un implante dental se compone de una o varias piezas de implante. Por ejemplo, un implante dental comprende normalmente una fijacion dental acoplada a piezas secundarias de implante, tales como un pilar y/o una restauracion dental tal como una corona, puente o dentadura. Sin embargo, se puede denominar implante por sf solo a cualquier dispositivo, por ejemplo una fijacion dental, destinado a ser implantado, incluso aunque haya que conectar al mismo otras piezas. Como se desprende de lo anterior, a los implantes ortopedicos y dentales tambien se les puede denominar dispositivos protesicos ortopedicos y dentales.

En el presente contexto, "sujeto" se refiere a cualquier animal vertebrado, tal como ave, reptil, mamffero, primate y ser humano.

En el presente contexto, se entienden por ceramica objetos de material inorganico en polvo tratados con calor para formar una estructura solidificada.

En el contexto del presente documento se entienden por "tejido blando" tejidos que conectan, dan apoyo o rodean otras estructuras y organos del cuerpo, sin ser hueso. El tejido blando incluye ligamentos, tendones, fascia, piel, tejidos fibrosos, grasa, membranas sinoviales, epitelio, musculos, nervios y vasos sangumeos.

En el contexto del presente documento se entienden por "tejido duro" tejidos mineralizados, tales como huesos y dientes, y cartflago. Los tejidos mineralizados son tejidos biologicos que incorporan minerales en matrices blandas.

Breve descripcion de los dibujos

Figura 1: Imagen mediante microscopio electronico de barrido (MEB) de una capa externa nanoporosa en la superficie externa de un andamiaje de dioxido de titanio. La capa externa nanoporosa es la estructura granulada en la parte inferior de la imagen. El andamiaje de dioxido de titanio con una capa externa nanoporosa ha sido producido por inmersion de un andamiaje de dioxido de titanio en un polvo seco de dioxido de titanio (Kronos) y un polvo de polfmero de polietileno en una relacion en peso 1:10, seguida de sinterizacion durante 2,5 horas a 1.500°C.

Figura 2: Imagenes mediante MEB de capa externa nanoporosa (pared cortical) tras distintos procedimientos segun el Ejemplo 2: 1) inmersion en TiO2 seco y polfmero en polvo seguida de sinterizacion, 2) inmersion en TO2 seco y polfmero en polvo seguida de sinterizacion antes de inmersion en suspension densa de TiO2 y sinterizacion, 3) inmersion en TiO2 seco y polfmero en polvo prensados seguida de sinterizacion antes de inmersion en suspension densa de TiO2 y sinterizacion, 4) inmersion en suspension densa de TiO2 y sinterizacion seguida de inmersion en TO2 seco y polfmero en polvo.

Figura 3: Imagen mediante MEB de pared cortical (capa externa nanoporosa) sobre andamiaje de dioxido de titanio con osteoblastos sembrados despues de siete dfas de cultivo en medio de cultivo. Se sembraron gota a gota sobre la pared cortical, dispuesta en una incubadora a 37°C, osteoblastos humanos a una concentracion de 20.000 celulas por ml.

Figura 4: Figura 4a: Aspecto de estructuras de pared cortical preparadas con diversas proporciones de TO2 con respecto a partfculas de polfmero. Figura 4b: Morfologfa de estructuras de pared cortical preparadas con diversas proporciones de TO2 con respecto a partfculas de polfmero. 1) 1:1, 2) 2:1, 3) 5:1, 4) 10:1. Figura 4c: Morfologfa de estructuras de pared cortical preparadas 1) sin partfculas de PE y 2) con partfculas de PE como porogeno (proporcion 10:1 de TO2 con respecto a partfculas de PE).

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Figura 5: Estructura de pared cortical preparada utilizando una proporcion 10:1 de TiO2 con respecto a partfculas de poKmero. 1) Imagen en seccion transversal que muestra la red uniforme y homogeneamente distribuida de nanoporos y microporos que se ha formado en la estructura de capa de pared cortical de aproximadamente 700 pm de grosor. 2) Aspecto tridimensional de un andamiaje de TiO2 con una estructura de pared cortical incorporada.

Figura 6: Formacion de hueso sobre andamiaje de dioxido de titanio con pared cortical tras el implante. Al cabo de seis meses de curacion habfa sustancialmente mas hueso encima de la pared cortical (en comparacion con el tratamiento simulado), pudiendose ver una gruesa pared de hueso recien formado encima de la pared cortical.

Descripcion detallada de la invencion

La presente descripcion se refiere a un andamiaje de dioxido de titanio (TO2) que tiene una barrera contra tejido blando en al menos parte de su superficie externa en forma de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de la capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm. Portanto, en el presente contexto se entiende por "capa externa nanoporosa" una capa porosa que comprende o que consiste en dioxido de titanio, en donde el diametro medio de poro de los poros de la capa porosa mide 1 nm-5.000 nm. En otros lugares del presente documento se describen otras caractensticas tfpicas de la capa externa nanoporosa, tales como grosor, porosidad, etc. Tambien se describe un metodo para producir un andamiaje de dioxido de titanio con una capa externa nanoporosa de ese tipo. La capa externa nanoporosa impide al menos sustancialmente el crecimiento intersticial de tejido blando, por ejemplo tejido epitelial, hacia el interior del andamiaje. Por tanto, en el presente contexto a esta capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de la capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm -5.000 nm, se la puede denominar una "seccion de pared cortical", "pared cortical", "capa externa nanoporosa" o "barrera contra tejido blando". La estructura de la capa externa nanoporosa imita el hueso cortical natural. Gracias a la capa externa nanoporosa tambien se incrementa la resistencia mecanica del andamiaje de dioxido de titanio, ya que la capa externa nanoporosa es mas resistente que el propio andamiaje de dioxido de titanio, debido al menor diametro de poro de la capa externa nanoporosa en comparacion con el diametro de poro de la estructura de andamiaje de dioxido de titanio. Ademas, el material de dioxido de titanio de la capa externa nanoporosa puede promover el crecimiento de osteoblastos en la superficie de la capa externa nanoporosa. Estos efectos se describiran con mas detalle a continuacion. Al andamiaje de dioxido de titanio dotado de la capa externa nanoporosa como se describe en la presente memoria se le puede denominar un "andamiaje de dioxido de titanio con pared cortical".

El presente documento describe un andamiaje de dioxido de titanio, en donde al menos parte de la superficie externa del andamiaje de dioxido de titanio esta dotada de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de la capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm. Sin embargo, el diametro medio de poro de los poros de la capa nanoporosa tambien puede medir aproximadamente 10 nm-1.000 nm, por ejemplo 10 nm-500 nm, 50 nm-200 nm o 50 nm-100 nm. Tfpicamente, la capa externa nanoporosa consiste en dioxido de titanio. Este documento tambien se refiere a una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio como se describe en la presente memoria, tal cual. La capa externa nanoporosa se puede producir, por ejemplo, mediante el metodo descrito en otro lugar del presente documento.

La porosidad total de la capa externa nanoporosa se situa tfpicamente en aproximadamente 1-50%, por ejemplo 3-30%, 5-30% o 5-10%. Por consiguiente, la porosidad de la capa externa nanoporosa es tfpicamente cercana a la del hueso cortical natural, que en general tiene una porosidad de 5-30% o 5-10%. En el contexto del presente documento, es importante senalar que la capa externa nanoporosa tiene un tamano de poro, arquitectura de poro y/o porosidad que difiere del tamano de poro, arquitectura de poro y/o porosidad de la estructura de andamiaje de dioxido de titanio en sf.

Se selecciona el diametro de poro de la capa externa nanoporosa para permitir que objetos pequenos, como nutrientes, iones y fluidos, pasen a traves de la capa externa nanoporosa y entren en el andamiaje. Sin embargo, tambien se selecciona el diametro para que objetos mas grandes (por ejemplo, mayores de 5 pm de diametro), tales como celulas, no puedan atravesar la capa externa nanoporosa, que funciona por tanto como una barrera contra las celulas (del mismo modo que las membranas de barrera reabsorbibles y no reabsorbibles descritas en otro lugar de la presente memoria). Por tanto, las celulas de tejidos blandos sustancialmente no creceran a traves o hacia el interior de la capa externa nanoporosa. Sin embargo, los osteoblastos pueden crecer sobre, pero no hacia el interior de la capa externa nanoporosa. Sin desear quedar limitados por la teona, esto puede ser debido a un efecto positivo sobre la osteointegracion por la capa externa nanoporosa, ya que esta hecha de dioxido de titanio (del que se sabe que tiene un efecto semejante). De este modo, cuando se implanta el andamiaje en un hueso, el andamiaje puede resultar encapsulado de manera mas o menos completa en tejido oseo.

En comparacion con membranas reabsorbibles y no reabsorbibles descritas en otro lugar de la presente memoria, la capa externa nanoporosa es una parte integral del andamiaje de dioxido de titanio. Por tanto, se evita la necesidad de una membrana adicional proporcionada por separado y, en lugar de ello, se proporciona una "barrera" firmemente unida al andamiaje. Sin embargo, en comparacion con las membranas no reabsorbibles, no hace falta extraer la capa externa nanoporosa despues de cumplida su funcion como barrera celular. Ademas, contrariamente a las membranas reabsorbibles, la capa externa nanoporosa permanece sobre el andamiaje y no esta destinada a degradarse con el tiempo. Como se describe en otro lugar de la presente memoria, esto puede tener un efecto

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beneficioso sobre el crecimiento oseo, permitiendo que crezca hueso sobre la superficie de la capa externa nanoporosa. Ademas, al no degradarse la capa externa nanoporosa con el tiempo, no existiran productos de degradacion potencialmente nocivos liberados en el sitio del implante. En comparacion, cuando se utiliza una membrana reabsorbible, esta se descompone, dejando por lo general productos de degradacion tales como dioxido de carbono, acidos y similares, que pueden causar inflamacion e interferir con la cicatrizacion de los tejidos. Este inconveniente no se presenta con la capa externa nanoporosa descrita en la presente memoria.

Tfpicamente, la capa externa nanoporosa tiene un grosor de 10-1.000 pm, por ejemplo 50-500 pm, 75-200 pm, 50-100 pm, 300-1.000 pm o 500-900 pm. Como puede apreciarse en la Figura 1, la capa externa nanoporosa esta situada en la superficie externa del andamiaje de dioxido de titanio, pero hasta cierto punto tambien se extiende a las partes mas externas de los poros del andamiaje. Sin embargo, la capa externa nanoporosa no se extiende hacia el interior ni recubre las partes mas internas del andamiaje. La capa externa nanoporosa queda asf firmemente anclada al andamiaje, lo que reduce el riesgo de que se descascarille. Por tanto, la capa externa nanoporosa esta integrada en el andamiaje. Por ello, la capa nanoporosa externa no se puede extraer facilmente del andamiaje, en contraste con las membranas de barrera reabsorbibles y no reabsorbibles. Sin embargo, la capa externa nanoporosa forma una capa bien definida sobre la superficie externa del andamiaje (vease, por ejemplo, la Figura 1).

Se puede disponer la capa externa nanoporosa sobre la superficie externa de cualquier andamiaje de dioxido de titanio con el fin de dotar al andamiaje de una barrera que imita el hueso cortical natural. Dependiendo del tipo y la funcion prevista del andamiaje de dioxido de titanio, se puede disponer la capa externa nanoporosa sobre una parte menor o mayor de la superficie externa del andamiaje. En general, solo se dota de la capa externa nanoporosa a una parte de la superficie externa del andamiaje de dioxido de titanio, ya que a menudo es deseable tener al menos parte de la estructura del andamiaje abierta para eventos tales como crecimiento celular intersticial (por ejemplo, por celulas oseas), transporte de nutrientes y de productos de desecho, vascularizacion y paso de tejido oseo recien formado a traves de todo el volumen del andamiaje. Por lo tanto, tipicamente se cubre con la capa externa nanoporosa alrededor de 1-99%, 5-80%, 5-50%, 5-30% o 5-10% de la superficie externa del andamiaje de dioxido de titanio. Por supuesto, se puede disponer la capa externa nanoporosa sobre una o mas partes distintas del andamiaje. De manera intencional, o tfpica, se dispone la capa nanoporosa sobre una parte de la superficie del andamiaje que ha de estar en contacto indirecto con celulas de tejido blando cuando se implante en un organismo.

La capa externa nanoporosa proporciona una estabilidad (resistencia) adicional al andamiaje de dioxido de titanio debido a su densa estructura que imita la estructura del hueso cortical. Cuanto mayor sea la superficie del andamiaje que este cubierta por la capa externa nanoporosa, mas pronunciado sera este efecto. Por tanto, se puede utilizar la capa externa nanoporosa para incrementar la resistencia de un andamiaje de dioxido de titanio. Sin embargo, como se ha mencionado mas arriba, se puede preferir que no toda la superficie externa del andamiaje de dioxido de titanio esta cubierta por la capa externa nanoporosa.

Ademas, la capa externa nanoporosa forma una barrera sobre la superficie del andamiaje. Esta barrera evita o reduce el crecimiento de tejido epitelial sobre y hacia el interior del andamiaje. Asf, el tejido de crecimiento mas lento tiene mas oportunidades de crecer sobre el andamiaje (desde partes del mismo no cubiertas con la capa externa nanoporosa) sin que haya tejido epitelial bloqueando ya los poros del andamiaje.

Otra ventaja del andamiaje de dioxido de titanio que tiene una capa externa nanoporosa como se describe en la presente memoria consiste en que la capa externa nanoporosa, que contiene la ceramica de dioxido de titanio, es tan resistente que permite taladrar a traves de la misma sin que se rompa (por ejemplo, cuando hay que fijar un tornillo al andamiaje, por ejemplo durante un recrecimiento lateral o de reborde).

El andamiaje de dioxido de titanio

El andamiaje de dioxido de titanio del presente documento es un andamiaje reticulado que puede funcionar como soporte estructural que permite la formacion de tejido mediante la creacion de un espacio tridimensional para el anclaje celular y el crecimiento intersticial. El dioxido de titanio del andamiaje proporciona un andamiaje que es biocompatible y que se puede trabajar para que adopte diferentes formas con el fin de proporcionar soporte mecanico y un entramado para el crecimiento celular. Por tanto, el andamiaje de dioxido de titanio dotado de la capa externa nanoporosa proporciona una estructura adecuada para ser utilizada en la ingeniena tisular, por ejemplo para la regeneracion osea.

El andamiaje de dioxido de titanio adecuado para ser dotado de una capa externa nanoporosa como se describe en la presente memoria es un andamiaje formado basicamente de dioxido de titanio, es decir, el dioxido de titanio es el componente estructural principal del andamiaje de dioxido de titanio. El andamiaje de dioxido de titanio debe adoptar una estructura porosa abierta.

Sin embargo, se puede revestir el andamiaje de dioxido de titanio con distintos tipos de revestimientos, por ejemplo un revestimiento que comprenda biomoleculas (vease mas abajo). Sin embargo, el dioxido de titanio es tfpicamente el principal componente estructural responsable de constituir la estructura de andamiaje. El andamiaje de dioxido de titanio tambien puede consistir en dioxido de titanio.

Tfpicamente, el andamiaje de dioxido de titanio se produce por el metodo de sumergir una estructura porosa

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combustible, por ejemplo una estructura de esponja de poKmero, en una suspension de dioxido de titanio, permitir que la suspension solidifique sobre la esponja y realizar uno o mas pasos de sinterizacion para eliminar la esponja y crear una estructura de andamiaje resistente (veanse, por ejemplo los metodos descritos en el documento WO08078164).

Tfpicamente, el andamiaje de dioxido de titanio es un andamiaje macroporoso que comprende macroporos e interconexiones. Los macroporos del andamiaje de dioxido de titanio tienen un diametro de poro en el intervalo entre aproximadamente 10-3.000 pm, por ejemplo 20-2.000 pm, aproximadamente 30-1.500 pm o aproximadamente 30-700 pm. Es importante que el andamiaje de dioxido de titanio permita el crecimiento intersticial de estructuras de mayor tamano, tales como vasos sangumeos y hueso trabecular, es decir, que comprenda tambien poros de aproximadamente 100 pm o mas. Es importante que al menos algunos de los poros estan interconectados y/o parcialmente interconectados. Por contraste, los poros de la capa externa nanoporosa son mucho mas pequenos, y por lo tanto no permiten el crecimiento intersticial de celulas. Asf, las celulas creceran hacia el interior del andamiaje de dioxido de titanio a partir de las partes del andamiaje sobre las que no se ha proporcionado la capa externa nanoporosa.

El diametro de poro puede afectar a la velocidad y al grado de crecimiento de las celulas hacia el interior del andamiaje de dioxido de titanio y, por tanto, a la constitucion del tejido resultante. El sistema macroporoso ocupa tipicamente al menos 50% del volumen del andamiaje de dioxido de titanio. El volumen de los macro y microporos en los andamiajes de dioxido de titanio puede variar dependiendo de la funcion del andamiaje de dioxido de titanio. Si el objetivo del tratamiento consiste en reemplazar mucha estructura osea y se puede mantener al andamiaje de dioxido de titanio sin soportar carga durante el tiempo de curacion, el andamiaje de dioxido de titanio puede estar fabricado con un sistema macroporoso que ocupe hasta el 90% del volumen total de andamiaje.

El andamiaje de dioxido de titanio tiene tfpicamente una porosidad total de aproximadamente 40-99%, por ejemplo 70-90%, por ejemplo 80-90%.

La dimension fractal de trabecula del andamiaje de dioxido de titanio vale tfpicamente aproximadamente 2,0-3,0, por ejemplo aproximadamente 2,2-2,3. El grosor de trabecula afecta a la resistencia de los andamiajes de dioxido de titanio, ya que, cuanto mas gruesas son las trabeculas del andamiaje de dioxido de titanio, mas resistente es el andamiaje de dioxido de titanio.

Tfpicamente, el andamiaje de dioxido de titanio tiene un volumen interno de trabecula de aproximadamente 0,001-3,0 pm3, por ejemplo aproximadamente 0,8-1,2 pm3. Un volumen menor y una dimension fractal mayor proporcionan un andamiaje mas resistente.

Los expertos en la tecnica entenderan que el andamiaje de dioxido de titanio tiene tambien una estructura al nivel micro y al nivel nano. Estas micro y nanoestructuras se pueden ver modificadas por las condiciones de fabricacion. Los diametros de poro al nivel micro se situan tfpicamente en el intervalo de 1-10 pm. Los poros al nivel nano miden tfpicamente menos de 1 pm de diametro. Es importante senalar que el andamiaje tambien tiene una estructura macroporosa con diametros de poro de una magnitud de aproximadamente 100 pm, lo que permite el crecimiento intersticial de celulas.

En el presente contexto, un andamiaje de dioxido de titanio (sin la capa externa nanoporosa) tiene tfpicamente un diametro de microporo y macroporo combinados de aproximadamente 10-3.000 pm, por ejemplo 20-2.000 pm, 30-1.500 pm o 30-700 pm. El diametro de poro tambien puede estar por encima de 40 pm, con poros de interconectividad de al menos 20 pm.

El tamano y la forma del andamiaje de dioxido de titanio se deciden en funcion de su uso previsto. El tamano y la forma del andamiaje de dioxido de titanio se pueden ajustar, ya sea en la fase de produccion o mediante modificacion posterior de un andamiaje terminado. Por tanto, los andamiajes de dioxido de titanio se pueden adaptar facilmente para el uso espedfico en un sujeto espedfico.

El andamiaje de dioxido de titanio puede ser, por ejemplo, un andamiaje de dioxido de titanio como el descrito en el documento WO08078164.

Ademas, se puede dotar de biomoleculas a la superficie del andamiaje de dioxido de titanio. Si se ha de dotar de biomoleculas al andamiaje de dioxido de titanio, se pueden proporcionar estas despues de dotar al andamiaje de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio. La presencia de biomoleculas puede incrementar adicionalmente la biocompatibilidad del andamiaje de dioxido de titanio y la velocidad de crecimiento y anclaje celular. En el presente contexto, las biomoleculas comprenden una amplia variedad de moleculas biologicamente activas, entre ellas biomoleculas naturales (es decir, moleculas presentes en la naturaleza procedentes de fuentes naturales), biomoleculas sinteticas (es decir, biomoleculas presentes en la naturaleza que se preparan sinteticamente y moleculas que no son de origen natural o formas de moleculas preparadas sinteticamente) o biomoleculas recombinantes (preparadas mediante el uso de tecnicas recombinantes). Los ejemplos de biomoleculas de interes incluyen, sin limitacion, biomoleculas descritas en el documento US 2006/0155384, tales como bioadhesivos, factores de anclaje celular, biopolfmeros, protemas de la sangre, enzimas, protemas y biomoleculas de la matriz extracelular, factores de crecimiento y hormonas, acidos nucleicos (ADN y ARN),

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receptores, biomoleculas sinteticas, vitaminas, farmacos, iones biologicamente activos, biomoleculas marcadoras etc., entre ellas protemas y peptidos tales como estatinas y protemas o peptidos que estimulan la biomineralizacion y la formacion de hueso. Otros ejemplos de biomoleculas incluyen iones inorganicos biologicamente activos, tales como calcio, cromo, fluoruro, oro, yodo, hierro, potasio, magnesio, manganeso, selenio, azufre, estannoso, estannico, plata, sodio, zinc, estroncio, nitrato, nitrito, fosfato, cloruro, sulfato, carbonato, carboxilo u oxido. Las biomoleculas se pueden anclar, por ejemplo, a la superficie del andamiaje de dioxido de titanio mediante la inmersion en una solucion que comprenda la biomolecula o a traves de un proceso electroqmmico, siendo tales procesos conocidos por el experto y estando descritos, por ejemplo, en el documento WO02/45764 o el documento WO03/086495.

Metodo para producir un andamiaje de dioxido de titanio con una capa externa nanoporosa

El presente documento tambien se refiere a un metodo para producir un andamiaje de dioxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de dicha capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm, por ejemplo 10 nm-1.000 nm, 10 nm-500 nm, 50 nm-200 nm o 50 nm-100 nm, comprendiendo dicho metodo los pasos de:

a) proporcionar un andamiaje de dioxido de titanio,

d) disponer un polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero sobre al menos una parte del andamiaje de dioxido de titanio,

e) sinterizar el andamiaje de dioxido de titanio del paso d); y

f) opcionalmente repetir los pasos b) a e).

En el metodo para producir un andamiaje de dioxido de titanio con una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, a la parte del andamiaje que hay que dotar de una capa externa nanoporosa se la dota de un polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero. Como alternativa, al menos parte de la parte del andamiaje que hay que dotar de una capa externa nanoporosa se cubre con una suspension de dioxido de titanio (paso b)) antes de dotarla del polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero en el paso d). Esto se puede realizar, por ejemplo, mediante inmersion de la parte o partes del andamiaje de dioxido de titanio del paso a) que hay que dotar de una capa externa nanoporosa, en la suspension de dioxido de titanio. Por lo tanto, no todo el andamiaje se tiene que cubrir con una suspension de dioxido de titanio en el paso b) cuando se va a realizar este paso. Despues se puede eliminar del andamiaje suspension de dioxido de titanio en exceso, por ejemplo centrifugando cuidadosamente el andamiaje. Esta centrifugacion se puede realizar, por ejemplo, a baja velocidad con aceleracion lenta durante 0,5-5 minutos, 1-5 minutos, 1-3 minutos o aproximadamente 1 minuto, a una velocidad tal como 500-1.500 rpm, por ejemplo 1.300 rpm (referidas a un tamano de rotor adecuado para una centnfuga Biofuge 22R, Heraeus Sepatec).

El andamiaje de dioxido de titanio del paso a) es un andamiaje de dioxido de titanio como se describe en otro lugar de la presente memoria.

Las suspensiones de dioxido de titanio utilizadas en este documento para la preparacion del andamiaje de dioxido de titanio y de la capa externa nanoporosa se preparan tfpicamente mediante dispersion de polvo de dioxido de titanio en agua. El polvo de dioxido de titanio usado puede presentarse en la fase cristalina amorfa, de anatasa, de brookita o de rutilo. Se puede purificar previamente el polvo de dioxido de titanio con NaOH (por ejemplo NaOH 1 M) para eliminar contaminaciones, por ejemplo contaminaciones de fosfatos secundarios y terciarios. Como alternativa, si se desea polvo de dioxido de titanio libre de contaminaciones de fosfatos secundarios y/o terciarios, esta disponible comercialmente polvo de dioxido de titanio libre de tales contaminaciones (por ejemplo, el dioxido de titanio de Sachtleben). Puede resultar ventajoso utilizar un polvo de dioxido de titanio que tenga como maximo 10 ppm de contaminaciones de fosfatos secundarios y/o terciarios. Al utilizar dioxido de titanio que contenga menos de aproximadamente 10 ppm de contaminaciones de fosfatos secundarios y/o terciarios para preparar la suspension, las partmulas de dioxido de titanio son lo suficientemente pequenas para permitir una sinterizacion adecuada sin la adicion de compuestos antiaglomerantes organicos y/o tensioactivos. Las suspensiones de dioxido de titanio tienen tfpicamente un valor de pH de aproximadamente 1,0 a 4,0, con preferencia aproximadamente 1,5-2,0, con el fin de evitar la coagulacion y controlar la viscosidad. Preferiblemente, con pequenas adiciones de HCl (por ejemplo, HCl 1 M) se mantiene en este valor el pH de la suspension durante toda la duracion de la dispersion del polvo de dioxido de titanio en disolvente. Es preferible reducir el tamano de las partmulas de dioxido de titanio estando lo mas cerca posible del valor de pH que proporciona el punto isoelectrico teorico del oxido de titanio. Para el TiO2, este valor de pH es 1,7. El tamano medio de partmula de las partmulas de dioxido de titanio puede ser 10 pm o inferior, por ejemplo 1,4 pm o inferior. Las partmulas de oxido de titanio pueden ser monodispersas. Tfpicamente, se dispersa el polvo de dioxido de titanio en agua con agitacion y se reajusta el pH mediante la adicion

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de un acido, por ejemplo HCl. Se puede continuar la agitacion despues de dispersado todo el polvo de dioxido de titanio, por ejemplo durante aproximadamente 2-8 horas. La suspension se dispersa, por ejemplo, con un dispersador rotacional Dispermat con palas metalicas, preferiblemente palas de titanio. Por ejemplo, se puede realizar la agitacion a una velocidad de al menos 4.000 rpm y durante al menos 2 horas, por ejemplo a 5.000 rpm durante 2 horas o mas. Se ajusta regularmente el pH de la suspension al valor de pH elegido.

La suspension de dioxido de titanio del paso b) tiene tipicamente una concentracion de dioxido de titanio de aproximadamente 2-20 g de TiO2 /ml de H2O.

En el paso d) del metodo, al andamiaje de dioxido de titanio opcionalmente revestido con una suspension de dioxido de titanio, preferiblemente aun humedo, se le dota de un polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero sobre la superficie a la que hay que dotar de la capa externa nanoporosa. Esto se puede realizar, por ejemplo, sumergiendo el andamiaje de dioxido de titanio en el polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero. El andamiaje de dioxido de titanio puede estar humedecido al menos en la parte que hay que dotar de la capa externa nanoporosa, por ejemplo mediante el uso de una solucion acuosa, por ejemplo agua, por inmersion de al menos esta parte del andamiaje de dioxido de titanio en la solucion acuosa. Se puede esparcir el polvo en una capa delgada antes de que se sumerja en el mismo el andamiaje. Para asegurar una cobertura uniforme de polvo sobre el andamiaje de dioxido de titanio, se pueden frotar, por ejemplo utilizando un guante de silicona, la parte o partes del andamiaje dotadas de polvo. Ello elimina tambien el exceso de polvo y produce una capa de polvo uniforme y delgada sobre la superficie del andamiaje. Antes del procedimiento de inmersion, se puede compactar por prensado mecanico el polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero. Esto puede originar una estructura con grosor aun mas uniforme y menos porosa de la capa externa nanoporosa.

Cuando se reviste el andamiaje de dioxido de titanio con una suspension de dioxido de titanio (paso b), se entendera que al menos a parte de la superficie del andamiaje revestido con la suspension de dioxido de titanio se la dota del polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero en el paso d).

El polvo que comprende dioxido de titanio y un polfmero, del paso d), puede contener aproximadamente 2-50% en peso de polfmero, por ejemplo 2-10% en peso o aproximadamente 10% en peso. Una mayor cantidad de polfmero con respecto al dioxido de titanio originara en una capa externa mas porosa.

El polfmero puede ser, en principio, cualquier polfmero o mezcla de dos o mas polfmeros, ya que el polfmero sera eliminado por combustion durante el paso e) de sinterizacion (vease mas adelante), formando de esta manera los poros. Sin embargo, para obtener los intervalos deseables de diametros de poro, la partfcula de polfmero no puede tener un diametro de partfcula demasiado grande, ya que esto originana poros demasiado grandes, perjudicando asf la funcion de barrera de la capa externa nanoporosa. Por tanto, las partfculas de polfmero tienen tfpicamente un diametro medio de partfcula de 5-250 nm, por ejemplo 50-250 nm, por ejemplo 50-75 nm.

Variando la cantidad y el diametro de partfcula del polfmero, se puede ajustar el diametro de poro de la capa externa nanoporosa al diametro de poro deseado.

Tfpicamente, el polfmero tiene un peso molecular medio de polfmero de 1.000-10.000.000 g/mol.

El polfmero del polvo que comprende dioxido de titanio y un polfmero, del paso d), se puede seleccionar del grupo consistente en acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS), resina alflica (alflico), celulosico, sustancia polimerica natural modificada, epoxi, poliaducto termoestable de etileno y alcohol vimlico (E/VAL), fluoroplasticos (PTFE, FEP, PFA, CTFE, ECTFE, eTfE), ionomero, polfmero de cristal lfquido (LCP), melanina-formaldehndo (MF), plastico de fenol-formaldehndo (PF, fenolico), poliacetal (acetal), poliacrilatos (acnlico), poliacrilonitrilo (PAN, acrilonitrilo), poliamida (PA, nailon), poliamida-imida (PAI), poliaril-eter-cetona (PAEK, cetona), polibutadieno (PBD), polibutileno (PB), policarbonato (PC), polidiciclopentadieno (PDCP), policetona (PK), poliester, polieter-eter-cetona (PEEK), polieterimida (PEI), polietersulfona (PES), polietileno (PE), polietilenos clorados (PEC), poliimida (PI), polimetilpenteno (PMP), poli(oxido de fenileno) (PPO), poli(sulfuro de fenileno) (PPS), poliftalamida (PTA), polipropileno (PP), poliestireno polfmero (PS), polisulfona (PSU), poliuretano (PU), poli(cloruro de vinilo) (PVC), poli(cloruro de vinilideno) (PVDC), fenol-formaldehndo, polihexametileno, poliepoxis, polifenolicos o cualquier copolfmero de los mismos.

En particular, el polfmero se puede seleccionar del grupo consistente en polietileno (PE), poliestireno (PS), poli(cloruro de vinilo) (PVC) y polipropileno (PP).

Las partfculas de dioxido de titanio del polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero tienen tfpicamente un diametro medio de partfcula de 200 pm o inferior (pero como mmimo 5 nm), por ejemplo 150 pm o inferior, 50 pm o inferior, 1 pm o inferior, 500 nm o inferior, 100 nm o inferior, 50 nm o inferior, 5 nm-200 pm, 5 nm-150 pm, 5 nm-50 pm, 5 nm-1 pm, 5-500 nm, 5-100 nm o 5-50 nm.

El paso de sinterizacion, paso e), se realiza tfpicamente a aproximadamente 1.300 hasta 1.800°C, por ejemplo 1.500°C, durante aproximadamente 2 horas o mas, por ejemplo 2-40 horas, por ejemplo 30-50 horas, por ejemplo 30-40 horas, por ejemplo 35-45 horas o por ejemplo aproximadamente 40 horas. Tfpicamente, la sinterizacion se realiza a aproximadamente 1.500°C durante aproximadamente 40 horas. Durante la sinterizacion se elimina por

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combustion el poUmero, formando de este modo los poros. Por consiguiente, la cantidad y el diametro de partfcula del polfmero afectara al diametro de poro de la capa externa nanoporosa como se describe en otro lugar de la presente memoria. Ademas, durante la sinterizacion las partfculas de dioxido de titanio de la capa externa nanoporosa que se esta formando, se fusionan y forman estructuras redondeadas de mayor tamano, que se cree que son beneficiosas para el crecimiento de los osteoblastos. Ademas, durante la sinterizacion, las partfculas de dioxido de titanio de la capa externa nanoporosa que se esta formando se fusionan junto con el dioxido de titanio del andamiaje, anclando firmemente asf la capa externa nanoporosa al andamiaje de dioxido de titanio.

Antes de dotar al andamiaje de dioxido de titanio del polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero (los pasos b)-d) o el paso d), se puede someter el andamiaje de dioxido de titanio a un procedimiento de

i) proporcionar una suspension de dioxido de titanio a al menos parte del andamiaje de dioxido de titanio, seguido de

ii) sinterizar el andamiaje de dioxido de titanio. En lugar de ello, o ademas, se puede llevar a cabo este procedimiento despues de realizar los pasos e) o f). Puede preferirse realizar este procedimiento despues de realizar los pasos e) o f). Se entendera que en este procedimiento se debe proporcionar la suspension de dioxido de titanio a al menos parte de la parte de la superficie externa del andamiaje de dioxido de titanio que hay que dotar de una capa externa nanoporosa. La suspension de dioxido de titanio se puede proporcionar, por ejemplo, por medio de inmersion en la suspension. La suspension de dioxido de titanio utilizada en este procedimiento es tfpicamente una suspension de TiO2 muy viscosa que contiene >50% en peso, por ejemplo 50-80% en peso, de TiO2 dispersado en H2O. En este procedimiento, la sinterizacion se realiza tfpicamente a aproximadamente 1.300 hasta 1.800°C, por ejemplo 1.500°C, durante aproximadamente 2 horas o mas, por ejemplo 4-50 horas, por ejemplo 10-30 horas, por ejemplo 5-20 horas, por ejemplo 7-13 horas, por ejemplo aproximadamente 5 horas, l0 horas, 20 horas, 30 horas o 40 horas. Tfpicamente, la sinterizacion se realiza a aproximadamente 1.500°C durante aproximadamente 10 horas. Al realizar el procedimiento de los pasos i)-ii), se reduce la porosidad de la capa externa nanoporosa. Tambien la rugosidad de la superficie cambia, produciendo una superficie que es mas suave si se compara con la superficie de la partfcula de dioxido de titanio original.

El andamiaje de oxido de titanio proporcionado en el paso a) se puede preparar mediante aplicacion de una suspension de dioxido de titanio sobre una estructura porosa combustible, por ejemplo una estructura de polfmero porosa, eliminando por combustion la estructura porosa combustible y sinterizando el material ceramico obtenido despues de eliminar por combustion la estructura porosa combustible. En el documento WO08078164, que por la presente se incorpora por referencia, se describe con mas detalle un procedimiento de este tipo para producir un andamiaje de dioxido de titanio. Tal metodo puede incluir los pasos de:

a) preparar una suspension de dioxido de titanio,

b) proporcionar la suspension de dioxido de titanio del paso a) a una estructura porosa combustible, tal como una estructura de esponja de polfmero

c) permitir que la suspension se solidifique sobre la estructura porosa combustible

d) eliminar la estructura porosa combustible de la suspension de dioxido de titanio solidificada, en donde el paso d) se puede realizar

i) sinterizando lentamente la estructura porosa combustible con la suspension de dioxido de titanio solidificado, hasta aproximadamente 500°C, y manteniendo esta temperatura durante al menos 30 minutos,

ii) sinterizando rapidamente hasta aproximadamente como mmimo 1.500°C o aproximadamente 1.750°C, a razon de aproximadamente 3 K/minuto, manteniendo esta temperatura durante al menos 10 horas y enfriando rapidamente hasta la temperatura ambiente a razon de al menos 3 K/minuto.

En el documento WO08078164 se encuentran detalles relativos a los pasos del metodo, concentracion de dioxido de titanio en la suspension, etc., para este metodo.

El presente documento tambien se refiere a un andamiaje de oxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de dicha capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm, por ejemplo 10 nm-1.000 nm, 10 nm-500 nm, 50 nm-200 nm o 50 nm-100 nm, obtenible u obtenido por el metodo para producir una capa externa nanoporosa sobre un andamiaje de dioxido de titanio descrito en la presente memoria.

Usos del andamiaje de dioxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio

El andamiaje de dioxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio se puede implantar en un sujeto, en donde creceran celulas hacia el interior de la estructura de andamiaje en las partes del andamiaje no dotadas de la capa externa nanoporosa. Tambien es posible sembrar y hacer crecer celulas sobre el andamiaje de dioxido de titanio que tiene una capa externa nanoporosa, antes del implante. La estructura macroporosa interconectada del andamiaje de dioxido de titanio es especialmente adecuada para la ingeniena

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tisular, y en particular la ingeniena de tejido oseo, una alternativa interesante a las terapias de reparacion osea actualmente disponibles. En este sentido, la siembra del andamiaje de dioxido de titanio dotado de la capa externa nanoporosa, con celulas derivadas de medula osea se realiza utilizando metodos convencionales, que son bien conocidos por los expertos en la tecnica (vease, por ejemplo, Maniatopoulos et al., 1988). Se siembran las celulas sobre el andamiaje de dioxido de titanio dotado de la capa externa nanoporosa y se cultivan en condiciones de crecimiento adecuadas. Los cultivos se alimentan con medios apropiados para dar lugar a su crecimiento.

Como se ha indicado anteriormente, se pueden cultivar celulas de diversos tipos por todo el andamiaje de dioxido de titanio. Mas exactamente, los tipos de celulas incluyen celulas madre hematopoyeticas o mesenquimales, y tambien incluyen celulas que producen tejido cardiovascular, muscular o cualquier tejido conjuntivo. Las celulas pueden ser de origen humano o de otro animal. Sin embargo, el andamiaje de dioxido de titanio dotado de la capa externa nanoporosa es particularmente adecuado para el crecimiento de celulas osteogenicas, especialmente celulas que fabrican matriz osea. Para la ingeniena tisular, las celulas pueden tener cualquier origen. Ventajosamente, las celulas tienen origen humano. Un metodo para cultivar celulas en un andamiaje de dioxido de titanio permite a las celulas osteogenicas sembradas, por ejemplo, penetrar en el andamiaje de dioxido de titanio para fabricar matriz osea, durante la fase in vitro, con una distribucion que invade la estructura del andamiaje de dioxido de titanio. La penetracion celular osteogenica y, en consecuencia, la fabricacion de matriz osea puede intensificarse por medios mecanicos, ultrasonicos, por campos electricos o medios electronicos.

El andamiaje de dioxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio es util en cualquier caso en que se necesite una estructura para actuar como entramado para el crecimiento de celulas, por ejemplo para la regeneracion de un tejido. El andamiaje de dioxido de titanio dotado de la capa externa nanoporosa es particularmente util para la regeneracion de estructuras de hueso y cartflago. Los ejemplos de situaciones en donde puede ser necesaria la regeneracion de tales estructuras incluyen traumatismos, eliminacion quirurgica de hueso o dientes, o en conexion con laterapia del cancer.

Los ejemplos de estructuras de un sujeto que pueden ser reemplazadas total o parcialmente incluyen, pero sin limitacion, huesos craneofaciales, entre ellos el arco cigomatico, huesos del ofdo interno (en particular el martillo, el estribo y el yunque), el reborde dentoalveolar maxilar y mandibular, las paredes y el suelo de las cuencas orbitales, las paredes y el suelo de los senos, los huesos del craneo y defectos en los huesos del craneo, la cavidad de la articulacion de la cadera (Fossa acetabuli), por ejemplo en el caso de displasias de la articulacion de la cadera, fracturas complicadas de huesos largos que incluyen (sin restriccion) humero, radio, cubito, femur, tibia y perone, vertebras, huesos de las manos y los pies, huesos de los dedos de las manos y los pies, llenado de los alveolos de extraccion (de extracciones de piezas dentales), reparacion de defectos periodontales y reparacion de defectos periimplantares. Ademas, los andamiajes de dioxido de titanio dotados de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio son utiles para el llenado de todo tipo de defectos oseos resultantes de (la extirpacion de) tumores, cancer, infecciones, traumatismos, intervenciones quirurgicas, malformaciones congenitas, enfermedades hereditarias, enfermedades metabolicas (por ejemplo, osteoporosis y diabetes).

El presente documento tambien se refiere a un andamiaje de dioxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de dicha capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm, por ejemplo l0 nm-1.000 nm, 10 nm-500 nm, 50 nm-200 nm o 50 nm-100 nm, como se define en la presente memoria, para uso como dispositivo protesico medico.

Por tanto, este documento tambien se refiere a un implante medico, por ejemplo un implante ortopedico o dental u otro dispositivo de fijacion, que comprende un andamiaje de dioxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de dicha capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm como se define en la presente memoria. El andamiaje de dioxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa puede ser parte de una estructura de implante medico, por ejemplo ortopedica, dental o cualesquiera otros dispositivos fijadores o implantes. Como alternativa, el implante puede consistir en el andamiaje de dioxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa que comprende o que consiste en dioxido de titanio.

Este documento se refiere ademas al andamiaje de dioxido de titanio que comprende una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de dicha capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm, o un implante medico que comprende un andamiaje de este tipo, para uso en la regeneracion, reparacion, sustitucion y/o restauracion de tejido, por ejemplo hueso.

Tambien se describe un metodo para la regeneracion, reparacion, sustitucion y/o restauracion de tejido, por ejemplo hueso, que comprende el paso de implantar el andamiaje de dioxido de titanio dotado de una capa externa

nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de dicha capa externa nanoporosa tienen un

diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm, o un implante medico que comprende un andamiaje de este tipo, en un sujeto que lo necesite.

Ademas, este documento se refiere al uso del andamiaje de dioxido de titanio que comprende una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de dicha capa externa nanoporosa tienen un

diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm, por ejemplo 10 nm-1.000 nm, 10 nm-500 nm, 50 nm-200 nm o

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50 nm-100 nm, o un implante medico que comprende un andamiaje de este tipo, en la regeneracion, reparacion, sustitucion y/o restauracion detejido, por ejemplo hueso.

En los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invencion descrita en las reivindicaciones, se describira adicionalmente la invencion.

Seccion experimental

Ejemplo 1: Preparacion de una seccion de pared cortical sobre andamiajes de dioxido de titanio doblemente revestidos

Para reproducir la estructura de pared cortical densa del hueso natural sobre la superficie de andamiajes de TiO2, utilizados como material de hueso artificial, se aplico a la misma un polvo que comprendfa TO2 y polietileno.

Se esparcio en una capa delgada una mezcla seca de TO2 en polvo (<100 micrometros) y polietileno en polvo (53-75 micrometros) en una proporcion de 10:1 en peso. Los andamiajes de dioxido de titanio, producidos mediante aplicacion de una suspension de TO2 sobre una espuma de poliuretano, eliminacion por combustion del polfmero y sinterizacion de la ceramica (a 1.500°C durante 40 horas), se revistieron con una nueva suspension que contema 61,5% en peso de dioxido de titanio. Se elimino por centrifugacion (1.300 rpm, aceleracion lenta, 1 minuto) suspension en exceso. Despues se sumergieron en la capa de polvo fino los andamiajes todavfa humedos. Para asegurar una cobertura uniforme de polvo sobre la superficie tratada se froto esta, utilizando un guante de silicona. Ello elimino tambien el exceso de polvo y produjo una capa uniforme y delgada sobre la superficie del andamiaje. A continuacion se sinterizaron nuevamente los andamiajes (40 horas, 1.500°C) para consolidar las partfculas de polvo en una pared cortical nanoporosa e integrar la pared cortical con la estructura del andamiaje de TiO2. De esta forma se obtuvo sobre la superficie del andamiaje una superficie uniforme y delgada, similar a la pared cortical, con poros pequenos para imitar el hueso cortical natural. Se puede repetir el proceso de revestimiento si se desea una pared cortical mas densa o mas gruesa. Como muestran las imagenes de MEB de la seccion transversal (Figura 1), fue posible fusionar una barrera mas densa, la capa externa nanoporosa, encima del andamiaje poroso. Las partfculas de TO2 que se utilizaron se han adherido y fusionado junto con el andamiaje poroso de TO2. Esta capa tiene escasos micrometres de grosor y se puede apreciar que es mucho menos porosa que el andamiaje de dioxido de titanio en sf Tambien se puede observar que el polvo de PE que se habfa mezclado con el TO2 antes de la sinterizacion se ha evaporado y ha dejado una estructura nanoporosa.

Ejemplo 2: Comparacion de diferentes maneras de producir la capa externa nanoporosa

Este ejemplo muestra como es posible modular el diametro de poro y la porosidad de la capa externa nanoporosa (pared cortical). Se llevaron a cabo cuatro procedimientos distintos: 1) inmersion en TiO2 seco y polfmero en polvo seguida de sinterizacion, 2) inmersion en TiO2 seco y polfmero en polvo seguida de sinterizacion antes de la inmersion en suspension de TO2 sumamente viscosa que contiene >50% en peso de TiO2 disperso en H2O y sinterizacion, 3) inmersion en TiO2 seco y polfmero en polvo prensados seguida de sinterizacion antes de la inmersion en suspension de TiO2 sumamente viscosa que contiene >50% en peso de TiO2 dispersado en H2O y sinterizacion, 4) inmersion en suspension de TO2 sumamente viscosa que contiene >50% en peso de TO2 dispersado en H2O y sinterizacion seguida por inmersion en TiO2 seco y polfmero en polvo. En todos los experimentos se humedecieron las superficies de andamiaje de dioxido de titanio con solucion acuosa (es decir, solo agua) y posteriormente se sumergieron en una capa delgada de TiO2 en polvo (tamano de partfcula <100 pm) en la que se habfan dispersado pequenas (50-80 pm) partfculas de PE (polietileno) (la proporcion de dioxido de titanio con respecto a polfmero es 10:1, basada en el peso de las sustancias respectivas). Se sometieron despues a sinterizacion (1.500°C durante >2 horas) todos los andamiajes, a fin de consolidar la pared cortical (capa externa nanoporosa) preparada (Figura 2 (1-4)). El TO2 y el polfmero en polvo en los que se sumergio el andamiaje de dioxido de titanio podfan haber sido compactados por prensado mecanico antes del procedimiento de inmersion, para lograr un grosor uniforme y una estructura menos porosa de la capa externa nanoporosa. Los procedimientos de inmersion y sinterizacion se pueden repetir 1-3 veces con el fin de conseguir una pared cortical con la densidad y grosor deseados (100-500 pm) y un diametro de poro <5 pm.

Se revistieron despues con una suspension muy viscosa de TO2 que contema >50% en peso de TO2 dispersado en H2O algunas de las paredes corticales preparadas como se ha descrito mas arriba. Se distribuyo uniformemente una capa delgada de tal suspension ceramica sobre la pared o paredes mas densas existentes, es decir las paredes corticales del andamiaje o los andamiajes de dioxido de titanio, para reducir huecos grandes en la pared cortical y proporcionar una superficie mas lisa para el anclaje de osteoblastos. Una vez mas, se sometieron despues los andamiajes a sinterizacion (1.500°C durante >2 horas) con el fin de consolidar la pared cortical preparada (Figura 2 (2-3)). Se puede apreciar que con distintas tecnicas de fabricacion se pueden modificar tanto el diametro de poro como la porosidad (Figura 2 (1-4)).

Tambien se puede invertir el orden de los dos procedimientos descritos mas arriba (Figura 2 (4)).

Ejemplo 3: Crecimiento de osteoblastos sobre una capa externa nanoporosa

Se sembraron sobre la pared cortical (preparada por inmersion de un andamiaje de dioxido de titanio en TO2 seco y

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poKmero en polvo prensados, seguida de sinterizacion antes de inmersion en suspension densa de TiO2 y sinterizacion, como se describe en el Ejemplo 2) celulas de osteoblastos humanos a una concentracion de 20.000 celulas por ml. Se mantuvo la pared cortical con las celulas de osteoblastos en solucion de DMEM durante 7 dfas en una incubadora a 37°C y 5% de CO2. Cada tercer dfa se cambio la solucion de DMEM. Despues del cultivo, se fijaron y se secaron con alcohol las celulas de la pared cortical. A continuacion, se revistieron las muestras mediante pulverizacion catodica con oro y se observaron mediante MEB como se describe en Fostad et al., 2009. Las celulas estan bastante extendidas para una superficie externa nanoporosa preparada por inmersion en TO2 seco y polfmero en polvo prensados seguida de sinterizacion antes de la inmersion en suspension densa de TO2 y sinterizacion. Los orificios y aristas habfan servido como puntos de anclaje para las celulas, lo que habfa impedido que los osteoblastos penetrasen en la estructura porosa subyacente (vease la Figura 3).

Ejemplo 4: Efecto del contenido de partfculas de polfmero sobre las propiedades de la estructura de pared cortical

Para evaluar el efecto del contenido de partfculas de polfmero sobre las propiedades de la estructura a modo de pared cortical, se produjeron las estructuras de pared cortical presentadas en el Ejemplo 1, con distinta proporcion de polvo de TO2 con respecto a partfculas de PE.

Se esparcieron en una capa delgada mezclas secas de TO2 en polvo (<100 micrometros) y polietileno en polvo (53-75 micrometros) en una proporcion en peso de 10:0, 10:1 y 5:1, 2:1 y 1:1. Los andamiajes de dioxido de titanio, producidos mediante aplicacion de una suspension de TO2 sobre una espuma de poliuretano, eliminacion por combustion del polfmero y sinterizacion de la ceramica (a 1.500°C durante 40 horas), se revistieron con una nueva suspension que contema 61,5% en peso de dioxido de titanio. Se elimino por centrifugacion (1.300 rpm, aceleracion lenta, 1 minuto) suspension en exceso. Despues se sumergieron en la capa de polvo fino los andamiajes todavfa humedos. Para asegurar una cobertura uniforme de polvo sobre la superficie tratada se froto esta, utilizando un guante de silicona. Ello elimino tambien el exceso de polvo y produjo una capa uniforme y delgada sobre la superficie del andamiaje. A continuacion se sinterizaron nuevamente los andamiajes (40 horas, 1.500°C) para consolidar las partfculas de polvo en una pared cortical nanoporosa e integrar la pared cortical con la estructura del andamiaje de TiO2. Como se muestra en la Figura 4, el contenido de partfculas de polfmero influyo en la morfologfa de la estructura de pared cortical. A medida que aumento la proporcion de las partfculas de PE en la mezcla de polvos, se redujo considerablemente la homogeneidad de la red de poros formada por las partfculas de TO2 fusionadas despues de que las partfculas de PE se hubieran evaporado, mientras que aumento la porosidad de la estructura de pared cortical. Se considera que esta distribucion de poros menos inhomogenea reduce la capacidad de la estructura de pared cortical para inhibir el crecimiento intersticial de tejido blando hacia el interior de la estructura de andamiaje. El uso de una proporcion 1:1 de TiO2 con respecto a polfmero no dio lugar a ninguna formacion de pared cortical, debido al gran contenido de polfmero en la pared cortical sin sinterizar. Despues de la evaporacion de las partfculas de polfmero, las partfculas de TO2 empaquetadas de manera suelta se mantuvieron demasiado separadas unas de otras para que se fusionen juntas a fin de formar la estructura de pared. Por otra parte, la ausencia de partfculas de polfmero (relacion 10:0) condujo a una distribucion menos homogenea de los nano y microporos en la estructura de pared cortical, en comparacion con la proporcion 10:1 de TO2 con respecto a polfmero, y la red de poros estaba menos conectada cuando no se habfan anadido partfculas de PE al TiO2 en polvo. En la Figura 5 se muestra la estructura tridimensional de la estructura de pared cortical preparada utilizando una proporcion 10:1 de TO2 con respecto a polfmero.

Ejemplo 5:

Se colocaron andamiajes como los descritos en el Ejemplo 1, en recrecimiento lateral, en mandfbulas de minicerdo. 14 semanas antes de la intervencion quirurgica se habfan eliminado los premolares, P1-4. Se recorto el hueso cortical con una fresa trepano y se fijo con dos tornillos de titanio. El control negativo fue el sitio vacfo. Despues de seis meses de curacion no habfa sustancialmente mas hueso sobre la pared cortical (Figura 6) en comparacion con el tratamiento simulado. La evaluacion se realizo con microCT (Skycan 1172, Bruker, Kontich, Belgica) e histologfa.

Se entendera que, aunque se ha descrito la invencion junto con la descripcion detallada de la misma, la descripcion anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invencion, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones estan dentro del alcance de las reivindicaciones que siguen.

Salvo que se describa expresamente lo contrario, cada una de las caractensticas preferidas descritas en la presente memoria se pueden usar en combinacion con todas y cualesquiera de las otras caractensticas preferidas descritas en la presente memoria.

Referencias

Brezny R, Green DJ, Dam CQ. Evaluation of strut strength in open-cell ceramics. J Am Ceram Soc 1989;72:885-889.

G. Fostad, B. Hafell, A. F0rde, R. Dittmann, R. Sabetrasekh, J. Will, J.E. Ellingsen, S.P. Lyngstadaas, H.J. Haugen, Loadable TiO2 scaffolds. A correlation study between processing parameters, micro CT analysis and mechanical 5 strength, Journal of the European Ceramic Society, volumen 29, n.° 13, octubre de 2009, paginas 2773-2781, ISSN 0955-2219, 10.1016/j.jeurceramsoc.2009.03.017.)

Larry S., Liebovitch, Tibor Toth, A fast algorithm to determine fractal dimensions by box counting, Physics Letters A, volumen 141, n.°s 8-9, 20 de noviembre de 1989, paginas 386-390, ISSN 0375-9601,
http://dx.doi.org/10.1016/0375- 9601(89)90854-2. (
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0375960189908542)

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REIVINDICACIONES

1. Un andamiaje de dioxido de titanio, en donde al menos parte de la superficie externa de dicho andamiaje de dioxido de titanio esta dotada de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio, en donde los poros de dicha capa externa nanoporosa tienen un diametro medio de poro de 1 nm-5.000 nm, por ejemplo 10 nm-1.000 nm.
2. El andamiaje de dioxido de titanio segun la reivindicacion 1, en donde dicha capa externa nanoporosa tiene un grosor de 10-1.000 pm, por ejemplo 50-500 pm.
3. El andamiaje de dioxido de titanio segun la reivindicacion 1 o 2, en donde dicha capa externa nanoporosa tiene una porosidad de 1-50%, por ejemplo 3-25%.
4. Un metodo para producir un andamiaje de dioxido de titanio segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo dicho metodo los pasos de:

a) proporcionar un andamiaje de dioxido de titanio,

b) opcionalmente revestir al menos parte del andamiaje de dioxido de titanio con una suspension de dioxido de titanio,

c) opcionalmente eliminar suspension en exceso del andamiaje de dioxido de titanio del paso b), por ejemplo mediante centrifugacion,

d) disponer un polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero sobre al menos una parte de la superficie externa del andamiaje de dioxido de titanio,

e) sinterizar el andamiaje de dioxido de titanio del paso d); y

f) opcionalmente repetir los pasos b) a e).
5. El metodo segun la reivindicacion 4, en donde el paso b) va precedido por proporcionar una suspension de dioxido de titanio a al menos parte del andamiaje de dioxido de titanio, seguido de sinterizar el andamiaje de dioxido de titanio.
6. El metodo segun la reivindicacion 4 o 5, en donde el paso e) o f) va seguido de proporcionar una suspension de dioxido de titanio a al menos parte del andamiaje de dioxido de titanio, seguido de sinterizar el andamiaje de dioxido de titanio.
7. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde el paso e) se realiza a aproximadamente 1.300 hasta 1.800°C durante aproximadamente 2 horas o mas, por ejemplo 30-50 horas, por ejemplo aproximadamente 1.500°C durante 40 horas.
8. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde dicho polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero del paso d) contiene 2-50% en peso de polfmero, por ejemplo 2-10% en peso de polfmero, por ejemplo 10% en peso de polfmero.
9. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en donde dicho polfmero de dicho polvo que comprende dioxido de titanio y al menos un polfmero del paso d) tiene un diametro medio de partfcula de 5-250 nm, por ejemplo 50-250 nm.
10. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 4-9, en donde el andamiaje de oxido de titanio proporcionado en el paso a) se prepara mediante aplicacion de una suspension de dioxido de titanio sobre una estructura de polfmero porosa, eliminacion por combustion de la estructura de polfmero porosa y sinterizacion del material ceramico obtenido despues de eliminar por combustion la estructura de polfmero porosa.
11. Un andamiaje de oxido de titanio dotado de una capa externa nanoporosa que comprende dioxido de titanio obtenible u obtenido por el metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 4-10.
12. Un implante medico que comprende un andamiaje de dioxido de titanio segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 u 11.
13. Un andamiaje de dioxido de titanio segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 u 11 o un implante medico segun la reivindicacion 12 para uso en la regeneracion, reparacion, sustitucion y/o restauracion de tejido, por ejemplo hueso.