CN104053650B - 环戊酮衍生物的制备方法、中间体化合物、以及中间体化合物的制备方法 - Google Patents

环戊酮衍生物的制备方法、中间体化合物、以及中间体化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种制备方法，其为下述通式(V)所示化合物的制备方法，其中，含有使下述通式(I)所示化合物与酸发生反应，从而获得下述通式(II)所示化合物的工序化学式1(G1和G2分别表示会在酸性条件下解离的保护基)。

Description

环戊酮衍生物的制备方法、中间体化合物、以及中间体化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种环戊酮衍生物的新制备方法、以及其中间体化合物及其制备方法。
背景技术
作为可用作农业园艺用药剂及工业用材料保护剂等物质之有效成分的化合物，专利文献1中记载了一种2-(卤化烃取代)-5-苄基-1-唑基甲基环戊醇衍生物。该文献中，作为该衍生物制备方法中的部分工序，记载了通过1-苄基-2-氧代环戊烷羧酸烷基酯衍生物制备羟基得到保护的2-苄基-5,5-双(羟甲基)-环戊酮衍生物的方法。
现有技术文献
专利文献
【专利文献1】国际公开第WO2011/070771号(2011年6月16日公开)
发明的概要
发明拟解决的问题
为了更加低价且大量地制备羟基得到保护的2-苄基-5,5-双(羟甲基)-环戊酮衍生物，要求在通过1-苄基-2-氧代环戊烷羧酸烷基酯衍生物制备羟基得到保护的2-苄基-5,5-双(羟甲基)-环戊酮衍生物时，提高收率。
本发明鉴于上述课题而开发完成，其目的在于提供一种制备方法，其能够收率更高地制备可用作农业园艺用药剂及工业用材料保护剂等物质之有效成分的化合物的中间体化合物，即羟基得到保护的2-苄基-5,5-双(羟甲基)-环戊酮衍生物。
发明内容
本发明是一种下述通式(V)所示环戊酮衍生物的制备方法，
化学式1
(式(V)中，X表示卤素原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的卤代烷基、碳数1～4的烷氧基、碳数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基、或者硝基，m表示0～5的整数，m为2以上时，多个X可以相同也可不同，G1和G2分别表示会在酸性条件下解离的保护基，G1和G2可以相同也可不同，G1和G2也可相互键合形成环)
其特征在于，含有使下述通式(I)所示化合物与酸发生反应，从而获得下述通式(II)所示化合物的工序
化学式2
(式(I)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同，R表示碳数1～4的烷基)
化学式3
(式(II)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同)。
本发明还提供一种上述通式(II)所示化合物的制备方法，其特征在于，使上述通式(I)所示化合物与酸发生反应。
本发明还提供一种下述通式(III)所示化合物的制备方法，
化学式4
(式(III)中，X表示卤素原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的卤代烷基、碳数1～4的烷氧基、碳数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基、或者硝基，m表示0～5的整数，m为2以上时，多个X可以相同也可不同)
其特征在于，使上述通式(I)所示化合物与酸发生反应，获得上述通式(II)所示化合物，再使该化合物与甲醛或甲醛衍生物发生反应。
本发明还提供一种下述通式(IV)所示化合物的制备方法，
化学式5
(式(IV)中，X表示卤素原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的卤代烷基、碳数1～4的烷氧基、碳数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基、或者硝基，m表示0～5的整数，m为2以上时，多个X可以相同也可不同，G1和G2分别表示会在酸性条件下解离的保护基，G1和G2可以相同也可不同，G1和G2也可相互键合形成环)
其特征在于，使上述通式(I)所示化合物与酸发生反应，获得上述通式(II)所示化合物，再使该化合物与甲醛或甲醛衍生物发生反应，获得上述通式(III)所示化合物，再利用会在酸性条件下解离的保护基对该化合物的部分羟基进行保护。
本发明还提供一种上述通式(III)所示化合物的制备方法，其特征在于，使上述通式(II)所示化合物与甲醛或甲醛衍生物发生反应。
本发明还提供一种上述通式(IV)所示化合物的制备方法，其特征在于，利用会在酸性条件下解离的保护基对上述通式(III)所示化合物的部分羟基进行保护。
本发明还提供一种上述通式(V)所示化合物的制备方法，其特征在于，使通式(IV)所示化合物在碱性条件下进行脱羟甲基化反应。
本发明还是一种制备上述通式(V)所示环戊酮衍生物时的中间体化合物，其特征在于，其为以上述通式(III)所示化合物。
本发明还是一种制备上述通式(V)所示环戊酮衍生物时的中间体化合物，其特征在于，其为以上述通式(IV)所示化合物。
发明的效果
通过本发明，能够收率更高地制备羟基得到保护的2-苄基-5,5-双(羟甲基)-环戊酮衍生物。
具体实施方式
以下，说明本发明所述环戊酮衍生物制备方法的一实施方式。
本发明所述环戊酮衍生物的制备方法是下述通式(V)所示环戊酮衍生物(以下称为“化合物(V)”)的制备方法
化学式6
(式(V)中，X表示卤素原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的卤代烷基、碳数1～4的烷氧基、碳数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基、或者硝基，m表示0～5的整数，m为2以上时，多个X可以相同也可不同，G1和G2分别表示会在酸性条件下解离的保护基，G1和G2可以相同也可不同，G1和G2也可相互键合形成环)。
首先，说明化合物(V)。
〔1.化合物(V)〕
化合物(V)是可适当用于农业园艺用药剂及工业用材料保护剂之有效成分的化合物的中间体化合物。
式(V)中，X表示卤素原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的卤代烷基、碳数1～4的烷氧基、碳数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基、或者硝基。
作为X中的卤素原子，具体而言，可列举氟原子、氯原子、溴原子、以及碘原子。其中，优选为氟原子、氯原子、以及溴原子，更优选为氯原子。
作为X中的碳数1～4的烷基，具体而言，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基。其中，优选为碳数1～3的烷基，更优选为碳数1～2的烷基，尤其优选为甲基。
X中的碳数1～4的卤代烷基是由1个或2个以上相同或不同卤素原子进行取代后的烷基，例如可列举二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基、2,2-二氯乙基、1,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、1-氯-1-甲基乙基、2-氯-1-甲基乙基、2-氯丙基、4-氯丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、2,3-二氟丙基、1-氟-1-甲基乙基、2-氟-1-甲基乙基、2-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4-氟丁基、二溴甲基、三溴甲基、2-溴乙基、2,2-二溴乙基、1,2-二溴乙基、2,2,2-三溴乙基、3-溴丙基、2,3-二溴丙基、1-溴-1-甲基乙基、2-溴-1-甲基乙基、2-溴丙基、二碘甲基、2,2-二碘乙基、1,2-二碘乙基、2,2,2-三碘乙基、2,3-二碘丙基、1-碘-1-甲基乙基、以及2-碘-1-甲基乙基等。其中，优选为碳数1～3的卤代烷基，更优选为碳数1～2的卤代烷基，尤其优选为碳数1的三卤代烷基。
作为X中的碳数1～4的烷氧基，例如可列举甲氧基、乙氧基、以及正丙氧基等。其中，优选为碳数1～3的烷氧基，更优选为碳数1～2的烷氧基，尤其优选为甲氧基。
X中的碳数1～4的卤代烷氧基是由1个或2个以上相同或不同卤素原子进行取代后的烷氧基，例如可列举三氟甲氧基、二氟甲氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、以及2,2,2-三氟乙氧基等。其中，优选为碳数1～3的卤代烷氧基，更优选为碳数1～2的卤代烷氧基，尤其优选为碳数1的二卤代甲氧基、以及三卤代甲氧基。
X优选为卤素原子、碳数1～3的烷基、碳数1～3的卤代烷基、碳数1～3的烷氧基、以及碳数1～3的卤代烷氧基，更优选为卤素原子、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、以及二氟甲氧基，尤其优选为卤素原子，特别优选为氯原子。
式(V)中，m表示0～5的整数。m优选为0～3的整数，更优选为0～2的整数，尤其优选为0或1。m为2以上的整数时，多个X可以相同也可不同。此外，m为1以上的整数时，X可位于苯环2～6位中的任一处。m为1时，优选为作为4-取代苄基的位置。
式(V)中，G1和G2分别表示会在酸性条件下解离的保护基。G1和G2是保护羟基的保护基。G1和G2可以相同也可不同。此外，G1和G2也可相互键合形成环。G1和G2只要是会在酸性条件下解离的物质即可，并无特别限定。
G1与G2未键合时，化合物(V)可通过下述通式(Vb)表示。
化学式7
式(Vb)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同。
式(Vb)中，G1b和G2b分别独立表示烷氧基部分的碳数1～4的烷氧基甲基、烷氧基部分的碳数1～4的烷氧基乙基、碳数1～4的烷基、丙烯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的四氢吡喃基、或者取代或未取代的四氢呋喃基。
作为G1b和G2b中的烷氧基部分的碳数1～4的烷氧基甲基，例如可列举甲氧基甲基、以及乙氧基甲基等。
作为G1b和G2b中的烷氧基部分的碳数1～4的烷氧基乙基，例如可列举1-乙氧基乙基、以及1-甲基-1-甲氧基乙基等。
作为G1b和G2b中的碳数1～4的烷基，具体而言，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基。
苄基、四氢吡喃基、以及四氢呋喃基具有取代基时，作为该取代基，可列举溴原子、氯原子、氟原子、甲氧基、三氟甲基、硝基、腈基、以及苯基等。
另一方面，作为G1和G2相互键合形成环时的保护基，例如可列举亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、叔丁基亚甲基缩酮、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、丙烯醛缩醛、异亚丙基缩酮(丙酮化合物)、亚环戊基缩酮、亚环已基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛、2,4-二甲氧基亚苄基缩酮、3,4-二甲氧基亚苄基缩酮、2-硝基亚苄基缩醛、4-硝基亚苄基缩醛、均三甲基苯缩醛、1-萘甲醛缩醛、二苯甲酮缩酮、樟脑缩酮、薄荷酮、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、亚甲基原酸酯、苯酞原酸酯、1,2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄基原酸酯、2-氧杂亚环戊基原酸酯、丁烷-2,3-双缩醛、环己烷-1,2-二缩醛、双二氢吡喃缩酮、二-叔丁基甲硅烷、1,3-(1,1,3,3-四异丙基)二硅氧烷叉、以及1,1,3,3-四-叔丁氧基二硅氧烷叉等，但并不限定于此等。
其中，G1和G2相互键合形成环时，化合物(V)优选为下述通式(Va)所示化合物。
化学式8
式(Va)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同。
式(Va)中，Y1和Y2分别独立表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烯基、苯基、萘基、或者苄基。Y1和Y2中的苯基、萘基、以及苄基的苯基部还可进一步取代为甲基及乙基等碳数1～4的烷基；甲氧基及乙氧基等碳数1～4的烷氧基；以及硝基或氟原子及氯原子等卤素原子。此外，Y1和Y2也可相互键合形成环。其中，Y1和Y2更优选独立为氢原子、或者甲基、乙基及正丙基等碳数1～4的烷基，尤其优选独立为碳数1～4的烷基，特别优选Y1和Y2均为甲基。
〔2.化合物(V)的制备方法〕
本发明所述化合物(V)的制备方法包含通过使下述通式(I)所示化合物(以下称为“化合物(I)”)与酸发生反应，从而获得下述通式(II)所示化合物(以下称为“化合物(II)”)的工序(工序1)
化学式9
(式(I)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同，R表示碳数1～4的烷基)。
化学式10
(式(II)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同)。
本发明所述化合物(V)的制备方法只要含有工序1即可，对其他工序并无特别限定，但作为优选的制备方法，例如可列举下述反应流程1所示，除了工序1以外还含有工序2～4的方法。以下，作为化合物(V)制备方法的一实施方式，举例说明反应流程1所示的反应。
化学式11
(工序1：水解及脱羧工序)
工序1是通过使化合物(I)与酸发生反应，从而进行水解及脱羧，获得化合物(II)的工序。
式(I)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同。
式(I)中，R表示碳数1～4的烷基。作为R中的碳数1～4的烷基，具体而言，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基。其中，优选为碳数1～3的烷基，更优选为碳数1～2的烷基，尤其优选为甲基。
化合物(I)可使用通过众所周知的方法(例如专利文献1中记载的方法)制成的物质。
作为工序1中的酸，例如可列举盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、氯酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、六氟磷酸、四氟硼酸等无机酸；以及醋酸、三氟醋酸、甲酸、苯甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸、三氟甲烷磺酸、樟脑磺酸等有机酸。
相对于化合物(I)，酸的使用量例如为0倍摩尔～20倍摩尔(但0倍摩尔除外)，优选为0.001倍摩尔～10倍摩尔。
反应温度例如为-20℃～200℃，优选为0℃～150℃。反应时间例如为0.1小时～数日，优选为0.5小时～2日。
工序1中的溶剂并无特别限定，例如可列举水、以及甲苯等。
在此，说明含有工序1的化合物(V)制备方法的优点。作为通过化合物(I)制备化合物(V)的方法，若参考专利文献1中记载的方法，则例如可考虑下述反应流程2。另外，反应流程2中所示化合物中的X、m、R、G1、以及G2与上述X、m、R、G1、以及G2相同。
化学式12
反应流程2中，通式(VII)所示化合物(以下称为“化合物(VII)”)中的G1和G2是会在酸性条件下解离的保护基。因此，通过化合物(VII)制备化合物(V)的工序中，水解及脱羧反应必须在碱性条件下进行。但经过各种研究后发现，使化合物(VII)在碱性条件下进行水解及脱羧时，会发生环戊烷环开环的副反应，因此化合物(V)的收率会降低。
相对于此，本发明所述含有工序1的化合物(V)制备方法中，由于经过工序1，所以是在导入保护基前，在酸性条件下进行水解及脱羧。因此，在水解及脱羧工序以及其后工序中，能够避免会产生环戊烷环开环这种副反应的反应。因此，本发明所述化合物(V)的制备方法中，难以产生副产物，在化合物(V)的收率方面表现优异。
另外，工序1是新的反应路径。因此，本发明还是化合物(II)的制备方法，可提供经工序1制成的物质。
(工序2：羟甲基化工序)
工序2是通过使化合物(II)与甲醛或甲醛衍生物发生反应，从而使化合物(II)进行羟甲基化反应，获得下述通式(III)所示化合物(以下称为“化合物(III)”)的工序。
化学式13
式(III)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同。
作为甲醛衍生物，例如可列举对甲醛、1,3,5-三恶烷、以及甲醛二烷基缩醛等。
相对于化合物(II)，甲醛或甲醛衍生物的使用量例如为1倍摩尔～100倍摩尔，优选为2倍摩尔～50倍摩尔。
工序2的反应优选在溶剂中且存有碱的条件下进行。作为碱，例如可列举碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等碱金属的碳酸盐；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；以及三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱等。
相对于化合物(II)，碱的使用量例如为0.01倍摩尔～100倍摩尔，优选为0.1倍摩尔～50倍摩尔。
反应温度例如为0℃～200℃，优选为0℃～回流点。反应时间例如为0.1小时～数日，优选为0.2小时～3日。
工序2中的溶剂并无特别限定，例如可列举甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、二恶烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类；以及水等。也可根据需要，将此等混合后使用。另外，当反应系统形成二相时，优选使用相转移催化剂，例如惯用的季铵盐(例如氯化苄基三乙基铵)。
另外，工序2中获得的化合物(III)是新的化合物。因此，本发明还可提供化合物(III)及其制备方法。
(工序3：保护工序)
工序3是利用保护基对化合物(III)的部分羟基进行保护，获得下述通式(IV)所示化合物(以下称为“化合物(IV)”)的工序。另外，导入的保护基是会在酸性条件下解离的保护基。
化学式14
式(IV)中，X、m、G1、以及G2分别与式(V)中的X、m、G1、以及G2相同。
G1和G2的导入，是通过在存有酸的条件下，将用来导入保护基的化合物与化合物(III)发生反应而进行。
作为用来导入保护基的化合物，只要是可导入上述保护基的物质即可，并无特别限定，例如可列举丙酮二甲基缩醛、异丁烯、丙酮、以及二烷氧基甲烷等。
作为工序3中的酸，可列举盐酸、磷酸、硫酸等无机酸；以及对甲苯磺酸、三氟醋酸、甲烷磺酸等有机酸等。
相对于化合物(III)，酸的使用量例如为0倍摩尔～10倍摩尔(但0倍摩尔除外)，优选为0.001倍摩尔～5倍摩尔。
用来导入保护基的化合物，其使用量可根据该化合物、所使用的酸、以及化合物(III)的种类进行适当设定，例如相对于化合物(III)，使用量为0.5倍摩尔～50倍摩尔，优选为0.8倍摩尔～10倍摩尔。
工序3中的溶剂并无特别限定，例如可列举丙酮、甲苯、以及四氢呋喃等。
另外，作为保护基，(a)导入烷氧基甲基时或(b)导入叔丁基时、或者(c)利用缩醛或缩酮同时保护2个羟基时，可分别适当使用以下所示的方法。
首先，说明(a)导入烷氧基甲基的情况。
导入烷氧基甲基时，可适当使用以下方法：利用甲醛二烷基缩醛，对化合物(III)中的羟基进行缩醛替换。
作为此时的酸，可使用盐酸、磷酸(包括五氧化二磷等通过添加醇或水生成酸基的化合物)、硫酸等无机酸；以及对甲苯磺酸等有机酸。甲醛二烷基缩醛优选在存有酸的条件下，在溶剂或无溶剂中使用。此外，更优选添加可去除生成的醇的化合物(例如五氧化二磷)。
相对于化合物(III)，甲醛二烷基缩醛的使用量例如为0.5倍摩尔～50倍摩尔，优选为0.8倍摩尔～10倍摩尔。相对于化合物(III)，酸的使用量例如为0.01倍摩尔～10倍摩尔，优选为0.05倍摩尔～5倍摩尔。
反应温度例如为0℃～250℃，优选为0℃～150℃。反应时间例如为0.1小时～数日，优选为0.5小时～2日。
接着，说明(b)导入叔丁基的情况。
导入叔丁基时，可适当使用以下方法：利用异丁烯，将叔丁基导入化合物(III)中的羟基内。
作为此时的酸，可使用盐酸、磷酸、硫酸等无机酸；以及对甲苯磺酸、三氟醋酸等有机酸。化合物(III)与异丁烯优选在溶剂中发生反应。
相对于化合物(III)，异丁烯的使用量例如为0.5倍摩尔～100倍摩尔，优选为0.8倍摩尔～20倍摩尔。相对于化合物(III)，酸的使用量例如为0.01倍摩尔～10倍摩尔，优选为0.05倍摩尔～5倍摩尔。
反应温度例如为0℃～200℃，优选为0℃～100℃。反应时间例如为0.1小时～数日，优选为0.5小时～2日。
最后，说明(c)利用缩醛或缩酮同时保护2个羟基的情况。
利用缩醛或缩酮同时保护2个羟基时，可适当使用以下方法：使适当的醛或酮在存有酸的条件下与化合物(III)发生反应。如此，可导入G1和G2相互键合形成环的保护基。
G1和G2相互键合形成环时，化合物(IV)例如可通过下述通式(IVa)表示。
化学式15
式(IVa)中，X、m、Y1、以及Y2分别与(Va)中的X、m、Y1、以及Y2相同。
利用缩醛或缩酮同时保护2个羟基时，如果导入的保护基为异亚丙基缩酮，则优选在存有酸的条件下，在溶剂中使化合物(III)与丙酮或丙酮二甲基缩醛发生反应。作为此时的酸，可使用盐酸、磷酸、硫酸等无机酸；以及对甲苯磺酸、三氟醋酸等有机酸。
相对于化合物(III)，丙酮二甲基缩醛的使用量例如为0.5倍摩尔～50倍摩尔，优选为0.8倍摩尔～10倍摩尔。相对于化合物(III)，酸的使用量例如为0倍摩尔～100倍摩尔(但0倍摩尔除外)，优选为0.001倍摩尔～50倍摩尔。
另外，工序3中获得的化合物(IV)是新的化合物。因此，本发明还可提供化合物(IV)及其制备方法。
(工序4：脱羟甲基化工序)
工序4是使化合物(IV)在碱性条件下进行脱羟甲基化反应，获得化合物(V)的工序。
工序4中的反应可适当在存有碱的条件下，在溶剂中进行。作为碱，例如可列举碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等碱金属的碳酸盐；碳酸钙、碳酸钡等碱土金属的碳酸盐；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；锂、钠、钾等碱金属；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属的烷醇盐；氢化钠、氢化钾、氢化锂等碱金属氢化合物；正丁基锂等碱金属的有机金属化合物；二异丙基氨基锂等碱金属氨类；以及三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂双环-7-[5.4.0]十一碳烯等有机胺类等。相对于化合物(IV)，碱的使用量例如为0.01倍摩尔～200倍摩尔，优选为0.1倍摩尔～100倍摩尔。
作为工序4中的溶剂，可使用水等。
反应温度例如为-50℃～回流点，优选为0℃～回流点。反应时间例如为0.1小时～10日，优选为0.2小时～数日。
以上获得的化合物(V)例如可适当用于合成专利文献1中记载的农业园艺用药剂及工业用材料保护剂之有效成分即唑衍生物。通过化合物(V)具体制备唑衍生物时，可依据专利文献1中记载的方法。
(总结)
本发明所述环戊酮衍生物的制备方法中，优选还含有使化合物(II)与甲醛或甲醛衍生物发生反应，从而获得化合物(III)的工序。
本发明所述环戊酮衍生物的制备方法中，优选还含有利用会在酸性条件下解离的保护基对化合物(III)的部分羟基进行保护，从而获得化合物(IV)的工序。
本发明所述环戊酮衍生物的制备方法中，优选还含有使化合物(IV)在碱性条件下进行脱羟甲基化反应，从而获得化合物(V)的工序。
此外，本发明所述制备方法中，有时化合物(V)优选为化合物(Va)。
式(Va)中，Y1和Y2更优选分别独立为氢原子、或者碳数1～4的烷基。
式(Va)中，尤其优选Y1和Y2均为甲基。
此外，本发明所述制备方法中，有时化合物(V)优选为化合物(Vb)。
此外，本发明所述制备方法中，式(V)中，m为0～3的整数，m为1以上时，X优选为卤素原子、碳数1～3的烷基、碳数1～3的卤代烷基、碳数1～3的烷氧基、或者碳数1～3的卤代烷氧基。
本发明所述制备方法中，式(V)中，m为0～2的整数，m为1或2时，X更优选为卤素原子。
以下，展示实例，进一步详细说明本发明所述实施方式。当然，本发明并非限定于以下实例，细节部分当然可采用各种方式。并且，本发明并非限定于上述实施方式，可在权利要求所示的范围内进行各种变更，对各项已公开技术手段进行适当组合后获得的实施方式也包含在本发明所述技术范围内。此外，作为参考，会援用本说明书中记载的所有文献。
实例
本实例中，根据以下所示的反应流程3，通过1-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲基酯(化合物(1))，合成2-(4-氯苄基)-8,8-二甲基-7,9-二氧杂[4,5]癸烷-1-酮(化合物(5))。再通过化合物(5)，合成5-(4-氯苄基)-2,2-双(羟甲基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊醇(化合物(7))。
化学式16
<制备例：化合物(5)的合成>
(1)2-(4-氯苄基)-环戊酮(化合物(2))的合成
在化合物(1)(1.00g)中加入对甲苯磺酸一水合物(3.57mg)和水(277μl)，110℃下搅拌3小时。反应结束后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌片刻后，利用乙酸乙酯对其进行提取。再先后用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，然后用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，利用硅胶柱色谱法提纯残渣，作为无色油状物而获得目标产物(化合物(2))783mg。
收量：783mg
收率：100％
1H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ＝
1.47-1.57(1H、m)、1.68-1.80(1H、m)、1.92-2.00(1H、m)、2.04-2.13(2H、m)、2.28-2.38(2H、m)、2.54(1H、dd、J＝14.0、9.1Hz)、3.09(1H、dd、J＝14.0、4.3Hz)、7.08-7.11(2H、m)、7.23-7.25(2H、m)。
(2)2-(4-氯苄基)-2,5,5-三羟甲基-环戊酮(化合物(3))的合成
将化合物(2)(3.01g)溶解在三乙胺(3.01ml)中。接着，添加37％甲醛水溶液(4.34ml)，50℃下搅拌3.5小时。其中先后缓慢加入水(6ml)、浓盐酸(3ml)，室温下搅拌过夜。反应结束后，利用乙酸乙酯对其进行提取，并先后用水、饱和食盐水进行清洗，然后利用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，作为无色结晶而获得目标产物(化合物(3))4.78g。
粗收量：4.78g
粗收率：100％
1H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ＝
1.61-1.70(1H、m)、1.90-1.98(3H、m)、2.16-2.19(1H、m)、2.41-2.44(1H、m)、2.52-2.55(1H、m)、2.68(1H、d、J＝13.4Hz)、2.84(1H、d、J＝13.4Hz)、3.34-3.43(2H、m)、3.53(1H、dd、J＝10.8、4.2Hz)、3.65-3.69(2H、m)、3.81(1H、dd、J＝10.9、5.4Hz)、7.06-7.09(2H、m)、7.24-7.27(2H、m)。
(3)2-(4-氯苄基)-2-羟甲基-8,8-二甲基-7,9-二氧杂[4,5]癸烷-1-酮(化合物(4))的合成
将化合物(3)(4.78g)溶解在丙酮二甲基缩醛(9.80ml)与丙酮(2ml)的混合液中。接着，添加对甲苯磺酸一水合物(76.1mg)，室温下搅拌过夜。反应结束后，添加碳酸氢钠(53.8mg)搅拌片刻，并馏去溶剂直至份量变为一半。再在其中添加水，搅拌片刻。利用甲苯对其进行提取，先后用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，然后用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，利用硅胶柱色谱法提纯残渣，作为无色结晶而获得目标产物(化合物(4))3.12g。
收量：3.12g
收率：63.9％(来自化合物(2)的收率)
1H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ＝
1.34(3H、s)、1.46(3H、s)、1.70-1.77(1H、m)、1.87-1.97(3H、m)、2.14-2.20(1H、m)、2.61(1H、d、J＝13.3Hz)、2.84(1H、d、J＝13.3Hz)、2.97(1H、dd、J＝11.4、2.6Hz)、3.47(1H、dd、J＝10.8、3.8Hz)、3.53(1H、dd、J＝11.4、2.6Hz)、3.63(1H、dd、J＝10.8、7.5Hz)、3.82(1H、d、J＝11.4Hz)、3.91(1H、d、J＝11.4Hz)、7.01-7.04(2H、m)、7.22-7.26(2H、m)。
(4)化合物(5)的合成
将化合物(4)(103mg)溶解在甲苯(1ml)中。接着，添加25％氢氧化钠水溶液(3ml)，120℃下搅拌3小时。反应结束后，添加水搅拌片刻，然后利用甲苯对其进行提取。再用饱和食盐水清洗，然后用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，利用硅胶柱色谱法提纯残渣，作为无色结晶而获得目标产物(化合物(5))90.9mg。
收量：90.9mg
收率：96.8％
1H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ＝
1.38(3H、s)、1.49(3H、s)、1.49-1.59(1H、m)、1.80-1.88(1H、m)、2.04-2.12(1H、m)、2.39-2.50(2H、m)、2.60(1H、dd、J＝13.9、8.4Hz)、3.00(1H、dd、J＝13.9、4.5Hz)、3.24(1H、dd、J＝11.4、2.6Hz)、3.47(1H、dd、J＝11.4、2.6Hz)、3.78(1H、dd、J＝11.4、1.6Hz)、4.06(1H、d、J＝11.4Hz)、7.04-7.07(2H、m)、7.22-7.25(2H、m)。
<参考制备例：化合物(7)的合成>
(1)2-(4-氯苄基)-8,8-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-7,9-二氧杂[4,5]癸烷-1-醇(化合物(6))的合成
首先，将NaH(0.91g(在矿物油中大约60％)、0.0228mol)悬浮在正甲基吡咯烷酮(NMP)(8ml)中，然后添加1,2,4-三唑(1.67g)，搅拌0.5小时，生成钠盐。接着，添加化合物(5)(5.00g)。将其升温至约90℃(浴温)后，间歇性添加三甲基溴化亚砜(TMSOB)(4.20g)和叔丁醇钠(0.77g)1.5小时，然后使其反应1.5小时。再将该反应溶液升温至约125℃(浴温)，使其反应1小时，然后在反应溶液中添加饱和氯化铵和水，利用乙酸乙酯对其进行提取。利用无水硫酸钠干燥有机层后，馏去溶剂，利用硅胶柱色谱法提纯粗产物，作为顺式异构体：反式异构体＝93：7的异构体混合物而获得目标产物(化合物(6))。
收量：4.68g
收率：74.3％
顺式异构体
1H-NMR(CDCl3)δ＝
1.37(3H、s)、1.49(3H、s)、1.53-1.57(1H、m)、1.83-1.88(1H、m)、2.04-2.10(1H、m)、2.39-2.50(2H、m)、2.60(1H、dd、J＝14.0、8.4Hz)、3.00(1H、dd、J＝14.0、4.4Hz)、3.24(1H、dd、J＝11.4、2.6Hz)、3.47(1H、dd、J＝11.4、2.6Hz)、3.78(1H、dd、J＝11.4、2.0Hz)、4.14(1H、d、J＝11.4Hz)、7.02-7.10(2H、m)、7.21-7.27(2H、m)。
反式异构体
1H-NMR(CDCl3)δ＝
1.22-1.60(3H、m)、1.38(3H、s)、1.47(3H、s)、1.65-1.80(1H、m)、2.10-2.21(2H、m)、2.72-2.86(1H、m)、3.67(1H、d、J＝12.0Hz)、3.75(1H、d、J＝12.5Hz)、3.97(1H、dd、J＝12.5、2.5Hz)、4.25(1H、dd、J＝12.0、2.5Hz)、4.65-4.75(3H、m)、6.90(2H、d、J＝8.3Hz)、7.13-7.23(3H、m)、8.00(1H、s).8.39(1H、s)。
(2)化合物(7)的合成
将化合物(6)(8.98g)溶解在甲醇(30ml)与6N盐酸水溶液(40ml)的混合液中，室温下搅拌4小时。其中添加水后，用碳酸钠和小苏打进行中和。接着，用乙酸乙酯对其进行提取后，用饱和食盐水清洗有机层。利用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，作为异构体混合物而获得目标产物(化合物(7))。
收量：7.96g
收率：98.7％
顺式异构体(省略反式异构体)
1H-NMR(CDCl3)δ＝
1.20-1.25(1H、m)、1.43-1.61(5H、m)、2.05-2.15(2H、m)、2.40-2.48(1H、m)、3.63(1H、d、J＝11.2Hz)、3.75(1H、d、J＝14.0Hz)、3.77(1H、d、J＝14.0Hz)、3.86(1H、d、J＝11.2Hz)、4.45(1H、d、J＝14.3Hz)、4.75(1H、d、J＝14.3Hz)、4.84(1H、brs)、6.97(2H、d、J＝8.4Hz)、7.20(2H、d、J＝8.4Hz)、8.00(1H、s)、8.24(1H、s)。
产业实用性
本发明可用于制备作为农药等原料的、羟基得到保护的2-苄基-5,5-双(羟甲基)-环戊酮衍生物。

Claims (9)

1.一种环戊酮衍生物的制备方法，其为下述通式(V)所示环戊酮衍生物的制备方法，
式(V)中，X表示卤素原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的卤代烷基、碳数1～4的烷氧基、碳数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基、或者硝基，m表示0～5的整数，m为2以上时，多个X可以相同也可不同，G1和G2分别表示会在酸性条件下解离的保护基，G1和G2可以相同也可不同，G1和G2也可相互键合形成环，
其特征在于，含有使下述通式(I)所示化合物与酸发生反应，从而获得下述通式(II)所示化合物的工序，
还含有使上述通式(II)所示化合物与甲醛或甲醛衍生物发生反应，从而获得下述通式(III)所示化合物的工序，
还含有利用会在酸性条件下解离的保护基对上述通式(III)所示化合物的部分羟基进行保护，从而获得下述通式(IV)所示化合物的工序，
还含有使上述通式(IV)所示化合物在碱性条件下进行脱羟甲基化反应，从而获得上述通式(V)所示化合物的工序，
式(I)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同，R表示碳数1～4的烷基，
式(II)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同，
式(III)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同，
式(IV)中，X、m、G1、以及G2分别与式(V)中的X、m、G1、以及G2相同。
2.如权利要求1所述的环戊酮衍生物的制备方法，其特征在于，上述通式(V)所示化合物为下述通式(Va)所示化合物
式(Va)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同，Y1和Y2独立表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烯基、或者取代或未取代的苯基、萘基或苄基，Y1和Y2可相互键合形成环。
3.如权利要求2所述的环戊酮衍生物的制备方法，其特征在于，Y1和Y2独立为氢原子、或者碳数1～4的烷基。
4.如权利要求2或权利要求3所述的环戊酮衍生物的制备方法，其特征在于，Y1和Y2均为甲基。
5.如权利要求1所述的环戊酮衍生物的制备方法，其特征在于，上述通式(V)所示化合物为下述通式(Vb)所示化合物
式(Vb)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同，G1b和G2b独立表示烷氧基部分的碳数1～4的烷氧基甲基、烷氧基部分的碳数1～4的烷氧基乙基、碳数1～4的烷基、丙烯基、或者取代或未取代的苄基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。
6.如权利要求1所述的环戊酮衍生物的制备方法，其特征在于，上述通式(V)中，m为0～3的整数，m为1以上时，X为卤素原子、碳数1～3的烷基、碳数1～3的卤代烷基、碳数1～3的烷氧基、或者碳数1～3的卤代烷氧基。
7.如权利要求1所述的环戊酮衍生物的制备方法，其特征在于，上述通式(V)中，m为0～2的整数，m为1或2时，X为卤素原子。
8.一种化合物，其为制备下述通式(V)所示环戊酮衍生物时的中间体化合物，
式(V)中，X表示卤素原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的卤代烷基、碳数1～4的烷氧基、碳数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基、或者硝基，m表示0～5的整数，m为2以上时，多个X可以相同也可不同，G1和G2分别表示会在酸性条件下解离的保护基，G1和G2可以相同也可不同，G1和G2也可相互键合形成环，
其特征在于，其如下述通式(III)所示，
式(III)中，X和m分别与式(V)中的X和m相同。
9.一种化合物，其为制备下述通式(V)所示环戊酮衍生物时的中间体化合物，
式(V)中，X表示卤素原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的卤代烷基、碳数1～4的烷氧基、碳数1～4的卤代烷氧基、苯基、氰基、或者硝基，m表示0～5的整数，m为2以上时，多个X可以相同也可不同，G1和G2分别表示会在酸性条件下解离的保护基，G1和G2可以相同也可不同，G1和G2也可相互键合形成环，
其特征在于，其如下述通式(IV)所示，
式(IV)中，X、m、G1、以及G2分别与式(V)中的X、m、G1、以及G2相同。
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