CN104031008A - 一种紫杉醇粗提物的制备方法 - Google Patents

一种紫杉醇粗提物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种紫杉醇粗提物的制备方法。它首先将硝酸铵溶液与甲醇复配后制成混合溶液M1；将红豆杉属植物的组织加入溶液M1，搅拌浸提、压滤除去糟渣后，将滤液加入萃取相M2(乙酸乙酯：丙酮＝1：1)，搅拌，静置；待完全分层后，去除下部杂质部分，留上层油相溶液；收集上层油相溶液减压浓缩，在浓缩液中加入反萃取相溶剂石油醚，当石油醚加完后，出现絮状沉淀，离心去除溶剂后收集沉淀物；将沉淀物真空干燥后得到紫杉醇粗提物。所得紫杉醇粗提物中紫杉醇含量为≥0.095％。本发明的提取方法简单，收率高和纯度高，溶剂用量少，设备要求不高，便于大规模生产。

Description

一种紫杉醇粗提物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种提取方法，尤其是涉及一种紫杉醇粗提物的制备方法。
背景技术
紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。它是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。紫杉醇目前主要应用于卵巢癌和乳腺癌的治疗，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤和脑瘤也都有一定疗效。因此，紫杉醇原料药的生产具有广阔的市场前景！
目前，紫杉醇的获取方式有：天然提取、人工合成、半人工合成和生物发酵。后三种方法大都停留在实验室阶段。天然提取方法主要有以下四种：溶剂萃取、超临界萃取、超声萃取和微波萃取，其中溶剂萃取研究的最多，也较为成熟。溶剂萃取法常用于紫杉醇的粗提阶段，溶剂萃取后得到的粗提物进一步采用柱层析等方法进行分离精制可以得到纯度较高的产品。日本学者对紫杉醇提取的溶剂种类进行了详细的研究，结果表明：在乙酸乙酯、乙醚、乙腈、丙酮、甲醇、已烷、异丙醇、乙酸乙酯-甲醇、乙酸乙酯-二氯甲烷、乙酸乙酯-丙酮、乙酸乙酯-乙醚等溶剂中，以乙酸乙酯-丙酮(1：1)混和溶剂提取的效果最好，所得浸膏仅为植物干重的7.70％，紫杉醇的含量高达浸膏的0.084％，而用甲醇提取所得浸膏为植物干重的20.98％，紫杉醇的含量为浸膏的0.027％，尚需要多次抽提才能得到紫杉醇含量较高的浸膏。
目前，国内外溶剂法提取紫杉醇主要用水作为分液相，用乙酸乙酯及丙酮或甲醇作为萃取相，蒸汽吹渣，其用量都是滤液的3-4倍。它主要存在的问题是：1、用水和甲醇作为分液相，其中的氨基酸、蛋白质、核酸、多糖、醇类、醛类、生物碱、有机酸等多种有机物质难以得到分离，影响纯度；2、单一溶剂作为萃取相和反萃取相，溶剂用量过大，需要大量溶剂和巨型设备，在溶剂回收上投资和能耗加大，成本上升！3、提纯产物的纯度低，一次性提取纯度低于0.05％。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种紫杉醇粗提物的制备方法。该方法简单、收率和纯度高，设备要求不高，便于大规模生产。
本发明的技术方案：一种紫杉醇粗提物的制备方法，其特征是，
(1)用纯净水配制浓度为5-30％的硝酸铵溶液D1，调节pH值6.5±0.2，加入甲醇(≥98％)混合，制成混合溶液M1，备用：所述M1中按体积比计，D1：甲醇＝1：1-9；
(2)将红豆杉属植物的组织(叶子、皮等)干燥粉碎至90-100目，加入其质量2-3.5倍的溶液M1，搅拌浸提1.5-3小时后，压滤除去糟渣，将滤液加入其体积0.8-1.2倍的萃取相M2(按体积比计，乙酸乙酯：丙酮＝1：1)，搅拌0.5-2小时，静置；
(3)待完全分层后，去除下部杂质部分，留上层油相溶液；
(4)收集上层油相溶液，50-55℃下减压浓缩，当浓缩液体积为所收集的油相体积的1/6-1/4倍时，停止浓缩；
(5)在浓缩液中加入其体积3-6倍的反萃取相溶剂石油醚，边加边搅拌；石油醚加完后，出现絮状沉淀，离心去除溶剂，收集沉淀物；
(6)将沉淀物置于40-45℃真空干燥，即可获得紫杉醇膏状物质，即为紫杉醇粗提物。所得紫杉醇粗提物中紫杉醇含量≥0.095％。
优选地，所述步骤(1)中，D1：甲醇＝1：4。
优选地，所述步骤(1)中，硝酸铵溶液的浓度为15-25％，更优选地，所述硝酸铵溶液的浓度为20％。
优选地，所述步骤(2)将红豆杉的树皮干燥粉碎至90-100目，加入质量3倍的M1，搅拌浸提2小时后，压滤除去糟渣，将滤液加入等体积的萃取相M2，搅拌50分钟，静置。
优选地，所述步骤(4)当浓缩液体积为所收集的油相体积1/5时，停止浓缩。
优选地，所述步骤(5)在浓缩液中加入其体积5倍的反萃取相溶剂石油醚。
上述紫杉醇粗提物进一步采用柱层析、树脂吸附分离等方法进行分离精制可以得到纯度较高的紫杉醇产品。
本发明通过试验表明：硝酸铵溶液与甲醇混合液M1中D1：甲醇＝1：4最稳定，油相与水相分层最好，产率最高，因此，该配比为稳定值。而不同仅硝酸铵含量对紫杉醇提取指标的影响是不同的，见表1。
表1不同仅硝铵含量对紫杉醇提取指标的影响(红豆杉树皮)
D1(％) 5 10 15 20 25 30
P1(％) 6.85 6.69 6.57 6.44 6.22 5.93
P2(％) 0.084 0.091 0.095 0.098 0.098 0.099
收率(％) 84.2 88.6 91.5 92.4 89.2 85.9
*D1为硝酸铵在水溶液含量，P1为浸膏占红豆杉干重质量分数，P2为紫杉醇占浸膏质量分数。
从表1可以看出：硝酸铵含量为20％时，所得浸膏仅为植物干重的6.44％，紫杉醇的含量平均高达浸膏的0.098％。而目前单用甲醇提取所得浸膏为植物干重的20.98％，紫杉醇的含量为浸膏的0.027％，尚需要多次抽提才能得到紫杉醇含量较高的浸膏。综上，本发明得硝酸铵含量在20％左右时提取效果最好，且粗提物的紫杉醇含量高达0.098％，远高于单用甲醇的提取效果。
本发明的有益效果：本发明的提取方法简单，收率高和纯度高，溶剂用量少(溶剂用量为现有技术的1/4左右)，设备要求不高，便于大规模生产。
具体实施方式
实施例1
(1)用纯净水配制浓度为20％的硝酸铵溶液D1，调节pH值6.5±0.2，加入甲醇(≥98％)混合，制成混合溶液M1，备用：所述M1中按体积比计，D1：甲醇＝1：4；
(2)将红豆杉(东北红豆杉Taxus cuspidata)的树皮干燥粉碎至90-100目，加入其质量3倍的M1，搅拌浸提2小时后，压滤除去糟渣，将滤液加入等体积的萃取相M2(按体积比计，乙酸乙酯：丙酮＝1：1)，搅拌50分钟，静置；
(3)待完全分层后，去除下部杂质部分，留上层油相溶液；
(4)收集上层油相溶液，用薄膜蒸发器在50-55℃减压蒸发浓缩，当浓缩液体积为所收集的油相体积1/5时，停止浓缩；
(5)在浓缩液中加入其体积5倍的反萃取相溶剂石油醚，边加边搅拌；石油醚加完后，出现絮状沉淀，离心去除溶剂，收集沉淀物；
(6)将沉淀物置于40-45℃真空干燥器中干燥，即可获得紫杉醇膏状物质。紫杉醇测定方法：采用HPLC，UV3000检测器，228nm；色谱柱，Kronasil，C-18，5um，250mm*4.6mm；流动相：甲醇：水＝60：40，1mL/min。所得浸膏仅为植物干重的6.44％，紫杉醇的含量平均为浸膏的0.098％。上述方法一次提取紫杉醇收率92.4％，重复1次提取，收率95.8％以上。
实施例2
(1)用纯净水配制浓度为20％的硝酸铵溶液D1，调节pH值6.5±0.2，加入甲醇(≥98％)混合，制成混合溶液M1，备用：所述M1中按体积比计，D1：甲醇＝1：4；
(2)将红豆杉(东北红豆杉Taxus cuspidata)的树皮干燥粉碎至90-100目，加入其质量2.5倍的M1，搅拌浸提3小时后，压滤除去糟渣，将滤液加入等体积的萃取相M2(按体积比计，乙酸乙酯：丙酮＝1：1)，搅拌1小时，静置；
(3)待完全分层后，去除下部杂质部分，留上层油相溶液；
(4)收集上层油相溶液，用薄膜蒸发器在50-55℃减压蒸发浓缩，当浓缩液体积为所收集的油相体积1/4时，停止浓缩；
(5)在浓缩液中加入其体积5倍的反萃取相溶剂石油醚，边加边搅拌；石油醚加完后，出现絮状沉淀，离心去除溶剂，收集沉淀物；
(6)将沉淀物置于40-45℃真空干燥器中干燥，即可获得紫杉醇膏状物质。所得浸膏仅为植物干重的6.38％，紫杉醇的含量平均高达浸膏的0.099％。上述方法一次提取紫杉醇收率92.5％，重复1次提取，收率95.8％以上。
实施例3
(1)用纯净水配制浓度为20％的硝酸铵溶液D1，调节pH值6.5±0.2，加入甲醇(≥98％)混合，制成混合溶液M1，备用：所述M1中按体积比计，D1：甲醇＝1：4；
(2)将红豆杉(东北红豆杉Taxus cuspidata)的树皮干燥粉碎至90-100目，加入其质量2.8倍的M1，搅拌浸提2.5小时后，压滤除去糟渣，将滤液加入等体积的萃取相M2(按体积比计，乙酸乙酯：丙酮＝1：1)，搅拌1小时，静置；
(3)待完全分层后，去除下部杂质部分，留上层油相溶液；
(4)收集上层油相溶液，用薄膜蒸发器在50-55℃减压蒸发浓缩，当浓缩液体积为所收集的油相体积1/5时，停止浓缩；
(5)在浓缩液中加入其体积4.8倍的反萃取相溶剂石油醚，边加边搅拌；石油醚加完后，出现絮状沉淀，离心去除溶剂，收集沉淀物；
(6)将沉淀物置于40-45℃真空干燥器中干燥，即可获得紫杉醇膏状物质。所得浸膏仅为植物干重的6.42％，紫杉醇的含量平均高达浸膏的0.098％。上述方法一次提取紫杉醇收率92.2％，重复1次提取，收率95.5％以上。

Claims (7)

1.一种紫杉醇粗提物的制备方法，其特征是，
(1)用纯净水配制浓度为5-30wt％的硝酸铵溶液D1，调节pH值6.5±0.2，加入甲醇混合，制成混合溶液M1，备用：所述M1中按体积比计，D1：甲醇＝1：1-9；
(2)将红豆杉属植物的组织干燥粉碎至90-100目，加入其质量2-3.5倍的溶液M1，搅拌浸提1.5-3小时后，压滤除去糟渣；将滤液加入其体积0.8-1.2倍的萃取相M2，搅拌0.5-2小时，静置；所述萃取相M2按体积比计，乙酸乙酯：丙酮＝1：1；
(3)待完全分层后，去除下部杂质部分，留上层油相溶液；
(4)收集上层油相溶液，50-55℃下减压浓缩，当浓缩液体积为所收集的油相体积的1/6-1/4倍时，停止浓缩；
(5)在浓缩液中加入其体积3-6倍的反萃取相溶剂石油醚，边加边搅拌；石油醚加完后，出现絮状沉淀，离心去除溶剂，收集沉淀物；
(6)将沉淀物置于40-45℃真空干燥，获得紫杉醇粗提物。
2.如权利要求1所述的一种紫杉醇粗提物的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，M1中按体积比计，D1：甲醇＝1：4。
3.如权利要求2所述的一种紫杉醇粗提物的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，硝酸铵溶液的浓度为15-25wt％。
4.如权利要求3所述的一种紫杉醇粗提物的制备方法，其特征是，所述硝酸铵溶液的浓度为20wt％。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的一种紫杉醇粗提物的制备方法，其特征是，所述步骤(2)将红豆杉的树皮干燥粉碎至90-100目，加入其质量3倍的M1，搅拌浸提2小时后，压滤除去糟渣，将滤液加入等体积的萃取相M2，搅拌50分钟，静置。
6.如权利要求1-4中任意一项所述的一种紫杉醇粗提物的制备方法，其特征是，所述步骤(4)当浓缩液体积为所收集的油相体积1/5时，停止浓缩。
7.如权利要求6所述的一种紫杉醇粗提物的制备方法，其特征是，所述步骤(5)在浓缩液中加入其体积5倍的反萃取相溶剂石油醚。
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