SE537637C2

SE537637C2 - Titandioxidscaffold, metod för att producera denna scaffoldsamt medicinskt implantat innefattande denna

Info

Publication number: SE537637C2
Application number: SE1251041A
Authority: SE
Inventors: Ståle Petter Lyngstadaas; Jan Eirik Ellingsen; Håvard Jostein Haugen; Hanna Tiainen
Original assignee: Corticalis As
Priority date: 2012-09-18
Filing date: 2012-09-18
Publication date: 2015-09-01
Also published as: CA2882697A1; WO2014044672A1; US20150245899A1; PL2897655T3; SE1251041A1; EP2897655A1; US20190000603A1; KR20150058145A; EP2897655B1; ES2608043T3; JP2015529526A

Abstract

SAMMANDRAG FOreliggande beskrivning är riktad till en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager vilket kan fungera som en kortikal vagg som hindrar vaxt av mjukvavnad in i scaffolden och okar dess mekaniska styrka. Beskrivningen är ocksa riktad till en process fbr att producera ett sadant nanoporost yttre lager och anvandningen av titandioxidscaffolden med bet nanoporosa yttre lagret som ett medicinskt implantat.

Description

Foreliggande beskrivning 5r riktad till en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager vilket kan fungera som en kortikal vagg som hindrar vaxt av mjukvavnad in i scaffolden och Okar dess mekaniska styrka. Beskrivningen är ocksa riktad till en process for att producera ett sadant nanoporOst yttre lager och anvandningen av titandioxidscaffolden med det nanoporosa yttre lagret som ett medicinskt implantat.

TITANDIOXIDSCAFFOLD, METOD FOR ATT PRODUCERA DENNA SCAFFOLD SAMT MEDICINSKT IMPLANTAT INNEFATTANDE DENNA TEKNISKT OMRADE Detta dokument riktar sig till medicinska implantat, i synnerhet implantat som anvands kir att aterstalla eller ersatta benvavnad. lmplantatet har en scaffoldstruktur van i atminstone del av den yttre ytan av implantatet är tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid som fungerar som en barriar for vaxt av mjukvavnad, sasom 10 epitelvavnad, in i scaffolden.

BAKGRUND TILL UPPFINNINGEN Ben utgors av tva typer av vavnad, kortikal, eller kompakt, ben och trabekular, eller poros, benvavnad. Kortikalt ben är en mer kompakt struktur som har en porositet av typiskt 5-30 %. Den kortikala benvavnaden utgor omkring 80 °A av benmassan. Trabekulart ben ar a andra sidan mycket mindre kompakt och har i allmanhet en porositet av 30-90 %.

Tillstand sasom trauma, tumorer, cancrar, parodontit och osteoporos kan leda till benforlust, reducerad benvaxt och —volym. Av dessa och andra anledningar är det av stor vikt att finna metoder kir att forbattra benvaxt och for att aterfa benanatomi. Scaffoldar kan anvandas som en stomme for celler som deltar i benregenereringsprocessen, men ocksa som en stomme som ett substitut for den forlorade benstrukturen.

Ortopediska implantat anvands for bevarandet och aterstallandet av funktionen i muskelskelettsystemet, i synnerhet leder och ben, inkluderande lindring av smarta i dessa strukturer. Ortopediska implantat konstrueras vanligen fran material som är stabila i biologiska miljoer och som motstar fysikalisk stress med minimal deformering. Dessa material maste besitta styrka, korrosionsresistens, ha en god biokompatibilitet och ha goda slitningsegenskaper. Material vilka uppfyller dessa krav inkluderar biokompatibla material sasom titan och kobolt-kromlegering.

Dentalimplantat anvands vid dentala rekonstruktionsprocedurer i patienter som har forlorat en eller fler av sina tander. Ett dentalimplantat innefattar en dental fixtur, vilken anvands som en artificiell rotsersattning. Darfor fungerar dentalimplantatet som en rot for 1 en ny tand. Dentalimplantatet är typiskt en skruv, d v s det har formen av en skruv och ar typiskt tillverkat av titan, en titanlegering, zirkon eller en zirkonlegering. Skruven implanteras kirurgiskt i kakbenet varefter benvavnaden \taxer i nara kontakt med implantatytan och skruven fixeras darmed i benet. Denna process kallas for 5 osseointegrering eftersom osteoblaster vaxer p5 och in i ytan av den implanterade skruven, vilken blir integrerad med benet, som matt pa ljusmikroskopniva. Genom osseointegreringen erhalls en rigid installation av skruven.

For syftena av vavnadsregenerering är det tidigare kant att anvanda scaffoldar for att 10 stodja tillvaxten av celler. Man tror att porstorleken, porositeten och sammankopplingen av scaffolden är viktiga faktorer som paverkar beteendet av cellerna och kvaliteten av den regenererade vavnaden. Tidigare kanda scaffoldar är typiskt tillverkade av kalciumfosfater, hydroxylapatiter och av olika sorters polymerer. 15 En princip f6r vavnadsregenerering är att sk6rda celler, expandera cellpopulationen in vitro, om nOdvandigt, och s5 dem p5 en stOdjande tredinnensionell scaffold, dar cellerna kan vaxa till en komplett vavnad eller organ. For de fiesta kliniska tillampningar, är valet av material for scaffolden och strukturen avgorande. F6r att astadkomma en h6g celldensitet inom scaffolden behover materialet ha ett Mgt forhallande av ytarea till volym. 20 Porerna maste vara oppna och tillrackligt stora sA att cellerna kan migrera in i scaffolden. Nar cellerna har fast till materialets yta m5ste det finnas tillrackligt med utrymme och kanaler for aft tillata leverans av naring, avlagsnande av avfall, uteslutande av material eller celler och proteintransport, vilket endast kan erhallas med ett sammankopplat natverk av porer. Biologiska svar till implanterade scaffoldar paverkas ocks5 av 25 designfaktorer for scaffoldar sAsom tredimensionell mikroarkitektur. Forutom de strukturella egenskaperna av materialet är fysikaliska egenskaper av materialytan fOr fastande av celler viktiga. lnvaxt av ben är kant att foretradesvis ske i Mgt porosa, oppna cellstrukturer i vilka 30 cellstorleken är ungefar densamma som den av trabekulart ben (ungefar 0,25-0,5 mm), med stag av ungefar 100 pm (0,1 mm) i diameter. Material med hog porositet och som besitter en kontrollerad mikrostruktur är darfor av intresse for bade tillverkare av ortopediska och dentala implantat. For den ortopediska marknaden, inkluderar alternativ for ben-invaxt och —pavaxt for narvarande de foljande: (a) DePuy Inc. sintrar metallkulor 35 till implantatytor, vilket leder till en mikrostruktur som är kontrollerad och av en lamplig 2 porstorlek for ben-invaxt men med en porositet som är lagre an optimalt for ben-invaxt; (b) Zimmer Inc. anvander fibermetalldynor producerade genom diffusionsbindning av losa fibrer, van i dynorna sedan diffusionsbinds till implantat eller satts in genom formsprutning i kompositstrukturer, vilka ocksa har lagre an optimal densitet for ben-invaxt; (c) Biomet Inc. anvander en plasmasprayad yta som resulterar en grov yta som prod ucerar p5vaxt, men som inte producerar ben-invaxt; och (d) Implex Corporation anvander en kemisk angdeponeringsprocess for att producera en tantalbelagd kolmikrostruktur som ocksa har kallats for ett metallskum. Forskning har foreslagit att denna "trabekulara metal!" leder till hogkvalitativ ben-invaxt. Trabekular metall har fordelarna av hog porositet, en oppen 10 cellstruktur och en cellstorlek som Or framjande for ben-invaxt. Emellertid har trabekular metall en kemi och belaggningstjocklek som Or svar att kontrollera. Trabekular metall Or mycket dyr, p0 grund av material- och processkostnader och beredningstider, primart associerade med kemisk angdeponering (CVD). Vidare kraver CVD anvandningen av mycket toxiska kemikalier, vilket ogillas vid tillverkning och for biomedicinska tillampningar.

For att forsakra livskraftigt fastande av celler, transport av naring och avfallsprodukter, vaskularisering och passage av den nybildade benvavnaden genom hela volymen av scaffolden, behover en benscaffold ha ett val sammankopplat natverk av porer med stor porvolym och en genomsnittlig porkopplingsstorlek som foretradesvis overskrider 100 lam. Forutom det retikulara porutrymmet Or lamplig pormorfologi och genomsnittlig porstorlek storre an 300 p.m nodvandig for att tillhandahalla tillrackligt utrymme och permeabilitet for livskraftig benbildning i en ej resorberbar scaffoldstruktur. Emellertid Or en av de viktigaste forutsattningarna for scaffoldstrukturen att scaffoldmaterialet i sig sjalvt Or fullt biokompatibelt och gynnar fastande av benceller och differentiering p0 dess yta for aft framja bildningen av en direkt ben-till-scaffoldgransyta.

Keramiskt TiO2 har identifierats som ett lovande material for scaffoldbaserad reparation av benvavnad och Mgt porosa scaffoldar av TiO2 har tidigare visats tillhandahalla en gynnsam mikromiljo for livskraftig ben-invaxt fran omgivande benvavnad in vivo. Den utmarkta osteokonduktiva kapaciteten av dessa Ti02-scaffoldar har tillskrivits den stora och Mgt sammankopplade porvolymen av Ti02-skumstrukturen. Eftersom de mekaniska egenskaperna av en scaffold inte bara styrs av scaffoldens material utan ocks5 av porarkitekturen av scaffoldstrukturen Or emellertid okning av porstorlekar och porositet ' Retikulerade keramiska skum, sasom de av W008078164 har nyligen attraherat Okande intresse som porosa scaffoldar som stimulerar och guidar den naturliga benregenereringen i reparationen av ej lakande bendefekter eller bendefekter av kritisk storlek. Eftersom syftet med en sac:Ian benscaffold är att tillhandahalla optimala 15 forh5llanden for vavnadsregenerering, m5ste skumstrukturen till5ta fastande av benceller p5 dess yta likval som tillhandahalla tillrackligt med utrymme kir cellproliferering och obehindrad vavnadsinvaxt. Darfor spelar strukturella egenskaper, sasom porositet och pormorfologi, är det tredimensionella scaffoldkonstruktetet avgorande roll for framgangen for scaffoldbaserad benregenerering.

De mekaniska egenskaperna hos retikulerade keramiska skum beredda genom replikationsmetoden är starkt beroende av storleken och distributionen av sprickor och skavanker i skumstrukturen, vilket typiskt bestammer styrkan av skumstagen (Brezny et al. 1989). Emellertid har det i manga studier varit ett syfte att forsoka forhoja den 25 mekaniska styrkan genom att optimera de olika processtegen involverade i replikationsprocessen.

Ett barriarmembran är en anordning som kan anvandas p5 ett implantat for att forhindra epitel, vilket regenererar relativt snabbt, fran att vaxa in i ett omrade i vilket en annan, mer 30 langsamt vaxande vavnadstyp, s5som ben, onskas. En sadan metod att forhindra epitelmigration in i ett specifikt omrade ar kand som guidad vavnadsregenerering (GTR).

Nar barriarmembran anvands, forblir den ytliga mjukvavnadsfliken separerad fran det underliggande benet under den primal-a lakningsperioden och maste overleva p5 den 4 vaskulara leveransen fran fliken; den kan inte forlita sig pa granuleringsvavnad erhallen fran det underliggande benet.

Barriarmembran anvands typiskt for tva typer av bendefekter: defekter som skapar tomrum och defekter som inte skapar tomrum. Defekter som skapar tomrum, sasom extraktionshaligheter med intakta benvaggar är inte lika kravande som defekter som inte skapar halrum, sasom stallen av asupphojning, dar det kan saknas stod for membranet och mjukvavnadsbelaggningen kan orsaka kollaps av membranet under lakningen. Barriarmembran har erhallits fran olika kallor, bade naturliga och syntetiska, och 10 marknadsf6rs under olika handelsnamn.

Det forsta membranen utvecklade for detta syfta var ej resorberbara.Darfor nodvandiggor deras anvandning en andra operation f6r att ta bort membran nagra veckor efter implantering. Historiskt sett borjade GTR och ymptekniker med opraktiska millipore- (papper)filterbarriarer. Expanderade polytetrafluoroetylen (ePTFE)-membran anvandes fOrst 1984, dessa är ej resorberbara men kompatibla med manniskor och leder inte till infektion. Aven om ePTFE anses vara standarden for membran och utmarkta resultat har astadkommits med detta material, är de ofta kontaminerade med bakterier (vilket begransar mangden av benatervaxt som kommer att ske) och maste slutligen tas bort via atminstone en extra operation inom 4-6 veckor efter att vavnaden har vaxt ater. Ej absorberbara ePTFE-membran anvands fortfarande kliniskt pa regelbunden basis och langtidsstudier forslar aft ben atervaxt med ePTFE fungerar lika val som ickeforstarkt nativt ben.

Behovet av en andra operationsprocedur är forstas en nackdel associerad med anvandningen av dessa ej resorberbara membran, vilket ledde till utvecklingen av resorberbara membran.

Resorberbara membran är antingen erhallna fran djur eller syntetiska polymerer. De hydrolyseras gradvis eller degraderas enzymatiskt i kroppen och kraver darfor inte eft andra kirurgiskt steg fOr borttagande av membran. Deras kalla varierar och var under de tidiga aren kollagen fran ratta eller ko, cargile-membran, polymjolksyra, polyglykolid, Vicryl, artificiell hud och frystorkad dura mater. Nyligen utvecklade membran kombinerar ofta olika material.

Resorberbara membran av kollagen är antingen av typ l- eller typ II-kollagen fr5n kor eller grisar. De är ofta tvarbundna och tar mellan fyra och fyrtio veckor att resorberas, beroende p5 typen. Absorberbara kollagenbarriarmembran kraver inte borttagande genom kirurgi, inhiberar migration av epitelceller, gynnar fastande av ny bindvav, är inte starkt antigena och forhindra blodforlust genom att gynna plattaggregering som leder till tidig koagelbildning och sarstabilisering. Kollagenmembran kan ocks5 underlatta primar skslutning via fibroblastkemotaktiska egenskaper, aven efter membranexponering. Jamfort med ePTFE-membran till5ter resorberbara barriarer farre exponeringar och reducerar darfor effektema av infektion p5 nyligen bildat ben. Anvandningen av 10 kollagemembran i synnerhet, med benmineral som ett stod och bibeh5llare av tomrum, har 5stadkommit forutsagbara behandlingsresultat. Emellertid finns det alltid en risk for allergiska reaktioner nar kollagenmembran anvands p5 grund av deras ursprung fr5n djur.

Syntetiska resorberbara membran kan vara polymerer av mjolksyra eller glykolsyra.

Deras esterbindningar degraderas over 30-60 dagar och lamnar fria syror som kan vara inflammatoriska. Majoriteten av studier anser att syntetiska material Mminstone är jamforbara med andra membran sasom ePTFE och kollagen. lntegriteten av resorberbara membran over lakningsperioden har ifragasatts relativt till ePTFE-membran. 20 S5som är klart fr5n det ovanst5ende finns det fortfarande ett behov inom teknikomr5det kir nya strukturer vilka kan fungera som barriarmembran.

Syftet med foreliggande uppfinning är att overkomma eller Mminstone minska problemen associerade mer den tidigare kanda tekniken.

SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Ett syfte med foreliggande dokument är att tillhandahalla en titandioxidscaffold lamplig som eft medicinskt implantat, vilken scaffold är tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager som forhindrar mjukvavnad frAn att vaxa in i scaffolden.

Detta syfte uppn5s genom den foreliggande beskrivningen vilken i en aspekt Or riktad till en titandioxidscaffold, van i Mminstone del av den yttre ytan av titandioxidscaffolden Or tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid, van i porerna av det nanoporosa yttre lagret har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm. 6 Porerna av det nanoporosa yttre lagret har diameter sa att att det hindrar vaxt av mjukvavnad over det och in i titandioxidscaffolden. Dessutom akar det nanoporosa yttre lagret styrkan av scaffolden eftersom det har en reducerad porstorlek jamfort med 5 scaffolden i sig sjalv. Vidare, eftersom det nanoporOsa yttre lagret är en integrerad del av scaffolden behover det nanoporosa yttre lagret inte tas bort eller degraderas i en kropp, jamfort med de ej resorberbara och resorberbara barriarmembranen diskuterade ovan. Dessutom kan det nanoporosa yttre lagret ha en gynnsam effekt pa langsamt vaxande osteoblastceller. Utan onskan att vara bunden av teori kan detta vara pa grund av 10 faktumet aft de langsamt vaxande osteoblastcellerna ges tillrackligt med tid for att vaxa over det nanoporosa yttre lagret eftersom detta inte degraderas och/eller att det nanoporosa yttre lagret i sig sjalvt har en gynnande effekt pa osteoblastvaxt.

Foreliggande dokument är ocksa riktat till en metod for att producera en titandioxidscaffold van atminstone del av den yttre ytan av titandioxidscaffolden är tillhandahallen med ett nanoporost lager innefattande titandioxid, van i porerna av det nanoporosa yttre lagret har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm, van i namnda metod innefattar eller bestar av stegen av att: a) tillhandahalla en titandioxidscaffold, b) eventuellt belagga atminstone del av titandioxidscaffolden med en titandioxiduppslamning, eventuellt ta bort overskott av uppslamning fran titandioxidscaffolden av steg b) tillhandahalla ett pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer pa atminstone del av den yttre ytan av titandioxidscaffolden, e) sintra titandioxidscaffolden av steg d); och f) eventuellt upprepa steg b) till e).

I den ovanstaende metoden kan steg b) foregas av att tillhandahalla en titandioxiduppslamning till atminstone del av titandioxidscaffolden dar det nanoporosa yttre lagret ska bildas, foljt av sintring av titandioxidscaffolden. Alternativt, eller dessutom kan steg e) eller f) i den ovanstaende metoden foljas av att tillhandahalla en titandioxiduppslamning till atminstone del av titandioxidscaffolden dar det nanoporosa yttre lagret ska bildas, foljt av sintring av titandioxidscaffolden. 7 Foreliggande dokument är ocksa riktat till en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid erhallbar eller erhallen genom den ovanstaende metoden.

Dessutom är foreliggande dokument riktat till ett medicinskt implantat innefattande en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid, van i porerna av det nanoporosa yttre lagret har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm5000 nm. Aven beskrivet är anvandningen av denna scaffold eller ett medicinskt implantat innefattande den for regenereringen, reparationen, ersattandet av och/eller aterstallandet 10 av vavnad, sasom ben.

Andra sardrag och fordelar med uppfinningen kommer att bli uppenbara fran den foljande detaljerade beskrivningen, ritningarna, exemplen och fran patentkraven.

DEFINITIONER "Scaffold" hanfor sig i foreliggande sammanhang till en oppen poros struktur. Med "titandioxidscaffold" avses en scaffold innefattande overvagande titandioxid (d v s mer On 50 vikt% titandioxid, sasom omkring 51 vikt%, 60 vikt%, 70 vikt%, 80 vikt%, 90 vikt%, 9vikt%, 96 vikt%, 97 vikt%, 98 vikt%, 99 vikt% eller 100 vikt% titandioxid).

"Fraktal dimension av stag" (engelska "fractal dimension strut") Or ett statistiskt matt som ger en indikation pa hur fullstandigt eft stag verkar fylla utrymme nar man zoomar ner till finare och finare skalor. Det finns manga specifika definitioner av fraktaldimension och ingen av dem ska behandlas som universell. Ett varde av 1 hanfor sig till en rak linje. Ju hogre numret Or, desto mer komplex Or ytstrukturen.

Med "pordiameter" avses i sammanhanget av foreliggande dokument den hydrauliska diameterna av en par utan dess omgivande vaggar. Den hydrauliska diametern Or valkand for fackmannen inom teknikomradet och definieras som 4*area av en par delat med langden av omkretsen av poren.

"Total porositet" definieras i foreliggande sammanhang som alla rum inom en kropp vilka inte Or ett material, t ex utrymmet som inte ockuperas av nagot material. Total porositet involverar bade stangda och oppna porer. 8 Med "inre stagvolym" avses volymen av den inre lumen av staget.

Med "sintering", "sintra" och liknande avses en metod for att tillverka objekt fran pulver, genom att hetta upp materialet (nedan dess smaltpunkt) till dess att dess partiklar faster till varandra (fuserar). Sintring anvands traditionellt for tillverkning av keramiska objekt och har aven funnits anvandbar inom omraden sasom pulvermetallurgi.

En "medicinsk protetisk anordning", "medicinskt implantat" och liknande hanfor sig i 10 foreliggande sammanhang till en anordning avsedd att implanteras i kroppen av en vertebrat, sasom ett daggdjur, t ex en manniska. lmplantat kan i foreliggande sammanhang anvandas for att ersatta anatomi och/eller aterstalla en kroppsfunktion. Exempel pa sadana anordningar inkluderar, men är inte begransade till, dentala implantat och ortopediska implantat. I foreliggande sammanhang inkluderar ortopediska implantat inom dess omfang vilken anordning som heist som är avsedd att implanteras i en vertebrat kropp, i synnerhet ett daggdjur sasom en manniska for bevarande och aterstallande av funktionen av muskelskelettsystemet, i synnerhet leder och ben, inkluderande lindringen av smarta i dessa strukturer. I foreliggande sammanhang, inkluderar dentalimplantat vilken anordning som heist som är avsedd att implanteras i munhalan av en vertebrat, i synnerhet ett daggdjur sasom en manniska, vid tandaterstallningsprocedurer. I allmanhet bestar ett dentalimplantat av en eller flera implantatdelar. Till exempel innefattar ett dentalimplantat vanligen en dental fixtur kopplat till sekundara implantatdelar, sasom en distans och/eller en dentalaterstallning sasom en krona, brygga eller tandprotes. Emellertid kan enbart vilken anordning som heist, sasom en dental fixtur, avsedd for implantering sjalv hanforas till som ett implantat aven om andra delar ska sammanbindas dartill. Ortopediska och dentalimplantat kan ocksa betecknas som ortopediska och dentala protetiska anordningar sasom framgar fran det ovanstaende.

I foreliggande sammanhang hanfor sig "patient" till en vertebrat, sasom en fagel, reptil, daggdjur, primat och manniska.

Med keramer avses i foreliggande sammanhang objekt av oorganiskt pulvermaterial behandlade med varme for att bilda en stelnad struktur. 9 KORT BESKRIVNING AV RITNINGAR Figur 1: SEM-bild av ett nanoporost lager pa den yttre ytan av en titandioxidscaffold. Det nanoporosa yttre lagret är den granulerade strukturen i den nedre delen av bilden. Titandioxidscaffolden med ett nanoporost yttre lager producerades genom att doppa en titandioxidscaffold i ett torrt pulver av titandioxid (Kronos) och ett polyetylenpolymerpulver i eft viktforhallande av 1:10 foljt av sintring vid 2,5 timmar vid 1500°C.

Figur 2: SEM-bilder av nanoporost yttre lager (kortikal vagg) efter olika procedurer enligt Exempel 2: 1) Doppning i torrt Ti02- och polymerpulver foljt av sintring, 2) Doppning i torrt Ti02- och polymerpulver foljt av sintring innan doppning i tjock Ti02-uPpslamning och sintring, 3) Doppning i pressat torrt Ti02- och polymerpulver foljt av sintring innan doppning i tjock Ti02-uppslamning och sintring, 4) doppning i tjock Ti02-uppslamning och sintring foljt att doppning i torrt Ti02- och polymerpulver.

Figur 3: SEM-bild av kortikal vagg (nanoporost yttre lager) pa titandioxidscaffold med 20 sadda osteoblaster efter sju dagars odling i odlingsmedium. Humana osteoblaster saddes vid en koncentration av 20000 celler per ml droppvis pa den kortikala vaggen, placerade i en inkubator vid 37°C.

DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Denna beskrivning är riktad till en titandioxid (Ti02)-scaffold som har en mjukvavnadsbarriar pa atminstone del av dess yttre yta i formen av eft nanoporost yttre lager innefattande titandioxid van i porerna i det nanoporosa yttre lagret har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm. Med "nanoporost yttre lager" avses darfor i foreliggande sammanhang ett porost lager innefattande eller bestaende av titandioxid vani pordiametern av porerna i det porosa lagret är 1 nm-5000 nm. Andra typiska sardrag av det nanoporosa yttre lagret, sasom tjocklek, porositet etc. beskrivs pa andra stallen i detta dokument. Aven beskrivet är en metod for att producera en titandioxidscaffold med eft sadant nanoporost yttre lager. Det nanoporosa yttre lagret forhindrar invaxten av mjukvavnad, sasom epitelvavnad, in i scaffolden. I foreliggande sammanhang kan darfor detta nanoporosa yttre lager innefattande titandioxid van porerna i det nanoporOsa yttre lagret har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm, betecknas som en "kortikal vaggsektion", "kortikal vagg", "nanoporost yttre lager" eller en "mjukvavnadsbarriar". Det nanoporosa yttre lagrets struktur efterliknar naturligt kortikalt ben. Tack vare det 5 nanoporosa yttre lagret okas den mekaniska styrkan av titandioxidscaffolden ocksa eftersom det nanoporOsa yttre lagret är starkare an sjalva titandioxidscaffolden pa grund av den mindre pordiametern av det nanoporosa yttre lagret jamfort med pordiameterna av titandioxidscaffoldstrukturen. Dessutom kan titandioxidmaterialet av det nanoporosa yttre lagret gynna osteoblaster att vaxa pa ytan av det nanoporosa yttre lagret. Dessa effekter 10 kommer att beskrivas i mer detalj nedan. Titandioxidscaffolden vilken är tillhandahallen med det nanoporosa yttre lagret som beskrivet had kan betecknas ett "titandioxidscaffold med kortikal vagg".

Foreliggande dokument beskriver en titandioxidscaffold, van i atminstone del av den yttre 15 ytan av titandioxidscaffolden är tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid, van porerna av det nanoporosa yttre lagret har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm. Emellertid kan den genomsnittliga pordiametern av porerna i det nanoporosa lagret ocksa vara omkring 10 nm-1000 nm, sasom 10 nm-500 nm, 50 nm-200 nm eller 50 nm-100 nm. Typiskt bestar det nanoporosa yttre lagret av titandioxid. Detta 20 dokument an ocks5 riktat till ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid sasom beskrivet had i sig sjalvt. Det nanoporOsa yttre lagret kan t ex produceras genom metoden beskriven pa annat stalle i detta dokument.

Den totala porositeten av det nanoporosa yttre lagret al- typiskt omkring 1-50%, sasom 3- 25 30 `)/0, 5-30 eller 5-10 %. Porositeten av det nanoporosa yttre lagret är darfor typiskt nara den hos naturligt kortikalt ben, vilket i allmanhet har en porositet av 5-30 % eller 5-10 %. I sammanhanget av foreliggande dokument är det viktigt att notera att det nanoporosa yttre lagret har en porstorlek, porarkitektur och/eller porositet som skiljer sig fran porstorleken, porarkitekturen och/eller porositeten av sjalva titandioxidscaffoldstrukturen.

Pordiametern av det nanoporosa yttre lagret valjs kir att tillata sma objekt, sasom naring, joner och vatskor, att passera genom det nanoporOsa yttre lagret och komma in i scaffolden. Emellertid valjs diameter ocksa sa att storre objekt, sasom celler, inte kan penetrera det nanoporOsa yttre lagret, vilket darfor fungerar som en barriar for celler 35 (s6som de resorberbara och ej resorberbara barriarmembranen beskrivna pa annat hall 11 hari). Mjukvavnadsceller kommer darfor vasentligen inte aft vaxa genom eller in i det nanoporosa yttre lagret. Emellertid kan osteoblaster vaxa over det nanoporosa yttre lagret. Utan aft vara bunden av teori kan detta vara pa grund av en positiv effekt pa osseointegrering av det nanoporosa yttre lagret eftersom detta är gjort av titandioxid (vilken är kand aft ha en sadan effekt). Darmed kan scaffolden bli mer eller mindre fullt inkapslad i benvavnaden nar scaffolden implanteras i ben.

Jamfort med resorberbara och ej resorberbara membran beskrivna pa annat hall hari, är det nanoporosa yttre lagret en integrerad del av titandioxidscaffolden. Darfor undviks behovet av ett separat tillhandahallet extra membran och istallet tillhandahalls en "barriar" fast fastad till scaffolden. Emellertid, i jamforelse med ej resorberbara membran, behover det nanoporosa yttre lagret inte tas bort efter att det fyllt sin funktion som en cellbarriar. Dessutom, i kontrast till de resorberbara membranen, forblir det nanoporosa yttre lagret pa scaffolden och är inte avsett aft brytas ner over tid. Sasom beskrivet pa annat hall hari, kan detta ha en gynnsam effekt pa benvaxt, genom aft tillata ben aft vaxa over ytan av det nanoporOsa yttre lagret. Vidare, eftersom det nanoporosa yttre lagret inte bryts ner over tid, kommer inga potentiellt skadliga degraderingsprodukter aft frisattas vid implanteringsstallet. I jamforelse, nar ett resorberbart membran anvands, bryts detta ner och lamnar typiskt degraderingsprodukter sasom koldioxid, syror och liknande vilket kan orsaka inflammation och stora vavnadslakning. Denna nackdel sker inte med det nanoporOsa yttre lagret beskrivet hari.

Det nanoporOsa yttre lagret har typiskt en tjocklek av 10-1000 prn, sasom 50-500 pm. Sasom kan ses i Fig. 1 är det nanoporosa yttre lagret belaget pa den yttre ytan av titandioxidscaffolden men utstracker sig i viss grad in i de yttersta delarna av porerna av scaffolden. Emellertid utstracker sig det nanoporosa yttre lagret inte in i och belagger de men inre delarna av scaffolden. Det nanoporOsa yttre lagret är darmed fast fast till scaffolden vilket reducerar risken aft det kommer aft flaga ay. Det nanoporOsa yttre lagret an darfor integrerat in i scaffolden. Darfor kan det nanoporosa yttre lagret inte latt tas bort fran scaffolden i kontrast till de resorberbara och ej resorberbara barriarmembranen. Trots detta bildar det nanoporOsa yttre lagret ett valdefinierat lager pa scaffoldens yttre yta (se t ex Fig. 1).

Det nanoporosa yttre lagret kan tillhandahallas pa den yttre ytan av vilket titandioxidscaffold som heist for aft tillhandahalla scaffolden med en barriar som liknar 12 naturligt kortikalt ben. Beroende pa typen och den avsedda funktionen av titandioxidscaffolden kan det nanoporosa yttre lagret tillhandahallas pa en mindre eller en storre del av den yttre ytan av scaffolden. I allmanhet tillhandahalls bara del av den yttre ytan av titandioxidscaffolden med det nanoporosa yttre lagret eftersom det ofta är 5 onskvart att ha atminstone del av scaffoldstrukturen oppen for handelser sasom invaxt av celler (t ex av benceller), transport av naring och avfallsprodukter, vaskularisering och passage av nybildad benvavnad genom hela volymen av scaffolden. Darfor är typiskt omkring 1-99 %, 5-80 %, 5-50 %, 5-30 % eller 5-10 % av den yttre ytan av titandioxidscaffolden belagd med det nanoporosa yttre lagret. Naturligtvis kan det 10 nanoporosa yttre lagret tillhandahallas pa en eller fler olika del(ar) av scaffolden.

Det nanoporosa yttre lagret tillhandahaller en ytterligare stabilitet (styrka) till titandioxidscaffolden pa grund av dess kompakta struktur som liknar strukturen av kortikalt ben. Ju mer av scaffold strukturen som är belagd med det nanoporosa yttre lagret, desto 15 mer uttalad är denna effekt. Det nanoporosa yttre lagret kan darfor anvandas for att Oka styrkan av ett titandioxidscaffold. Emellertid, som namnt ovan, kan det vara fOredraget att inte hela den yttre ytan av titandioxidscaffolden är belagd med det nanoporosa yttre lagret. 20 Vidare bildar det nanoporosa yttre lagret en barriar pa ytan av scaffolden. Denna barriar fOrhindrar eller reducerar vaxten av epitelvavnad pa och in i scaffolden. Darmed har mer langsamt vaxande vavnad en battre mojlighet att vaxa pa scaffolden (fran delar av den som inte är belagda med det nanoporosa yttre lagret) utan att epitelvavnad redan blockerar porerna av scaffolden.

En ytterligare fordel med titandioxidscaffolden som har ett nanoporost yttre lager som beskrivet hari är att det nanoporosa yttre lagret, som innehaller titandioxidkeramen, är sa starkt att det tillater borrning genom det utan att det gar sonder (sasom nar en skruv ska fixeras till scaffolden, t ex under lateral eller asupphojning).

Titandioxidscaffolden Titandioxidscaffolden som Or lamplig for att tillhandahallas med ett nanoporost yttre lager som beskrivet hari Or en scaffold huvudsakligen bildad av titandioxid, d v s titandioxid Or 13 denhuvudsakligastrukturellakomponentenavtitandioxidscaffolden.

Titandioxidscaffolden ska anta en oppen poros struktur.

Emellertid kan titandioxidscaffolden belaggas med olika typer av belaggningar, sasom en 5 belaggning innefattande biomolekyler (se nedan). Fortfarande är titandioxid typiskt den huvudsakliga strukturella komponenten som är ansvarig for att utgora scaffoldstrukturen. Titandioxidscaffolden kan ocksa besta av titandioxid.

Typiskt produceras titandioxidscaffolden genom en metod av att doppa en brannbar poros struktur, sasom en polymersvampstruktur, i en titandioxiduppslamning, lata uppslamningen solidifiera pa svampen och utfOra ett eller fler steg av sintring for att ta bort svampen och skapa en stark scaffoldstruktur (se t ex metoderna beskrivna i W008078164).

Titandioxidscaffolden är typiskt en makroporos scaffold innefattande makroporer och sammankopplingar. Makroporer av titandioxidscaffolden har en pordiameter i omradet av mellan ungefar 10-3000 p.m, sasom 20-2000 p.m, omkring 30-1500 p.m eller omkring 700 p.m. Det är viktigt att titandioxidscaffolden tillater invaxten av stone strukturer sasom blodkarl och trabekulart ben, d v s aven innefattar porer av omkring 100 pm eller mer. Det 20 är viktigt att atminstone vissa av porerna är sammankopplade och/eller delvis sammankopplade. I kontrast är porerna av det nanoporosa yttre lagret mycket mindre, och tillater darfor inte invaxt av celler. Darfor kommer cellerna att vaxa in i i titandioxidscaffolden fran delarna av scaffolden pa vilka det nanoporosa yttre lagret inte är tillhandahallet.

Pordiametern kan paverka hastigheten och omfattningen av vaxt av celler in i titandioxidscaffolden och darfor beskaffenheten av den resulterande vavnaden. Det makroporosa systemet ockuperar typiskt atminstone 50 % av volymen av titandioxidscaffolden. Volymen av makro- och mikroporerna i titandioxidscaffoldarna kan variera beroende pa funktionen av titandioxidscaffolden. Om syftet med en behandling är att ersatta mycket benstruktur och titandioxidscaffolden kan hallas obelastad under lakningstiden kan titandioxidscaffolden tillverkas med ett makroporost system som ockuperar upp till 90 % av den totala scaffoldvolymen.

Titandioxidscaffolden har typiskt en total porositet av omkring 40-99 %, sasom 70-90 %. 14 Fraktal dimensionen av stag av titandioxidscaffolden är typiskt omkring 2.0-3.0, sasom omkring 2.2-2.3. Stagtjockleken paverkar styrkan av titandioxidscaffoldarna, ju tjockare stagen i titandioxidscaffolden är, desto starkare är titandioxidscaffolden.

Titandioxidscaffolden har typiskt en inre stagvolym av omkring 0,001-3.0 p.m3, sasom omkring 0,8-1,2 p.m3. En lagre volym och ett hogre fraktalnummer ger en starkare scaffold. 10 Fackmannen kommer att forsta att titandioxidscaffolden ocksa har en struktur pa mikronivan och nanonivan. Denna mikro- och nanostruktur kan modifieras beroende pa tillverkningsforhallandena. Pordiametrarna pa mikronivan är typiskt i omradet av 1-10 lam. Porerna pa nanonivan är typiskt mindre an 1 jim i diameter. Det är viktigt att notera att scaffolden ocksa har en makropor6s struktur med pordiametrar av 100 lam vilket tillater 15 invaxten av celler.

En titandioxidscaffold i foreliggande sammanhang (utan det nanopor6sa yttre lagret) har typiskt en kombinerad mikro- och makropordiameter av ungefar 10-3000 p.m, sasom 202000 prn, 30-1500 p.m eller 30-700 p.m. Pordiametern kan ocksa vara ovan 40 p.m med 20 sammankopplade parer av atminstone 20 p.m.

Storleken och formen av titandioxidscaffolden bestams beroende pa dess avsedda anvandning. Storleken och formen av titandioxidscaffolden kan anpassas antingen pa tillverkningsstadiet eller genom senare modifiering av ett fardigt scaffold. 25 Titandioxidscaffoldarna kan darfor latt skraddarsys for deras specifika anvandning i en specifik patient.

Titandioxidscaffolden kan till exempel vara ett titandioxidscaffold som beskrivet i W008078164.

Dessutom kan biomolekyler tillhandahallas pa ytan av titandioxidscaffolden. Om biomolekylerna ska tillhandahallas pa titandioxidscaffolden kan dessa tillhandahallas efter att scaffolden tillhandahalls med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid. Narvaron av biomolekyler kan ytterligare Oka biokompatibiliteten av titandioxidscaffolden 35 och hastigheten av cellvaxt och -fastande. Biomolekyler innefattar i foreliggande sammanhang manga olika sorters biologiskt aktiva molekyler inkluderande naturliga biomolekyler (d v s naturligt forekommande biomolekyler erhallna fran naturliga kallor), syntetiska biomolekyler (d v s naturligt forekommande biomolekyler som framstalls syntetiskt och ej naturligt forekommande molekyler eller former av molekyler som framstallts syntetiskt) eller rekombinanta biomolekyler (framstallda genom anvandningen av rekombinanta tekniker). Exempel pa biomolekyler av intresse inkluderar, men är inte begransade till biomolekyler beskrivna i US 2006/0155384, sasom bioadhesiver, faktorer for cellfastande, biopolymerer, blodproteiner, enzymer, extracellular matrisproteiner och biomolekyler, tillvaxffaktorer och hormoner, nukleinsyror (DNA och RNA), receptorer, 10 syntetiska biomolekyler, vitaminer, droger, biologiskt aktiva joner, markorbiomolekyler etc. inkluderande proteiner och peptider sasom statiner och proteiner eller peptider som stimulerar biomineralisering och benbildning. Andra exempel pa biomolekyler inkluderar oorganiska, biologiskt aktiva joner, sasom kalcium, krom, fluor, guld, jod, jam, kalium, magnesium, mangan, selen, svavel, tenn, tennsilver, natrium, zink, strontium, nitrat, nitrit, fosfat, klorid, sulfat, karbonat, karboxyl eller oxid. Biomolekylerna kan t ex fastas till ytan av titandioxidscaffolden via doppning i en lOsning innefattande biomolekylen eller via en elektrokemisk process sasom processer kanda for fackmannen och som t ex beskrivs i WO 02/45764 eller WO 03/086495.

Metod for att producera ett titandioxidscaffold med ett nanoporost yttre lager Foreliggande dokument är ocksa riktat till en metod for att producera en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid, van i porerna av namnda nanoporosa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm, sasom 10 nm-1000 nm, van i namnda metod innefattar stegen av att: tillhandahalla en titandioxidscaffold, eventuellt belagga atminstone del av titandioxidscaffolden med en titandioxiduppslamning, eventuellt ta bort overskott av uppslamning fran titandioxidscaffolden av steg b) d) tillhandahalla ett pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer pa atminstone del av titandioxidscaffolden, sintra titandioxidscaffolden av steg d); och eventuellt upprepa steg b) till e). 16 I metoden for att producera en titandioxidscaffold med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid, tillhandahalls delen av scaffolden vilken ska tillhandahallas med ett nanoporost yttre lager med ett pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer. Alternativt belaggs atminstone del av delen av scaffolden som ska tillhandahallas med ett nanoporost yttre lager med en titandioxiduppslamning (steg b)) innan den tillhandahalls med pulvret innefattande titandioxid och atminstone en polymer i steg d). Detta kan t ex utforas genom att doppa (sanka ner) delen/delarna av titandioxidscaffolden av steg a) som ska tillhandahallas med ett nanoporost yttre lager i titandioxiduppslamningen. Darfor behover inte hela scaffolden belaggas med en 10 titandioxiduppslamning i steg b) nar detta steg ska utforas. Overskott av titandioxiduppslamning kan sedan tas bort fran scaffolden sasom genom fOrsiktig centrifugering av scaffolden. Denna centrifugering kan t ex ut-foras med en lag hastighet med langsam acceleration i 0,5-5 min, 1-5 min, 1-3 min eller omkring 1 min vid en hastighet sasom 500-1500 vpm, sasom 1300 vpm (baserat pa en rotorstorlek lamplig for Biofuge 22R, Heraeus Sepatec centrifug).

Titandioxidscaffolden av steg a) är en titandioxidscaffold som beskrivet pa annat hall har.

Titandioxiduppslamningarna som anvands i detta dokument bereds typiskt genom att dispergera titandioxidpulver i vatten. Titandioxidpulvret som anvands kan vara i den amorf, anatas, brookit eller rutil kristallfas. Titandioxidpulvret kan forregoras med NaOH (t ex 1 M NaOH) for att ta bort kontamineringar, sasom kontamineringar av sekundara och tertiara fosfater. Alternativt finns, om titandioxidpulver fritt fran kontamineringar av sekundara och/eller tertiara fosfater an onskvart, titandioxidpulver fritt fran sadana kontamineringar kommersiellt tillgangligt (t ex titandioxiden fran Sachtleben). Det kan vara fOrdelaktigt att anvanda ett titandioxidpulver som har som mest 10 ppm av kontamineringar av sekundara och/eller tertiara fosfater. Genom att anvanda titandioxid som innehaller mindre an omkring 10 ppm av kontamineringar av sekundara och/eller tertiara fosfater nar uppslamningen bereds är titandioxidpartiklarna tillrackligt sma for att tillata en riktig sintring utan tillsatsen av organiska antiagglomereringsmedel och/eller ytaktiva medel. Titandioxiduppslamningama har typiskt ett pH-varde av omkring 1,0 till 4,0, foretradesvis 1,5-2,0, for att undvika koagulering och for aft kontrollera viskositeten. pH-vardet av uppslamningen halls foretradesvis vid detta pH under hela tiden som dispersionen av titandioxidpulvret i losningsmedel genom sma tillsatser av HCI (sasom 1 M HCI) varar. Det an foredraget att reducera storleken av titandioxidpartiklarna sa nara 17 som mojligt till pH-vardet som ger den teoretiska isoelektriska punkten for titandioxid. For TiO2 är detta pH-varde 1,7. Den genomsnittliga partikelstorleken av titandioxidpartiklarna kan vara 10 p.m eller mindre, sasom 1,4 p.m eller mindre. Titandioxidpartiklarna kan vara monodispergerade. Titandioxidpulvret dispergeras typiskt i vatten under omrorning och 5 pH-vardet aterjusteras genom tillsatsen av en syra, sasom HCI. Omrorningen kan fortsattas efter aft alit titandioxidpulver är dispergerat, sasom i omkring 2-8 timmar. Uppslamningen dispergeras t ex med en rotationsdispermat med metallblad, foretradesvis titanblad. Till exempel kan omrorningen utforas vid en hastighet av atminstone 4000 vpm och i atminstone 2 timmar, sasom vid 5000 vpm i tva timmar eller langre. pH-vardet i 10 uppslamningen justeras regelbundet till det valda pH-vardet.

Titandioxiduppslamningen av steg b) har typiskt en koncentration av titandioxid av omkring 2-20 g av Ti02/m1 H20.

I steg d) av metoden tillhandahalls titandioxidscaffolden, eventuellt belagd med en titandioxiduppslamning, med ett pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer pa ytan vilken ska tillhandahallas med det nanoporosa yttre lagret. Detta kan t ex utforas genom doppning av titandioxidscaffolden i pulvret innefattande titandioxid och atminstone en polymer. Pulvret kan spridas ut i ett tunt lager innan scaffolden doppas i det. For att forsakra en jamn belaggning av pulvret pa titandioxidscaffolden kan delen/delarna av scaffolden tillhandahallen/tillhandahallna med pulvret gnuggas, t ex genom att anvanda en silikonhandske. Detta tar ocksa bort overskott av pulver och producerar ett jamnt och tunt pulverlager pa scaffoldytan. Pulvret innefattande titandioxid och atminstone en polymer kan kondenseras innan doppningsproceduren genom mekanisk pressning. Detta kan resultera i en mer jamn tjocklek och mindre poros struktur av det nanoporosa yttre lagret.

Nar titandioxidscaffolden belaggs med en titandioxiduppslamning (steg b), ska det forstas att atminstone del av ytan av scaffolden belagd med titandioxiduppslamningen tillhandahalls med pulvret innefattande titandioxid och atminstone en polymer i steg d).

Pulvret som innefattar titandioxid och en polymer av steg d) kan innehalla omkring 2-50 vikt%, sasom 2-10 vikt% eller omkring 10 vikt% polymer. En storre mangd av polymer relativt till titandioxid kommer att resultera i ett mer porost yttre lager. 18 Polymeren kan i princip vara vilken polymer som heist, eller en blandning av tv5 eller fler polymerer, eftersom polymeren kommer att brannas av under sintringssteget steg e) (se nedan) och darmed bilda porerna. Emellertid kan, for att erhalla de onskade intervallen av pordiametrar, polymerpartikeln inte ha en for stor partikeldiameter eftersom detta skulle resultera i for stora porer, vilket darmed skulle forsamra barriarfunktionen av det nanoporOsa yttre lagret. Polymerpartiklarna har darfOr typiskt en genomsnittlig partikeldiameter av 5-250 nm, sasom 50-250 nm t ex 50-75 nm.

Genom att variera mangden och partikeldiametern av polymeren kan pordiametern av det 10 nanoporosa yttre lagret justeras till den onskade pordiametern.

Polymeren har typiskt en genomsnittlig polymermolekylvikt av 1000-10 000 000 g/mol.

Polymeren i pulvret som innefattar titandioxid och en polymer av steg d) kan valjas fran gruppen bestaende av akrylonitril-butadien-styren (ABS), allylharts (ally!), cellulosa, modifierad naturlig polymersubstans, epoxi, varmehardad polyaddukt ethylenvinylalkohol (E/VAL), fluoroplaster (PTFE, FEP, PFA, CTFE, ECTFE, ETFE), jonomer, flytande kristallpolymer (engelska Liquid Crystal Polymer (LOP)), melaminformaldehyde (MF), fenol-formaldehydplast (PF, fenol (engelska phenolic), polyacetal (acetal), polyakrylater (acryl (engelska acrylic)), polyakrylonitril (PAN, akrylonitril), polyamid (PA, nylon), polyamid-imid (PAI), polyaryleterketon (PAEK, Ketone), polybutadien (PBD), polybutylen (PB), polykarbonat (PC), polydicyklopentadien (PDCP), polyketon (PK), polyester, polyetereterketon (PEEK), polyeterimid (PEI), polyetersulfon (PES),polyetylen (PE), polyetyleneklorinater (PEC), polyimid (PI),polymetylpenten (PMP), polyfenylenoxid (PPO), polyfenylensulfid (PPS),polyfthalamid (PTA), polypropylen (PP), polymer polystyren (PS), polysulfon (PSU), polyuretan (PU), polyvinylklorid (PVC), polyvinyliden kloride (PVDC), fenol-formaldehyd, polyhexametylen, polyepoxider, polyfenoler eller vilken sampolymer som heist darav.

I synnerhet kan polymeren valjas fran gruppen best5ende av polyetylen (PE), polystyren (PS), polyvinylklorid (PVC) och polypropylen (PP).

Titandioxidpartiklarna i pulvret innefattande titandioxid och atminstone en polymer har typiskt en genomsnittlig partikeldiameter av 200 p.m eller mindre (men atminstone 5 nm), t ex 150 p.m eller mindre, 50 Jim eller mindre, 1 p.m eller mindre, 500 nm eller mindre, 100 19 nm eller mindre, 50 nm eller mindre, 5 nm-200 pm, 5 nm-150 pm, 5 nm-50 pm, 5 nm-1 pm, 5-500 nm, 5-100 nm eller 5-50 nm.

Sintringssteget, steg e), utfors typiskt vid omkring 1300 °C till 1800 °C, sasom 1500 °C, i 5 omkring 2 timmar eller mer, sasom 30-50 timmar, sasom 40 timmar. Sintringen utfors typiskt vid omkring 1500°C i omkring 40 timmar. Under sintringen branns polymeren bort, vilket darmed bildar porerna. Darfor kommer mangden och partikeldiametern av polymeren att paverka pordiametern av det nanoporOsa yttre lagret sasom beskrivet pa annat hall hari. Dessutom kommer titandioxidpartiklarna i det nanoporosa yttre lagret som 10 bildas under sintringen att fusera och bilda storre, rundade strukturer vilka tros vara gynnsamma far osteoblastvaxt. Dessutom fuserar titandioxidpartiklarna av det nanoporosa yttre lagret som bildas samman under sintringen samman med titandioxiden av scaffolden vilket darfor faster det nanoporosa yttre lagret hart till titandioxidscaffolden. 15 Innan titandioxidscaffolden tillhandahalls med pulvret innefattande titandioxid och atminstone en polymer (steg b)-d) eller steg d), kan titandioxidscaffolden utsattas for en procedur av att i) tillhandahalla en titandioxiduppslamning till atminstone del av titandioxidscaffolden fOljt av ii) sintring av titandioxidscaffolden. Denna procedur kan istallet eller dessutom utforas efter aft steg e) eller f) utfors. Det kan vara foredraget aft 20 utfora denna procedur efter utforande av steg e) eller f). Det ska forstas att atminstone del av delen av den yttre ytan av titandioxidscaffolden vilken ska tillhandahallas med eft nanoporost yttre lager ska tillhandahallas med titandioxiduppslamningen i denna procedur. Titandioxiduppslamningen kan tillhandahallas t ex genom nedsankning (doppning) i uppslamningen. Titandioxiduppslamningen som anvands i denna procedur är 25 typiskt en hogviskos Ti02-uppslamning innehallande >50 vikt%, sasom 50-80 vikr/o, TiO2 dispergerad i H20. Sintringen i denna procedur utfors typiskt vid omkring 1300 till 1800 °C, sasom 1500 °C, i omkring 2 timmar eller mer, sasom 4-50 timmar, sasom 40 timmar. Typiskt utfors sintringen vid omkring 1500 °C i omkring 10 timmar. Genom att utfOra proceduren av steg i)-ii) kommer porositeten av det nanoporosa yttre lagret att reduceras. 30 Dessutom kommer ytraheten att forandras, vilket leder till en yta vilken är mjukare i jamforelse till ytan av den ursprungliga titandioxidpartikeln.

Titandioxidscaffolden tillhandahallen i steg a) kan beredas genom att applicera en titandioxiduppslamning pa en brannbar poros struktur, sasom en poros polymerstruktur, 35 branna bort den brannbara porosa strukturen och sintra det keramiska materialet som erhalls efter bortbranning av den brannbara porosa strukturen. En sadan process for att producera ett titandioxidscaffold beskrivs i mer detalj i WO 08078164, vilken harmed inkorporeras genom hanvisning. En sadan metod kan inkludera stegen av att: a) bereda en titandioxiduppslamning, b) tillhandahalla titandioxiduppslamningen av steg a) till en brannbar poros struktur, sasom en polymersvampstruktur, lata uppslamningen solidifiera pa den brannbara porosa strukturen, ta bort den brannbara por6sa strukturenmed den solidifierade titandioxiduppslamningen, van i steg d) kan ufforas genom i)langsam sintring av den brannbara porosa strukturen med den solidifierade titandioxiduppslamningen till omkring 500 °C och halla denna temperatur i atminstone 30 minuter, ii)snabb sintring till omkring minimum 1500 °C eller till omkring 17 °C vid ca 3 K/min och halla denna temperatur i minst 10 timmar och snabb kylning till rumstemperatur vid atminstone 3 K/min.

Detaljer rorande metodstegen, koncentrationen av titandioxid i uppslamningen etc. for denna metod finns is W008078164.

Foreliggande dokument är ocksa riktat till en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporOst yttre lager innefattande titandioxid, van i porerna av namnda nanoporosa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm, erhallbart eller erhallet genom metoden for att producera ett nanoporost yttre lager pa titandioxidscaffolden beskriven har.

Titandioxidscaffolden som Or tillhandhallet med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid kan implanteras i en patient van i cellerna kommer att vaxa in i scaffoldstrukturen pa delarna av scaffolden som inte Or tillhandahallna med det nanoporosa yttre lagret. Det Or Oven mojligt att sa och vaxa celler pa titandioxidscaffolden som har ett nanoporost yttre lager innan implantering. Den sammankopplade makroporosa strukturen av titandioxidscaffolden Or sarskilt lamplig for vavnadsregenerering, och i synnerhet benvavnadsregenerering, ett intressant alternativ till for narvarande tillgangliga benreparationsterapier. I detta avseende utfors sadd av benmargserhallna celler av titandioxidscaffolden med det nanoporosa yttre lagret genom att anvanda konventionella metoder, vilka Or valkanda for fackmannen pa omradet (se t 21 ex Maniatopoulos et al. 1988). Celler sas pa titandioxidscaffolden med det nanoporosa yttre lagret och odlas under lampliga tillvaxtforhallanden. Odlingarna matas med media som är lampligt for att etablera vaxt darav.

Som framlagt ovan kan celler av olika typer vaxas genom titandioxidscaffolden. Mer precist inkluderar celltyper hematopoetiska eller mesenkymala stamceller och inkluderar ocksa celler som ger kardiovaskular, muskular eller vilken bindvav som heist. Celler kan bara av humant eller annat animalt ursprung. Emellertid är titandioxidscaffolden med det nanoporosa yttre lagret sarskilt lampad for vaxten av osteogena celler, i synnerhet celler 10 som bildar benmatrix. For vavnadsproduktion kan cellerna ha vilket ursprung som heist. Cellerna är fOrdelaktigt av humant ursprung. En metod av att vaxa celler i en titandioxidscaffold tillater sadda osteogena celler, till exempel, aft penetrera titandioxidscaffolden for aft bilda benmatris, under in vitro-steget, med genomtrangande distribution i strukturen av titandioxidscaffolden. Osteogen cellpenetrering och, som ett resultat, benmatrisbildning kan forstarkas genom mekaniska, ultraljuds-, elektriska fait eller elektroniska medel.

Titandioxidscaffolden vilken är tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid är anvandbar narhelst man är i behov av en struktur att verka som en struktur 20 for vaxt av celler, sasom for regenerering av en vavnad. Titandioxidscaffolden med det nanoporOsa yttre lagret är synnerligen lampligt for regenereringen av ben- och broskstrukturer. Exempel pa situationer dar regenereringen av sadana strukturer kan vara nodvandig inkluderar trauma, kirurgiskt borttagande av ben eller tender eller i samband med cancerterapi.

Exempel pa strukturer i en patient vilka i sin helhet eller delvis kan ersattas inkluderar, men är inte begransade till, kraniofacialt ben, inkluderande arcus zygomaticus, ben i innerorat (i synnerhet hammaren, stigbygeln och stadet, maxillar och mandibular dentalalveolar as, vaggar och nedre vaggar av ogonhalor, vaggar och nedre vaggar av 30 bihalor, skallben och defekter i skallben, ledskal for hoftled (Fossa acetabuli), t ex i fallet av hOftledsdysplasi, komplicerade frakturer i langa ben inkluderande (men inte begransat till) humerus, radius, ulna, femur, tibia och fibula, ryggrad, ben i handerna och fotterna, finger- och taben, fyllning av extraktionshal (fran tandextraktioner), reparation av parodontaldefekter och reparation av periimplantitdefekter. Dessutom är 35 titandioxidscaffoldarna som ár tillhandahallna med ett nanoporost yttre lager innefattande 22 titandioxid anvandbara for fyllningen av alla typer av bendefekter som resulterar fr5 n (borttagandet av) turnorer, cancrar, infektioner, trauma, kirurgi, medfodda missbildningar, arftliga tillstand, metabola sjukdomar (t ex osteoporos och diabetes).

Foreliggande dokument är ocksa riktat till en titandioxidscaffold som är tillhandhallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid van i porerna av namnda nanoporosa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm som definierat hari for anvandning som en medicinskt protetisk anordning.

Detta dokument ár darfor aven riktat till ett medicinskt implantat innefattande en titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporOst yttre lager innefattande titandioxid van i porerna av namnda nanoporosa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm sasom definierat had. Titandioxidscaffolden tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager kan vara del av en implantatstruktur, sasom ortopediska, dentala eller vilka som heist andra fixerande anordningar eller implantat. Alternativt kan implantatet besta av titandioxidscaffolden tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande eller bestaende av titandioxid.

Detta dokument är dessutom riktat till titandioxidscaffolden innefattande ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid van i porerna av namnda nanoporosa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm eller ett medicinskt implantat innefattande en sadan scaffold for anvandning for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad, sasom ben.

Aven beskrivet är en metod for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad, sasom ben, innefattande steget av att implantera titandioxidscaffolden tillhandahallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid van i porerna av namnda nanoporosa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm eller ett medicinskt implantat innefattande en sadan scaffold till en patient i behov darav.

Dessutom är detta dokument riktat till anvandningen av titandioxidscaffolden innefattande ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid van i porerna av namnda nanoporosa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm eller ett medicinskt 23 implantat innefattande en sadan scaffold for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad, sasom ben.

Uppfinningen kommer vidare att beskrivas i de foljande exemplen, vilka inte begransar omfattningen av uppfinningen beskriven i patentkraven.

EXPERIMENTELL SEKTION Exempel 1: Beredning av en kortikal vaggsektion pa dubbelbelagda titandioxidscaffoldar For att kopiera den kompakta kortikala vaggstrukturen has naturligt ben pa ytan av Ti02- scafffold, anvanda som artificiellt benmaterial, kan ett pulver innefattande TiO2 och polyetylen appliceras till detsamma.

En torr blandning av Ti02-pulver (<100 mikroner) och polyetylenpulver (53-75 mikroner) i ett viktforhallande av 10:1 spriddes ut i ett tunt lager. Titandioxidscaffoldar, producerade genom att applicera en Ti02-uppslamning pa ett polyuretanskum, branna bort polymeren och sintra keramen (vid 1500 °C i 40 timmar), belades med en ny uppslamning innehallande 61,5 vikt% titandioxid. Overskott av uppslamning togs bort via centrifugering (1300 vpm, langsam acceleration, 1 minut). De fortfarande biota scaffolden doppades sedan i det tunna pulverlagret. For att forsakra en jamn spridning av pulvret pa den behandlade ytan gnuggades det over den genom anvandning av en silikonhandske. Detta tog aven bort overskott av pulver och producerade ett jamnt och tunt lager pa scaffoldytan. Scaffoldarna sintrades sedan igen (40 h, 1500 °C) for att konsolidera pulverpartiklarna till en nanoporOs kortikal vagg och integrera den kortikala vaggen i Ti02- scaffoldstrukturen. Pa detta satt erholls en jamn och tunn kortikalvaggliknande yta med sma parer for att efterlikna naturligt kortikalt ben pa scaffoldytan. Belaggningsproceduren kan upprepas am mer kompakt/tjockare kortikal vagg onskas. Sasom SEM-tvarsnittsvyer (Fig. 1) visar var det mojligt att fusera en tatare barriar, det nanoporosa yttre lagret, ovanpa den porosa scaffolden. Ti02-partiklarna som anvandes har fast och fuserat samman med den porosa Ti02-scaffolden. Detta lager Or nagra mikroner tjockt och kan ses vara mycket mindre porost On titandioxidscaffolden i sig sjalv. Man kan ocksa observera att PE-pulvret som blandades i TiO2'n innan sintring har evaporerat och lamnat en nanoporos struktur. 24 Exempel 2: Jamforelse av olika satt att producera det nanoporosa yttre lagret Detta exempel visar hur det är mojligt aft modulera pordiametern och porositeten av det nanoporOsa yttre lagret (kortikal vagg). Fyra olika procedurer utfordes: 1) doppning i torrt Ti02- och polymerpulver foljt av sintring, 2) doppning i torrt Ti02- och polymerpulver foljt av sintring innan doppning i hogviskos Ti02-uppslamning innehallande >50 vikt% TiO2 dispergerad i H20 och sintring, 3) doppning i pressat torrt Ti02- och polymerpulver foljt av 10 sintring innan doppning i hogviskos Ti02-uppslamning innehallande >50 vikr/0 TiO2 dispergerad i H20 och sintring, 4) doppning i hogviskos Ti02-uppslamning innehallande >50 vikt% TiO2 dispergerad i H20 och sintring foljt av doppning i torrt Ti02- och polymerpulver. I alla experiment blottes ytorna av titandioxidscaffolden med vattenhaltig losning (vatten) och doppades darefter i ett tunt lager av Ti02-pulver (partikelstorlek <100 15 !Lim) i vilket sma (50-80 lam) PE (polyetylen)-partiklar hade dispergerats (forhallande av titandioxid till polymer är 10:1, baserat pa vikten av de respektive substanserna). Alla scaffold utsattes sedan for sintring (1500 °C i >2 timmar) for aft konsolidera den beredda kortikala vaggen (nanoporosa yttre lagret (Fig. 2 (1-4)). Ti02- och polymerpulvret i vilket titandioxidscaffolden doppades kan kondenseras innan doppningsproceduren genom 20 mekanisk pressning for aft astadkomma jamn tjocklek och mindre poros struktur av det nanoporOsa yttre lagret. Doppnings- och sintringsprocedurerna kan upprepas 1-3 ganger for aft fa en kortikal vagg av onskad densitet och tjocklek (100-500 p.m) och pordiameter av <5 p.m.

Vissa av de kortikala vaggama beredda som beskrivet ovan belades sedan med en hogviskos Ti02-uppslamning innehallande >50 vikr/0 TiO2 dispergerad i H20. Ett tunt lager av sadan keramisk uppslamning spreds jamnt pa den/de existerande mer kompakta vaggen/vaggarnadvsdekortikalavaggarnaav titandioxidscaffolden/titandioxidscaffoldarna for aft reducera stora hal i den kortikala 30 vaggen och tillhandahalla en jamnare yta f6r fastande av osteoblaster. Aterigen utsattes de belagda scaffoldarna sedan for sintring (1500 °C i 2 timmar) fOr att konsolidera den beredda kortikala vaggen (Fig. 2 (2-3). Man kan se aft bade pordiametern och porositeten kan forandras genom olika tillverkningstekniker (Fig. 2 (1-4)).

Ordningen av de tva procedurerna ovan kan ocksa vandas om (Fig. 2(4)).

Exempel 3: V5xt av osteoblaster pa ett nanopor8st yttre lager Humana osteoblastceller saddes pa den kortikala vaggen (beredd genom aft doppa en titandioxidscaffold i pressat torrt Ti02- och polymerpulver foljt av sintring innan doppning i tjock Ti02-uppslamning och sintring som beskrivet i Exempel 2) vid en koncentration av 20000 celler per ml. Den kortikala vaggen med osteoblastcellerna Mils i DMEM-losning i 7 dagar i en inkubator vid 37°C och 5 % CO2. DMEM-losning byttes var tredje dag. Efter 10 odling fixerades cellerna pa den kortikala vaggen och torkades med alkohol. Sedan stoftbelades (engelska "sputter-coated") proverna med guld och visualiserades i SEM som beskrivet i Fostad et al. Celler är ganska vitt spridda for en nanoporos yttre yta beredd genom doppning i pressat torrt Ti02- och polymerpulver foljt av sintring innan doppning i tjock Ti02s-uppslamning och sintring. Hal och kanter fungerade som ankringspunkter for cellerna, vilket forhindrade osteoblasten fran aft tranga in i den underliggande porOsa strukturen (se Fig. 3).

Det ska forstas aft medan uppfinningen har beskrivits i samband med den detaljerade beskrivningen darav, är den foregaende beskrivningen avsedd att illustrera och inte begransa omfattningen av uppfinningen, vilken definieras av omfattningen av de bifogade patentkraven. Andra aspekter, fordelar och modifieringar ar inom omfattningen av de foljande patentkraven.

Om inte uttryckligen motsatt beskrivet kan varje av de foredragna sardragen beskrivna hari anvandas i kombination med vilka som heist och alla av de andra hari beskrivna fOredragna sardragen. 26 REFERENSER Brezny R, Green DJ, Dam CQ. Evaluation of strut strength in open-cell ceramics. J Am Ceram Soc 1989;72:885-889.

G. Fostad, B. Hafell, A. Forde, R. Dittmann, R. Sabetrasekh, J. Will, J.E. Ellingsen, S.P. Lyngstadaas, H.J. Haugen, Loadable TiO2 scaffolds. A correlation study between processing parameters, micro CT analysis and mechanical strength, Journal of the European Ceramic Society, Volume 29, Issue 13, October 2009, Pages 2773-2781, ISSN 10 0955-2219, 10.1016/j.jeurceramsoc.2009.03.017.) 27

Claims

PATENTKRAV 1. En titandioxidscaffold, van i atminstone del av den yttre ytan av namnda titandioxidscaffold ar tillhandhallen med ett nanoporost yttre lager innefattande titandioxid, van porerna av namnda nanoporasa yttre lager har en genomsnittlig pordiameter av 1 nm-5000 nm, sasom 10 nm-1000 nm. 2. Titandioxidscaffolden i enlighet med krav 1, van i namnda nanoporOsa yttre lager har en tjockled av 10-1000 gm, sasom 50-500 gm. 3. Titandioxidscaffolden av krav 1 eller 2, van namnda nanoporosa yttre lager har en porositet av 1-50 %, sasom 3-25 %. 4. En metod for att producera en titandioxiscaffold sasom definerad i nagot av de fOregaende kraven, van namnda metod innefattar stegen av aft:

1. tillhandahalla en titandioxidscaffold,

2. eventuellt belagga atminstone del av titandioxidscaffolden med en titandioxiduppslamning,

3. eventuellt ta bort Overskott av uppslamning fran titandioxidscaffolden av steg b), sasom genom centrifugering,

4. tillhandahalla ett pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer pa atminstone del av den yttre ytan av titandioxidscaffolden. e) sintra titandioxidscaffolden av steg d); och f) eventuellt upprepa steg b) till e)

5. Metoden enlighet med krav 4, van steg b) fOregas av tillhandahallandet av en titandioxiduppslamning till atminstone del av titandioxidscaffolden, fOljt av sintring av titandioxidscaffolden.

6. Metoden i enlighet med krav 4 eller 5, van i steg e) eller f) foljs av tillhandahallande av en titandioxiduppslamning till atminstone del av titndioxidscaffolden, foljt av sintring av titandioxidscaffolden.

7. Metoden i enlighet med nagot av krav 4-6, van i steg e) utfOrs vid omkring 1300 till 1800 °C i omkring 2 timmar eller men, sasom 30-50 timmar, sasom omkring 1500 °C i 40 timmar.

8. Metoden i enlighet med nagot av krav 4-7, van i namnda pulver innefattande titandioxid och atminstone en polymer av steg d) innehaller 2-50 vikt% polymer, sasom 2-10 vikt% polymer, sasom 10 vikt% polymer. 28

9. Metoden i enlighet med nagot av krav 4-8, van i namnda polymer av namnda pulver innefattande titadioxid och atminstone en polymer av steg d) har en genomsniftlig partikeldiameter av 5-250 nm sasom 50-250 nm.

10. Metoden I enlighet med nagot av krav 4-9, van titandioxidscaffolden tillhandahallen i steg a) bereds genom att applicera en titandioxiduppslamning pa en porOs polymerstruktur, branna bort den porOsa polymerstrukturen och sintra det keramiska materialet erhallet efter bortbranning av den porOsa polymerstrukturen.

11. En titandioxidscaffold tillhandahallen med ett nanoporOst yttre lager innefattande titandioxid erhallbar genom metoden av nagot av krav 4-10,

12. Ett medicinskt implantat innefattande en titandioxidscaffold sasom definierad nagot av krav 1-3 eller 11. 13, En titandioxidscaffold sasom definierad i nagot av krav 1-3 eller 11 eller ett medicinskt implantat sasom definierat I krav 12 If& anvandning i regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad, sasom ben. 29