CN105770996A - 用于3d打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料，由成骨诱导因子、磷酸三钙、生物陶瓷和聚乳酸按重量百分比复合而成，其中，对于不同年龄段，重量百分比选择不同，制备方法是采用无丝打印，将生物陶瓷和磷酸三钙粉剂均匀混合，另外将聚乳酸和成骨诱导因子采用液态罐装，通过打印机的真空导管吸入混合粉剂进入打印机，液态罐装的聚乳酸PLA和成骨诱导因子BMP与混合粉剂充分混合形成聚合物，通过喷头打印完成复杂人工骨生物材料模型。

Description

用于3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料
技术领域
本发明涉及医用人工骨生物材料，特别是一种用于3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料。
背景技术
健康生存是人类发展的第一要务。医疗健康，已成为关系国家强盛、高新产业发展和人民福祉的伟大事业。当前，硬组织骨骼移植物的极度短缺导致大量病人致残甚至死亡。因此，迫切需要发展具有在材料成分、显微结构和几何外形上具有仿生特征的可吸收人造骨骼支架，这已成为大段骨替换的金标准。高科技资源与风险资本、优势人才团队以及先进管理制度的协同融合，将为人造骨骼这一日不落产业创造巨大的社会效益与经济效益。
医用人工骨生物材料的市场背景是骨损伤的治疗在中国有着巨大需求，目前有757万肢残患者和每年新增的300万骨损伤患者都需要大量骨修复材料。目前临床上所使用的人工骨替代材料，大多以金属、或高分子材料制成，这些材料在生物相容性、生物活性、生物可降解性等方面都有各自不可弥补的缺点。
仿生人工骨是指用人工材料制造的人骨替代品或者骨折固定材料。仿生人工骨是传统骨损伤修复材料的替代品，它具有良好的机械强度和生理活性，能极大地减轻患者痛苦，市场潜力巨大。国内市场每年的交易额大约300亿元，大多为国外跨国公司的产品，由于价格昂贵，我国大多数病人难以承受。虽然我国有同类产品，由于基础工业的原因，原材料加工、生产工艺技术及质量控制等方面存在差异，产品性能往往不能稳定，结构跟人骨差异大且存在各种各样的缺陷，临床应用效果不佳，常常因为质量问题引起医疗纠纷。因此，中国市场上迫切希望有更接近人骨结构，质量稳定、价格合理的医用人工骨生物材料，为广大患者解决燃眉之急。
2012年中国医疗器械行业市场规模1565亿人民币，2000年-2012年复合增长率约为21.86％。Frost&Sullivian预测，到2015年，中国医疗器械市场将达到537亿美元。在这其中，骨科及植入性医疗器械展总医疗器械市场各类产品的13％。医疗器械的迅速增长，为生物医用材料带来巨大发展空间。2010年我国生物材料市场销售额已近100亿美元，复合增长率为30％，保守估计2015年和2020年年销售额可分别达到370亿美元和1355亿美元，十年内成为世界第二大生物医用材料市场。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种用于3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料。
为了实现上述任务，本发明采用如下的技术解决方案：
一种用于3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料，其特征在于，制备的该材料由成骨诱导因子、磷酸三钙、生物陶瓷和聚乳酸按重量百分比复合而成，其中：
对于10-20岁年龄段，该材料重量百分比配方为：成骨诱导因子：5％，磷酸三钙：15％，生物陶瓷：15％，聚乳酸：65％；
对于20-45岁年龄段，该材料重量百分比配方为：成骨诱导因子：5％，磷酸三钙：20％，生物陶瓷：25％，聚乳酸：50％；
对于45-95岁年龄段，该材料重量百分比配方为：成骨诱导因子：5％，磷酸三钙：30％，生物陶瓷：35％，聚乳酸：30％。
根据本发明，所述的成骨诱导因子选择骨形态发生蛋白，所述的生物陶瓷选择羟基磷灰石。
上述用于3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料的制备方法，其特征在于，该方法采用无丝打印，将生物陶瓷和磷酸三钙粉碎并均匀混合，另外将聚乳酸和成骨诱导因子采用液态罐装，通过打印机的真空导管吸入粉剂进入打印机，和液态罐装的聚乳酸PLA和成骨诱导因子BMP充分混合形成聚合物，通过喷头打印完成复杂人工骨生物材料模型。
本发明的用于3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料及其制备方法，创新优势如下：
1、材料成分、形貌可控制造：合成的磷酸钙生物陶瓷为纳米晶粒，具有针状形态，与真实骨粉的针状形貌相似，有利于细胞附着生长；
2、连通孔可控制造：独创的多孔生物陶瓷支架制造方法，具有孔通性好、孔径可调、孔内连接径大和力学性能高等优点；
3、复杂几何外形可控制造：基于三维造型与增材制造技术，满足个性化定制快速制造；
4、自连接装配结构组合制造：定制螺纹打印技术，实现大段骨自连接，保证连接强度、节省手术空间，同时减少内固定材料使用；
5、全尺度一体化仿生制造：多孔生物陶瓷支架具有外部相对致密、内部疏松多孔的梯度孔隙，实现“成分-晶粒-孔隙-几何外形”的全尺度仿生制造。
附图说明
图1是HA成像分析合成的羟基磷灰石粉图片，其中，图(a)是类似珊瑚的团聚体，图(b)是纳米针状晶粒。
图2是人工强度仿真图片，其中，(图a)是松质骨强度(3MPa～10MPa)，图(b)是皮质骨强度(50MPa～100MPa)。
图3是人工骨力学强度试验结果。
图4是MG63成骨细胞在SN支架上生长情况，其中：(a)图是MG63成骨细胞在HA颗粒表面和孔隙；(b)图也是MG63成骨细胞在HA颗粒表面和孔隙，(c)图表明MG63成骨细胞在HA颗粒表面和孔隙间生长良好，(d)图是MG63成骨细胞在SN支架上生长28hrs情况，(e)是MG63成骨细胞在SN支架上生长48hrs情况。
图5是3D打印的BTM-1仿生人工骨支架手术案例图示，其中，(a)图是根据实际需要的图形进行3D打印的BTM-1仿生人工骨支架，(b)图是临床植入BTM-1仿生人工骨支架术前图片，(c)图是植入BTM-1仿生人工骨支架后的CT成像，(d)图是降解2周后成像的规则孔隙，(e)图是降解12周后成像的诱导成骨孔隙。
以下结合附图和实验对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
首先需要说明的是,在以下的描述中，这些参考文件将被引用：
【1】PittengerMF，MackayAM，BeckSC，etal.Multilineagepotentialofadulthumanmesenchymalstemcells.Science，1999，284(5411):143-147。
【2】HorwitzEM，ProckopDJ，FitzpatrickLA，etal.Transplantabilityandtherapeuticeffectsofbonemarrow-derivedmesenchymalcellsinchildrenwithosteogenesisimperfecta.NatMed，1999，5(3):309-313。
【3】JiangY，JahagirdarBN，ReinhardtRL，etal.Pluripotencyofmesenchymalstemcellsderivedfromadultmarrow.Nature，2002，418(6893):41-49。
【4】TsengYH，KokkotouE，SchulzTJ，etal.Newroleofbonemorphogeneticprotein7inbrownadipogenesisandenergyexpenditure.Nature，2008，454(7207):1000-1004。
【5】ChengH，JiangW,PhillipsFM，etal.Osteogenicactivityofthefourteentypesofhumanbonemorphogeneticproteins(BMPs).JBoneJointSurgAm，2003，85-A(8):1544-1552。
【6】GovenderS，CsimmaC，GenantHK，etal.Recombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2fortreatmentofopentibialfractures:aprospective,controlled，randomizedstudyoffourhundredandfiftypatients.JBoneJointSurgAm，2002，84-A(12):2123-2134。
【7】LuoJ，TangM，HuangJ，etal.TGFbeta/BMPtypeIreceptorsALK1andALK2areessentialforBMP9-inducedosteogenicsignalinginmesenchymalstemcells.JBiolChem,2010，285(38):29588-29598。
【8】SinhaKM，ZhouX.Geneticandmolecularcontrolofosterixinskeletalformation.JCellBiochem,2013,114(5):975-984。
【9】LeeKS，KimHJ，LiQL，etal.Runx2isacommontargetoftransforminggrowthfactorbeta1andbonemorphogeneticprotein2，andcooperationbetweenRunx2andSmad5inducesosteoblast-specificgeneexpressioninthepluripotentmesenchymalprecursorcelllineC2C12.MolCellBiol，2000，20(23):8783-8792。
一、陶瓷基纳米仿生人工骨项目：
本申请涉及的用于3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料，给出了生物陶瓷生物材料配方，同时通过3D打印实现产品的个性化应用。采用成熟仿生人工骨制备技术和先进的3D制造工艺，并为后续研发更广泛的组织工程修复与替换材料奠定坚实基础。申请人致力于聚合物、金属、陶瓷及其复合材料的研发与产业化推广，使其创新产品产业化，实现前沿材料科技向先进生产力的高效转化。
二、技术分析
目前，国际国内骨损伤修复植入材料主要有三种，金属类材料、聚合物类和陶瓷类材料其中，金属材料是使用最早，也是应用最广泛的骨损伤修复材料；非降解聚合物材料在力学强度上有限，而可降解聚合物往往又存在炎症反应等不足；陶瓷类材料大多具有良好的抗腐蚀性，但是其脆性也是不可忽视的缺点。而具有仿生结构的人工骨具有与真实骨一致的化学成分、晶粒特征、多孔结构和几何外形，能够被降解吸收，最终与人体骨头结为一体，具有显著的比较优势。
本申请的核心竞争力就是技术的稳定性、先进性和创新性。所采用的基础技术是英国普茨茅斯大学材料学院的仿生人工骨科研成果。基于此技术，申请人联合北京301医院，全军89医院骨科研究所等医疗科研单位，开发出BTM-1仿生人工骨支架。该BTM-1仿生人工骨支架具备全面的人体仿生特性，其多尺度结构与材质都与人体骨骼相一致，强度、可降解性和生物相容性等在国内外骨科医疗领域都具有明显技术优势。
仿生骨是大段骨替换材料发展的必然趋势，申请人所进行的钙磷陶瓷成分仿生、纳米晶粒仿生、梯度孔隙仿生和几何外形仿生，这四大全尺度仿生技术将成为骨替代材料的新黄金定律和金标准。申请人也研究了材料合成技术、骨结构分析技术、3D打印技术以及临床应用的全套技术。大多已经在2015年全部完善。
全尺度仿生人工骨的核心技术是通过提炼高塑性胶原、合成可降解生物陶瓷粉体、制造生物陶瓷颗粒、制造三维壳体、组装或冷冻干燥等步骤，制备出具有外部相对致密、内部疏松多孔的梯度孔隙多孔生物陶瓷支架，承载能力强，并且能实现无模制造。利用该技术制造的多孔支架也可应用于药物缓释和输运系统(drugdeliverysystem)或催化剂载体，以及为各种生物打印机提供生物打印墨水，具有非常广阔的应用前景。
三、陶瓷基纳米生物复合材料仿生材料分析
人工骨技术的发展现状与趋势对于发生了病变或损伤的骨组织，可以采用自然骨(如同体骨、同种异体骨、异种骨)或仿生人工骨进行修复。仿生人工骨具有可设计性、可按需生产和易于标准化，从而持久有效地解决骨修复的种种难题，为了保证骨细胞和营养物质在支架内输运并促进新骨生长，仿生人工骨往往需要制成多孔结构但是多孔结构会降低材料的力学性能。
实际的人骨具有外部致密强韧(称为密质骨)、内部疏松多孔(称为松质骨)的特点，因此迫切需要发展具有仿生特征的仿生人工骨支架，这已成为大段骨替换的金标准(参见澳洲悉尼大学HalaZreiqat教授在TED大会上的论述，中文报道见:http://maker8.com/article-2057-1.html)。救死扶伤和提高生命质量是促使仿生人工骨科技产业发展的源动力，这一动力与日俱增且永远不会消亡，预示着这一领域的可持续发展特征。
目前已研究的人工骨种类繁多，主要集中在两类:一类是以硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙以及羟基磷灰石等为代表的无机钙盐，另一类是以有机高分子材料为代表的生物聚合物。
理想的基质材料应具备以下特征：
(1)好的生物相容性及生物降解性；
(2)骨传导及诱导活性；
(3)满意的机械强度；
(4)可塑形性；
(5)能负载大量细胞的高渗透性；
(6)支持骨质细胞生长和功能分化的表面化学性质与微结构；
(7)可与其它活性分子复合共同诱导骨发生；
(8)原材料来源广泛，生产廉价；
(9)容易消毒。
根据申请人的研究表明：迄今为止，尚无一种材料能满足以上所有要求。而且传统的人工骨需在体外预制成一定形状后经手术植入，几何形状难以保证，且创伤较大，所以希望开发出微创、高效的仿生人工骨支架。
在适于骨修复治疗的无机物中，碳酸钙因其降解速度太快，已遭淘汰，而硫酸钙与磷酸钙近年来受到很大重视。它们的优点是:
①来源广泛，能在实验室或工厂大规模制备。
②骨传导性强，医用硫酸钙(CaSO1/2H2O，CSH)为半水结晶物，该物质无毒，异物反应小，自身虽无骨诱导活性，但在骨膜存在下有成骨效应。
根据申请人的实验表明，本发明采用3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料，植入人体内可由破骨细胞吸收而形成生物降解，3周降解50％，6周留存少许，24周完全消失。
③具有良好的微孔性，作为支架材料可吸附干细胞，成骨细胞、生物因子或治疗药物。目前国际和国内在人工骨的研究开发、产业转化以及临床应用方面已经取得了比较大的成果。在国际上影响比较大的有美国伯克利先进生物材料公司生产的(Cem-OsteticTM人工骨浆和Bi-OsteticTM人工骨粒)即骨易生，这是国内首项批准可进入临床应用的纳米生物技术产品，属于纳米活性骨填充生物材料。但是该材料不具备力学承载能力。或者仅能制成规则形状的产品，无法满足复杂受损骨骼的修复。国内中国人民解放军第四军医大学早期研发的重组合人工骨承载强度低，属于骨填充材料。
三、陶瓷基纳米生物复合材料制备和对比
目前医用生物人工骨在国内外和市场状况如表1所示。申请人研发的3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物(以下称BTM-1)在成分组合和制备工艺上具有明显的先进性，因此在抗压强度、抗溃散性、生物相容性等技术指标上与同类产品相比较有很强的优势。
表1：中国市场人工骨产品性能比较
成骨诱导因子BMP购自广州万孚生物工程公司，微量骨活性因子，目前采用高纯度进口材料ACP、CC等，德国拜尔、美国扬基均有供应。利用不同纳米陶瓷和聚合物结合制备成为高精度活性骨科材料同时可以尽量准确组合纳米陶瓷精准降解期是全世界未来骨科的研究方向。
通过本发明采用3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料和方法，以材料配比不同来满足材料所需要的力学结构(大约75Mpa)，而人体的皮质骨最多到80MPa～100MPa，人体多数骨骼力学结构只有5MPa～15MPa。
本申请涉及的用于3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料，由BMP(成骨诱导因子)，TCP(磷酸三钙)，HA(生物陶瓷)，PLA(聚乳酸)四种材料按重量百分比复合而成，通过不同组合的材料配比达到可降解，同时满足一定的力学要求，在组合过程中应用不同比例的生物陶瓷满足不同的力学结构，一般陶瓷材料含量越高强度越高，陶瓷材料含量越低强度越低。现有的材料配方制备方法由于纳米生物陶瓷的介入对材料的强度起到了绝对性的作用，由于PLA和TCP的纳米结构对整体结构的强度起到了改性作用但是不会影响降解和生物相容性的性能。
以下是对上述四种材料的基础分析和表述，具有很可靠的文献和国际文献依据，四种材料的科学应用原理也进行了全面的陈述。四种材料的组合原理主要出于材料的本身基本特性，因为BMP家族的骨诱导生长因子的原理提高了HA&TCP在重组的过程中成长的因素，同时在可降解的PLA的聚合过程中由于PLA的可靠性，可降解性，生物相容性的稳定，提高了生物陶瓷材料HA&TCP的降解过程。研究表明，BMP9诱导MSCs向成骨细胞分化的过程受到很多转录因子的调节。
(1)：BMP，骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein，BMP)，是转化因子TGF-β(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)中的一员，它作为一种分泌性蛋白在细胞分化以及骨形成中起着重要的作用。研究证实，在目前分离的20余种BMP中，BMP2、BMP4、BMP6及BMP7能够诱导MSCs向成骨分化[4,5]，其中BMP2已经应用于骨骼疾病的临床治疗病[6]。近年来，通过本课题组的研究发现，BMP9同样具有诱导成骨分化的能力，且作用明显强于BMP家族的其他成员[7]，有望代替BMP2成为有效的成骨诱导因子，为骨疾病的研究和临床治疗提供广阔的应用前景。研究表明，BMP9诱导MSCs向成骨细胞分化的过程受到很多转录因子的调节。
(2)：TCP，中文称磷酸三钙：分子式：Ca3(PO4)2，分子量：310.18。
物理性质：
外观与性状：白色、无臭、无味的晶体或无定形粉末。
熔点：1670℃；
溶解性：不溶于水，不溶于乙醇、乙酸，溶于酸。
高温型的α相属单斜晶系，相对密度为2.86g/cm3；低温型的β相属六方晶系，相对密度为3.07g/cm3。
磷酸三钙(TCP)具有良好的生物相容性、生物活性以及生物降解性,是理想的人体硬组织修复和替代材料,在生物医学工程学领域一直受到人们的密切关注。医学上通常使用的是磷酸三钙的一种特殊形态—β-磷酸三钙。
β-磷酸三钙主要是由钙、磷组成，其成分与骨基质的无机成分相似，与骨结合好。动物或人体细胞可以在β-磷酸三钙材料上正常生长，分化和繁殖。通过大量实验研究证明：β-磷酸三钙对骨髓造血机能无不良反应，无排异反应，无急性毒性反应，不致癌变，无过敏现象。因此β-磷酸三钙可广泛应用于关节与脊柱融合、四肢创伤、口腔颌面的外科、心血管外科，以及填补牙周的空洞等方面。随着人们对β-磷酸三钙研究的不断深入，其应用形式也出现了多样化，并在临床医学中体现了较好的性能。
梁戈等通过实验发现其溶血程度＜5％，当β-磷酸三钙被植入人体内后，其在体液中能发生降解和吸收，钙、磷被体液吸收后进入人体循环系统，一定时间后植入人体的β-磷酸三钙逐渐溶解消失，形成新骨。
Arai等利用β-磷酸三钙多孔陶瓷填充8～15cm的腓骨节段缺损，获得了腓骨再生。平均术后2个月即可达到重建。
(3)：HA&HAP，中文称羟基磷灰石(hydroxyapatite，简称HA或HAP)组成与天然磷灰石矿物相近，是脊椎动物骨和齿的主要无机成分，结构亦非常接近，呈片状微晶状态。它作为骨代替物被用于骨移植。HA有良好的生物相容性，植入体内不仅安全，无毒，还能传导骨生长。HA能使骨细胞附着在其表面,随着新骨的生长，这个连接地带逐渐萎缩，并且HA通过晶体外层成为骨的一部分,新骨可以从HA植入体与原骨结合处沿着植入体表面或内部贯通性孔隙攀附生长。HA生物活性陶瓷是典型生物活性陶瓷，植入体内后能与组织在界面上形成化学键性结合。HA生物活性陶瓷和骨键接的机制不像生物玻璃那样需要通过在其表面形成富硅层，进而形成中间键接带以实现键合。致密羟基磷灰石陶瓷植入骨内后，由成骨细胞在其表面直接分化形成骨基质，产生一个宽为3～5μm的无定形电子密度带，胶原纤维束长入此区域和细胞之间，骨盐结晶在这个无定形带中发生。随着矿化成熟，无定形带缩小至0.05～0.2μm，羟基磷灰石植入体和骨的键合就是通过这个很窄的键接带实现的。
经HA表面涂层处理的人工关节植入体内后,周围骨组织能很快直接沉积在羟基磷灰石表面，并与羟基磷灰石的钙、磷离子形成化学键，结合紧密,中间无纤维膜。HA生物陶瓷植入肌肉或韧带等软组织或被一薄层结缔组织紧密包绕，无炎性细胞和微毛细管存在。作穿皮种植时，能在颈部和上皮组织密合，无炎症和感染发生。因此，HA生物活性陶瓷也适用于穿皮器件及软组织修复。
(4)：PLA，英文全写为：polylacticacid(C3H4O2)n；中文称聚乳酸，PLA最大的制造商是美国NatureWorks公司。
聚乳酸(PLA)是一种新型的生物降解材料，使用可再生的植物资源(如玉米)所提出的淀粉原料制成。淀粉原料经由糖化得到葡萄糖，再由葡萄糖及一定的菌种发酵制成高纯度的乳酸，再通过化学合成方法合成一定分子量的聚乳酸。其具有良好的生物可降解性，使用后能被自然界中微生物完全降解，最终生成二氧化碳和水。
组织学研究证明：PLA无毒，与组织无反应，生物可降解，降解产物不滞留于活体组织中。其中聚乳酸(PLA)由于具有良好生物相容性和生物降解性，其降解产物能参与人体的新陈代谢且性能可在大范围内通过与其他单体共聚得到调节，已成为当前生物医学领域中最受重视的材料之一。PLA的水解最终产物是水和二氧化碳，中间产物乳酸也是体内的正常代谢产物，无生理活性，刺激性小，易从体内排出而不蓄积，未降解的可以随粪便排出，避免了对病人造成的二次伤害。医用PLA已经很成熟被世界很多公司研发和生产。例如：美国NatureWorks公司，德国的BoeheringerZngelhelm公司，日本昭和高分子公司，美国Cargill公司，中国的海正生物公司。
1)本申请是通过3D打印可以提供骨组织孔径为200-400μm有利于新骨生长的结构。
2)通过3D打印完成四种材料的比例组合，通过3D打印迅速调整完成不同比例的四种材料的组合，以达到不同的降解时间，3D打印机芯片对计量泵可以精准计算四种材料的配比。
而传统的制备方法不可以灵活调整四种材料的优化组合，耗时费力，材料配比不准确。即现在的3D打印一般需要把材料提前进行材料混合制备成为丝状聚合物进行打印储备。
本申请的特点是无丝打印，将生物陶瓷HA和磷酸三钙TCP粉剂均匀混合，另外两种材料聚乳酸PLA和成骨诱导因子BMP采用液态罐装，通过打印机的真空导管吸入混合粉剂进入打印机，液态罐装的聚乳酸PLA和成骨诱导因子BMP与混合粉剂充分混合形成聚合物，通过喷头打印完成复杂人工骨模型。
本申请制备的3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料(BTM-1人工骨)具有稳定性和创新性，实现了生物材料成分仿生、纳米晶粒仿生、梯度孔隙仿生和不规则疏质骨仿生。
目前医用生物人工骨在国内外和市场状况如表1所示。本申请涉及的BTM-1人工骨在成分组合和制备工艺上具有明显的先进性，因此产品在抗压强度、抗溃散性、生物相容性等技术指标上与同类产品有很强的比较优势。
二、陶瓷基纳米生物复合材料成分组合
1、材料
材料采用BMP(成骨诱导因子)、TCP(磷酸三钙)、HA(生物陶瓷)和PLA(聚乳酸)，按重量比复合配制。根据不同年龄阶段的降解需求配置不同强度和降解时间，年龄阶段分为三个配方，其中：
对于10-20岁年龄段，考虑到由于细胞活性强恢复机理迅速，HA&TCP生物陶瓷占复合比例的30％，聚合物采用聚乳酸PLA&BMP，占复合比例的70％。90天基本愈合强度开始崩溃不会阻挡骨质增长。
具体配方为：HA，TCP，PLA，BMP比例为：HA：15％，TCP：15％，PLA：65％，BMP5％。
对于20-45岁年龄段：考虑到由于成人细胞活性相对稳定，HA&TCP生物陶瓷占复合比例的45％，将磷酸钙比例增加随之强度增加，相对降解时间增加至180天开始降解。
具体配方为：HA，TCP，PLA，BMP比例为：HA：25％，TCP：20％，PLA：50％，BMP：5％。
对于45-95岁年龄段：由于年龄阶段综合问题，考虑到细胞活性相对开始缓慢，HA&TCP生物陶瓷占比例65％，相对强度增强，降解时间增加至360天或更长，相对年龄阶段超复合过45岁有更好的力学支撑作用不会产生应力遮挡。
具体配方为：HA，TCP，PLA，BMP比例为：HA：35％，TCP：30％，PLA：30％，BMP：5％。
1、HA成像分析合成的羟基磷灰石粉(Hydroxyapatite:HA)
参见图1，合成的HA为纳米晶粒，具有针状形态，与真实骨粉的针状形貌相似，有利于细胞附着生长。
对于多孔生物陶瓷种植体而言，孔径、气孔率及孔的内部连通性是骨长入方式和数量的决定因素。孔隙的大小应满足骨单位和骨细胞生长所需的空间，当种植体内部连通气孔和孔径为5-40μm时允许纤维组织长入；孔径为40-100μm时允许非矿化的骨样组织长入；孔径大于150μm时能为骨组织的长入提供理想场所；孔径大于200μm是骨传导的基本要求；孔径为200-400μm最有利于新骨生长。
多孔HA具有诱导骨形成的作用和能力，研究表明，多孔HA植入人体后能使界面的软硬组织都长入孔隙内，形成纤维组织和新生骨组织交叉结合状态，能保持正常的代谢关系。
2、人工强度仿真
参见图2，根据实验表明，松质骨强度为3MPa～10MPa，皮质骨强度为50MPa～100MPa。
人工骨力学强度试验结果如图3所示，完全可以模拟人体骨骼强度可以根据HA比例调整力学强度达到不同年龄阶段的需求。
3、细胞活性分析
图4给出了MG63成骨细胞在SN支架上生长情况，其中：从图中可以看出，MG63成骨细胞在HA颗粒表面和孔隙间生长良好，以及MG63成骨细胞在SN支架上生长良好。
4、3D打印的BTM-1仿生人工骨支架手术案例
图5给出了一种BTM-1仿生人工骨支架手术案例，可以看出，采用本发明的BTM-1仿生人工骨支架，降解速度适中，强度良好，良好的抗溃散性。
结论：
1、采用不同重量比例百分比的HA合成实现了3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料的个性化制造；
2、人工合成的HA钙磷陶瓷为纳米柱状晶粒，与真实人体骨粉体的成分和晶粒尺寸相近；
3、采用3D打印技术可以实现三维堆积方式获得了孔隙互通、孔隙尺寸可控的陶瓷基可降解人工骨生物支架；
4、三维陶瓷基可降解人工骨支架具有生物活性实现细胞的良好增长；
5、可降解3D打印仿生人工骨是持久可靠的解决方案。

Claims (3)

1.一种用于3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料，其特征在于，制备的该材料由成骨诱导因子、磷酸三钙、生物陶瓷和聚乳酸按重量百分比复合而成，其中：
对于10-20岁年龄段，该材料重量百分比配方为：成骨诱导因子：5％，磷酸三钙：15％，生物陶瓷：15％，聚乳酸：65％；
对于20-45岁年龄段，该材料重量百分比配方为：成骨诱导因子：5％，磷酸三钙：20％，生物陶瓷：25％，聚乳酸：50％；
对于45-95岁年龄段，该材料重量百分比配方为：成骨诱导因子：5％，磷酸三钙：30％，生物陶瓷：35％，聚乳酸：30％。
2.如权利要求1所述的采用3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料，其特征在于，所述的成骨诱导因子选择骨形态发生蛋白，所述的生物陶瓷选择羟基磷灰石。
3.权利要求1或2所述的用于3D打印的陶瓷基可降解人工骨生物材料的制备方法，其特征在于，该方法采用无丝打印，将生物陶瓷和磷酸三钙粉剂均匀混合，另外将聚乳酸和成骨诱导因子采用液态罐装，通过打印机的真空导管吸入混合粉剂进入打印机，液态罐装的聚乳酸PLA和成骨诱导因子BMP与混合粉剂充分混合形成聚合物，通过喷头打印完成复杂人工骨生物材料模型。
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