SE1251041A1 - Scaffold med kortikal vägg - Google Patents

Abstract

SAMMANDRAG FOreliggande beskrivning är riktad till en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager vilket kan fungera som en kortikal vagg som hindrar vaxt av mjukvavnad in i scaffolden och Okar dess mekaniska styrka. Beskrivningen är ocksa riktad till en process for att producera ett sadant nanoporost yttre lager och anvandningen av titandioxidscaffolden med det nanoporosa yttre lagret som ett medicinskt implantat.

Description

SAMMANDRAG FOreliggande beskrivning är riktad till en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager vilket kan fungera som en kortikal vagg som hindrar vaxt av 5 mjukvavnad in i scaffolden och Okar dess mekaniska styrka. Beskrivningen är ocksa riktad till en process for att producera ett sadant nanoporost yttre lager och anvandningen av titandioxidscaffolden med det nanoporosa yttre lagret som ett medicinskt implantat. 10 PS54475SE00 Scaffold med kortikal vagg PS54475SE00 2 TEKNISKT OMRADE Detta dokument riktar sig till medicinska implantat, i synnerhet implantat som anvands for att aterstalla eller ersatta benvavnad. Implantatet har en scaffoldstruktur van i atminstone 5 del av den yttre ytan av implantatet är tillhandahallen med ett nanoportist yttre lager innefattande titandioxid som fungerar som en barriar for vaxt av mjukvavnad, sasonn epitelvavnad, in i scaffolden.

BAKGRUND TILL UPPFINNINGEN Ben utgOrs av tva typer av vavnad, kortikal, eller konnpakt, ben och trabekular, eller poros, benvavnad. Kortikalt ben är en mer kompakt struktur som har en porositet av typiskt 5-30 %. Den korlikala benvavnaden utgor omkring 80 % av benmassan. Trabekulart ben an andra sidan mycket mindre korripakt och har i allmanhet en porositet av 30-90 %.

Tillstand sasom trauma, turnorer, cancrar, parodontit och osteoporos kan leda till benforlust, reducerad benvaxt och —volym. Av dessa och andra anledningar är det av stor vikt att finna metoder for att forbattra benvaxt och for all aterfa benanatomi. Scaffoldar kan anvandas som en stomme for celler som deltar I benregenereringsprocessen, men 20 ocksa som en stomme som ett substitut for den fOrlorade benstrukturen.

Ortopediska implantat anvands for bevarandet och aterstallandet av funktionen i muskelskelettsystemet, i synnerhet leder och ben, inkluderande lindring av smarta i dessa strukturer. Ortopediska implantat konstrueras vanligen fran material som är stabila i 25 biologiska miljoer och som motstar fysikalisk stress med minimal deformering. Dessa material maste besitta styrka, korrosionsresistens, ha en god biokompatibilitet och ha goda slitningsegenskaper. Material vilka uppfyller dessa krav inkluderar biokompatibla material sasom titan och kobolt-kromlegering. 30 Dentalimplantat anvands vid dentala rekonstruktionsprocedurer i patienter som har fOrlorat en eller tier av sina tander. Ett dentalimplantat innefattar en dental fixtur, vilken anvands som en artificiell rotsersattning. Darbr fungerar dentalimplantatet som en rot for en ny tand. Dentalimplantatet är typiskt en skruv, d v s det har formen av en skruv och är typiskt tillverkat av titan, en titanlegering, zirkon eller en zirkonlegering. Skruven 35 implanteras kirurgiskt i kakbenet varefter benvavnaden vaxer i nara kontakt med PS54475SE00 3 implantatytan och skruven fixeras darmed i benet. Denna process kallas for osseointegrering eftersom osteoblaster vaxer pa och in i ytan av den implanterade skruven, vilken blir integrerad med benet, som matt pa ljusmikroskopniva. Genom osseointegreringen erhalls en rigid installation av skruven.

For syftena av vavnadsregenerering är det tidigare !cant att anvanda scaffoldar for att stodja tillvaxten av celler. Man tror att porstorleken, porositeten och sammankopplingen av scaffolden Jr viktiga faktorer som paverkar beteendet av cellerna och kvaliteten av den regenererade vavnaden. Tidigare kanda scaffoldar är typiskt tiliverkade av 10 kalciumfosfater, hydroxylapatiter och av olika sorters polymerer.

En princip for vavnadsregenerering är att skOrda celler, expandera cellpopulationen in vitro, cm nodvandigt, och sa dem pa en stodjande tredimensionell scaffold, dar cellerna kan vaxa till en komplett vavnad eller organ. For de fiesta kliniska tillampningar, är valet av material Mr scaffolden och strukturen avgarande. For att astadkomma en hog celldensitet inom scaffolden behover materialet ha ett Mgt fOrhallande av ytarea till volym, Porerna maste vara Oppna och tillrackligt stora sa att cellerna kan migrera in i scaffolden. Nar cellerna har fast till materialets yta maste det finnas tillrackligt med utrymme och kanaler for att tillata leverans av naring, avlagsnande av avfall, uteslutande av material eller celler och proteintransport, vilket endast kan erhallas med ett sammankopplat natverk av porer. Biologiska svar till implanterade scaffoldar paverkas ocksa av designfaktorer far scaffoldar sasom tredimensionell mikroarkitektur. Farutom de strukturella egenskaperna av materialet är fysikaliska egenskaper av materialytan for fastande av celler viktiga.

Invaxt av ben är kant aft foretradesvis ske Mgt porosa, oppna cellstrukturer i vilka cellstorleken är ungefar densamma som den av trabekulart ben (ungefar 0,25-0,5 mm), med stag av ungefar 100 lam (0,1 mm) i diameter. Material med hog porositet och som besitter en kontrollerad mikrostruktur är darfOr av intresse für bade tillverkare av ortopediska och dentala implantat. FOr den ortopediska marknaden, inkluderar alternativ Mr ben-invaxt och —pavaxt Mr narvarande de faljande: (a) DePuy Inc. sintrar metallkulor till implantatytor, vilket leder till en mikrostruktur som är kontrollerad och av en lamplig porstorlek fOr ben-invaxt men med en porositet som är lagre an optimalt für ben-invaxt; (b) Zimmer Inc. anvander fibermetalldynor producerade genom diffusionsbindning av losa 35 fibrer, van i dynorna sedan diffusionsbinds till implantat eller satts in genom formsprutning PS54475SE00 4 i kompositstrukturer, vilka ocksa har lagre an optimal densitet fOr ben-inva4 (c) Biomet Inc. anvander en plasmasprayad yta som resulterar en grov yta som producerar pavaxt, men som inte producerar ben-invaxt; och (d) Implex Corporation anvander en kemisk angdeponeringsprocess fOr att producera en tantalbelagd kolmikrostruktur som ocksa har kallats for ett metallskum. Forskning har foreslagit all denna "trabekulara metall" leder till hogkvalitativ ben-invaxt. Trabekular metall har fardelarna av hog porositet, en Oppen cellstruktur och en cellstorlek som ar framjande fOr ben-invaxt. Emellertid har trabekular metall en kemi och belaggningstjocklek som Jr svar att kontrollera. Trabekular metall är mycket dyr, pa grund av material- och processkostnader och beredningstider, primart 10 associerade med kemisk angdeponering (CVD). Vidare kraver CVD anvandningen av mycket toxiska kemikalier, vilket ogillas vid tillverkning och fOr biomedicinska tillampningar.

For att forsakra livskraftigt fastande av caller, transport av flaring och avfallsprodukter, vaskularisering och passage av den nybildade benvavnaden genom hela volymen av scaffolden, behover en benscaffold ha ett val sammankopplat natverk av parer med stor porvolym och en genomsnittlig porkopplingsstorlek som fOretradesvis Overskrider 100 gm. FOrutom det retikulara porutrymmet ar lamplig pormorfologi och genomsnittlig porstorlek stoma an 300 gm nOcivandig for att tillhandahalla tillrackligt utrymme och permeabilitet for livskraftig benbildning i en ej resorberbar scaffoldstruktur. Emellertid ar en av de viktigaste fOrutsattningarna fOr scaffoldstrukturen att scaffoldmaterialet i sig sjalvt ar fullt biokompatibelt och gynnar fastande av benceller och differentiering pa dess yta for att framja bildningen av en direkt ben-till-scaffoldgransyta.

Keramiskt TiO2 har identifierats som ett lovande material for scaffoldbaserad reparation av benvavnad och hOgt porOsa scaffoldar av TiO2 har tidigare visats tillhandahalla en gynnsam mikromiljo for livskraftig ben-invaxt frail omgivande benvavnad in vivo. Den utmarkta osteokonduktiva kapaciteten av dessa Ti02-scaffoldar har tillskrivits den stora och hOgt sammankopplade porvolymen av Ti02-skumstrukturen. Eftersom de mekaniska egenskaperna av en scaffold inte bara styrs av scaffoldens material utan ocksa av porarkitekturen av scaffoldstrukturen ar emellertid okning av porstorlekar och porositet kanda att ha forodande effekter pa de mekaniska egenskapema av cellulara fasta kroppar och reducerar fOljaktligen den strukturella integriteten av scaffoldkonstruktet. Eftersom ett av nyckelsardragen av benscaffoldar ar att tillhandahalla mekaniskt stOd till det defekta stallet under regenereringen av benvavnad, begransar avsaknaden av tillracklig mekanisk PS54475SE00 styrka anvandningen av scaffolden av TiO2 fill stallen skelettet som bara bar mattlig fysiologisk belastning. De mekaniska egenskaperna av sadana keramiska Ti02-skum skulle daft fOrbattras genom optimerad beredning for att producera scaffoldar fOr ben med tillracklig belastningsbarande kapacitet for ortopediska tillampningar utan 5 aventyrande av de Onskade porarkitektoniska egenskaperna av de h6gt porOsa TiO2 scaffoldarna ay.

Retikulerade keranniska skum, sasom de av W008078164 her nyligen attraherat Okande intresse som poresa scaffoldar som stimulerar och guidar den naturliga 10 benregenereringen i reparationen av ej lakande bendefekter eller bendefekter av kritisk storlek. Eftersom syftet med en sadan benscaffold är att tillhandahalla optimala forhallanden for vavnadsregenerering, maste skunnstrukturen finale fastande av benceller pa dess yta likval som tillhandahalla tillrackligt med utrymme for cellproliferering och obehindrad vavnadsinvaxt. DarfOr spelar strukturella egenskaper, sasom porositet och 15 pormorfologi, är det tredimensionella scaffoldkonstruktetet avgOrande roll for framgangen for scaffoldbaserad benregenerering.

De mekaniska egenskaperna hos retikulerade kerarniska skum beredda genom replikationsmetoden ar starkt beroende av storleken och distributionen av sprickor och 20 skavanker i skumstrukturen, vilket typiskt bestammer styrkan av skumstagen (Brezny et al. 1989). Emellertid har det I manga studier varit ett syfte att forsoka fOrhoja den mekaniska styrkan genom att optimera de olika processtegen involverade replikationsprocessen. 25 Ett barriarmembran ar en anordning som kan anvandas pa ett implantat fOr aft forhindra epitel, vilket regenererar relativt snabbt, fran aft vaxa in i ett omrade i vilket en annan, mer langsamt vaxande vavnadstyp, sasom ben, Onskas. En sadan meted att fOrhindra epitelmigration in i ett specifikt omrade ar kand som guidad vavnadsregenerering (GTR). 30 Nar barriarmembran anvands, farblir den ytliga mjukvavnadsfliken separerad fran det underliggande benet under den primara lakningsperioden och maste overleva pa den vaskulara leveransen fran fliken; den kan inte fOrlita sig pa granuleringsvavnad erhallen fran det underliggande benet.

PS54475SE00 6 Barriarmembran anvands typiskt for tva typer av bendefekter defekter som skapar tomrum och defekter som inte skapar tomrum. Defekter som skapar tomrum, sasom extraktionshaligheter med intakta benvaggar är inte lika kravande som defekter som inte skapar halrum, sasom stallen av asupphojning, dar det kan saknas skid fOr membranet 5 och mjukvavnadsbelaggningen kan orsaka kollaps av membranet under lakningen. Barriarmembran har erhallits fran olika kallor, bade naturliga och syntetiska, och marknadsfors under olika handelsnamn.

Det forsta membranen utvecklade for detta syfta var ej resorberbara.Darfor 10 nedvandiggor deras anvandning en andra operation fOr att ta bort membran nagra veckor efter implantering. Historiskt sett borjade GTR och ymptekniker med opraktiska millipore(papper)filterbarriarer. Expanderade polytetrafluoroetylen (ePTFE)-membran anvandes fOrst 1984, dessa är ej resorberbara men kompatibla med manniskor och leder inte till infektion. Aven cm ePTFE anses vara standarden fOr membran och utmarkta resultat har 15 astadkommits med defta material, är de ofta kontaminerade med bakterier (vilket begransar mangden av benatervaxt som kommer att ske) och maste slutligen tas bort via atminstone en extra operation inom 4-6 veckor efter att vavnaden har vaxt ater. Ej absorberbara ePTFE-membran anvands fortfarande kliniskt pa regelbunden basis och langtidsstudier forslar att ben atervaxt med ePTFE fungerar lika val som ickefOrstarkt nativt ben.

Behovet av en andra operationsprocedur är forstas en nackdel associerad med anvandningen av dessa ej resorberbara membran, vilket ledde till utvecklingen av resorberbara membran.

Resorberbara membran är antingen erhalina fran djur eller syntetiska polymerer. De hydrolyseras gradvis eller degraderas enzymatiskt i kroppen och kraver darfor inte ett andra kirurgiskt steg for borftagande av membran. Deras kalla varierar och var under de tidiga ken kollagen fran ratta eller ko, cargile-membran, polymjOlksyra, polyglykolid, 30 Vicryl, artificiell hud och frystorkad dura mater. Nyligen utvecklade membran kombinerar ofta olika material.

Resorberbara membran av kollagen ar antingen av typ l- eller typ II-kollagen fran kor eller grisar. De är ofta tvarbundna och tar nnellan fyra och fyrtio veckor att resorberas, 35 beroende pa typen. Absorberbara kollagenbarriarmembran kraver inte borttagande PS54475SE00 7 genom kirurgi, inhiberar migration av epitelceller, gynnar fastande av fly bindvav, är inte starkt antigena och forhindra blodfOriust genom att gynna plattaggregering som leder till tidig koagelbildning och sarstabilisering. Kollagenmembran kan ocksa underlatta primar sarslutning via fibroblastkemotaktiska egenskaper, aven efter membranexponering. 5 JamfOrt med ePTFE-membran tillater resorberbara barriarer farre exponeringar och reducerar darfar effekterna av infektion pa nyligen bildat ben. Anvandningen av kollagemembran i synnerhet, med benmineral som ett stod och bibehallare av tomrum, har astadkommit fOrutsagbara behandlingsresultat. Emellertid finns det alltid en risk for allergiska reaktioner när kollagenmembran anvands pa grund av deras ursprung fran djur.

Syntetiska resorberbara membran kan vara polymerer av mjOlksyra eller glykolsyra. Deras esterbindningar degraderas Over 30-60 dagar och Winner fria syror som kan vara inflammatoriska. Majoriteten av studier anser att syntetiska material atminstone är jamforbara med andra membran sasom ePTFE och kollagen. Integriteten av resorberbara 15 membran Over lakningsperioden har ifragasatts relativt till ePTFE-membran.

Sasom är klart tan det ovanstaende finns det fortfarande ett behov inom teknikomradet for nya strukturer vilka kan fungera som barriarmembran. 20 Syftet med foreliggande uppfinning är att overkomma eller atminstone minska problemen associerade mer den tidigare kanda tekniken.

SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN 25 Ett syfte med foreliggande dokument är aft tillhandahalla en titandioxidscaffold lamplig som eft medicinskt implantat, vilken scaffold är tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager som forhindrar mjukvavnad frail aft vaxa in i scaffolden.

Detta syfte uppnas genom den foreliggande beskrivningen vilken i en aspekt är riktad till 30 en titandioxidscaffold, van i atminstone del av den yttre ytan av titandioxidscaffolden är tillhandahallen med ett nanoportist yttre lager innefattande titandioxid, van i porema av det nanoporosa yttre lagret har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm.

Porerna av det nanoporOsa yttre lagret har diameter sa att att det hindrar vaxt av 35 mjukvavnad Over det och in i titandioxidscaffolden. Dessutom Okar det nanoporosa yttre PS54475SE00 8 lagret styrkan av scaffolden eftersom det har en reducerad porstorlek jamfort med scaffolden i sig sjalv. Vidare, eftersom det nanoporOsa yttre lagret ar en integrerad del av scaffolden behover det nanoporOsa yttre !egret inte tas bort eller degraderas i en kropp, jamfort med de ej resorberbara och resorberbara barriarmembranen diskuterade wan, 5 Dessutom kan det nanoporosa yttre lagret ha en gynnsam effekt pa langsamt vaxande osteoblastceller. Utan onskan att vara bunden av teori kan detta vara pa grund av faktumet aft de langsamt vaxande osteoblastcellerna ges tillrackligt med tid for att vaxa Over det nanoporosa yttre lagret eftersom detta inte degraderas ochieller att det nanoporOsa yttre lagret i sig sjalvt har en gynnande effekt pa osteoblastvaxt.

Foreliggande dokument är ocksa riktat till en metod for att producera en titandioxidscaffold van i atminstone del av den yttre ytan av titandioxidscaffolden är tillhandahallen med ett nanoporost lager innefattande titandioxid, van porerna av det nanoporOsa yttre lagret nal- en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm, van namnda 15 metod innefattar eller bestar av stegen av att: tillhandahalla en titandioxidscaffold, eventuellt belagga atminstone del av titandioxidscaffolden med en titandioxiduppslamning, C) eventuellt ta bort averskott av uppslamning fran titandioxidscaffolden av steg b) d) tillhandahalla ett pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer pa atminstone del av den yttre ytan av titandioxidscaffolden, sintra titandioxidscaffolden av steg d); och eventuellt upprepa steg b) till e). 25 1 den ovanstaende metoden kan steg b) foregas av att tillhandahalla en titandioxiduppslamning till atminstone del av titandioxidscaffolden dan det nanoporOsa yttre lagret ska bildas, fOljt av sintring av titandioxidscaffolden. Alternativt, eller dessutom kan steg e) eller f) i den ovanstaende metoden foljas av aft tillhandahalla en titandioxiduppslamning till atminstone del av titandioxidscaffolden dar det nanoporOsa yttre lagret ska bildas, fc5ljt av sintring av titandioxidscaffolden.

FOreliggande dokument är ocksa riktat till en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporOst yttre lager innefattande titandioxid erhallbar eller erhallen genom den ovanstaende metoden.

PS54475SE00 9 Dessutom ãr foreliggande dokument riktat till ett medicinskt implantat innefattande en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid, van porerna av det nanoporosa yttre lagret har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm5000 nm. Aven beskrivet an anvandningen av denna scaffold eller ett medicinskt implantat 5 innefattande den far regenereringen, reparationen, ersattandet av och/eller aterstallandet av vavnad, sasom ben.

Andra sardrag och fordelar med uppfinningen kommer att bli uppenbara fran den foljande detaljerade beskrivningen, ritningarna, exemplen och fran patentkraven.

DEFINITION ER "Scaffold" hanfor sig i fareliggande sammanhang till en open poras struktur. Med litandioxidscaffold" avses en scaffold innefattande overvagande titandioxid (d v s mer an 50 vikt% titandioxid, sasom omkring 51 vikt%, 60 vikt%, 70 vikt%, 80 vikt%, 90 vikt%, 95 vikt%, 96 vikt%, 97 vikt%, 98 vikt%, 99 vikt% eller 100 vikt% titandioxid).

"Fraktal dimension av stag" (engelska "fractal dimension strut") ar ett statistiskt matt som ger en indikation pa hur fulistandigt ett stag verkar fylla utrymme nar man zoomar ner till finare och finare skalor. Det finns manga specifika definitioner av fraktaidimension och ingen av dem ska behandlas som universell. Ett varde av 1 hanfOr sig till en rak linje. Ju hogre numret är, desto mer komplex är ytstrukturen.

Med "pordiameter" avses I sammanhanget av fareliggande dokument den hydrauliska 25 diameterna av en por utan dess omgivande vaggar. Den hydrauliska diametern är valkand for fackmannen inom teknikomradet och definieras som 4*area av en por delat med langden av omkretsen av poren.

"Total porositet" definieras foreliggande sammanhang som alla rum horn en kropp vilka 30 inte Jr ett material, t ex utrymmet som inte ockuperas av nagot material. Total porositet involverar bade stangda och oppna porer.

Med "inre stagvolym" avses volymen av den inre lumen av staget.

PS54475SE00 Med "sintering", "sintra" och liknande avses en metod feir att tillverka objekt fran pulver, genom all hetta upp materialet (nedan dess smaltpunkt) till dess att dess partiklar faster till varandra (fuserar). Sintring anvands traditionellt for tillverkning av keramiska objekt och har aven funnits anvandbar inom omraden sasom pulvermetallurgi.

En "medicinsk prostetisk anordning", "medicinskt implantat" och liknande hanfor sig i fOreliggande sammanhang till en anordning avsedd att implanteras i kroppen av en vertebrat, sasom ett daggdjur, t ex en manniska. Implantat kan i foreliggande sammanhang anvandas for att ersatta anatomi °eh/eller aterstalla en kroppsfunktion. 10 Exempel pa sadana anordningar inkluderar, men är inte begransade till, dentala implantat och ortopediska implantat. I foreliggande sammanhang inkluderar ortopediska implantat inom dess omfang vilken anordning som heist som ar avsedd all implanteras i en vertebrat kropp, i synnerhet ett daggdjur sasom en manniska for bevarande och aterstallande av funktionen av muskeiskelettsystemet, i synnerhet leder och ben, 15 inkluderande lindringen av smarta i dessa strukturer. I foreliggande sammanhang, inkluderar dentalimplantat vilken anordning som heist som är avsedd att implanteras munhalan av en vertebrat, i synnerhet ett daggdjur sasom en manniska, vid tandaterstallningsprocedurer. I allmanhet best& ett dentalimplantat av en eller flera implantatdelar. Till exempel innefattar ett dentalimplantat vanligen en dental fixtur kopplat 20 till sekundara implantatdelar, sasom en distans °eh/eller en dentalaterstallning sasom en krona, brygga eller tandprotes. Emellertid kan enbart vilken anordning som heist, sasom en dental fixtur, avsedd for implantering sjalv hanforas till som ett implantat aven am andra delar ska sammanbindas dartill. Ortopediska och dentalimplantat kan ocksa betecknas som ortopediska och dentala prostetiska anordningar sasom framgar fran det 25 ovanstaende.

I foreliggande sammanhang hanfOr sig 'patient" till en vertebrat, sasom en fagel, reptil, daggdjur, primat och manniska. 30 Med keramer avses i foreliggande sammanhang objekt av oorganiskt pulvermaterial behandlade med varme for att bilda en stelnad struktur.

PS54475SE00 11 KORT BESKRIVNING AV RITNINGAR Figur 1: SEM-bild av eft nanoporrist lager pa den yttre ytan av en titandioxidscaffold. Det nanoporrisa yttre lagret är den granulerade strukturen i den nedre delen av bilden. 5 Titandioxidscaffolden med ett nanoporrist yttre lager producerades genom att doppa en titandioxidscaffold i ett torrt pulver av titandioxid (Kronos) och ett polyetylenpolymerpulver i ett viktforhallande av 1:10 friljt av sintring vid 2,5 timmar vid 1500°C.

Figur 2: SEM-bilder av nanoporrist yttre lager (kortikal vagg) efter olika procedurer enligt 10 Exempel 2: 1) Doppning i tort Ti02- och polymerpulver friljt av sintring, 2) Doppning torrt Ti02- och polymerpulver friljt av sintring innan doppning i tjock Ti02-uppslamning och sintring, 3) Doppning i pressat torrt Ti02- och polymerpulver friljt av sintring innan doppning i tjock T102-uppslamning och sintring, 4) doppning i tjock Ti02-uppslamning och sintring friljt att doppning i torrt Ti02- och polymerpulver.

Figur 3: SEM-bild av kortikal vagg (nanoporrist yttre lager) pa titandioxidscaffold med sadda osteoblaster efter sju dagars odling odlingsmedium. Humana osteoblaster saddes vid en koncentration av 20000 celler per ml droppvis pa den kortikala vaggen, placerade en inkubator vid 37°C.

DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Denna beskrivning ar riktad till en titandioxid (Ti02)-scaffold som har en mjukvavnadsbarriar pa atminstone del av dess yttre yta i formen av ett nanoporrist yttre 25 lager innefattande titandioxid vari porerna I det nanoporrisa yttre lagret har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm. Med "nanoporrist yttre lager" avses darfor i frireliggande sammanhang ett porrist lager innefattande eller besthende av titandioxid vani pordiametern av porerna i det porrisa !egret är 1 nm-5000 nm. Andra typiska sardrag av det nanoporrisa yttre lagret, sasom tjocklek, porositet etc. beskrivs pa andra stallen I detta 30 dokument. Aven beskrivet är en meted frir att producera en titandioxidscaffold med ett sadant nanoporrist yttre lager. Det nanoporrisa yttre !egret frirhindrar invaxten av mjukvavnad, sasom epitelvavnad, in i scaffolden. I foreliggande sammanhang kan darfrir detta nanoporrisa yttre lager innefattande titandioxid van i porerna I det nanoporrisa yttre lagret har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm, betecknas som en "kortikal 35 vaggsektion", "kortikal vagg", "nanoporrist yttre lager" eller en "mjukvavnadsbarriar". Det PS54475SE00 12 nanoporosa yttre lagrets struktur efterliknar naturligt kortikalt ben. Tack vare det nanoporosa yttre lagret Okas den mekaniska styrkan av titandioxidscaffolden ocksa eftersom det nanoporosa yttre !egret är starkare an sjalva titandioxidscaffolden pa grund av den mindre pordiametern av det nanoporosa yttre !egret jamfOrt med pordiametema av 5 titandioxidscaffoldstrukturen. Dessutom kan titandioxidmaterialet av det nanoporosa yttre lagret gynna osteoblaster att vaxa pa ytan av det nanoporosa yttre !egret. Dessa effekter kommer att beskrivas i mer detalj nedan. Titandioxidscaffolden vilken ar tillhandahallen med det nanoporosa yttre lagret som beskrivet hari kan betecknas ett "titandioxidscaffold med kortikal vagg".

Foreliggande dokument beskriver en titandioxidscaffold, van atminstone del av den yttre ytan av titandioxidscaffolden är tillhandahallen med ett nanoporOst yttre lager innefattande titandioxid, van porerna av det nanoporOsa yttre lagret har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm. Emellertid kan den genomsnittliga pordiametern av porerna i det 15 nanoporosa lagret ooksa vara omkring 10 nm-1000 nm, sasom 10 nm-500 nm, 50 nm-200 nm eller 50 nm-100 nm. Typiskt bestar det nanoporOsa yttre lagret av titandioxid. Detta dokument ar ocksa riktat till ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid sasom beskrivet han i sig sjalvt. Det nanoporosa yttre regret kan t ex produceras genom metoden beskriven pa annat stalle i detta dokument.

Den totala porositeten av det nanoporosa yttre !egret ar typiskt omkring 1-50 %, sasom 330 %, 5-30 eller 5-10 %. Porositeten av det nanoporOsa yttre lagret Jr darfor typiskt nara den hos naturligt kortikalt ben, vilket i allmanhet har en porositet av 5-30 % eller 5-10 %. I sammanhanget av fOreliggande dokument ar det viktigt att notera att det nanoporosa yttre lagret har en porstorlek, porarkitektur °eh/eller porositet som skiljer sig fran porstorleken, porarkitekturen och/eller porositeten av sjalva titandioxidscaffoldstrukturen.

Pordiametern av det nanoporOsa yttre lagret vaijs kir att tillata sma objekt, sasom flaring, joner och vatskor, att passera genom det nanoporosa yttre lagret och komma in i scaffolden. Emellertid valjs diameter ocksa sa att stOrre objekt, sasom celler, inte kan penetrera det nanoporasa yttre lagret, vilket darfor fungerar som en barriar for celler (sasonn de resorberbara och ej resorberbara barriarmembranen beskrivna pa annat hall har). Mjukvavnadsceller kommer darfOr vasentligen inte att vaxa genom eller in i det nanoporosa yttre lagret. Emellertid kan osteoblaster vaxa Over det nanoporOsa yttre 35 lagret. Utan att vara bunden av teori kan della vara pa grund av en positiv effekt pa PS54475SE00 13 osseointegrering av det nanoporosa yttre lagret eftersom detta är gjort av titandioxid (vilken är kand att ha en sadan effekt). Darmed kan scaffolden bli mer eller mindre fullt inkapslad i benvavnaden nar scaffolden implanteras i ben. 5 Jamfort med resorberbara och ej resorberbara membran beskrivna pa annat hall Ilan, ar det nanoporOsa yttre lagret en integrerad del av titandioxidscaffolden. DarfOr undviks behovet av ett separat tillhandahallet extra membran och istallet tillhandahalls en "bailie' fast fastad till scaffolden. Emellertid, i jamforelse med ej resorberbara membran, behover det nanoporOsa yttre lagret inte tas bort efter att det fyllt sin funktion som en cellbarriar. 10 Dessutom, i kontrast till de resorberbara membranen, fOrblir det nanoporOsa yttre lagret pa scaffolden och är inte avsett att brytas ner Over tid. Sasom beskrivet pa annat hall had, kan detta ha en gynnsam effekt pa benvaxt, genom att tillata ben aft vaxa Over ytan av det nanoporOsa yttre lagret. Vidare, eftersom det nanoporOsa yttre lagret inte bryts ner Over tid, kommer inga potentiellt skadliga degraderingsprodukter att frisattas vid 15 implanteringsstallet. I jannforelse, nar ett resorberbart membran anvands, bryts detta ner och laminar typiskt degraderingsprodukter sasom koldioxid, syror och liknande vilket kan orsaka inflammation och star-a vavnadslakning. Denna nackdel sker inte med det nanoporOsa yttre lagret beskrivet hari. 20 Det nanoporOsa yttre lagret har typiskt en tjocklek av 10-1000 p.m, sasom 50-500 p.m. Sasom kan ses i Fig. 1 är det nanoporosa yttre lagret belaget pa den yttre ytan av titandioxidscaffolden men utstracker sig i viss grad in i de yttersta delarna av porema av scaffolden. Emellertid utstracker sig det nanoporOsa yttre lagret inte in i och belagger de mer inre delarna av scaffolden. Det nanoporosa yttre lagret är darmed fast fast till 25 scaffolden vilket reducerar risken aft det kommer att flaga ay. Det nanoporosa yttre lagret är dart& integrerat in i scaffolden. Darfor kan det nanoporosa yttre lagret inte latt tas bort fran scaffolden i kontrast till de resorberbara och ej resorberbara barriarmembranen. Trots detta bildar det nanoporosa yttre lagret ett valdefinierat lager pa scaffoldens yttre yta (se t ex Fig. 1).

Det nanoporosa yttre lagret kan tillhandahallas pa den yttre ytan av vilket titandioxidscaffold som heist fOr att tillhandahalla scaffolden med en barriar som liknar naturligt kortikalt ben. Beroende pa typen och den avsedda funktionen av titandioxidscaffolden kan det nanoporosa yttre lagret tillhandahallas pa en mindre eller en 35 storre del av den yttre ytan av scaffolden. I allmanhet tillhandahalls bara del av den yttre PS54475SE00 14 ytan av titandioxidscaffolden med det nanoporOsa yttre lagret eftersom det ofta är onskvart att ha atminstone del av scaffoldstrukturen Open for handelser sasom invaxt av celler (t ex av benceller), transport av naring och avfallsprodukter, vaskularisering och passage av nybildad benvavnad genom hela volymen av scaffolden. Darfor At- typiskt 5 omkring 1-99 %, 5-80 %, 5-50 %, 5-30 % eller 5-10 % av den yttre ytan av titandioxidscaffolden belagd med det nanoporOsa yttre lagret. Naturligtvis kan det nanoporOsa yttre lagret tillhandahallas pa en eller fler olika del(ar) av scaffolden.

Det nanoporOsa yttre lagret tillhandahaller en ytterligare stabilitet (styrka) till 10 titandioxidscaffolden pa grund av dess kompakta struktur som liknar strukturen av kortikalt ben, Ju mer av scaffold strukturen som är belagd med det nanoporOsa yttre lagret, desto mer uttalad är denna effekt. Det nanoporosa yttre lagret kan darfOr anvandas fOr aft Oka styrkan av ett titandioxidscaffold. Emellertid, som narnnt ovan, kan det vara foredraget att inte hela den yttre ytan av titandioxidscaffolden ar belagd med det nanoporOsa yttre lagret.

Vidare bildar det nanoporOsa yttre lagret en bard& pa ytan av scaffolden. Denna barriar forhindrar eller reducerar vaxten av epitelvavnad pa och in i scaffolden. Darmed har mer langsamt vaxande vavnad en battre mojlighet att vaxa pa scaffolden (fran delar av den 20 som inte är belagda med det nanoporOsa yttre lagret) utan att epitelvavnad redan blockerar porerna av scaffolden.

En ytterligare fordel med titandioxidscaffolden som har eft nanoporOst yttre lager som beskrivet hari Jr att det nanoportisa yttre lagret, som innehaller titandioxidkeramen, är sa 25 starkt aft det tillater borrning genom det utan att det gar sOnder (sasom nar en skruv ska fixeras till scaffolden, t ex under lateral eller asupphOjning).

Titandioxidscaffolden Titandioxidscaffolden som är lamplig fOr aft tillhandahallas med eft nanoporost yttre lager som beskrivet hari är en scaffold huvudsakligen bildad av titandioxid, d v s titandioxid är denhuvudsakligastrukturellakomponentenavtitandioxidscaffolden.

Titandioxidscaffolden ska anta en Open ports struktur.

PS54475SE00 Emellertid kan titandioxidscaffolden belaggas med olika typer av belaggningar, sasom en belaggning innefattande biomolekyler (se nedan). Fortfarande ar titandioxid typiskt den huvudsakliga strukturella komponenten som ar ansvarig fOr aft utgOra scaffoldstrukturen. Titandioxidscaffolden kan ocksa besta av titandioxid.

Typiskt produceras titandioxidscaffolden genom en metod av att doppa en brannbar ports struktur, sasom en polymersvampstruktur, i en titandioxiduppslamning, rata uppslamningen solidifiera pa svampen och utfora ett eller fler steg av sintring for att ta boil svampen och skapa en stark scaffoldstruktur (se t ex metoderna beskrivna W008078164).

Titandioxidscaffolden ar typiskt en makroportis scaffold innefattande makroporer och sammankopplingar. Makroporer av titandioxidscaffolden har en pordiameter i omradet av mellan ungefar 10-3000 prIrt, sasom 20-2000 pm, omkring 30-1500 pm eller omkring 30- 15 700 gm. Det ar viktigt att titandioxidscaffolden tillater invaxten av stbrre strukturer sasom blodkarl och trabekulart ben, d v s aven innefattar porer av omkring 100 prn eller mer. Det är viktigt att atminstone vissa av porerna Jr sammankopplade och/eller delvis sammankopplade. I kontrast ar porerna av det nanoporosa yttre lagret mycket mindre, och tillater darfOr inte invaxt av caller. Darfrir kommer cellerna att vaxa in i i titandioxidscaffolden fran delarna av scaffolden pa vilka det nanoportisa yttre lagret inte ar till handahallet.

Pordiametern kan paverka hastigheten och omfattningen av vaxt av caller in i titandioxidscaffolden och darfor beskaffenheten av den resulterande vavnaden. Det 25 makroporosa systemet ockuperar typiskt atminstone 50 % av volymen av titandioxidscaffolden. Volymen av makro- och mikroporerna i titandioxidscaffoldarna kan variera beroende pa funktionen av titandioxidscaffolden. Om syftet med en behandling ar att ersatta mycket benstruktur och titandioxidscaffolden kan hallas obelastad under lakningstiden kan titandioxidscaffolden tillverkas med ett makroporost system som ockuperar upp till 90 % av den totala scaffoldvolymen.

Titandioxidscaffolden har typiskt en total porositet av omkring 40-99 %, sasom 70-90 %.

PS54475SE00 16 Fraktal dimensionen av stag av titandioxidscaffolden är typiskt omkring 2.0-3.0, sasom omkring 2.2-2.3. Stagtjockleken paverkar styrkan av titandioxidscaffoldarna, ju tjockare stagen I titandioxidscaffolden är, desto starkare är titandioxidscaffolden. 5 Titandioxidscaffolden har typiskt en inre stagvolym av omkring 0,001-3.0 pm3, sasom omkring 0,8-1,2 pm3. En lagre volym och ett hogre fraktalnummer ger en starkare scaffold.

Fackmannen kommer att forsta att titandioxidscaffolden ocksa har en struktur pa mikronivan och nanonivan. Denna mikro- och nanostruktur kan modifieras beroende pa tillverkningsfOrhallandena. Pordiametrarna pa mikronivan är typiskt i omradet av 1-10 i.trn. Porerna pa nanonivan är typiskt mindre an 1 pm i diameter. Det är viktigt att notera att scaffolden ocksa har en makroporOs struktur med pordiametrar av 100 pm vilket tillater invaxten av celler.

En titandioxidscaffold foreliggande sammanhang (utan det nanoporasa yttre lagret) har typiskt en kombinerad mikro- och makropordiameter av ungefar 10-3000 pm, sasom 202000 p.m, 30-1500 p.m eller 30-700 pm. Pordiametem kan ocksa vara ovan 40 pm med sammankopplade porer av atminstone 20 pm.

Storleken och formen av titandioxidscaffolden bestams beroende pa dess avsedda anvandning. Storleken och formen av titandioxidscaffolden kan anpassas antingen pa tillverkningsstadiet eller genom senare modifiering av ett fardigt scaffold. Titandioxidscaffoldarna kan darfor laft skraddarsys for deras specifika anvandning i en specifik patient.

Titandioxidscaffolden kan till exempel vara ett titandioxidscaffold som beskrivet W008078164.

Dessutom kan biomolekyler tillhandahallas pa ytan av titandioxidscaffolden. Om biomolekylerna ska tillhandahallas pa titandioxidscaffolden kan dessa tillhandahallas after att scaffolden tillhandahalls med ett nanoporOst yttre lager innefattande titandioxid. Narvaron av biomolekyler kan ytterligare oka biokompatibiliteten av titandioxidscaffolden och hastigheten av cellvaxt och -fastande. Biomolekyler innefattar i foreliggande sammanhang manga olika sorters biologiskt aktiva molekyler inkluderande naturliga PS54475SE00 17 biomolekyler (d v s naturligt forekommande biomolekyler erhallna fran naturliga kallor), syntetiska biomolekyler (d v s naturligt forekommande biomolekyler som framstalls syntetiskt och ej naturligt forekommande molekyler eller former av molekyler som framstallts syntetiskt) eller rekombinanta blornolekyler (framstallda genom anvandningen av rekombinanta tekniker). Exempel pa biomolekyler av intresse inkluderar, men är inte begransade till biomolekyler beskrivna i US 2006/0155384, sasom bioadhesiver, faktorer for cellfastande, biopolymerer, blodproteiner, enzymer, extracellular matrisproteiner och biomolekyler, tillvaxtfaktorer och hormoner, nukleinsyror (DNA och RNA), receptorer, syntetiska biomolekyler, vitaminer, droger, biologiskt aktiva joner, markorbiomolekyler etc. 10 inkluderande proteiner och peptider sasom statiner och proteiner eller peptider som stimulerar biomineralisering och benbildning. Andra exempel pa biomolekyler inkluderar oorganiska, biologiskt aktiva joner, sasom kalcium, krom, fluor, guld, jod, jam, kalium, magnesium, mangan, selen, svavel, tenn, tennsilver, natrium, zink, strontium, nitrat, nitrit, fosfat, klorid, sulfat, karbonat, karboxyl eller oxid. Biomolekylerna kan t ex fastas till ytan av titandioxidscaffolden via doppning i en losning innefattande biomolekylen eller via en elektrokemisk process sasom processer kanda kir fackmannen och som t ex beskrivs i WO 02/45764 eller WO 03/086495.

Metod for aft producera eft titandioxidscaffold med eft nanoporOst yttre lager Foreliggande dokument är ocksa riktat till en metod for att producera en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid, van i porerna av namnda nanoporOsa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm, sasom 10 nm-1000 nm, van i namnda metod innefattar stegen av att: a) tillhandahalla en titandioxidscaffold, b) eventuellt belagga atminstone del av titandioxidscaffolden med en titandioxiduppslamning, C) eventuellt ta bort overskott av uppslamning fran titandioxidscaffolden av steg b) tillhandahalla ett pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer pa atminstone del av titandioxidscaffolden, sintra titandioxidscaffolden av steg d); och eventuellt upprepa steg b) till e).

I metoden for att producera en titandioxidscaffold med ett nanoporost yttre lager 35 innefattande titandioxid, tillhandahalls delen av scaffolden vilken ska tillhandahallas med PS54475SE00 18 ett nanoporOst yttre lager med ett pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer. Alternativt belaggs atminstone del av delen av scaffolden som ska tillhandahallas med ett nanoporOst yttre lager med en titandioxiduppslamning (steg b)) innan den tillhandahalls med puivret innefattande titandioxid och atminstone en polymer i 5 stag d). Detta kan t ex utforas genom att doppa (sanka ner) delen/delarna av titandioxidscaffolden av steg a) som ska tillhandahallas med ett nanoporost yttre lager i titandioxiduppslamningen. Dail& behOver inte hela scaffolden belaggas med en titandioxiduppslamning i steg b) nar detta steg ska utfOras. Overskott av titandioxiduppslamning kan sedan tas bort fran scaffolden sasom genom thrsiktig 10 centrifugering av scaffolden. Denna centrifugering kan t ex utforas med en lag hastighet med langsam acceleration i 0,5-5 min, 1-5 min, 1-3 min eller omkring 1 min vid en hastighet sasom 500-1500 vpm, sasom 1300 vpm (baserat pa en rotorstorlek lamplig for Biofuge 22R, Heraeus Sepatec centrifug). 15 Titandioxidscaffolden av steg a) är en titandioxidscaffold som beskrivet pa annat hall har.

Titandioxiduppslamningarna som anvands i detta dokument bereds typiskt genom aft dispergera titandioxidpulver i vatten. Titandioxidpulvret som anvands kan vara i den amorf, anatas, brookit eller rutil kristallfas. Titandioxidpulvret kan forregOras med NaOH (t 20 ex 1 M NaOH) for att ta bort kontamineringar, sasom kontamineringar av sekundara och tertiara fosfater. Alternativt finns, am titandioxidpulver fritt fran kontamineringar av sekundara och/eller tertiara fosfater är Onskvart, titandioxidpulver fritt fran sadana kontamineringar kommersiellt tillgangligt (t ex titandioxiden fran Sachtleben). Det kan vara thrdelaktigt att anvanda ett titandioxidpulver som har som mest 10 ppm av 25 kontamineringar av sekundara och/eller tertiara fosfater. Genom aft anvanda titandioxid som innehaller mindre an omkring 10 ppm av kontamineringar av sekundara och/eller tertiara fosfater nar uppslamningen bereds är titandioxidpartiklarna tillrackligt sma for att tillata en riktig sintring utan tillsatsen av organiska antiagglomereringsmedel och/eller ytaktiva medel. Titandioxiduppslamningarna har typiskt ett pH-varde av omkring 1,0 till 30 4,0, thretradesvis 1,5-2,0, for att undvika koagulering och for aft kontrollera viskositeten, pH-vardet av uppslamningen halls foretradesvis vid detta pH under hela tiden som dispersionen av titandioxidpulvret i lOsningsmedel genom sma tillsatser av HCI (sasom 1 M HCI) varar. Del är foredraget att reducera storleken av titandioxidpartiklarna sa nara som mojligt till pH-vardet som ger den teoretiska isoelektriska punkten for titandioxid. F.:5r 35 TiO2 är detta pH-varde 1,7. Den genomsnittliga partikelstorleken av titandioxidpartiklarna PS54475SE00 19 kan vara 10 p,m eller mindre, sasom 1,4 pm eller mindre. Titandioxidpartiklarna kan vara monodispergerade. Titandioxidpulvret dispergeras typiskt 1 vatten under omreirning och pH-vardet aterjusteras genom tillsatsen av en syra, sasom HCI. OmrOmingen kan fortsallas efter all alit titandioxidpulver ãr dispergerat, sasom i omkring 2-8 timmar. 5 Uppslamningen dispergeras t ex med en rotationsdispermat med metallblad, fOretradesvis titanblad. Till exempel kan omrOrningen utfbras vid en hastighet av atminstone 4000 vpm och i atminstone 2 timmar, sasom vid 5000 vpm i tva timmar eller langre. pH-vardet uppslamningen justeras regelbundet till det valda Titandioxiduppslamningen av steg b) har typiskt en koncentration av titandioxid av omkring 2-20 g av TiO2/m1 H20, I steg d) av metoden tillhandahalls titandioxidscaffolden, eventuellt belagd med en titandioxiduppslamning, med ett pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer pa ytan vilken ska tillhandahallas med det nanoporosa yttre lagret. Della kan t ex utfOras genom doppning av titandioxidscaffolden i pulvret innefattande titandioxid och atminstone en polymer. Pulvret kan spridas ut i ett tunt lager innan scaffolden doppas del. For att fOrsakra en jamn belaggning av pulvret pa titandioxidscaffolden kan delenidelarna av scaffolden tillhandahallenttillhandahallna med pulvret gnuggas, t ex genom att anvanda en silikonhandske. Detta tar ocksa bort Overskott av pulver och producerar ett jamnt och tunt pulverlager pa scaffoldytan. Pulvret innefattande titandioxid och atminstone en polymer kan kondenseras innan doppningsproceduren genom mekanisk pressning. Detta kan resultera i en mer jamn tjocklek och mindre poros struktur av det nanoporOsa yttre lagret.

Nar titandioxidscaffolden belaggs med en titandioxiduppslamning (steg b), ska det fOrstas att atminstone del av ytan av scaffolden belagd med titandioxiduppslamningen tillhandahalls med pulvret innefattande titandioxid och atminstone en polymer i steg d).

Pulvret som innefallar titandioxid och en polymer av steg d) kan innehalla omkring 2-vikt%, sasom 2-10 vikt% eller omkring 10 vikt% polymer. En star-re mangd av polymer relativt till titandioxid kommer all resultera i ett mer porost yttre lager.

Polymeren kan i princip vara vilken polymer som heist, eller en blandning av tva eller fler 35 polymerer, eftersom polymeren kommer att brannas av under sintringssteget steg e) (se PS54475SE00 nedan) och darmed bilda porerna. Emellertid kan, for att erhalla de onskade intervallen av pordiametrar, polymerpartikeln inte ha en for star partikeldiameter eftersom detta skulle resultera i for stora parer, vilket armed skulle forsamra barriarfunktionen av det nanoportisa yttre lagret. Polymerpartiklarna har darfor typiskt en genomsnittlig 5 partikeldiameter av 5-250 nm, sasom 50-250 nm t ex 50-75 nm.

Genom att variera mangden och parlikeldiametern av polymeren kan pordiametern av det nanoporosa yttre lagret justeras till den onskade pordiarnetern. 10 Polymeren har typiskt en genomsnittlig polymermolekylvikt av 1000-10 000 000 g/mol.

Polymeren i pulvret som innefaftar titandioxid och en polymer av steg d) kan valjas fran gruppen bestaende av akrylonitril-butadien-styren (ABS), allylharls (ally!), cellulose, modifierad naturlig polymersubstans, epoxi, varmehardad polyaddukt ethylenvinylalkohol (ENAL), fluoroplaster (PTFE, FEP, PEA, CTFE, ECTFE, ETFE), jonomer, flytande kristallpolymer (engelska Liquid Crystal Polymer (LCP)), melaminfornnaldehyde (M F), fenol-formaldehydplast (PF, fenol (engelska phenolic), polyacetal (acetal), polyakrylater (acryl (engelska acrylic)), polyakrylonitril (PAN, akrylonitril), polyamid (PA, nylon), polyamid-imid (PAI), polyaryleterketon (PAEK, Ketone), polybutadien (PBD), polybutylen (PB), polykarbonat (PC), polydicyklopentadien (PDCP), polyketon (PK), polyester, polyetereterketon (PEEK), polyeterimid (PEI), polyetersulfon (PES),polyetylen (PE), polyetyleneklorinater (PEC), polyimid (PI),polymetylpenten (PMP), polyfenylenoxid (PPO), polyfenylensulfid (PPS),polyfthalamid (PTA), polypropylen (PP), polymer polystyren (PS), polysulfon (PSU), polyuretan (PU), polyvinylklorid (PVC), polyvinyliden 25 kloride (PVDC), fenol-formaldehyd, polyhexametyien, polyepoxider, polyfenoler eller vilken sam polymer som heist darav.

I synnerhet kan polymeren valjas fran gruppen bestaende av polyetylen (PE), polystyren (PS), polyvinylklorid (PVC) och polypropylen (PP).

Titandioxidpartiklarna i puivret innefattande titandioxid och atminstone en polymer har typiskt en genomsnittlig partikeldiameter av 200 p.m eller mindre (men atminstone 5 nm), t ex 150 pm eller mindre, 50 p.m eller mindre, 1 p.rn eller mindre, 500 nm eller mindre, 100 nm eller mindre, 50 nm eller mindre, 5 nm-200 pm, 5 nm-150 pm, 5 nm-50 ptm, 5 nm-1 35 i.trn, 5-500 nm, 5-100 nm eller 5-50 nm.

PS54475SE00 21 Sintringssteget, steg e), utfors typiskt vid omkring 1300 °C till 1800 °C, sasom 1500 °C, omkring 2 timmar eller mer, sasom 30-50 timmar, sasom 40 timmar. Sintringen uffors typiskt vid omkring 1500 °C i omkring 40 timmar. Under sintringen branns polymeren bort, vilket darmed bildar porerna. DarfOr kommer mangden och partikeldiametern av polymeren att paverka pordiametern av det nanoporOsa yttre lagret sasom beskrivet pa annat hall hari. Dessutom kommer titandioxidpartiklarna i det nanoporOsa yttre lagret som bildas under sintringen att fusera och bilda store, rundade strukturer vilka tros vara gynnsamma for osteoblastvaxt. Dessutom fuserar titandioxidpartiklarna av det 10 nanoporosa yttre lagret som bildas samman under sintringen samman med titandioxiden av scaffolden vilket darfOr faster det nanoporosa yttre lagret hart till titandioxidscaffolden.

Innen titandioxidscaffolden tillhandahalls med pulvret innefaftande titandioxid och atminstone en polymer (steg b)-d) eller steg d), kan titandioxidscaffolden utsattas fOr en 15 procedur av att i) tillhandahalla en titandioxiduppslamning till atminstone del av titandioxidscaffolden foljt av ii) sintring av titandioxidscaffolden. Denna procedur kan istallet eller dessutom utfOras efter att stag e) eller f) utfors. Det kan vara foredraget att utfOra denna procedur efter utfOrande av steg e) eller f). Det ska farstas att atminstone del av delen av den yttre ytan av titandioxidscaffolden viken ska tillhandahallas med ett nanoporost yttre lager ska tillhandahallas med titandioxiduppslamningen I denna procedur. Titandioxiduppslamningen kan tillhandahallas t ex genom nedsankning (doppning) I uppslamningen. Titandioxiduppslamningen som anvands i denna procedur ar typiskt en heigviskos Ti02-uppslamning innehallande >50 vikt%, sasom 50-80 vikt%, TiO2 dispergerad i H20. Sintringen i denna procedur utfOrs typiskt vid omkring 1300 till 1800 °C, sasom 1500 °C, i omkring 2 timmar eller mer, sasom 4-50 timmar, sasom 40 timmar. Typiskt utfOrs sintringen vid omkring 1500 °C i omkring 10 timmar. Genom att utfora proceduren av steg i)-ii) kommer porositeten av det nanoporosa yttre lagret att reduceras. Dessutom kommer ytraheten att farandras, vilket leder till en yta vilken är mjukare jamfOrelse till ytan av den ursprungliga titandioxidpartikeln.

Titandioxidscaffolden tillhandahallen i steg a) kan beredas genom aft applicera en titandioxiduppslamning pa en brannbar porOs struktur, sasom en porOs polymerstruktur, branna bort den brannbara porOsa strukturen och sintra det keramiska materialet som erhalls efter bortbranning av den brannbara porOsa strukturen. En sadan process for at PS54475SE00 22 producera ett titandioxidscaffold beskrivs i mer detalj i WO 08078164, vilken harmed inkorporeras genom hanvisning. En sadan metod kan inkludera stegen av att: bereda en titandioxiduppslamning, tillhandahalla titandioxiduppslamningen av steg a) till en brannbar porOs struktur, sasom en polymersvampstruktur, lata uppslamningen solidifiera pa den brannbara porosa strukturen, ta bort den brannbara porosa strukturen med den solidifierade titandioxiduppslamningen, van steg d) kan utfOras genom langsam sintring av den brannbara porrisa strukturen med den solidifierade titandioxiduppslamningen till omkring 500 °C och halla denna temperatur i atminstone 30 minuter, snabb sintring till omkring minimum 1500 °C eller till omkring 17 °C vid ca 3 K/min och halla denna temperatur i minst 10 timmar och snabb kylning till rumstemperatur vid atminstone 3 K/min.

Detaljer rOrande metodstegen, koncentrationen av titandioxid i uppslamningen etc. for denna metod finns is W008078164 FOreliggande dokument är ocksa riktat till en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett 20 nanoporost yttre lager innefattande titandioxid, van porerna av namnda nanoporrisa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm, erhallbart eller erhallet genom metoden for aft producera eft nanoporost yttre lager pa titandioxidscaffolden beskriven had. 25 Titandioxidscaffolden som är tillhandhallet med ett nanoporost yttre lager innefaftande titandioxid kan implanteras i en patient van cellerna kommer att %taxa in i scaffoldstrukturen pa delarna av scaffolden som inte Jr tillhandahallna med det nanoporosa yttre !egret. Det är Oven mojligt att sa och vaxa celler pa titandioxidscaffolden som har ett nanoporost yttre lager Innen implantering. Den sammankopplade 30 makroporosa strukturen av titandioxidscaffolden är sarskilt lamplig fOr vavnadsregenerering, och i synnerhet benvavnadsregenerering, eft intressant alternativ till fOr narvarande tillgangliga benreparationsterapier. I detta avseende utfors skid av benmargserhallna celler av titandioxidscaffolden med det nanoportisa yttre lagret genom att anvanda konventionella metoder, vilka är valkanda for fackmannen pa omradet (se t 35 ex Maniatopoulos et a/. 1988). Celler sas pa titandioxidscaffolden med det nanoporasa PS54475SE00 23 yttre !egret och odlas under lampliga tillvaxtforhallanden. Odlingarna mates med media som är lampligt kir aft etablera vaxt darav.

Sam framlagt ovan kan celler av olika typer vaxas genom titandioxidscaffolden. Mer precist inkluderar celltyper hematopoetiska eller mesenkymala stamceller och inkluderar ocksa celler som ger kardiovaskular, muskular eller vilken bindvav som heist. Celler kan bara av humant eller annat animalt ursprung. Emellertid ar titandioxidscaffolden med det nanoporbsa yttre !egret sarskilt lampad for vaxten av osteogena celler, i synnerhet celler som bildar benmatrix. FOr vavnadsproduktion kan cellerna ha vilket ursprung som heist. 10 Cellerna är fordelaktigt av humant ursprung. En metod av att vaxa celler i en titandioxidscaffold tillater sadda osteogena celler, till exempel, att penetrera titandioxidscaffolden fOr att bilda benmatris, under in vitro-steget, med genomtrangande distribution i strukturen av titandioxidscaffolden. Osteogen cellpenetrering och, som ett resultat, benmatrisbildning kan farstarkas genom mekaniska, ultraljuds-, elektriska fait eller elektroniska medel.

Titandioxidscaffolden vilken är tillhandahallen med eft nanoporost yttre lager innefattande titandioxid är anvandbar narhelst man ar I behov av en struktur att verka som en struktur for vaxt av celler, sasom for regenerering av en vavnad. Titandioxidscaffolden med det 20 nanoporosa yttre lagret ar synnerligen lampligt for regenereringen av ben- och broskstrukturer. Exempel pa situationer dar regenereringen av sadana strukturer kan vara nadvandig inkluderar trauma, kirurgiskt borttagande av ben eller tander eller i samband med cancerterapi.

Exempel pa strukturer i en patient vilka i sin helhet eller delvis kan ersattas inkluderar, men är inte begransade till, kraniofacialt ben, inkluderande arcus zygomaticus, ben i innerorat (i synnerhet hamrnaren, stigbygeln och stadet, maxillär och mandibular dentalalveolar as, vaggar och nedre vaggar av ogonhalor, vaggar och nedre vaggar av bihalor, skallben och defekter i skallben, ledskal for hoftled (Fossa acetabuli), t ex i fallet av hOftledsdysplasi, komplicerade frakturer I anga ben inkluderande (men inte begransat till) humerus, radius, ulna, femur, tibia och fibula, ryggrad, ben i handerna och fotterna, finger- och Oben, fyllning av extraktionshal (fran tandextraktioner), reparation av parodontaldefekter och reparation av periimplantitdefekter. Dessutom är titandioxidscaffoldarna som är tillhandahallna med ett nanoportist yttre lager innefattande titandioxid anvandbara for fyllningen av alla typer av bendefekter som resulterar fran PS54475SE00 24 (borttagandet av) tumorer, cancrar, infektioner, trauma, kirurgi, medfodda missbildningar, arftliga tillstand, metabola siukdomar (t ex osteoporos och diabetes).

Foreliggande dokument är ocksa riktat till en titandioxidscaffold som är tillhandhallen med 5 ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid van i porerna av namnda nanoporosa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm som definierat hari fOr anvandning som en medicinskt prostetisk anordning.

Detta dokument är darfor aven riktat till ett medicinskt implantat innefattande en 10 titandioxidscaffold tillhandahallen med eft nanoporost yttre lager innefattande titandioxid van i porerna av namnda nanoporosa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm sasom definierat har. Titandioxidscaffolden tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager kan vara del av en implantatstruktur, sasom ortopediska, dentala eller vilka som heist andra fixerande anordningar eller implantat. Alternativt kan 15 implantatet besta av titandioxidscaffolden tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande eller bestaende av titandioxid.

Detta dokument är dessutom riktat till titandioxidscaffolden innefattande ett nanoporOst yttre lager innefattande titandioxid van porerna av namnda nanoporosa yttre lager har en 20 genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm eller ett medicinskt implantat innefattande en sadan scaffold far anvandning fOr regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad, sasom ben.

Aven beskrivet är en metod fOr regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller 25 aterstallandet av vavnad, sasom ben, innefattande steget av att implantera titandioxidscaffolden tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid van i porerna av namnda nanoporOsa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm eller ett medicinskt implantat innefattande en sadan scaffold till en patient i behov darav.

Dessutom ar detta dokument riktat till anvandningen av titandioxidscaffolden innefattande ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid van porerna av namnda nanoporosa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm eller eft medicinskt implantat innefattande en sadan scaffold for regenereringen, reparationen, ersattandet 35 och/eller aterstailandet av vavnad, sasom ben.

PS54475SE00 Uppfinningen kommer vidare att beskrivas i de faljande exemplen, vilka inte begransar omfattningen av uppfinningen beskriven patentkraven. 5 EXPERIMENTELL SEKTION Exempel 1: Beredning av en kortikal vaggsektion pa dubbelbelagda titandioxidscaffoldar 10 For att kopiera den kompakta kortikala vaggstrukturen hos naturligt ben pa ytan av TiOr scafffold, anvanda som artificiellt benmaterial, kan ett pulver innefattande TiO2 och polyetylen appliceras till detsamma.

En torr blandning av Ti02-pulver (<100 mikroner) och polyetylenpulver (53-75 mikroner) ett viktforhallande av 10:1 spriddes ut i ett tunt lager. Titandioxidscaffoldar, producerade genom att applicera en Ti02-uppslamning pa ett polyuretanskum, branna bort polymeren och sintra keramen (vid 1500 °C i 40 timmar), belades med en fly uppslamning innehallande 61,5 vikt% titandioxid. Overskott av uppslamning togs bort via centrifugering (1300 vpm, langsam acceleration, 1 minut). De fortfarande Mita scaffolden doppades 20 sedan i det tunna pulverlagret. For aft forsakra en Orrin spridning av pulvret pa den behandlade ytan gnuggades det Over den genom anvandning av en silikonhandske. Detta tog aven bort overskott av pulver och producerade ett jamnt och tunt lager pa scaffoldytan. Scaffoldarna sintrades sedan igen (40 h, 1500 °C) for att konsolidera pulverpartiklarna till en nanoporos kortikal vagg och integrera den kortikala vaggen I Ti02- 25 scaffoldstrukturen. Pa detta saft erholls en jamn och tunn kortikalvaggliknande yta med sma porer Mr aft efterlikna naturligt kortikait ben pa scaffoldytan. Belaggningsproceduren kan upprepas am mer kompaktitjockare kortikal vagg onskas. Sasom SEM-tvarsnittsvyer (Fig. 1) visar var det mojligt att fusera en tatare barriar, det nanoporosa yttre lagret, ovanpa den porosa scaffolden. Ti02-partiklarna som anvandes har fast och fuserat samman med den porasa Ti02-scaffolden. Detta lager är nagra mikroner tjockt och kan ses vara mycket mindre porost an titandioxidscaffolden i sig sjalv. Man kan ocksa abservera att PE-pulvret som blandades i Ti02'n innan sintring har evaporerat och lamnat en nanoporos struktur.

PS54475SE00 26 Exempel 2: Amforelse av olika satt aft producera det nanoporosa yttre !egret Detta exempel visar hur det är mojligt att modulera pordiametern och porositeten av det nanoporosa yttre lagret (kortikal vagg). Fyra olika procedurer utfardes: 1) doppning i torn 5 Ti02- och polymerpulver ft* av sintring, 2) doppning i torrt Ti02- och polymerpulver Wit av sintring innan doppning i hOgviskos Ti02-uppslamning innehallande >50 vikt% TiO2 dispergerad i H20 och sintring, 3) doppning I pressat tort T2- och polymerpulver foljt av sintring innan doppning I hogviskos Ti02-uppslamning innehallande >50 vikt% TiO2 dispergerad i H20 och sintring, 4) doppning i hogviskOs 1i02-uppslamning innehallande 10 >50 vikt% TiO2 dispergerad i H20 och sintring fOljt av doppning i torn T2- och polymerpulver. I alla experiment blottes ytorna av titandioxidscaffolden med vattenhaltig lOsning (vatten) och doppades darefter I ett tunt lager av Ti02-pulver (partikelstorlek <100 p.m) vilket sma (50-80 p, m) PE (polyetylen)-partiklar hade dispergerats (forhallande av titandioxid till polymer ar 10:1, baserat pa vikten av de respektive substanserna). Alla scaffold utsattes sedan for sintring (1500 °C i >2 timmar) fOr att konsolidera den beredda kortikala vaggen (nanoporosa yttre lagret (Fig. 2 (1-4)). Ti02- och polymerpulvret i vilket titandioxidscaffolden doppades kan kondenseras innan doppningsproceduren genom mekanisk pressning for att astadkomma Arlin tjocklek och mindre porOs struktur av det nanoporosa yttre lagret. Doppnings- och sintringsprocedurerna kan upprepas 1-3 ganger for att fa en kortikal vagg av onskad densitet och tjocklek (100-500 1.1m) och pordiameter av <5 gn.

Vissa av de kortikala vaggarna beredda som beskrivet ovan belades sedan med en hogvisktis Ti02-uppslamning innehallande >50 vikt% TiO2 dispergerad i H20. Ett tunt lager av sadan keramisk uppslamning spreds jamnt pa den/de existerande mer kompakta vaggen/vaggarnadvsdekortikalavaggarnaav titandioxidscaffoldenititandioxidscaffoldarna fOr att reducera stora hal i den kortikala vaggen och tillhandahalla en jamnare yta for fastande av osteoblaster. Aterigen utsaftes de belagda scaffoldarna sedan far sintring (1500 °C i 2 timmar) for aft konsolidera den beredda kortikala vaggen (Fig. 2 (2-3). Man kan se att bade pordiametern och porositeten kan forandras genom olika tillverkningstekniker (Fig. 2 (1-4)).

Ordningen av de tva procedurerna ovan kan ocksa vandas om (Fig. 2(4)).

PS54475SE00 27 Exempel 3: Vaxt av osteoblaster pa eft nanoporost yftre lager Humana osteoblastceller saddes pa den kortikala vaggen (beredd genom att doppa en titandioxidscaffold i pressat torrt Ti02- och polymerpulver foljt av sintring innan doppning i tjock Ti02-uppslamning och sintring som beskrivet i Exempel 2) vid en koncentration av 20000 celler per mi. Den kortikala vaggen med osteoblastcellerna h011s DMEM-losning i 7 dagar i en inkubator vid 37°C och 5 % CO2. DMEM-16sning byttes var tredje dag. Etter odling fixerades cellerna pa den kortikala vaggen och torkades med alkohol. Sedan stoftbelades (engelska "sputter-coated") proverna med guld och visualiserades i SEM 10 som beskrivet i Fostad et al. Celler är ganska vitt spridda IV en nanoporos yttre yta beredd genom doppning I pressat torrt Ti02- och polymerpulver foljt av sintring innan doppning i tjock Ti02,-uppslamning och sintring. Hal och kanter fungerade som ankringspunkter for cellerna, vilket forhindrade osteoblasten fran att tranga in I den underliggande porosa strukturen (se Fig. 3).

Det ska fOrstas att medan uppfinningen har beskrivits i samband med den detaljerade beskrivningen darav, är den foregaende beskrivningen avsedd att illustrera och inte begransa omfattningen av uppfinningen, vilken definieras av omfattningen av de bifogade patentkraven. Andra aspekter, fOrdelar och modifieringar ar inom omfattningen av de foljande patentkraven.

Om inte uttryckligen motsatt beskrivet kan varje av de foredragna sardragen beskrivna hari anvandas i kombination med vilka som heist och alla av de andra had beskrivna fOredragna sardragen.

PS54475SE00 28 REFERENSER Brezny R, Green DJ, Dam CO. Evaluation of strut strength in open-cell ceramics. J Am Ceram Soc 1989;72:885-889.

G. Fostad, B. Hafell, A. Rude, R. Dittmann, R. Sabetrasekh, J. Will, J.E. Ellingsen, S.P. Lyngstadaas, H.J. Haugen, Loadable TiO2 scaffolds. A correlation study between processing parameters, micro CT analysis and mechanical strength, Journal of the European Ceramic Society, Volume 29, Issue 13, October 2009, Pages 2773-2781, ISSN 10 0955-2219, 10.1016/j.jeurceramsoc.2009.03.017.) PS54475SE00 29

Claims (13)

PATE NTKRAV 1. En titandioxidscaffold, van i atminstone del av den yttre ytan av namnda titandioxidscaffold är tillhandhallen med ett nanoporOst yttre lager innefattande titandioxid, van porerna av namnda nanoporOsa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm, sasom 10 nm-1000 nm. 2. Titandioxidscaffolden i enlighet med krav 1, van i namnda nanoporOsa yttre lager har en tjockled av 10-1000 wn, sasom 50-500 grn. 3. Titandioxidscaffolden av krav 1 eller 2, van i namnda nanoporosa yttre lager her en porositet av 1-50 %, sasom 3-25 %. 4. En metod fOr att producera en titandioxiscaffold sasom definerad i nagot av de foregaende kraven, van i namnda metod innefattar stegen av att:

1. tillhandahalla en titandioxidscaffold,

2. eventuellt belagga atminstone del av titandioxidscaffolden med en titandioxiduppslamning,

3. eventuellt ta bort Overskott av uppslamning fran titandioxidscaffolden av steg b), sasom genom centrifugering,

4. tillhandahalla ett pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer pa atminstone del av den yttre ytan av titandioxidscaffolden. e) sintra titandioxidscaffolden av steg d); och f) eventuellt upprepa steg b) till e)

5. Metoden enlighet med krav 4, van steg b) fOregas av tillhandahallandet av en titandioxiduppslamning till atminstone del av titandioxidscaffolden, foljt av sintring av titandioxidscaffolden.

6. Metoden i enlighet med krav 4 eller 5, van i steg e) eller f) foljs av tillhandahallande av en titandioxiduppslamning till atminstone del av titndioxidscaffolden, foljt av sintring av titandioxidscaffolden.

7. Metoden i enlighet med nagot av krav 4-6, van i steg e) utfOrs vid omkring 1300 till 1800omkring 2 timmar eller mer, sasom 30-50 timmar, sasom omkring 1500 °C I 40 timmar.

8. Metoden i enlighet med nagot av krav 4-7, van namnda pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer av steg d) innehaller 2-50 vikt% polymer, sasom 2-10 vikt% polymer, sasom 10 vikt% polymer. PS54475SE00

9. Metoden i enlighet med nagot av krav 4-8, van namnda polymer av namnda pulver innefattande titadioxid och atminstone en polymer av steg d) har en genomsnittlig partikeldiameter av 5-250 nm sasom 50-250 nm.

10. Metoden I enlighet med nagot av krav 4-9, van titandioxidscaffolden tillhandahallen i steg a) bereds genom att applicera en titandioxiduppslamning pa en ports polymerstruktur, branna bort den porasa polymerstrukturen och sintra det keramiska materialet erhallet efter bortbranning av den porOsa polymerstrukturen.

11. En titandioxidscaffold tillhandahallen med eft nanoportist yttre lager innefattande titandioxid erhallbar genom metoden av nagot av krav 4-10.

12. Ett medicinskt implantat innefattande en titandioxidscaffold sasom definierad nagot av krav 1-3 eller 11. 13, En titandioxidscaffold sasom definierad I nagot av krav 1-3 eller 11 eller ett medicinskt implantat sasom definierat i krav 12 for anvandning i regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad, sasom ben. 113 dip_putio00032012/05/18x80Mal