SE537634C2

SE537634C2 - Titandioxidscaffold

Info

Publication number: SE537634C2
Application number: SE1251044A
Authority: SE
Inventors: Håvard Jostein Haugen; Ståle Petter Lyngstadaas; Hanna Tiainen
Original assignee: Corticalis As
Priority date: 2012-09-18
Filing date: 2012-09-18
Publication date: 2015-08-25
Also published as: CA2884215A1; WO2014044666A1; EP2897657A1; JP2015531270A; ES2608630T3; US9889011B2; SE1251044A1; PL2897657T3; EP2897657B1; KR20150058233A; US20150223938A1

Abstract

SAM MANDRAG Fbreliggande dokument riktar sig till medicinska implantat i formen av titandioxidscaffoldar. Beskrivet är en metod for att producera titandioxidscaffoldar som har en okad mekanisk styrka genom att aterbelagga titandioxidscaffolden med en lAgviskos titandioxiduppslamning en vakuuminfiltreringsprocess foljt av sintring av scaffolden. Dokumentet riktar sig ocks till de aterbelagda titandioxidscaffoldarna som produceras och deras anvandning som medicinska implantat.

Description

TITANDIOXIDSCAFFOLD TEKNISKT OMRADE Foreliggande dokument riktar sig till scaffoldstrukturer vilka kan anvandas i medicinska tillampningar som medicinska prostetiska anordningar. Dokumentet beskriver en metod for att producera titandioxidscaffoldar som har en forbattrad mekanisk styrka genom en aterbelaggningsprocedur och scaffoldar producerade med denna metod. Scaffoldarna har en hog mekanisk styrka medan den nadvandiga porarkitekturen lamnas i stort sett op6verkad av metoden for att forbattra styrkan. 10 BAKGRUND TILL UPPFINNINGEN Tillstand s6som trauma, tumorer, cancrar, parodontit och osteoporos kan leda till benfOrlust, reducerad benvaxt och —volym. Av dessa och andra anledningar är det av stor vikt att finna metoder for att forbattra benvaxt och for att aterfa benanatomi. Scaffoldar kan anvandas som en stomme for de Geller som deltar i benregenereringsprocessen, men ocksa som en stomme som ett substitut for den forlorade benstrukturen. Det är aven av intresse att tillhandah51Ia en scaffold som ska implanteras i ett objekt som har en ytstruktur som stimulerar bencellerna att vaxa vilket tillater en belaggning av den implanterade strukturen av ben efter en lakningsprocess. 20 Ortopediska implantat anvands for bevarandet och aterstallandet av funktionen i muskelskelettsystemet, i synnerhet leder och ben, inkluderande lindring av smarta i dessa strukturer. Ortopediska implantat konstrueras vanligen tan material som är stabila i biologiska miljoer och som motsthr fysikalisk stress med minimal deformering. Dessa material maste besitta styrka, korrosionsresistens, ha en god biokompatibilitet och ha goda slitningsegenskaper. Material vilka uppfyller dessa krav inkluderar biokompatibla material sasom titan och kobolt-kromlegering.

For syftena av vavnadsregenerering är det sedan tidigare kant att anvanda scaffoldar for att stodja tillvaxten av Geller. Man tror att porstorleken, pordiameterna, porositeten och 30 sammanbindningen av scaffolden är viktiga faktorer som paverkar beteendet av cellerna och kvaliteten av den regenererade vavnaden. Tidigare kanda scaffoldar Or typiskt tillverkade av kalciumfosfater, hydroxylapatiter och av olika sorters polymerer. 1 En princip for vavnadsregenerering är att skorda celler, expandera cellpopulationen in vitro, om nadvandigt, och sa dem p5 en stodjande tredimensionell scaffold, dar cellerna kan vaxa till en komplett vavnad eller organ. For de fiesta kliniska tillampningar, är valet av material for scaffolden och strukturen avgorande. For att astadkomma en hog 5 celldensitet inom scaffolden behOver materialet ha ett Mgt forhallande av ytarea till volym. Porerna maste vara oppna och tillrackligt stora s5 att cellerna kan migrera in i scaffolden. Nar cellerna har fast till materialets yta maste det finnas tillrackligt med utrymme och kanaler for att tillata leverans av naring, avlagsnande av avfall, uteslutande av material eller celler och proteintransport, vilket endast kan astadkommas med ett sammanbundet 10 natverk av porer. Biologiska svar till implanterade scaffoldar paverkas ocksa av designfaktorer for scaffoldar sasom tredimensionell mikroarkitektur. FOrutom de strukturella egenskaperna av materialet är fysikaliska egenskaper av materialytan for fastande av celler viktiga. 15 Invaxt av ben är kant att foretradesvis ske i Mgt porosa, oppna cellstrukturer i vilka cellstorleken är ungefar densamma som den av trabekulart ben (ungefar 0,25-0,5 mm), med stag av ungefar 100 pm (0,1 mm) i diameter. Material med hog porositet och som besitter en kontrollerad mikrostruktur är darfor av intresse for bade tillverkare av ortopediska och dentala implantat. For den ortopediska marknaden, inkluderar alternativ 20 for ben-invaxt och —p5vaxt for narvarande de foljande: (a) DePuy Inc. sintrar metallkulor till implantatytor, vilket leder till en mikrostruktur som är kontrollerad och av en lamplig pordiameter for ben-invaxt men med en porositet som är lagre an optimalt for ben-invaxt; (b) Zimmer Inc. am/ander fibermetalldynor prod ucerade genom diffusionsbindning av losa fibrer, van i dynorna sedan diffusionsbinds till implantat eller satts in genom formsprutning 25 i kompositstrukturer, vilka ocks5 har lagre an optimal densitet for ben-invaxt; (c) Biomet Inc. anvander en plasmasprayad yta som resulterar en grov yta som producerar pavaxt, men som inte producerar ben-invaxt; och (d) lmplex Corporation anvander en kemisk angdeponeringsprocess for att producera en tantalbelagd kolmikrostruktur som ocksa har kallats for ett metallskum. Forskning har foreslagit att denna "trabekulara metall" leder till 30 hogkvalitativ ben-invaxt. Trabekular metall har fordelarna av hog porositet, en oppen cellstruktur och en cellstorlek som är framjande far ben-invaxt. Emellertid har trabekular metall en kemi och belaggningstjocklek som är svar att kontrollera. Trabekular metall är mycket dyr, pa grund av material- och processkostnader och beredningstider, primart associerade med kemisk angdeponering (CVD). Vidare kraver CVD anvandningen av 2 mycket toxiska kemikalier, vilket ogillas vid tillverkning och for biomedicinska tillampningar.

For att forsakra fastande av livskraftiga celler, transport av naring och avfallsprodukter, 5 vaskularisering och passage av den nybildade benvavnaden genom hela volymen av scaffolden, behover en benscaffold ha ett val sammanbundet natverk av porer med stor porvolym och en genomsnittlig porsammanbindningsstorlek som foretradesvis overskrider 100 Jim. Forutom det retikulerade porutrymmet är lamplig pormorfologi och genomsnittlig porstorlek storre an 300 wri nodvandig for att tillhandahalla tillrackligt utrymme och 10 permeabilitet for livskraftig benbildning i en ej resorberbar scaffoldstruktur. Emellertid är en av de viktigaste fOrutsattningarna fOr scaffoldstrukturen att scaffoldmaterialet i sig sjalvt är fullt biokompatibelt och gynnar fastande av benceller och differentiering pa dess yta for att framja bildningen av en direkt ben-till-scaffoldgransyta.

Keramiskt TiO2 har identifierats som ett lovande material for scaffold baserad reparation av benvavnad och hogt porosa scaffoldar av TiO2 har tidigare visats tillhandahalla en gynnsam mikromiljo for livskraftig ben-invaxt fran omgivande benvavnad in vivo. Den utmarkta osteokonduktiva kapaciteten av dessa Ti02-scaffoldar har tillskrivits den stora och hogt sammanbundna porvolymen av Ti02-skumstrukturen. Eftersom de mekaniska egenskaperna av en scaffold inte bara styrs av scaffoldens material utan ocksa av porarkitekturen av scaffoldstrukturen är emellertid okning av porstorlekar och porositet kanda att ha forodande effekter pa de mekaniska egenskaperna av cellulara fasta kroppar och reducerar foljaktligen den strukturella integriteten av scaffoldkonstruktet. Eftersom ett av nyckelsardragen av benscaffoldar är aft tillhandahalla mekaniskt stod till det defekta stallet under regenereringen av benvavnad, begransar avsaknaden av tillracklig mekanisk styrka anvandningen av Ti02-scaffoldstrukturen till stallen i skelettet som bara bar mattlig fysiologisk belastning. De mekaniska egenskaperna av sadana keramiska Ti02-skum skulle darfOr forbattras genom optimerad beredning for att producera scaffoldar for ben med tillracklig belastningsbarande kapacitet for ortopediska tillampningar utan aventyrande av de onskade porarkitektoniska egenskaperna av de hogt porosa Ti02- scaffoldarna.

Retikulerade keramiska skum, sasom de av W008078164 har nyligen attraherat Okande intresse som porosa scaffoldar som stimulerar och guidar den naturliga benregenereringen i reparationen av ej lakande bendefekter eller bendefekter av kritisk 3 storlek. Eftersom syftet med en sadan benscaffold är att tillhandahalla optimala forhallanden for vavnadsregenerering, maste skumstrukturen tillata fastande av benceller pa dess yta likval som tillhandahalla tillrackligt med utrymme for cellproliferering och obehindrad vavnadsinvaxt. Darfor spelar strukturella egenskaper, sasom porositet och 5 pormorfologi, av det tredimensionella scaffoldkonstruktet avgorande roll for framgangen fOr scaffoldbaserad benregenerering. Retikulerade keramiska skum kan produceras genom en sa kallad replikeringsmetod eller polymersvampmetoden. Denna metod beskrevs forst av Somers och Schwartzwalder 1963. I korthet innefattar en sadan metod belaggning av en poros, brannbar struktur med en metalloxiduppslamning och 10 borttagande av den porosa strukturen genom varmning vid hoga temperaturer vilket kan orsaka borttagandet av den porosa strukturen och fusion av metalloxidpartiklarna.

De mekaniska egenskaperna hos retikulerade keramiska skum beredda genom replikationsmetoden är starkt beroende av storleken och distributionen av sprickor och 15 skavanker i skumstrukturen, vilket typiskt bestammer styrkan av skumstagen (Brezny et al. 1989). Emellertid har det i manga studier varit ett syfte att forsoka forhoja den mekaniska styrkan genom att optimera de olika processtegen involverade i replikationsprocessen. 20 Vogt etal. 2010 har tidigare beskrivit en vakuuminfiltreringsprocess i vilken det haliga inre av stagen i de replikerade skummen fylls med keramisk uppslamning, vilket resulterar i en okning av tryckhallfastheten av dessa keramiska skum. Emellertid kan det ihaliga utrymmer inuti de keramiska stagen anses vara praktiskt taget stangd porositet och infiltreringen av den keramiska uppslamningen in i detta ihalig utrymme är troligen 25 begransad aven under vakuum, i synnerhet i skum med mindre stagstorlekar med smalare triangulara haligheter i stagets inre. Darfor kan man spekulera att den forbattrade mekaniska styrkan erhallen genom metoden av Vogt et al. 2010 i huvudsak beror pa en effekt av att starka de yttre delarna av scaffolden utan atfoljande forstarkning av de mer inre delarna av scaffolden. Dessutom forvantas metoden av Vogt et al. paverka 30 porarkitekturen genom att Ora porerna smalare.

Som är uppenbart fran det ovanstaende finns det fortfarande ett behov inom teknikomradet av medicinska prostetiska anordningar for scaffoldstrukturer som har en hog mekanisk styrka och ett valbildat pornatverk. Syftet med foreliggande dokument är att 4 overkomma eller atminstone mildra vissa av problemen associerade med den tidigare kanda tekniken.

SAMMANFATTNINGEN AV UPPFINNINGEN Foreliggande dokument riktar sig till en titandioxid (Ti02)-scaffold som har en mekanisk styrka som Or den lamplig for anvandning som en medicinsk prostetisk anordning. Det är darfor ett syfte med foreliggande beskrivning att tillhandahalla en titandioxidscaffold att anvanda som en medicinsk prostetisk anordning for implantation i ett objekt som t ex har 10 en god biokompatibilitet och inte orsakar negativa reaktioner nar den implanteras i ett objekt, vilken tillater for cellvaxt in i den 3-dimensionella scaffolden och vilken fortfarande har en mekanisk stabilitet vilken tillater den att vara praktiskt anvandbar som en stabiliserande struktur.

I en aspekt riktar sig detta dokument till en metod for att producera ett aterbelagt titandioxidscaffold, van i namnda metod innefattar: applicera en forsta uppslamning innefattande titandioxid till en brannbar poros struktur; tillata den forsta uppslamningen att stelna pa namnda brannbara porosa struktur; c) ta bort namnda brannbara porosa struktur fran den stelnade titandioxiduppslamningen genom en forsta sintring vid omkring 400-550 °C for att producera en titandioxidscaffoldstruktur; utsatta titandioxidstrukturen for en andra sintring vid en temperatur av atminstone 1300 °C i atminstone 10 timmar for att tillhandahalla en enkelbelagd titandioxidscaffold; kannetecknad av att namnda metod vidare innefattar en vakuuminfiltreringsprocedur, van i namnda vakuuminfiltreringsprocedur innefattar stegen av att applicera en andra uppslamning innefattande titandioxid till namnda enkelbelagda titandioxidscaffold genom vakuuminfiltrering och darefter eventuellt utsatta namnda enkelbelagda titandioxidscaffold fOr centrifugering; tillata den andra uppslamningen av steg e) att stelna pa den enkelbelagda titandioxidscaffolden; och utfora en tredje sintring vid en temperatur av atminstone 1100 °C for att tillhandahalla en aterbelagd titandioxidscaffold.

Vakuuminfiltreringsproceduren av steg e)-g) i den ovanstaende metoden kan ocksa foregas eller foljas av en dubbelbelaggningsprocedur innefattande stegen av att: applicera en tredje uppslamning innefattande titandioxid till den enkelbelagda titandioxidscaffolden av steg d) eller den aterbelagda titandioxidscaffolden av steg g) och eventuellt utsatta scaffolden kir centrifugering; tillata den tredje uppslamningen av steg i) att stelna pa scaffolden; och utfora en ytterligare sintring vid en temperatur av atminstone 1100 °C. 10 Metoden for att producera en aterbelagd titandioxidscaffold kan darfor innefatta eller besta av de foljande stegen, presenterade i ordningen som de utfOrs i det respektive alternativet: Steg a)-g) Steg a)-d), steg i)-iii), steg e)-g) 3. Steg a)-g), steg i)-iii) Genom att uffora metoden enligt alternativ 1, 2 eller 3 ovan, produceras en aterbelagd titandioxidscaffold. Titandioxidscaffoldar producerade genom metoden enligt alternativ 1, 2 eller 3 betecknas i foreliggande sammanhang kollektivt aterbelagda titandioxid scaffoldar. Foreliggande dokument är ocksa riktat till en aterbelagd titandioxidscaffold erhallen eller erhallbar genom att utfora en metod enligt alternativ 1, 2 eller 3 ovan.

Detta dokument riktar sig darfor ocksa till en aterbelagd titandioxidscaffold erhallbar genom metoden av att: a) applicera en forsta uppslamning innefattande titandioxid till en brannbar poros struktur; tillata den forsta uppslamningen att stelna pa namnda brannbara porosa struktur; ta bort namnda brannbara porosa struktur fran den stelnade titandioxiduppslamningen genom en forsta sintring vid omkring 400-550 °C for att prod ucera en titandioxidscaffoldstruktur; utsatta titandioxidstrukturen for en andra sintring vid en temperatur av atminstone 1300 °C i atminstone 10 timmar for att tillhandahalla en enkelbelagd titandioxidscaffold; 6 kannetecknad av att namnda metod vidare innefattar en vakuuminfiltreringsprocedur, van i namnda vakuuminfiltreringsprocedur innefattar stegen av att applicera en andra uppslamning innefattande titandioxid till namnda enkelbelagda titandioxidscaffold genom vakuuminfiltrering och darefter eventuellt utsatta namnda enkelbelagda titandioxidscaffold fOr centrifugering; tillata den andra uppslamningen av steg e) att stelna pa den enkelbelagda titandioxidscaffolden; och uffora en tredje sintring vid en temperatur av atminstone 1100 °C for att tillhandahalla en aterbelagd titandioxidscaffold, van i vakuumsinfiltreringsproceduren av steg e)-g) eventuellt foregas eller fOljs av en dubbelbelaggningsprocedur innefattande stegen av att: applicera en tredje uppslamning innefattande titandioxid till den enkelbelagda titandioxidscaffolden av steg d) eller den aterbelagda titandioxidscaffolden av steg g) och eventuellt utsatta scaffolden for centrifugering; tillata den tredje uppslamningen av steg i) att stelna pa scaffolden; och utfora en sintring vid en temperatur av atminstone 1100 °C.

Detta dokument beskriver ocksa en medicinsk prostetisk anordning innefattande en 20 aterbelagd titandioxidscaffold erhallbar genom den ovanstaende metoden. Dokumentet riktar sig ocksa till denna aterbelagda titandioxidscaffold fOr anvandning som en medicinsk prostetisk anordning.

Vidare riktar sig detta dokument till en metod for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad innefattande implantationen i ett objekt i behov darav av en aterbelagd titandioxidscaffold som beskriven hari eller en medicinsk prostetisk anordning innefattande den och anvandningen av en aterbelagd titandioxidscaffold eller en medicinsk prostetisk anordning innefattande den for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad. Aven 30 beskrivet är en aterbelagd titandioxidscaffold eller en medicinsk prostetisk anordning innefattande den fOr anvandningen for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad och anvandningen av en aterbelagd titandioxidscaffold for beredningen av en medicinsk prostetisk anordning fOr regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad. 7 Eftersom den aterbelagda titandioxidscaffolden av detta dokument ar gjord av titandioxid, vilken har en god biokompatibilitet, reduceras risken for negativa reaktioner, sasom allergena reaktioner, nar scaffoldarna implanteras i ett objekt. De aterbelagda titandioxidscaffoldarna har ocksa en gynnsam effekt pa regenereringen av vavnad p 5 grund av materialet de är gjorda av och deras ytstruktur. P5 grund av anvandningen av vakuuminfiltrering i 5terbelaggningsproceduren har de 5terbelagda titandioxidscaffoldarna dessutom en stabilitet vilken är sarskilt lamplig for deras anvandning i medicinska implantat med tillracklig stabilitet for att tillhandahalla en stabiliserande funktion medan de inte ar for rigida.

Andra sardrag och fordelar med uppfinningen kommer att bli uppenbara fr5n den foljande detaljerade beskrivningen, ritningarna, exemplen och fran patentkraven.

DEFINITIONER "Scaffold" hanfor sig i foreliggande sammanhang till en Oppen porOs struktur. 15 Med "titandioxidscaffold" avses en scaffold innefattande overvagande titandioxid (d v s mer an 50 vikt% titandioxid, sasom omkring 51 vikt%, 60 vikt%, 70 vikt%, 80 vikt%, 90 vikt%, 95 vikt%, 96 vikt%, 97 vikt%, 98 vikt%, 99 vikt% eller 100 vikt% titandioxid).

Med "pordiameter" avses i sammanhanget av foreliggande dokument den hydrauliska 20 diametern av en por utan dess omgivande vaggar. Den hydrauliska diametern är valkand for fackmannen inom teknikomradet och definieras som 4*area av en por delat med langden av omkretsen av poren.

"Fraktaldimension av stag" (engelska "fractal dimension strut") är ett statistiskt matt som 25 ger en indikation p5 hur fullstandigt ett stag verkar fylla utrymme nar man zoomar ner till finare och finare skalor. Det finns manga specifika definitioner av fraktaldimension och ingen av dem ska behandlas som universell. Ett varde av 1 hanfor sig till en rak linje. Ju hogre numret är, desto mer komplex är ytstrukturen. 30 "Total porositet" definieras i foreliggande sammanhang som alla rum inom en kropp vilka inte ar ett material, t ex utrymmet som inte ockuperas av nagot material. Total porositet involverar bade stangda och oppna porer.

Med "inre stagvolym" avses volymen av den inre lumen av staget. 8 —Vakuum infiltrering" hanfor sig i det foreliggande till en process for att forcera vatska in i ett objekt genom trycket som är mindre an 100kPa.

Med "sintring", "sintra" och liknande avses en metod for att tillverka objekt fran pulver, genom att hetta upp materialet (nedan dess smaltpunkt) till dess att dess partiklar faster till varandra (fuserar). Sintring anvands traditionellt kir tillverkning av keramiska objekt och har aven funnits anvandbar inom omraden sasom pulvermetallurgi.

Med "retikulerat skum" avses i foreliggande sammanhang ett porost och tippet fast skum. 10 Med "retikulerat keramiskt skum" avses i foreliggande sammanhang en poros struktur utgjord av ett keramiskt material, sasom titandioxid. Ett retikulerat keramiskt skum kan produceras genom en replikationsmetod innefattande stegen av att belagga en poros, brannbar struktur med en metalloxiduppslamning och ta bort den porosa, brannbara strukturen genom upphettning vid hoga temperaturer som orsakar borttagandet av den porosa, brannbara strukturen och fusion av metalloxidpartiklama, darmed bildandes en keramisk poros struktur.

En "medicinskt prostetisk anordning", "medicinskt implantat" och liknande hanfor sig i foreliggande sammanhang till en anordning avsedd att implanteras i kroppen av en 20 vertebrat, sasom ett daggdjur, t ex en manniska. Implantat kan i foreliggande sammanhang anvandas for att ersatta anatomi och/eller aterstalla en kroppsfunktion. Exempel pa sadana anordningar inkluderar, men Or inte begransade till, dentala implantat och ortopediska implantat. I foreliggande sammanhang inkluderar ortopediska implantat inom dess omfang vilken anordning som heist som Or avsedd att implanteras i en vertebrat kropp, i synnerhet ett daggdjur sasom en manniska, for bevarande och aterstallande av funktionen av muskelskelettsystemet, i synnerhet leder och ben, inkluderande lindringen av smarta i dessa strukturer. I foreliggande sammanhang, inkluderar dentalimplantat vilken anordning som heist som Or avsedd att implanteras i munhalan av en vertebrat, i synnerhet ett daggdjur sasom en manniska, vid 30 tandaterstallningsprocedurer. I allmanhet bestar ett dentalimplantat av en eller flera implantatdelar. Till exempel innefattar ett dentalimplantat vanligen en dental fixtur kopplad till sekundara implantatdelar, sasom en distans och/eller en dentalaterstallning sasom en krona, brygga eller tandprotes. Emellertid kan vilken anordning som heist, sasom en dental fixtur, avsedd for implantering, sjalv hanforas till som ett implantat aven am andra delar ska sammanbindas dartill. Ortopediska och dentalimplantat kan ocksa betecknas 9 som ortopediska och dentala prostetiska anordningar sasom framgar fran det ovanstaende.

I foreliggande sammanhang hanfor sig "objekt" till vilken vertebrat som heist, sasom en 5 fagel, reptil, daggdjur, primat och manniska.

Med "keramer" avses i foreliggande sammanhang objekt av oorganiskt pulvermaterial behandlade med varme for att bilda en stelnad struktur. 10 KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Fig. 1 visar effekten av sintringstid vid 1500 00 pa det mikroskopiska utseendet av Ti02- scaffoldar (Fig. la) och deras tryckhallfasthet (Fig. 1b). Statistiskt signifikant skillnad i jamforelse till skum sintrade i 2 timmar (*,**) och 10 timmar (#,##). *p < 0,05 och **,4141p < 15 0,01, n = 10.

Fig. 2 visar viskositeten som en funktion av skjuvhastigheten for Ti02-uppslamningar anvanda i scaffoldproduktionen. (a) Skillnaden i viskositet mellan uppslamningar anvanda i olika belaggningsprocedurer, (b-c) effekt av innehall av fasta bestandsdelar pa de 20 reologiska egenskaperna av Ti02-uppslamningen.

Fig. 3 visar att dubbelbelaggningsproceduren befanns reducera storleken och antalet av skavanker genom att fylla mikroporerna och vecken som kvarstar i Ti02-skumstagen efter replikationsprocessen. Vakuuminfiltrering med uppslamning av lag viskositet forbattrade 25 ytterligare enhetligheten av stagvolymen utan aft blockera makroporfonstren. (A) enkelbelagt, (B) dubbelbelagt innan sintring, (C) dubbelbelagt efter sintring och (D) dubbelbelagt och vakuuminfiltrerat Ti02-skum efter sintring vid 1500 °C.

Fig. 4 visar hur innehallet av fasta bestandsdelar i den tredje uppslamningen anvand for 30 dubbelbelaggningen paverkade enhetligheten av Ti02-skumstrukturen: lagt innehall av fasta bestandsdelar hade lag viskositet vilket resulterade i lagre reproducerbarhet i jamforelse med uppslamningar med 35-40 g Ti02-pulver, medan hogre innehall av fasta bestandsdelar (45 g Ti02-pulver) resulterade i for viskos uppslamning som inte infiltrerade enhetligt genom det inre av scaffolden. Cirkel i 40 g Ti02-pulverbilden visar V10- 35 selektionen for 3D-analys.

Fig. 5 visar att: (a) aterbelaggningsproceduren ledde till signifikant okning i tryckhallfastheten av de framstallda keramiska Ti02-scaffoldarna. Statistiskt signifikant skillnad i jamforelse till SC (*,**) och DC (##), p <0,05 och **, ##p <0,01, n = 10. (b) 5 effekt av DC och VI-procedurer pa sammanbindningen av pornatverket. SC = enkelbelagd, DC = dubbelbelagd, VI = vakuuminfiltrering.

DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Foreliggande dokument hanfor sig till aterbelagda titandioxidscaffoldar som har en hog 10 biokompatibilitet och en mekanisk stabilitet som gar dem anvandbara i medicinska implantat. Dokumentet hanfor sig ocksa till metoder for att producera sadana aterbelagda titandioxidscaffoldar och anvandningar darav.

Skavanker och oregelbundenheter i stagstrukturen är kanda att ha stark inverkan pa de 15 mekaniska egenskaperna av retikulerade keramiska skum, och stagstyrkan kan darfor optimeras genom att forbattra framstallningsmetoden. I foreliggande dokument optimerades processparametrar for att forbattra de mekaniska egenskaperna av titandioxidscaffoldar. Det demonstrerades att langa sintringstider vid hoga temperaturer ledde till en kollaps mat av en av vaggarna av de triangulara haligheterna typiskt funna i 20 det inre av stagen i skum framstallda genom att anvanda replikeringsmetoden. Denna stagveckning ledde till okad tryckhallfasthet, medan de porarkitektoniska egenskaperna inte paverkades signifikant. Vidare eliminerades majoriten av den inre porositeten av skumstagen delvis och blev atkomliga for infiltrering med Ti02-uppslamning. Aterbelaggningsproceduren beskriven hari befanns markbart reducera storleken och 25 antalet av skavanker i Ti02-skumstagen, vilket ledde till signifikant forstarkning av den keramiska strukturen genom forbattrad strukturell enhetlighet och mattligt okad stagdiameter.

I en aspekt riktar sig darfor detta dokument till en metod for att producera en aterbelagd 30 titandioxidscaffold, van i namnda metod innefattar att: applicera en forsta uppslamning innefattande titandioxid till en brannbar poros struktur; tillata den forsta uppslamningen att stelna pa namnda brannbara porosa struktur; 11 ta bort namnda brannbara porosa struktur fran den stelnade titandioxiduppslamningen genom en forsta sintring vid omkring 400-5°C for att producera en titandioxidscaffoldstruktur; utsatta titandioxidstrukturen for en andra sintring vid en temperatur av atminstone 1300 °C i 5tminstone 10 timmar for att tillhandahalla en enkelbelagd titandioxidscaffold; kannetecknad av att namnda metod vidare innefattar en vakuuminfiltreringsprocedur, van i namnda vakuuminfiltreringsprocedur innefattar stegen av att e) applicera en andra uppslamning innefattande titandioxid till namnda enkelbelagda titandioxidscaffold genom vakuuminfiltrering och darefter eventuellt utsatta namnda enkelbelagda titandioxidscaffold for centrifugering; f) tillata den andra uppslamningen av steg e) att stelna p5 den enkelbelagda titandioxidscaffolden; och g) utfora en tredje sintring vid en temperatur av 5tminstone 1100 °C for att tillhandahalla en aterbelagd titandioxidscaffold.

Vakuumsinfiltreringsproceduren av steg e)-g) kan ocks5 foregas eller foljas av en dubbelbelaggningsprocedur innefattande stegen av att: i) applicera en tredje uppslamning innefattande titandioxid till den enkelbelagda titandioxidscaffolden av steg d) eller den 0terbelagda titandioxidscaffolden av steg g) och eventuellt utsatta scaffolden for centrifugering; tillata den tredje uppslamningen av steg i) att stelna p0 scaffolden; och utfora en ytterligare sintring vid en temperatur av atminstone 1100 °C.

Strukturen som resulterar av att utfora steg a)-c) i den ovanstaende metoden kan i foreliggande dokument hanforas till som en titandioxidscaffoldstruktur. Scaffoldarna producerade efter steg a)-d) kan i foreliggande dokument hanforas till som "enkelbelagda" (SC) scaffoldar eller sintrade titandioxidscaffoldar. Steg i)-iii) hanfors i foreliggande sammanhang till som en dubbelbelaggning (DC) och resulterar i en dubbelbelagd (DC) scaffold nar de fOregas av atminstone steg a)-d). Processen av steg e)-g) hanfors i det foreliggande till som en vakuuminfiltrerings (VD-process. En scaffold utsatt for steg e)-g) kan darfor betecknas en vakuuminfiltrerad (VI) scaffold. Genom att uffora steg a)-d) och sedan steg e)-g) produceras en SC+VI scaffold eller en aterbelagd titandioxidscaffold. 35 Genom att utfOra steg a)-d), sedan steg e)-g) innan steg i)-iii), produceras en VI+DC 12 scaffold eller 5terbelagd titandioxidscaffold. Genom att utfora steg a)-d) innan steg i)-iii) och sedan utfora steg e)-g) produceras en DC+VI scaffold eller aterbelagd titandioxidscaffold. De ovanstaende forkortningarna som betecknar olika sorters scaffoldar och hur de produceras kan hanforas till i andra delar av detta dokument.

Emellertid hanfor sig uttrycket "5terbelagd(a) titandioxidscaffold(ar) eller "6terbelagd(a) scaffold(ar) s5som anvant i detta dokument kollektivt till titandioxidscaffoldar vilka har producerats genom att utfora steg a)-d) direkt foljt av steg e)-g), titandioxidscaffoldar vilka har producerats genom att utfora steg i)-iii) efter steg a)-d) men innan steg e)-g) och titandioxidscaffoldar producerade genom att utfora steg a)-g) innan steg i)-iii). 10 Foreliggande dokument riktas darfor aven till en 5terbelagd titandioxidscaffold erhallbar eller erhallen genom att uffora steg a)-d) direkt fOljt av steg e)-g), en 5terbelagd titandioxidscaffold van i steg i)-iii) har utforts efter steg a)-d) men innan steg e)-g) och en aterbelagd titandioxidscaffold van i steg a)-g) har utforts innan steg i)-iii).

Man fann forAnande att ordningen av dubbelbelaggningsstegen (steg i)-iii)) och vakuuminfiltreringsstegen (steg e)-g)), vilka resulterade i DC+VI eller VI+DC scaffoldar inte orsakade nagra signifikanta forandringar i vare sig porarkitektoniska egenskaper eller tryckhallfasthet av de resulterande aterbelagda scaffoldarna. 20 Forsta steget av metoden for att producera en 5terbelagd titandioxidscaffold involverar tillhandahallandet av en titandioxidscaffold. Denna kan tillhandahallas t ex genom att uffora metodstegen a)-d) eller genom att utfora metoderna beskrivna i WO 08/078164, sasom genom processen av gjutning medelst varmeplatta (engelska "hot plate moulding") eller polymersvampmetoden Oven betecknad polymersvampreplikationsmetoden) beskrivna dari. Aven om det är foredraget är det darfor inte nodvandigt att tillhandahAlla titandioxidscaffolden, som ska utsattas fOr DC (steg i)-iii) och/eller VI (steg e)-g), genom metoden av steg a)-d) utan andra metoder som ocksa tillhandahaller en titandioxidscaffold kan anvandas. Foreliggande dokument riktar sig darfor ocksa till en metod for att Oka den mekaniska styrkan av en titandioxidscaffold, vilken metod innefattar 30 tillhandahAllandet av en titandioxidscaffold (sAsom den enkelbelagda titandioxidscaffolden tillhandahallen genom steg a)-d)) och utsatta titandioxidscaffolden fOr atminstone en av vakuuminfiltreringsstegen e)-f) eller dubbelbelaggningsstegen av steg i)-iii). Detta dokument ar foljaktligen ocksa riktat till en aterbelagd eller dubbelbelagd titandioxidscaffold erhallbar eller erhallen genom metoden av att tillhandahalla en titandioxidscaffold (sasom genom att utfora steg a)-d) och utsatta namnda 13 titandioxidscaffold for atminstone ett av vakuuminfiltreringsstegen e)-g) eller dubbelbelaggningsstegen i)-iii).

Som namnt ovan tillhandahalls titandioxidscaffolden genom att utfora steg a)-d). I dessa steg appliceras en forsta uppslamning innefattande titandioxid till en brannbar poros struktur och finals stelna darpa innan en forst sintring utfors vid 400-550 °C i atminstone 30 min och en andra sintring vid en temperatur av atminstone 1200 00 i atminstone 10 timmar for att producera en enkelbelagd titandioxidscaffold (sintrad titandioxidscaffold). Steg a)-d) kan utforas sasom beskrivet i WO 08/078164.

Den brannbara porosa strukturen kan t ex vara en svampstruktur, sasom en syntetisk svamp. Materialet som den brannbara porosa strukturen är gjord av är foretradesvis ett organiskt material for att underlatta borttagandet av den brannbara porosa strukturen fran scaffolden genom forbranning. Den brannbara porosa strukturen kan darfor vara en organisk svampstruktur, sasom en organisk poros polymersvamp, t ex en polyetylen-, silikon-, svamp av cellulosor eller en polyvinylkloridsvamp. Ett exempel pa en brannbar poros struktur är ett 45 eller 60 ppi Bulbren polyuretanskum (Bulbren S, Eurofoam GmbH, Wiesbaden, Tyskland). Den brannbara porosa strukturen kan tvattas med vatten innan den forsta uppslamningen innefattande titandioxid (har aven betecknad forsta titandioxiduppslamning eller forsta uppslamning) tillhandahalls dartill for att ta bort rester och/eller kontamineringar. Den fOrsta uppslamningen kan tillhandhallas den brannbara porosa strukturen genom nedsankning av den brannbara porosa strukturen i den forsta uppslamningen. Efter nedsankningen kan overskott av uppslamning tas bort genom att krama och/eller centrifugera den brannbara porosa strukturen som nedsankts i den forsta uppslamningen. Den forsta uppslamningen finals sedan att stelna pa den porosa polymerstrukturen, t ex genom att torka den brannbara porosa strukturen som nedsankts i den forsta uppslamningen i atminstone 5 timmar, sasom i omkring 5-24 timmar, sasom omkring 10-24 eller 15-14 timmar, t ex omkring 5, 10, 15, 16, 20 eller 24 timmar.

Storleken och formen av den aterbelagda titandioxidscaffolden kan justeras genom att justera storleken och formen av den brannbara porosa strukturen som anvands. Darmed är det mojligt att producera en scaffold som är skraddarsydd for ett specifikt avsett implantationsstalle av ett specifikt objekt. Dessutom Or det mojligt att anvanda tekniker, sasom CAD (computer assisted design)-kameratekniker for att skraddarsy aterbelagda titandioxidscaffoldar for specifika tillampningar sasom implantat specifikt gjorda for att 14 passa en sarskild defekt. CAD kan utforas pa bade den brannbara porosa strukturen eller pa titandioxidscaffolden (innan eller efter aterbelaggningsproceduren) for att tillhandahalla en scaffold med den onskade formen. CAD av en titandioxidscaffold som har utsatts for atminstone en sintring skulle tillhandahalla hogre exakthet an genom att utfora CAD pa den brannbara porosa strukturen. CAD kunde t ex utforas med Nd:YAG-laser (J PascualCosp etal.) eller genom malning.

Efter stelning av den forsta uppslamningen pa den brannbara porosa strukturen tas den brannbara porosa strukturen bort fran den darpa stelnade uppslamningen for att erhalla 10 en titandioxidscaffoldstruktur. Detta steg kan ufforas som beskrivet i WO 08/078164.

Den brannbara porosa strukturen kan vara en poros polymerstruktur och tas darfor bort fran den stelnade forsta uppslamningen genom upphettning. Darmed kan steg c) i den ovanstaende metoden t ex utforas genom avbranning av den brannbara porosa strukturen fran den stelnade forsta uppslamningen i ett langsamt sintringssteg. Temperaturen och tiden nadvandig for att utfora denna process kommer, som fackmannen pa omradet latt forstar, bero pa materialet som den brannbara porosa strukturen är gjord ay. Det är viktigt att temperaturen och tiden valjs for att tillata mer eller mindre fullstandigt borttagande av den brannbara porosa strukturen. Fackmannen kommer att veta hur den nodvandiga tiden och temperaturen for en specifik brannbar poros struktur och scaffold ska valjas for att astadkomma detta. Temperaturen hojs langsamt till den Onskade temperaturen, sasom vid 0,2-0,8 °C/min, t ex 0,4-0,6 °C/min eller 0,°C/min. Typiskt anvands en temperatur av omkring 400-5°C, sasom omkring 440-5°C, 490-5°C eller 440-460 °C, t ex omkring 400, 450, 500 eller 5°C. Denna temperatur halls i atminstone 30 min, sasom 30-90 min eller 45-75 min, t ex 45, 60, 75 eller 90 min. En titandioxidstruktur erhalls darmed.

Denna titandioxidstruktur utsatts sedan for ett andra sintringssteg (steg d)) genom att hoja temperaturen efter den onskade halltiden i det forsta sintringssteget. I detta steg utsatts titandioxidscaffoldstrukturen for en snabb sintring vid en hogre temperatur. Detta utfors typiskt vid en tempertur av atminstone 1200 °C eller atminstone 1300 °C, sasom 12001800 °C eller 1700-1800 °C, t ex omkring 17°C. Typiskt hojs temperaturen i detta andra sintringssteg snabbar On i det forsta sintringssteget, sasom vid ca 2-°C/min, t ex 3 °C/min. Den onskade temperaturen halls sedan i atminstone 2 timmar, sasom 2- timmar, 5-40, 10-40, 20-40 eller 10-30 timmar. Den enkelbelagda titandioxidscaffolden som erhalls finals sedan kallna till rumstemperatur. Denna kylning kan t ex utfOras vid en hastighet av omkring 2-8 °C/min, sasom 2-°C/min, t ex °C/min.

Efter tillhandahallande av en titandioxidscaffold sasom genom aft utfora steg a)-d), kan 5 titandioxidscaffolden antingen direkt utsattas for vakuuminfiltreringen av steg e)-g) eller dubbelbelaggas genom att utfOra metodsteg i)-iii).

Steg e)-g) utfors genom att applicera en andra uppslamning innefattande titandioxid Oven benamnd andra titandioxiduppslamning eller andra uppslamning) till den enkelbelagda 10 titandioxidscaffolden erhallen genom steg a)-d) eller tillhandahallen pa annat satt. Den andra titandioxiduppslamningen forceras sedan in i scaffolden genom anvandningen av vakuum, torkas sa att den andra uppslamningen stelnar och utsatts for ett tredje sintringssteg. Den andra uppslamningen kan appliceras till titandioxidscaffolden genom nedsankning i den andra uppslamningen. Scaffolden till vilken den andra uppslamningen 15 har applicerats utsatts sedan for vakuum for att forcera uppslamningen ytterligare in i scaffoldstrukturen. Detta kan utfOras genom att placera scaffolden i en vakuumtat glasbehallare och applicera ett vakuum av atminstone 0,1 mbar, t ex omkring 0,1-0,5 mbar, sasom 0,1-0,3 mbar, t ex 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 eller 0,5 mbar i atminstone 1 min, sasom 1-10 min, 1-7 min, 3-6 min, 4-6 min eller 5 min. Eventuellt overskott av andra uppslamning 20 kan sedan tas bort t ex genom forsiktig centrifugering i ett par minuter (sasom 0,5-5 min, 1-5 eller 1-3 min) vid en hastighet sasom 500-1500 vpm (baserat pa en rotorstorlek lamplig for en Biofuge 22R, Heraeus Sepatec centrifug). Centrifugering efter nedsankning kan forbattra det slutliga resultatet eftersom detta resulterar i en mer jamn belaggning av stagen utan att blockera porfonstren. Den andra uppslamningen tillats sedan stelna pa 25 scaffolden i atminstone 5 timmar, sasom omkring 5-24 timmar, sasom omkring 10-24 eller 15-24 timmar, t ex omkring 5, 10, 15, 16, 20 eller 24 timmar. Scaffolden utsatts sedan kir ett tredje sintringssteg vid en temperatur av atminstone 1100 °C, sasom omkring 1100- 1800 °C, 1200160000 1400-1600 °C, t ex vid 1400 °C, 150000 eller 160000 Tiden for den tredje sintringen är typiskt omkring atminstone 2 timmar, sasom omkring 2-15, 2-10, 30 2-8, 3-5 eller omkring 3 eller 4 timmar. Temperaturen hojs vid ca 2-5 °C/min, t ex 3 °C/min, medan kylningshastigheten for aft kyla ner till rumstemperatur är omkring 2-8 °C/min, sasom 2-°C/min, t ex °C/min.

Som namnt ovan kan dubbelbelaggningsstegen i)-iii) utforas innan steg e)-g) eller 35 darefter. For dubbelbelaggning appliceras en tredje uppslamning innefattande titandioxid 16 Oven benamnd en tredje titandioxiduppslamning eller tredje uppslamning) till scaffolden t ex genom nedsankning i den tredje uppslamningen. Eventuellt overskott av tredje uppslamning kan sedan tas bort t ex genom forsiktig centrifugering i ett par minuter (sasom 0,5-5 min, 1-5 eller 1-3 min) vid en hastighet sasom 500-1500 vpm (baserat pa en rotorstorlek lamplig for en Biofuge, 22R, Heraeus Sepatec centrifug). Centrifugering efter nedsankning kan fOrbattra det slutliga resultatet eftersom detta resulterar i en mer jamn belaggning av stagen utan att blockera porfonstren. Den tredje uppslamningen finals sedan stelna pa scaffolden i atminstone 5 timmar, sasom i omkring 5-24 timmar, sasom omkring 10-24 eller 15-14 timmar, t ex omkring 5, 10, 15, 16, 20 eller 24 timmar. 10 Scaffolden utsatts sedan for en ytterligare sintring vid en temperatur av atminstone 1100 °C, sasom omkring 1100-1800 °C, 1200-1600 °C, 1400-1600 °C, t ex vid 1400 °C, 1500 °C eller 1600 °C. Tiden for denna ytterligare sintring är typiskt omkring 2 timmar eller atminstone 10 timmar, sasom 2-50 timmar, 5-40, 10-50, 10-30, 20-50 eller 20-40 timmar, t ex 10, 20, 25, 30, 35, 40 eller 45 timmar. Temperaturen hojs vid ca 2-5 °C/min, t ex 3 °C/min, medan kylningshastigheten for kylning ned till rumstemperatur Or omkring 2-8 °C/min, sasom 2-°C/min, t ex °C/min.

Titandioxidpulvret som anvands for att bereda de forsta, andra och tredje titandioxiduppslamningarna kan vara i amorf, anatas, brookit eller rutil kristallfas.

Titandioxidpulvret kan fortvattas med NaOH (t ex 1 M NaOH) for att ta bort kontamineringar, sasom kontamineringar av sekundara och tertiara fosfater. Alternativt, om titandioxidpulver fritt fran kontamineringar av sekundara och/eller tertiara fosfater onskas, finns titandioxidpulver fritt fran sadana kontamineringar kommersiellt tillgangligt (t ex titanoxiden fran Sachtleben). Det kan vara fordelaktigt att anvanda ett titandioxidpulver som har som mest 10 ppm av kontamineringar av sekundara och tertiara fosfater. Genom att anvanda titanoxid som innehaller mindre On omkring 10 ppm av kontamineringar av sekundara och/eller tertiara fosfater nar uppslamningen bereds Or titanoxidpartiklarna tillrackligt sma for att tillata en riktig sintring utan tillsats av organiska antiagglomeringsforeningar och/eller ytaktiva medel. Titandioxiduppslamningar har typiskt ett pH-varde av omkring 1,0 till 4,0, foretradesvis omkring 1,5-2,0, for att undvika koagulering och for att kontrollera viskositeten. pH-vardet av uppslamningen halls foretradesvis vid detta pH under hela varaktigheten for dispersion av titandioxidpulvret i losningsmedel genom sma tillsatser av HCI (sasom 1 M HCl). Det Or foredraget aft reducera storleken av titandioxidpartiklarna sa nara som mojligt till pH-vardet som ger den teoretiska isoelektriska pun kten av titandioxid. For TiO2 Or detta pH-varde 1,7. 17 Medelpartikelstorleken av titandioxidpartiklarna kan vara 10m,m eller mindre sasom 1,4 p.m eller mindre. Titandioxidpartiklarna kan vara monodispergerade. Titandioxidpulvret dispergeras typiskt i vatten (under omrorning och pH aterjusteras genom tillsatsen av en syra, sasom HCI) for att bereda en titandioxiduppslamning. Omromingen kan fortsattas efter att alit titandioxidpulver Or dispergerat, sasom omkring 2-8 timmar. Uppslamningen dispergeras t ex med en roterande dispermat med metallblad, foretradesvis titanblad. Till exempel kan omrorningen ufforas vid en hastighet av atminstone 4000 vpm och i alminstone 4 timmar, s6som vid 5000 vpm i 5 timmar eller langre. pH-vardet av uppslamningen justeras regelbundet till det valda pH-vardet for adekvat zatapotential av 10 suspensionen.

Titandioxiduppslamningarna har typiskt olika koncentrationer av titandioxid for att ha olika viskositeter. Den forsta uppslamningen har typiskt en koncentration av omkring 20005000 mg/ml av titandioxid, sasom omkring 2500-4000 mg/ml, 3000-3500 mg/ml eller omkring 3250 mg/ml. Koncentrationen av titandioxid i den andra uppslamningen Or typiskt omkring 200-1000 mg/ml, sasom omkring 300-900 mg/ml, 400-800 mg/ml, 500-600 mg/ml, t ex omkring 400, 500, 600, 700 eller 800 mg/ml. Koncentrationen av titandioxid i den tredje uppslamningen Or typiskt omkring 1200-1800 mg/ml, sasom omkring 13001700 mg/ml, 1500-1700 mg/ml, t ex 1400 mg/ml, 1500 mg/ml, 1600 mg/ml eller 1700 mg/ml.

S6som demonstreras i Exempel 1 har sintringstiden som anvands i steg d) stor inverkan p0 scaffoldstrukturen och tryckhallfastheten. Med Okande sintringstider, forandrades det ihaliga utseendet av stagen p0 grund av delvis eliminering av de triangulara ihaligheterna inom stagen. Denna eliminering av inre stagporositet verkade ske genom inatgaende kollaps av en av de tre vaggarna i titandioxidstagen. Denna kollaps ledde till bildningen av sprickor och haligheter vid punktema dar tre eller fler stag forbinds tillsammans. Ytterligare okning av sintringstiden resulterade i en reduktion av storlek och antal av skavanker, varvid stagen darmed antog en solid triangular struktur med rundade horn. lngen statistisk skillnad i parametrarna for porarkitektur av scaffoldar skedde under okande sintringstider. Darfor kan styrkan av scaffoldama okas genom att Oka sintringstiden av den forsta sintringen (steg d)). 18 Som ocksa demonstreras i Exempel 1 okade dubbelbelaggning och vakuuminfiltrering ytterligare tryckhallfastheten av scaffoldarna. Vakuuminfiltrering demonstrerades till exempel nastan dubblera tryckhallfastheten av en dubbelbelagd scaffold. 5 Utan att onska vara teoretiskt bunden verkar denna okning i tryckhallfastheten vara resultatet av aft dubbelbelaggningen och/eller vakuuminfiltreringsprocedurerna forbattrar stagenhetligheten genom att den andra och tredje uppslamningen deponeras i haligheterna och vecken i stagen. 10 Underligt nog orsakade omvandande av ordningen av processerna f6r dubbelbelaggning och vakuuminfiltrering inga signifikanta andringar i egenskaperna for porarkitektur av de aterbelagda titandioxidscaffoldarna eller deras tryckhallfasthet. Det verkar som att den lagviskosa andra titandioxiduppslamningen, som anvands i vakuuminfiltreringprocessen, huvudsakligen deponeras i mikroporerna och sma haligheter i stagen medan den frivilliga 15 centrifugeringsprocessen effektivt tar bort overskott av uppslamning fran scaffold, vilket lamnar bara en mycket tunn belaggning pa stagytan. Pa grund av den laga viskositeten av den andra uppslamningen kan den forceras in i de aterstaende sma skavankerna i stagstrukturen med hjalp av vakuum, medan den tjockare tredje uppslamningen, som anvands for dubbelbelaggning, deponeras i de storre vecken av stagen. En negligerbar 20 okning i stagstorlek pa grund av den vakuuminfiltrerade belaggningen uppstar troligen fran blockering av vissa av de minsta porfOnstren och ackumulering av den andra uppslamningen vid foreningspunkter for stag, vilket ocksa orsakade den lilla minskningen i sammanbindning av skumstrukturerna (se Fig. 5b). Denna reduktion i sammanbindning av pornatverket var mer uttalad nar vakuuminfiltrerade scaffoldar dubbelbelagdes med 25 den tjockare tredje uppslamningen, vilket indikerar att en DC+VI-process resulterar i mindre blockerade poroppningar an applicering av samma procedurer i den omvanda ordningen (VI+DC). Trots det verkar den ytterligare vakuuminfiltrerade lagviskositetsbelaggningen (den andra uppslamningen) vara en effektiv metod for aft forbattra den strukturella enhetligheten av en titandioxidscaffold och darfor signifikant 30 forstarka den mekaniska styrkan av scaffoldarna medan lampliga porarkitektoniska egenskaper fortfarande bibehalls.

Eftersom den lagviskosa andra uppslamningen som anvands for vakuuminfiltreringsstegen e)-g) bara verkar ha en negligerbar effekt pa scaffoldstrukturen 35 är de porarkitektoniska egenskaperna huvudsakligen beroende pa den tredje 19 uppslamningen med hogre viskositet som anvands i steg i)-iii). Eftersom sammanbindningen av porvolymen har identifierats som en av de viktigaste egenskaperna for ett benscaffold, minimeras antalet blockerade porfonster foretradesvis i scaffolden genom optimering av proceduren. Viskositeten av den tredje uppslamningen anvand for dubbelbelaggning av scaffoldarna (DC) hade en noterbar inverkan pa enhetligheten av Ti02-skumstrukturen varvid b5de lagt (30 g) och hOgt (45 g) innehall av fasta bestandsdelar orsakade blockering av porfonstren (Fig. 4) och darmed inverkade p0 sammanbindningen av pornatverket (Fig. 5b). Eftersom d5lig infiltrering av den mer viskosa tredje uppslamningen resulterade i blockerade poroppningar huvudsakligen vid 10 de yttre kanterna av Ti02-skummet manifesterades inte denna effekt i analysen av den tredimensionella sammanbindningen eftersom den valda VOI uteslot den yttersta regionen av scaffoldcylindern. Emellertid hindrar blockeringen av de yttre porfonstren troligen signifikant cell- och vavnadspenetreringen mot det inre av scaffolden och Or darfor synnerligen oonskad. Kontroll av viskositeten av den tredje uppslamningen identifierades darfor som en av de viktigaste processparametrarna som styr enhetligheten och sammanbindningen av pornatverket nar den mekaniska integriteten av titandioxidscaffoldar forbattras genom en aterbelaggningsprocedur.

Den mekaniska styrkan (tryckhallfastheten) av de aterbelagda titandioxidscaffoldarna producerade i enlighet med foreliggande dokument ar typiskt omkring 1-5 MPa, sasom 35 MPa. Emellertid, som star klart kir fackmannen p0 omr5det, beror tryckh511fastheten av ett 5terbelagt titandioxidscaffold p0 dess porositet. De ovan angivna vardena for tryckhallfasthet Or angivna for en aterbelagt titandioxidscaffold som har omkring 90% porositet. Oberoende av porositeten av ett titandioxidscaffold okas tryckhallfastheten markant genom aft utsatta scaffolden for Aterbelaggningsproceduren beskriven har. Tryckhallfastheten av en scaffold kan bestammas genom aft utfOra kompressionstester i enlighet med DIN EN ISO 3386 (t ex som beskrivet i Exempel 1).

Den 5terbelagda titandioxidscaffolden kan anvandas for implantation i ett objekt, t ex anvandas som ett medicinskt implantat. Den Aterbelagda titandioxidscaffolden innefattar en porbs struktur med forbattrade ytegenskaper vilket forstarker dess biokompatibilitet och stimulerar vaxten av celler och fastande av implantatet. Den porosa strukturen till5ter vaxt av celler in i scaffolden, vilket darmed tillater regenerering av vavnad. Den stora ytarean av den 5terbelagda titandioxidscaffolden underlattar ocks5 vaxten av celler in i strukturen och darmed fastande av scaffolden och regenereringen av vavnad. Eftersom den aterbelagda titandioxidscaffolden är gjord av ett material vilket i sig sjalvt har en god biokompatibilitet, reduceras negativa reaktioner mot scaffolden nar den implanteras i ett objekt. 5 Den aterbelagda titandioxidscaffolden är makroporos och innefattar makroporer och sammanbindningar. Makroporerna har en pordiameter i omradet av mellan ungefar 103000 pm, sasom omkring 20-2000 pm, 30-1500 pm eller 30-700 pm. Makropordiametern kan vara ovan omkring 100 pm eller omkring 30-700 pm. For ben är pordiametern optimalt 30-100 pm. Emellertid är det viktigt att scaffolden ocksa dialer for invaxt av storre 10 strukturer sasom blodkarl och trabekulart ben, d v s ocksa har porer som är omkring 100 pm eller mer. Det är viktigt att atminstone vissa av porerna av scaffoldarna är sammanbundna.

Pordiametern (porstorleken) kan justeras genom valet av struktur som anvands for att 15 producera scaffolden, t ex valet av svamp och antalet ganger denna struktur doppas i den fOrsta uppslamningen innefattande titandioxid. Genom att andra pordiameterna kan man paverka hastigheten och omfattningen av vaxten av celler in i den aterbelagda titandioxidscaffolden och darmed strukturen av den resulterande vavnaden. 20 Det kan vara foredraget att porerna är sammanbundna eller delvis sammanbundna. Detta betyder att porerna inte är porer med en "slutpunkt" eller stangda porer, utan att de har atminstone tva oppna andar vilket tillater for passagen av narings- och avfallsprodukter i mer an en riktning. Darmed reduceras risken aft nekrotisk vavnad bildas. Det makroporosa systemet ockuperar atminstone 50 volym°/0 av scaffolden. Volymen av makro- och mikroporerna i de aterbelagda titandioxidscaffoldarna kan variera beroende pa funktionen av scaffolden. Om syftet med en behandling ar att ersatta mycket benstruktur och den aterbelagda titandioxidscaffolden kan hallas obelastad underlakningstiden, kan den aterbelagda titandioxidscaffolden tillverkas med ett makroporost system som ockuperar upp till 90% av den totala scaffoldvolymen.

Det kan vara fOredraget att en aterbelagd titandioxidscaffold har en total porositet av omkring 40-99 %, foretradesvis 70-90 %. 21 Fraktal dimensionen av stag av den aterbelagda titandioxidscaffolden är typiskt omkring 2,0-3,0, sasom omkring 2,2-2,3. Stagtjockleken paverkar styrkan av scaffoldarna, ju tjockare stagen i scaffolden är, desto starkare är scaffolden.

De aterbelagda titandioxidscaffoldarna saknar vasentligen en inre stagvolym, vilket kan observeras genom det fyllda tvarsnittet i SEM.

Fackmannen pa omradet kommer att forsta att ytan av den aterbelagda titandioxidscaffolden ocksa har en struktur pa mikronivan och nanonivan. Denna mikro- och nanostruktur kan modifieras beroende pa tillverkningsforhallandena. Porerna som skapas av tillverkningsprocessen är pa mikronivan i omradet av 1-10 pm. Porerna pa nanonivan är mindre an 1 pm i diameter.

En aterbelagd titandioxidscaffold har typiskt en kombinerad mikro- och makropordiameter av ungefar 10-3000 pm, sasom 20-2000 pm, 30-1500 pm eller 30-700 pm. Pordiametema kan vara ovan 40 pm, med sammanbindande porer av atminstone 20 pm.

De aterbelagda titandioxidscaffoldarna har en struktur av ihaliga sma ror i vilka benet kommer att vaxa och skapa sammanbindande bentrabeculae. Celler kommer att vaxa bade pa insidan och ocksa pa utsidan av dessa sma ror.

Dessutom kan biomolekyler tillhandahallas ytan av de aterbelagda titandioxidscaffoldarna.

Om biomolekyler ska tillhandahallas den aterbelagda titandioxidscaffolden, kan dessa tillhandahallas efter att alla aterbelaggningssteg är avslutade. Narvaron av biomolekyler kan ytterligare Oka biokompatibiliteten av de aterbelagda titandioxidscaffoldarna och hastigheten av cellvaxt och —fastande. Biomolekyler innefattar i foreliggande sammanhang manga olika sorters biologiskt aktiva molekyler inkluderande naturliga biomolekyler (d v s naturligt forekommande molekyler erhallna fran naturliga kallor), syntetiska biomolekyler (d v s naturligt forekommande biomolekyler som framstalls syntetiskt och ej naturligt forekommande molekyler eller former av molekyler som framstallts syntetiskt) eller rekombinanta biomolekyler (framstallda genom anvandningen av rekombinanta tekniker). Exempel pa biomolekyler av intresse inkluderar, men är inte begransade till biomolekyler beskrivna i US 2006/0155384, sasom bioadhesiver, faktorer for cellfastande, biopolymerer, blodproteiner, enzymer, extracellulara matrisproteiner och biomolekyler, tillvaxtfaktorer och hormoner, nukleinsyror (DNA och RNA), receptorer, 22 syntetiska biomolekyler, vitaminer, droger biologiskt aktiva joner markOrbiomolekyler etc. inkluderande proteiner och peptider sasom statiner och proteiner eller peptider som stimulerar biomineralisering och benbildning. Andra exempel pa biomolekyler inkluderar oorganiska, biologiskt aktiva joner, sasom kalcium, krom, fluor, guld, jod, jam, kalium, magnesium, mangan, selen, svavel, tenn, silver, natrium, zink, strontium, nitrat, nitrit, fosfat, klorid, sulfat, karbonat, karboxyl eller oxid. Biomolekylerna kan t ex fastas till ytan av titandioxidscaffolden via doppning i en losning innefattande biomolekylen eller via en elektrokemisk process sasom processer ' Foreliggande dokument är ocksa riktat till en medicinsk prostetisk anordning innefattande en aterbelagd titandioxidscaffold sasom definierad hari. En medicinsk prostetisk anordning kan vara en aterbelagd titandioxidscaffold i sig sjalv. Alternativt kan den medicinska prostetiska anordningen innefatta en aterbelagd titandioxidscaffold i kombination med en annan struktur, sasom ortopediska, dentala eller nagra andra fixerande anordningar eller implantat. Detta dokument al- darfOr ocksa riktat till en aterbelagd titandioxidscaffold eller en medicinsk prostetisk anordning innefattande en aterbelagd titandioxidscaffold for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad, i synnerhet benvavnad.

Den aterbelagda titandioxidscaffolden kan implanteras i ett objekt van i celler kommer att vaxa in i scaffoldstrukturen. Det är ocksa mojligt att sa och vaxa celler pa scaffolden innan implantering. Den sammanbundna makroporosa strukturen av den aterbelagda titandioxidscaffolden är sarskilt lamplig for vavnadsteknik och noterbart benvavnadsteknik, ett intressant alternativ till for narvarande tillgangliga benreparationsterapier. I detta avseende utfors benmargserhallen cellsadd av den aterbelagda titandioxidscaffolden genom att anvanda konventionella metoder, vilka är valkanda av fackmannen pa omradet (se t ex Maniatopoulos et al. 1988). Celler sas pa den aterbelagda titandioxidscaffolden och odlas under lampliga tillvaxtforhallanden. Odlingarna matas med media lampligt for att etablera vaxten darav.

Sasom framlagt ovan kan celler av olika typer vaxas genom hela den foreliggande aterbelagda titandioxidscaffolden. Mer precist inkluderar celltyper hematopoetiska eller mesenkymala stamceller och inkluderar ocksa celler som gem kardiovaskular, muskular eller nagon bindvav. Celler kan vara av humant eller annat animaliskt ursprung. Emellertid 23 ar den aterbelagda titandioxidscaffolden sarskilt lampat for vaxten av osteogena celler, i synnerhet celler som alstrar benmatris. For vavnadsteknik kan cellerna vara av vilket ursprung som heist. Cellerna är foretradesvis av humant ursprung. En metod av att vaxa celler i en tredimensionell aterbelagd titandioxidscaffold tillater sadda osteogena celler, till exempel, att penetrera metalloxidscaffolden for att alstra benmatris, under in vitro-steget, med genomtrangande distribution i strukturen av den aterbelagda titandioxidscaffolden. Osteogen cellpenetrering och, som ett resultat, benmatrisalstring kan forstarkas genom mekaniska medel, ultraljudsmedel, medel for elektriska fait eller elektroniska medel. 10 Den aterbelagda titandioxidscaffolden är anvandbar narhelst man behover en struktur att verka som ett ramverk for vaxt av Geller, sasom for regenerering, reparation, ersattande och/eller aterstallande av en vavnad. Den aterbelagda titandioxidscaffolden är sarskilt lampad for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av benoch/eller broskstrukturer. Exempel pa situationer dar regenereringen av sadana strukturer kan vara nodvandig inkluderar trauma, kirurgiskt borttagande av ben eller tander eller i samband med cancerterapi.

Exempel pa strukturer i ett objekt vilka i sin helhet eller delvis kan ersattas inkluderar, men är inte begransade till, kraniofacialt ben, inkluderande arcus zygomaticus, ben i innerorat 20 (i synnerhet hammaren, stigbygeln och stadet, maxillar och mandibular dentalalveolar as, vaggar och nedre vaggar av ogonhalor, vaggar och nedre vaggar av bihalor, skallben och defekter i skallben, ledskal for hoftled (Fosse acetabuli), t ex i fallet av hoftledsdysplasi, komplicerade frakturer i langa ben inkluderande (men inte begransat till) humerus, radius, ulna, femur, tibia och fibula, ryggrad, ben i handerna och fotterna, finger- och taben, fyllning av extraktionshal (fran tandextraktioner), reparation av parodontaldefekter och reparation av periimplantitdefekter.

Dessutom är den aterbelagda titandioxidscaffolden anvandbar f6r att fylla alla typer av bendefekter som resulterar fran (borttagandet av) tumorer, cancer, infektioner, trauma, 30 kirurgi, kongenitala missbildningar, arftliga tillstand, metabola sjukdomar (t ex osteoporos och diabetes).

Detta dokument är derfor ocksa riktat till en aterbelagd titandioxidscaffold sasom definierad hari for anvandning som en medicinsk prostetisk anordning. 24 Foreliggande dokument ar dessutom riktat till en metod for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad, sasom ben, innefattande implantationen in i ett objekt i behov darav av en aterbelagd titandioxidscaffold eller en medicinsk prostetisk anordning innefattande en aterbelagd titandioxidscaffold.

Den aterbelagda titandioxidscaffolden kan ocksa anvandas for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad. Detta dokument Or darfor ocksa riktat till anvandningen av en aterbelagd titandioxidscaffold eller en medicinsk prostetisk anordning innefattande en aterbelagd titandioxidscaffold for regenereringen, 10 reparationen, ersattandet och/eller 5terstallandet av vavnad. Vidare beskrivet Or en 5terbelagd titandioxidscaffold eller medicinsk prostetisk anordning innefattande en aterbelagd titandioxidscaffold for anvandning for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad. Dessutom Or detta dokument riktat till anvandningen av en aterbelagd titandioxidscaffold for framstallningen av en medicinsk prostetisk anordning for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller 5terstallandet av vavnad.

Den hoga tryckhallfastheten av den aterbelagda titandioxidscaffolden mojliggor ocksa nya anvandningar av scaffolden i barande benstrukturer. Tidigare tillgangliga scaffoldar Or i allmanhet for svaga for att anvandas i sadana tillampningar. Emellertid, p0 grund av den hogre tryckhallfastheten av den aterbelagda titandioxidscaffolden beskriven hari, Or det nu mojligt att implantera scaffolden i benstrukturer, sasom ryggrad, femur, tibia, med hog barande styrka. Den tillater ocksa placering i storre defekter On dagens benympsubstitut. Dessutom kan antalet kirurgiska operationen minskas och benlakning okas.

Det ska forstas att medan uppfinningen har beskrivit tillsammans med den detaljerade beskrivningen darav, Or den foregaende beskrivningen avsedd att illustrera och inte begransa omfattningen av uppfinningen, vilken definieras av omfattningen av de bifogade patentkraven. Andra aspekter, fordelar och modifieringar Or inom omfattningen av de 30 foljande patentkraven.

Om inte uttryckligen beskrivet i strid med, kan vane av de foredragna sardragen beskrivna hari anvandas i kombination med vilket som heist och alla av de andra hari beskrivna fordragna sardragen.

Uppfinningen kommer vidare att beskrivas i de foljande exemplen, vilka inte begransar omfattningen av uppfinningen beskriven i patentkraven.

EXPERIMENTELL SEKTION Exempel 1 Material och metoder Provberedning Polymersvampreplikationsmetoden anvandes for att producera de retikulerade keramiska skumscaffoldarna. Keramisk uppslamning bereddes genom gradvis tillsats av 65 g av det keramiska Ti02-pulvret (Kronos 1171, Kronos Titan GmbH, Leverkusen, Tyskland; fortvattat med 1 M NaOH) totalt till 25 ml av steriliserat vatten. For att undvika koagulering och for att kontrollera viskositeten [-lolls pH av uppslamningen vid 1,5 under hela varaktigheten av omrorning med sma tillsatser av 1 M HCI. Efter dispersion av Ti02- pulvret i vatten fortsattes omrorning i 2,5 timmar vid 5000 vpm (Dispermat Ca-40, VMAGetzmann GmbH, Reichshof, Tyskland). For fler detaljer av 20 polymersvampreplikationsmetoden, se Tiainen H etal. 2010.

Cylindriska polyuretanskumtemplat (60 ppi, Bulbren S, Eurofoam GmbH, Wiesbaden, Tyskland), 10 mm i bade diameter och höjd, belades med den beredda uppslamningen. Overskott av uppslamning pressades ut ur skumtemplaten mellan tva polymerskumark.

Proverna placerades sedan pa en poros keramisk platta och tillats torka vid rumstemperatur i atminstone 16 timmar innan sintring. For utbranningen av polymeren, hettades scaffoldarna langsamt till 4°C vid en upphettningshastighet av 0,5 °C/min. Efter 1 timmes halltid vid 450 °C, hojdes temperaturen till 1500 °C vid en hastighet av 3 °C/min och sintringstiden vid denna temperatur sattes till 2-40 timmar (HTC-08/1 6, Nabertherm GmbH, Lilienthal, Tyskland). De sintrade scaffoldarna kyldes sedan tillbaka till rumstemperatur vid kylningshastigheten av 5 °C/min vilket tillhandah011 en enkelbelagd titandioxidscaffold (SC-scaffold).

Vissa av de enkelbelagda titandioxidscaffoldarna producerade med den ovanstaende replikationsmetoden (sintrade i 40 timmar) dubbelbelades (DC) med Ti02-uppslamning 26 innehallande 40 g av pulver dispergerat i 25 ml av steriliserat vatten och bereddes som beskrivet ovan. pH justerades till 1,5 under hela varaktigheten av omrorning. SCscaffoldarna nedsanktes i den beredda uppslamningen och overskott av uppslamning togs bort fran skumstrukturen genom centrifugering (1 min @ 1000 rpm; Biofuge 22R Heraeus Sepatech, Osterode, Tyskland) for aft forsakra aft Ti02-uppslamningen jamnt tackte ytan av skumstagen utan att blockera porf6nstren. Efter 16 timmar av torkning uffordes sintring av skummen genom aft hoja temperaturen till 1500 °C vid en hastighet av 3 °C/min och sattande av sintringstiden vid denna temperatur till 40 timmar. De sintrade scaffoldarna kyldes sedan tillbaka till rumstemperatur vid kylningshastigheten av 10 5°C/mm.

Vissa av de dubbelbelagda scaffoldproverna belades sedan ytterligare med en lagviskositetsuppslamning innehallande 10-20 g av tvattat Ti02-pulver dispergerat i 25 ml av steriliserat vatten och beredd som beskrivet ovan. Scaffoldproverna nedsanktes i uppslamningen och utsatten for en vakuuminfiltrerings- (VI) process. Scaffoldama infiltrerade i uppslamning placerades i en vakuumtat glasbehallare och vakuum av 0,2 mbar applicerades i 5 minuter. Foljande vakuuminfiltrering utfordes borttagandet av overskott av uppslamning med centrifugering som beskrivet ovan. Efter 16 timmars torkningsperiod i rumstemperatur sintrades de belagda scaffoldarna vid 1500 °C i 4 timmar innan de kyldes tillbaka till rumstemperatur vid en kylningshastighet av 5 °C/min medan upphettningshastigheten sattes till 3 °C/min. Ordningen av de tva procedurerna (DC och VI) omvandes for vissa av scaffoldproverna.

Uppslamningsreologi De reologiska egenskaperna av de beredda TiOruppslamningarna utvarderades genom att anvanda en Bohlin Visco 88 viskometer (Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK) genom att anvanda kopp och tyngd-geometri (engelska "cup and bob geometry") (C 25) vid 20 °C. Viskositet av Ti02-uppslamning mattes vid skjuvhastighetsintervall 2,5-100 s-1 med bade okande och minskande skjuvhastigheter.

Porarkitektonisk karaktarisering Den initiala visualiseringen och optiska observationen av mikrostrukturen av de beredda scaffoldarna utfordes genom att anvanda ett skannande elektronmikroskop (TM-1000, 27 Hitachi High-Technologies, Japan). Proverna monterades pa aluminiumstunnpar med ledande koltejp och betraktades med bakatstralande elektroner vid 15 kV accelererande spanning.

Mikrotomografi (engelska "microcomputed tomography") anvandes for att bestamma den tredimensionella mikrostrukturen av scaffoldarna. Proverna monterades pa en provhallare av plast och skannades med desktop 1172 micro-CT imaging system (SkyScan, Aartselaar, Belgien) vid 6 pm voxelupplosning genom att anvanda kallspanning av 100 kV och strom av 100 pA med 0,5 mm aluminiumfilter. Proverna roterades 1800 runt sin 10 vertikala axel och tre absorptionsbilder registrerades vid varje 0,4° rotation. Dessa rabilder av proverna rekonstruerades med standard SkyScan rekonstruktionsmjukvara (engelska " standard SkyScan reconstruction software") (NRecon) till koronaorienterade tomogram i serie genom att anvanda 3D konstralerekonstruktionsalgoritm (engelska "3D cone beam reconstruction algorithm"). For rekonstruktionen sattes beam hardening till 20 % och ringartefaktreducering till 12. Bildanalysen av de rekonstruerade axiella bitmapbilderna utfOrdes genom att anvanda standard SkyScan mjukvaran (CTan och CTvol) och inkluderade trosklande och despeckling (borttagande av objekt mindre an 500 voxlar och inte sammanbundna till 3D-kroppen). For att eliminera potentiella kanteffekter valdes en cylindrisk volym av intresse (V01) med en diameter av 8 mm och en hojd av 3 mm i centrumet av scaffolden. Porositeten beraknades sedan som 100 %- vol % av binariserat objekt i VOI.

Alla bilder genomgick 3D-analys, foljt av kvantifieringen av sammanbindning genom att anvanda 'shrink-wrap'-funktion, vilken tillater matning av fraktionen av porvolym i en scaffold som är tillganglig fran utsidan genom oppningar av en viss minimumstorlek (Moore et al. 2004). En shrink-wrap-process utfordes mellan tva 3D-matningar for att krympa den utsides gransen av VIO i en scaffold genom nagra oppningar vilkas storlek är lika med eller storm an ett gransvarde (0 — 160 prn anvandes i denna studie). Sammanbindning (interconnectivity) beraknades som foljer: V —V shrink—wrap 0/3 , Interconnectivity —X100 V —V,,„ dar V ar den totala volymen av VOI, Vstnink-wrapar VOI-volymen efter shrink-wrapprocessning och Vm Or volymen av scaffoldmaterialet. 28 Distributionerna for stag- och pormedeldiameter for vane scaffoldprov hittades genom att mata materialtjockleken respektive materialseparation pa rekonstruerade binariserade dataset. Ytterligare brus togs igen bort genom att anvanda 'despecklings'-funktionen, vilken tog bort alla objekt mindre an 500 voxlar och inte sammanbundna till 3D-kroppen.

Tryckhallfasthet Den mekaniska styrkan undersoktes i eft kompressionstest (Zwicki, ZwickRoell, Ulm, Tyskland). Kompressionstesten utfordes i enlighet med DIN EN ISO 3386 vid 10 rumstemperatur genom att anvanda en belastningscell av 1 kN med forladdningskraft satt att vara 0,5 N. Scaffoldarna pressades sam man langs med langa axlar vid en kompressionshastighet av 100 mm/min tills de gick sonder. Kraften och forskjutningen registrerades under hela kompressionen och omvandlades till stress och spanning baserat pa de initiala scaffolddimensionerna.

Statistisk analys Normalitet och liknande varianstester utfordes innan ytterligare statistisk testning. Statistisk jamforelse av olika datagrupper utfordes genom att anvanda Studentens t-test eller tester for envagsanalys av varians (ANOVA) foljt av post hoc-tester for parvisa jamforelser utforda genom att anvanda Holm-Sidakmetoden. Statistisk signifikans ansags vid en sannolikhet p < 0,05 och n = 10 om inte annat specificeras. En korrelationsstudie uffordes med en bivariat regressionanalys, Spearman Rank Order-korrelation. Resultaten tolkades som foljer: liten korrelation om 0,1 < PI <0,3; medium korrelation om 0,3 Res ultat Effekt av sintringstid pa scaffoldstruktur och tryckhallfasthet De typiska mikroskopiska utseendena och tryckhallfastheterna av SC Ti02-scaffoldarna efter olika sintringstiden presenteras i Fig. 1. Efter en sintringstid av 2 timmar vid 1500 00 hade Ti02-skummens stag det typiska ihaliga utseendet av skum beredda genom att 29 anvanda replikationsprocessen. Mikroporositet i finare skala var ocksa uppenbar som sma langsmedgaende rupturer pa vissa av stagvaggarna och enstaka laterala sprickor pa stagkanterna. Nar sintringstiden okades till 5 timmar, eliminerades de triangulara haligheterna i de keramiska stagen delvis fran ungefar 50 % av skumstagen. Denna eliminering av den interna porositeten skedde genom inatgaende kollaps av en av de tre Ti02-stagvaggarna vilket resulterade i ett veckat utseende av stag med ett V-format tvarsnitt av tunna Ti02-kanter (Fig. 1; 5 timmar — 10 timmar). Kollapsen av den ihaliga stagstrukturen ledde ocksa till framtradandet av stora sprickor och haligheter i stammarna av skummen dar tre eller fler stag sammanbinds. Sadana stora skavanker fanns ocksa i 10 majoriteten av kollapsade stag narvarande i Ti02-skummen sintrade i 10 timmar. Efter 10 timmar sintring vid 1500 °C hade nastan alla av stagen genomgatt stagveckning medan ytterligare okning i sintringstid vid samma temperatur resulterade i markerad reduktion i storlek och antal av skavanker. I bade 20 timmars- och 40-timmarsgrupper hade majoriteten av de veckade stagen utvecklat en solid triangular struktur med rundade horn och den tidigare ganska distinkta V-formade strukturen av de veckade stagen forsvunnit (Fig. 1; 40 timmar). De stora haligheterna vid foreningspunkterna av Ti02-stagen likval som langsmedgaende sprickor langs med stagkanterna var mycket mindre frekvent observation i Ti02-scaffoldarna som hade sintrats kontinuerligt i 20 timmar i jamforelse till scaffoldarna beredda med kortare sintringstider.

Som illustrerat i Fig. 1 andrade sig den generella ytliga kornstorleken av TiO2 namnvart under de langa sintringstiderna, aven om mangden av de minsta kornen verkade reduceras noterbart nar sintringstiden okade vilket resulterade i en mer enhetlig kornstorlek. Ti02-kornen var val integrerade via enhetliga korngranser och den generella kornstorleken var relativt stor i alla prover. Foretradesvis kornvaxt av fa stora korn var ocksa uppenbar i alla av provgrupperna, i synnerhet nara foreningspunkter for stagen, medan den genomsnittliga kornstorleken i stagen sjalva forblev markbart mindre. Sardragen av de veckade Ti02-stagen blev observerbart mer rundade nar sintringstiderna forlangdes fran 5 timmar till 20 timmar och de yttre kanterna av de ytliga Ti02-kornen blev mer tredimensionella vilket resulterade i en okad hojdskillnad vid ytliga korngransregioner i jamforelse med den planare stagmikrostrukturen som genomgick kortare sintringsprocedur vid 1500 °0. lnga uppenbara forandringar skedde i scaffoldmikrostrukturen nar sintringstiden okades ytterligare till 40 timmar.

Okande sintringstid hade ingen signifikant inverkan p5 de porarkitektoniska parametrarna av SC Ti02-scaffoldarna aven om porositeten verkade nagot reducerad efter 40 timmar sintring medan ett skift mot hogre genomsnittliga varden for stagstorlek observerades pa grund av langre sintringstider vid 1500 °C. Emellertid observerades ingen statistiskt signifikant skillnad i de porarkitektoniska parametrarna av Ti02-scaffoldgrupperna, medan tryckhallfastheten av Ti02-scaffoldarna befanns vara starkt korrelerad med Okande sintringstid (p = 0,592, p < 0.01). Dessutom befanns de generella dimensionerna av Ti02- scaffoldcylindrarna minska nagot nar sintringstiden okades.

Effekt av DC- och/eller VI-procedurer p0 scaffoldstruktur och tryckh01Ifasthet Viskositeter av Ti02-uppslamningar anvanda for belaggningen av de sintrade Ti02- skummen plottas som en funktion av skjuvhastighet i Fig. 2. Alla beredda uppslamningar uppvisade pseudoplastiskt reologiskt beteende. Viskositeterna av uppslamningarna som anvandes i olika belaggningprocedurer likval som de olika uppslamningar beredda for antingen dubbelbelaggning (DC) eller vakuuminfiltrering (VI) med uppslamning av I5g viskositet visade en markbar okning vid laga skjuvhastigheter allteftersom innehallet av fasta bestandsdelar 6kade medan skillnaden i viskositet blev avsevart mindre med okande skjuvhastighet.

Dubbelbelaggning (DC) befanns reducera storlek och antal av skavanker i Ti02- skumstagen genom att delvis fylla mikroporerna, haligheterna och vecken som aterstod i den veckade stagstrukturerna p0 de enkelbelagda scaffoldarna (SC) som illustrerat i Fig. 3. DC-uppslamning deponerades i haligheterna och vecken av stagen medan bara ett tunt lager av Ti02-partiklar tackte resten av stagytan (Fig. 3b), vilket resulterade i bara en liten okning av stagtjockleden och, foljaktligen, nagot reducerad porstorlek (pordiameter) och genomsnittlig porositet (Tabell 1). 31 Procedur Porositet Porstorlek pm Stagstorlek pm DC 30g 89,1 ± 1.6 429 ± 22 62,7 ± 7,4 DC 35g 89,8 ± 1.2 453 ± 8 64,1 ± 3,7 DC 40g 89,8 ± 1.7 441 ± 14 63,9 ± 6,6 DC 45g 90,0 ± 1.0 443 ± 64,9 ± 4,7 DC + VI 10 g 89,1 ± 1.0 443 ± 9 70,4 ± 5,3 DC + VI 15 g 89,± 0.9 439 ± 12 68,0 ± 3,6 DC + VI 20 g 88,7 ± 1.4 4± 13 69,3 ± 6,7 Tabell 1. Valda porarkitektoniska parametrar av scaffoldarna beredda genom att anvanda olika procedurer (medel ± SD). Statistiskt signifikant skillnad fanns mellan alla parametrar kir aterbelagda grupper i jamforelse med enkelbelagda scaffoldar, medan ingen skillnad observerades mellan de olika aterbelagda grupperna. DC = dubbelbelaggning, VI = vakuurninfiltrering.

Vakuuminfiltrering av DC-scaffoldarna med uppslamning med I5g viskositet ledde till ytterligare forbattring i enhetlighet i stag utan signifikanta forandringar i stagtjocklek eftersom det mesta av Ti02-uppslamningen deponerades i de aterstaende mikroporerna av skumstagen. lnga signifikanta forandringar observerades i nagra av de matta 15 porarkitektoniska parametrarna mellan olika grupper (DC, DC+VI eller VI+DC). Emellertid befanns viskositeten av uppslamningen for dubbelbelaggning ha en effekt p5 enhetligheten av den allmanna skumstrukturen som illustrerat i Fig. 4. Medan skum belagda med uppslamning innehallande 35-40 g av Ti02-pulver hade en enhetlig struktur genom hela scaffoldvolymen med bara ett begransat antal av blockerade porfonster, 20 resulterade bade hogre (45 g) och lagre (30 g) innehall av fasta bestandsdelar i en minskning i strukturell enhetlighet. Uppslamningar med I5gt inneh5llav fasta bestandsdelar och darmed reducerad viskositet resulterade i ett okat antal av blockerade porfonster, medan hog viskositet av uppslamningen innehallande 45 g av TiO2 ledde till dalig infiltrering av uppslamningen in till de inre regionerna av scaffoldstrukturen medan 25 de manga porerna vid de yttre kanterna av scaffoldarna forblev blockerade efter borttagande av overskott av uppslamning genom centrifugering. 32 Tryckhallfastheten av de porosa Ti02-scaffoldarna befanns aka signifikant p5 grund av de olika procedurerna (Fig. 5a). Titanidioxiduppslamningen som applicerades genom vakuurrrinfiltreringsprocessen visades ytterligare forstarka tryckhallfastheten av scaffoldarna eftersom de genomsnittliga vardena over styrka 6kade fran 1,78 ± 0,52 MPa 5 fOr dubbelbelagda scaffold till 3,39 ± 0,77 MPa nar vakuuminfiltrerad Ti02-belaggning applicerades. Emellertid reducerades sammanbindningen av pornatverket n5got p5 grund av uppslamningen med lag viskositet, 5N/en om denna reduktion bara var noterbar vid sammanbindning av storlek ovan 100 pm (Fig. 5b). Vidare inverkade aven innehallet av fasta bestandsdelar av uppslamningen som anvandes for dubbelbelaggning av de 10 keramiska skummen p5 sammanbindningen av pornatverket med det lagsta inneh5llet av fasta bestandsdelar resulterande i en reduktion i sammanbindning medan bara sm5 skillnader var observerbara mellan de tre andra DC-grupperna.

Diskussion Narvaron av tidigare existerande skavanker i den keramiska skumstrukturen kan ha skadliga effekter p5 staglangden och kan darfor allvarligt begransa deras anvandning i tillampningar dar mekanisk belastning är forvantad. En viktig faktor som begransar tryckhallfastheten av retikulerade keramiska skum framstallda genom att anvanda 20 polymersvampreplikationsmetoden är narvaron av triangular-a h5ligheter inom skelettet av det keramiska skummet. Detta ihalig utrymme inom skumstagen är ett vanligt sardrag i skum framstallda med denna metod och motsvarar utrymmet tidigare ockuperat av svamptemplatet. Dessutom resulterar replikationsprocessen typiskt i allvarliga laterala sprickor langs med de mycket !Ada kanterna av skumstagen pa grund av dalig tackning 25 av uppslamning vid s5dana stallen och det I5ga motst5ndet hos dessa smala stagkanter fOr stress inducerad genom dalig varmeexpansionsmatchning av polymertemplatet och den keramiska belaggningen.

Langa sintringstider har tidigare visats resultera i delvis eliminering av de triangulara 30 porerna inom stagen av hogt porosa keramiska Ti02-scaffoldstrukturer (Fostad etal. 2009 och Tiainen etal. 2010). Fostad etal. 2009 rapporterade stagveckning ii Ti02-scaffoldar beredda genom att anvanda 45 ppi polymerskumtemplat foljande 30 h sintring i 1500 °C men de observerade bara en liten korrelation mellan styrkan och okande sintringstiden. Trots det rekommenderade de att overskrida 30 timmar eftersom sadant varmningsschema ledde till stagveckning i Ti02-skum med pordiameterar mellan 400 pm 33 och 600 pm. Emellertid har mekanismerna och utvecklingen av stagveckningen och efterfoljande konsolidering av stagstrukturen under sintringsprocessen inte tidigare beskrivits i detalj i den relevanta litteraturen.

Typiskt verkar stagvaggarna av replikerade keramiska skum utgoras av tre individuella ribblika segment och ofta har de sintrade stagen ocksa langsmedgaende sprickor som separerar de tre stagsegmenten fran varandra. Aven efter 2 timmars sintring vid 1500 00 bildar emellertid de tre vaggarna av stagen av beredda Ti02-skum en enhetlig struktur och de typiska langsmedgaende sprickorna vid kanterna av dem var ett relativt sallsynt 10 fynd. Detta var pa grund av den hoga sintringshastigheten av Ti02-partiklarna, manifesterat av den stora generella kornstorleken av stagvaggarna som observerades aven efter de kortare halltider (2-5 timmar) vid den anvanda sintringstemperaturen av 1500 °C. Packningen som inducerades av den hoga sinterabiliteten av TiO2 ledde till reduktion i den initiala volymen av stagens ihaliga inre nar hornen av stagvaggarna sintrades sam man vilket orsakade en av de tre vaggarna att bojas mat.

Nar sintringstiden okade utvecklades stagveckningen som en inatgaende kollaps av en av de tre stagvaggarna, vilken typiskt foregicks av en langsmedgaende ruptur av tunn konkav stagvagg (Fig.1; 2-5 h). Vid 10 timmars halltid hade sa gott som alla skumstagen redan genomgatt fullstandig stagveckning, darfor praktiskt taget eliminerande det ihaliga utrymmet inom stagkolonnerna men skapande stora haligheter i fOreningspunkterna dar tre eller fler stagkolonner sammanbinds. I kombination med den tunna V-formade staggeometrin är dessa stora veck och haligheter vid stammen av stagen troliga att ha orsakat den lilla minskningen i vardena for styrka av dessa skum i jamforelse med de sintrade i bara 5 timmar. Vidare konsolidering av stagstrukturen under langa sintringstider (20-40 timmar) ledde till solida och triangulara stag med rundade kanter eftersom de yttre kanterna av de veckade V-formade stagen sammanfogades (Fig. 1) vilket resulterade i forbattrad tryckhallfasthet pa grund av reducerad storlek av skavanker och forhojd strukturell enhetlighet. lntressant nog resulterade inte stagveckningen och den efterfoljande konsolideringen av de keramiska stagen i en reduktion i medeltjockleken has stagen som man kunde ha fOrvantat sig. I stallet observerades en liten men inte statistiskt signifikant okning nar sintringstiden okade medan den generella porositeten verkade reduceras nagot (Tabell 2). 34 Sintring Porositet Porstorlek pm Stagstorlek pm 2h 94,1 ± 1,3 4± 9 45,8 ± 4,1 5h 93,0 ± 0,8 434 ± 48,1 ± 1,7 10 h 93,7 ± 1,438 ± 11 47,3 ± 4,3 20 h 93,1,3 4± 6 49,6 ± 4,8 40 h 92,± 0,4 436 ± 16 51,1 ± 1,6 Tabell 2. Valda porarkitektoniska parametrar av scaffoldarna beredda genom att anvanda olika sintringstider (medel ± SD). lngen signifikant skillnad observerades mellan de olika scaffoldgrupperna. n = 10. Porstorlek är pordiametern.

Denna uppenbara okning i stagdiameter kan lankas till konsolideringen av den allmanna mikrostrukturen med den okande graden av sintring som aven resulterade i nagot 10 reducerad porositet och de generella dimensionerna av Ti02-skumcylindrarna. Medan den generella storleken av de ytliga kornen inte verkade vaxa markbart under den forlangda sintringen okade volymen av Ti02-kornen drastiskt nar fraktionen av minsta korn konsumerades av de storre kornen vilket darmed underlattade konsolideringen av stagstrukturen. Trots detta verkade den ytterligare packningen i mikrostrukturen som skedde efter 20 timmars sintring inte ha en effekt pa de mekaniska egenskaperna av Ti02-scaffoldskummen.

Aven om det mesta av volymen av inre halrum eliminerades genom stagveckningen som skedde under den forlangda sintringen av Ti02-skummen kvarstar viss oatkomlig stangd porositet inom stagstrukturen, i synnerhet vid foreningspunkten av skumstagen dar volymen av den initiala ihaliga volymen i halrum hade varit som storst. Emellertid resulterar den okande radien av krokning vid hornen av denna aterstaende inre porositet i lagre grad av lokal amplifiering av stress vid stallet kir skavanken, vilket ocksa bidrar till den okade tryckhallfastheten av scaffoldstrukturen. Dessutom är tjockleken av den keramiska belaggningen typiskt storre vid stammen av staget i jamforelse med stagkolonnerna och darfor är den keramiska vaggen som omger den trubbiga anden av det inre halrummet mer resistent till brott an de tunna vaggarna av de ihaliga stagen i prover sintrade i < 10 timmar, vilket ocksa bidrar till den okade styrkan av proverna sintrade i 20-40 timmar. Anvandningen av sintringstider av omkring 20-40 timmar kan darfor foredraget anvandas i metoden for att tillhandahalla en aterbelagd titandioxidscaffold av foreliggande dokument. Vidare loot* applicering av en tjockare keramisk belaggning pa polymertemplatet resultera i tjockare, och darfor starkare, veckade stag.

Trots det befanns det att den storsta fOrdelen med den inatg5ende kollapsen av vaggarna av de ihaliga stagen var faktumet att den tidigare nara pa otillgangliga porvolymen inom det keramiska skumskelettet for det mesta elimineras eller Ors tillganglig for aterbelaggningsprocedur. Medan stagveckningen i sig sjalv ledde till signifikant 10 forstarkning i tryckhallfasthet av de framstallda Ti02-scaffoldarna forblev styrkan av dessa enkelbelagda scaffoldar val nedan den nedre gransen av styrkan hos friskt trabekulart ben (<< 2 MPa). Men nar scaffoldarna med veckad stagstruktur belades med Ti02- uppslamning reducerades antalet och storleken av skavanker effektivt eftersom uppslamningen deponerades i de stora haligheterna och vecken narvarande p0 stagytan (Fig. 3). Denna forhojning av mikrostrukturell enhetlighet av stagstrukturen anses orsaka den observerade dramatiska fOrbattringen i tryckhallfasthet av de framstallda Ti02- scaffoldarna (Fig. 5a).

Tidigare studier har visat att multipla belaggningar kan leda till ytterligare forbattring i styrkan av retikulerade keramiska skum. Emellertid astadkoms denna forbattring vanligtvis p0 bekostnad av porositet och sammanbindning av pornatverket, vilket slutligen begransar anvandningen av sadana skum i deras avsedda applikationer. I kontrast, genom anvandningen av aterbelaggningsmetoden presenterad hari reducerades antalet av kvarvarande defekter i de keramiska stagen genom aterbelaggning av de dubbelbelagda Ti02-skummen med Ti02-uppslamning med mycket lAg densitet under fOrhallanden av vakuum for att undvika Okningen i stagstjocklek. Sadan vakuuminfiltreringsprocess befanns leda till drastisk forbattring i den mekaniska integriteten av Ti02-skummen pa' grund av ytterligare forbattrad stagstyrka av den mer enhetliga keramiska strukturen (Fig. 3 och 5a). Vogt etal. 2010 har tidigare beskrivit en vakuuminfiltreringsprocess i vilken det tranga inre av de replikerade skumstagen fylls med keramisk uppslamning darmed resulterande i en okning i tryckhallfastheten av dessa keramiska skum. Emellertid kan den ihaliga insidan av de keramiska skummen anses vara praktiskt taget stangd porositet och infiltreringen av den keramiska uppslamningen in i detta ihaliga utrymme Or troligen begransad Oven under vakuum, i synnerhet i skum med mindre stagstorlekar med trangre triangulara hAligheter i stagens inre. Dessutom bor 36 viskositeten av uppslamningen som anvands i vakuuminfiltreringsproceduren hallas lag for att n5 majoriteten av det slingriga porutrymmet inuti det keramiska stagnatverket genom det fatal oppningar som är tillgangliga s5som skadade stag och tranga sprickor vid stagkanterna.

Intressant nog orsakade omvandande av ordningen for de tv5 anvanda processerna (DC och VI) inga signifikanta forandringar i vare sig de porarkitektoniska egenskaperna av de framstallda Ti02-scaffoldskummen eller deras tryckh511fasthet. Det verkar som att den lagviskosa uppslamningen anvand vid VI-processen huvudsakligen deponeras i 10 mikroporerna och sm5 haligheterna av stagen, medan centrifugeringsprocessen effektivt tar bort overskott av uppslamning fran skumstruktur, varvid bara en mycket tunn belaggning lamnas p5 stagytan. P5 grund av den 15ga viskositeten av den anvanda Ti02- uppslamningen aven vid I5g skjuvstress kan uppslamningen forceras in i de 5tersthende sma skavankerna i stagstrukturen med hjalp av vakuum medan den tjockare DC- 15 uppslamningen deponeras i de storre vecken i stagen. Den negligerbara okningen i stagstorlek p0 grund av den vakuuminfiltrerade belaggningen uppstar troligen fr5n blockering av vissa av de minsta porfonstren och ackumulering av Ti02-uppslamning vid foreningspunktema for stagen, vilket ocks5 orsakade en liten nedgang i sammanbindningen av skumstrukturen (Fig. 5b). Denna reduktion i sammanbindningen av pornatverket var mer uttalad nar de vakuuminfiltrerade scaffoldarna dubbelbelades med tjockare uppslamning vilket indikerade att DC+VI-processen resulterade i farre blockerade poroppningar an anvandning av samma procedur i omvand ordning (VI+DC). Trots detta verkar den ytterligare vakuuminfiltrerade belaggningen med I5g viskositet att vara en effektiv metod for att forbattra den strukturella enhetligheten av Ti02- skumstrukturen och darfor signifikant forstarka den mekaniska styrkan av Ti02- scaffoldarna medan lampliga porarkitektoniska sardrag av Ti02-scaffoldstrukturen bibehalls.

Eftersom belaggningen med I5g viskositet anvand i VI-processen bara verkar ha en negligerbar effekt p0 scaffoldstrukturen Or de porarkitektoniska egenskaperna huvudsakligen beroende p0 dubbelbelaggningsproceduren med hogre viskositet. Eftersom sammanbindningen av porvolymen har identifierat som en av de viktigaste egenskaperna for en benscaffold, bor antalet blockerade porfonster minimeras i scaffoldstrukturen genom optimering av dubbelbelaggningsproceduren. Viskositet av uppslamningen som anvands for dubbelbelaggning av scaffoldarna (DC) hade en 37 noterbar inverkan pa enhetligheten av Ti02-skumstrukturen med bade lagt (30 g) och hogt (45 g) innehall av fasta bestandsdelar orsakande blockering av porfonstren (Fig. 4) och darmed inverkande pa sammanbindningen av pornatverket (Fig. 5b). Eftersom dalig infiltrering av den mer viskosa uppslamningen resulterade i blockerade poroppningar 5 huvudsakligen vid de yttre kanterna av Ti02-skummet, manifesterades effekten av denna blockering inte i 3D-analysen av sammanbindningen eftersom den valda VIO (volume of interest) exkluderade den yttersta regionen av scaffoldcylindern. Emellertid är blockeringen av de yttre porfonstren trolig aft sign ifikant hindra cell- och vavnadspenetreringen mot scaffoldens inre och är darfor synnerligen oonskad. Kontroll av 10 viskositeten av den tredje uppslamningen identifierades darfor som en av de viktigaste processparametrarna som styr enhetligheten och sammanbindningen av pornatverket nar den mekaniska integriteten av keramiska skum ar forbattrad med aterbelaggningsproceduren. 15 Metoden som beskrivs i det foreliggande dokumentet for aft tillhandahalla en aterbelagd titandioxidscaffold tillhandahaller darfor en scaffold med forbattrad mekanisk styrka medan den inte negativt paverkar porarkitekturen och sammanbindningen av pornatverket. 20 Det ska forstas aft medan uppfinningen her beskrivits i samband med den detaljerade beskrivningen darav, är den foregaende beskrivningen avsedd att illustrera och inte begransa omfattningen av uppfinningen, vilken definieras av omfattningen av de bifogade patentkraven. Andra aspekter, fordelar och modifieringar är inom omfattningen av de foljande patentkraven.

Om inte uttryckligen motsatt beskrivet kan varje av de foredragna sardragen beskrivna hari anvandas i kombination med vilka som heist och alla av de andra had beskrivna foredragna sardragen. 38 REFERENSER Brezny R, Green DJ, Dam CQ. Evaluation of strut strength in open-cell ceramics. J Am Ceram Soc 1989;72:885-889.

Fostad G, Hafell B, Forde A, Dittmann R, Sabetrasekh R, Will J, Ellingsen JE, Lyngstadaas SP, Haugen HJ. Loadable TiO2 scaffolds - A correlation study between processing parameters, micro CT analysis and mechanical strength. J Eur Ceram Soc 2009;29:2773-2781.

Maniatopoulos etal., in Cell Tissue Res 254, 317-330, 1988 Moore MJ, Jabbari E, Ritman EL, Lu L, Currier BL, Windebank AJ, Yaszemski MJ. Quantitative analysis of interconnectivity of porous biodegradable scaffolds with micro-computed tomography. J Biomed Mater Res Part A 2004;71A:258 - 267.

Tiainen H, Lyngstadaas SP, Ellingsen JE, Haugen HJ. Ultra-porous titanium oxide scaffold with high compressive strength. J Mater Sci: Mater Med 2010;21:2783-2792.

Vogt UF, Gorbar M, Dimopoulos-Eggenschwiler P, Broenstrup A, Wagner G, Colombo P. Improving the properties of ceramic foams by a vacuum infiltration process. J Eur Ceram Soc 2010;30:3005-3011.

J Pascual-Cosp, A.J Ramirez del Valle, J Garcia-Fortea, P.J Sanchez-Soto, Laser cutting of high-vitrified ceramic materials: development of a method using a Nd:YAG laser to avoid catastrophic breakdown, Materials Letters, Volume 55, Issue 4, August 2002, Pages 274-280, ISSN 0167-577X, 10.1016/S0167-577X(02)00377-4. (htip://www.sciencedirect.comiscience/articleipiiiS0167577X02003774). 30 Schwartzwalder, K., and Somers, A. V., Method of Making a Porous Shape of Sintered Refractory Ceramic Articles. United States Patent No. 3090094, 1963. 39

Claims

PATENTKRAV 1. En metod for att producera en aterbelagd titandioxidscaffold, van i namnda metod innefattar att:

1. applicera en [orate uppsiamning innefattande titandioxid till en brannbar pores struktur 2. tillata den forsta uppslamningen att stelna pa namnda brannbara porosa struktur; 3. ta bort nannnda brannbara poresa struktur frail den stelnade titandioxiduppslamningen genom en forsta sintring vid omkring 400-550 °C for att producera en titandioxidscaffoldstruktur; 4. utsatta titandioxidstrukturen for en andra sintring vid en temperatur av atminstone 1300 °C i atminstone 10 timmar for att tillhandahalla en enkelbelagd titandioxidscaffold kannetecknad av att namnda metod vidare innefattar en vakuuminfiltreringsprocedur, van i namnda vakuuminfiltreringsprocedur innefattar stegen av att 5. applicera en andra uppslamning innefattande titandioxid till namnda enkelbelagda titandioxidscaffold genom vakuuminfiltrering och darefter eventuellt utsatta namnda enkelbelagda titandioxidscaffold for centrifugering; f) tillata den andra uppsiarrningen av steg e) att steina pa den enkelbelagda titandioxidscaffolden; och g) utfora en tredje sintring vid en temperatur av atminstone 1100 °C far att tiilhandahalla en aterbelagd titandioxidscaffold.

2. En metod enligt krav 1 van i namnda vakuuminfiltreringsprocedur foregas eller foljs av en dubbelbelaggningsprocedur innefattande stegen av att: I) applicera en tredje uppslamning innefattande titandioxid till den enkelbelagda titandioxidscaffolden av steg d) eller den aterbelagda titandioxidscaffolden av steg g) och eventuellt utsatta scaffolden for centrifugering; ii) tillata den tredje uppslamningen av steg i) aft stelna pa scaffolden; och Iii) utfOra en ytterligare sintring vid en temperatur av atminstone 1100 °C.

3. Metoden av krav 2, van i namnda ytterligare sintring av stag iii) utfors i atminstone 10 timmar, sasom 20-50 timmar.

4. Metoden enligt vilket sorn heist av de feregaende kraven, van i namnda tredje sintring av steg g) utfors i omkring 2-15 timmar, sasorn 3 timmar.

5. Metoden enligt vilket som heist av de fOregaende kraven, van i koncentrationen av titandioxid i namnda andra uppslamning är 300-900 mg/ml, sasom 400-800 mg/mi.

6. Metoden enligt vilket som heist av krav 2-5, van i koncentrationen av titandioxid i namnda tredje uppslamning är omkring 1300-1700 mg/ml, sasom 1500-1700 mg/ml

7. Metoden enligt vilket som heist av de fOregaende kraven, van namnda vakuuminfiltrering utfors vid atrninstone 0,1 mbar, sasom 0,1-0,3 mbar.

8. En nnetod for att Oka den mekaniska styrkan av en titandioxidscaffold, var. narnnda metod innefattar att tillhandahaila en titandioxidscaffold och utsatta namnda titandioxidscaffold for atminstone ett av vakuuminfiltreringsstegen e)-f) eller dubbelbelaggningsstegen i)-iii) som definierade I krav 1 respektive 2.

9. En aterbelagd titandioxidscaffold erhallbar genom metoden av vilket som heist av krav 1-7.

10. En medicinsk prostetisk anordning innefattande en aterbelagd titandioxidscaffold enligt krav 9.

11. En aterbelagd titandioxidscaffold enligt krav 9 for anyandning som en medicinsk prostetisk anordning.

12. En aterbelagd titandioxidscaffold enligt krav 9 eller en medicinsk prostetisk anordning enligt krav fOr anvandning for regenereringen, reparationen, ersattandet och/eller aterstallandet av vavnad. 41 PS54478SE00 1/9