CN104013679B - 双黄连泡腾栓及其制备方法 - Google Patents
双黄连泡腾栓及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种双黄连泡腾栓，按重量份计由双黄连浸膏粉3～10份，聚乙二醇400与聚乙二醇6000复合水溶性基质28～30份，泡腾剂3～6份，起泡剂0.2～0.8份，苯佐卡因0.04～0.2份组成；其制备方法是将水溶性基质和部分起泡剂加热熔融后，搅拌下加入双黄连浸膏粉，冷却至55～65℃时加入泡腾剂、剩余起泡剂和苯佐卡因，混匀，趁热倒入栓剂模型中，放冷，刮去多余部分，脱模即得。本发明在普通双黄连栓的基础上添加泡腾剂和起泡剂，可以加快栓剂在直肠、阴道的崩解、溶解，同时形成细腻、稳定、持久的泡沫，将药物溶液扩散到腔道的皱褶处，扩大药物吸收面积，加快药物吸收；进一步在栓剂中添加具有粘膜表面麻醉作用的苯佐卡因，可以有效缓解栓剂对肛门及直肠的刺激，避免栓剂在药物释放完之前被挤出。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种双黄连泡腾栓及其制备方法。
背景技术
双黄连指由金银花、连翘和黄芩三种中药成分组成的中药方剂，具有清热解毒，轻宣透邪，疏风解表的功能，临床主要用于外感风热所致的发热、咳嗽、咽痛、上呼吸道感染、轻型肺炎、急性腭扁桃体炎等证候。按照双黄连的方剂处方，分别提取出金银花、连翘和黄芩的有效成分(金银花以绿原酸为指标成分，连翘以连翘甙为指标成分，黄芩以黄芩苷为指标成分)，再添加适当药用辅料，可制成口服液、片剂、颗粒剂、栓剂等多种剂型。
双黄连栓通过直肠吸收药物，直接进入血液循环，发挥全身作用，主要优点是消除了口服药易受胃肠液和肝脏首过作用的破坏、药物对胃粘膜的刺激等不利因素，适用于儿童，同时可用于妇女阴道及子宫炎症的治疗，在动物疾病治疗中也有很好的应用前景。但目前应用于临床的双黄连栓崩解速度有限，起效较慢，同时在直肠给药中常因为局部膨胀等刺激导致栓剂被挤出肛门。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种双黄连泡腾栓，可以有效改善栓剂在直肠、阴道的崩解、溶解速度，扩大药物吸收面积，加快药物吸收，迅速起效，同时可以有效缓解栓剂对肛门及直肠的刺激，避免栓剂在药物释放完之前被挤出；目的之二在于提供所述双黄连泡腾栓的一种制备方法，操作简单、时间短、成本低。
经研究，本发明提供如下技术方案：
1.双黄连泡腾栓，按重量份计由以下组分组成：双黄连浸膏粉3～10份，聚乙二醇(PEG)400与聚乙二醇6000复合水溶性基质28～30份，泡腾剂3～6份，起泡剂0.2～0.8份，苯佐卡因0.04～0.2份。
所述双黄连浸膏粉由以下方法获得：按重量份计取黄芩25份、金银花25份和连翘50份，黄芩加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩，75～85℃时调节pH值至1.0～2.0，保温0.5～1.5小时，静置16～48小时，滤过，沉淀物加水，调节pH值至7.0～7.5，加乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液调节pH值至2.0，55～65℃保温20～40分钟，静置8～24小时，滤过，沉淀物用水洗至pH值5.0，继用65～75vol％乙醇洗至pH值7.0，沉淀物加水，调节pH值至7.0～7.5，搅拌使溶解，得黄芩提取物水溶液；金银花和连翘加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩，35～45℃时搅拌下加入乙醇使含醇量达75vol％，静置8～24小时，滤取上清液，回收乙醇，浓缩液再加乙醇使含醇量达85vol％，充分搅拌，静置8～24小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加上述黄芩提取物水溶液，搅匀，并调节pH值至7.0～7.5，减压浓缩成稠膏，干燥，粉碎，即得双黄连浸膏粉。
优选的，所述泡腾剂由酸组分和碱组分组成，所述酸组分为柠檬酸、苹果酸或酒石酸，碱组分为碳酸氢钠或碳酸钠。
优选的，所述酸组分为无水柠檬酸，碱组分为碳酸氢钠。
优选的，所述起泡剂为吐温-80和十二烷基硫酸钠。
优选的，所述双黄连浸膏粉由以下方法获得：按重量份计取黄芩25份、金银花25份和连翘50份，黄芩加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.03～1.08，80℃时加2mol/L盐酸溶液，调节pH值至1.0～2.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀物加6～8倍量水，用40wt％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.5，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀物用水洗至pH值5.0，继用70vol％乙醇洗至pH值7.0，沉淀物加水适量，用40wt％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.5，搅拌使溶解，得黄芩提取物水溶液；金银花和连翘加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成70～80℃相对密度为1.20～1.25的清膏，冷至40℃时搅拌下加入乙醇使含醇量达75vol％，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇，浓缩液再加乙醇使含醇量达85vol％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加上述黄芩提取物水溶液，搅匀，并调节pH值至7.0～7.5，减压浓缩成稠膏，干燥，粉碎，即得双黄连浸膏粉。
优选的，所述双黄连泡腾栓按重量份计由以下组分组成：双黄连浸膏粉6份，聚乙二醇600026份，聚乙二醇4002.7份，无水柠檬酸2份，碳酸氢钠2.8份，吐温-800.45份，十二烷基硫酸钠0.05份，苯佐卡因0.2份。
2.双黄连泡腾栓的制备方法，包括以下步骤：将聚乙二醇400与聚乙二醇6000复合水溶性基质和部分起泡剂加热熔融后，在搅拌条件下加入双黄连浸膏粉，混合均匀，待冷却至55～65℃时，加入泡腾剂、剩余起泡剂和苯佐卡因，混合均匀，趁热倒入栓剂模型中，放冷，刮去多余部分，脱模，即制得双黄连泡腾栓。
优选的，所述双黄连泡腾栓的制备方法包括以下步骤：将聚乙二醇6000、聚乙二醇400和吐温-80加热熔融后，在搅拌条件下加入双黄连浸膏粉，混合均匀，待冷却至55～65℃时，加入无水柠檬酸、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠和苯佐卡因，混合均匀，趁热倒入栓剂模型中，放冷，刮去多余部分，脱模，即制得双黄连泡腾栓。
本发明的有益效果在于：本发明的双黄连泡腾栓在普通双黄连栓的基础上添加泡腾剂和起泡剂，可以加快栓剂在直肠、阴道的崩解、溶解，同时形成细腻、稳定、持久的泡沫，将药物溶液扩散到腔道的皱褶处，扩大药物吸收面积，加快药物吸收，迅速起效；进一步在栓剂中添加具有粘膜表面麻醉作用的苯佐卡因，可以有效缓解栓剂对肛门及直肠的刺激，避免栓剂在药物释放完之前被挤出。此外，本发明的双黄连泡腾栓的制备方法简单、生产周期短、成本低。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为双黄连泡腾栓与空白泡腾栓的照片。
图2为空白泡腾栓、黄芩苷对照品和双黄连泡腾栓在波长276nm的HPLC图。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照试剂制造厂商所建议的条件进行。
实施例1、双黄连浸膏粉的制备
处方：金银花25g，黄芩25g，连翘50g
制法：以上三味，黄芩加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.08(80℃)，80℃时加2mol/L盐酸溶液，调pH值至1.0～2.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀物加6～8倍量水，用40wt％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.5，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀物用水洗至pH值5.0，继用70vol％乙醇洗至pH值7.0，沉淀物加水适量，用40wt％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.5，搅拌使溶解，得黄芩提取物水溶液；金银花、连翘加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(70～80℃)的清膏，冷至40℃时搅拌下缓慢加入乙醇，使含醇量达75vol％，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇，浓缩液再加乙醇使含醇量达85vol％，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加上述黄芩提取物水溶液，搅匀，并调节pH值至7.0～7.5，减压浓缩成稠膏，低压干燥，粉碎，即得双黄连浸膏粉。
实施例2、双黄连泡腾栓的制备
处方：双黄连浸膏粉6.0g，PEG-600026.0g，PEG-4002.7g，无水柠檬酸2.0g，碳酸氢钠2.8g，吐温-800.45g，十二烷基硫酸钠0.05g，苯佐卡因0.2g，制成10粒。
制法：将PEG-6000、PEG-400和吐温-80加热熔融后，在搅拌条件下加入双黄连浸膏粉，混合均匀，待冷却至60℃时，加入无水柠檬酸、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠和苯佐卡因，混合均匀，趁热倒入栓剂模型中，放冷，用小刀刮去多余部分，脱模，即制得双黄连泡腾栓(图1)。
实施例3、对照栓A(不含苯佐卡因)的制备
处方：双黄连浸膏粉6.0g，PEG-600026.2g，PEG-4002.7g，无水柠檬酸2.0g，碳酸氢钠2.8g，吐温-800.45g，十二烷基硫酸钠0.05g，制成10粒。
制法：将PEG-6000、PEG-400和吐温-80加热熔融后，在搅拌条件下加入双黄连浸膏粉，混合均匀，待冷却至60℃时，加入无水柠檬酸、碳酸氢钠和十二烷基硫酸钠，混合均匀，趁热倒入栓剂模型中，放冷，用小刀刮去多余部分，脱模，即制得不含苯佐卡因的对照栓A。
实施例4、对照栓B(不含泡腾剂)的制备
处方：双黄连浸膏粉6.0g，PEG-600029.0g，PEG-4004.5g，吐温-800.45g，十二烷基硫酸钠0.05g，苯佐卡因0.2g，制成10粒。
制法：将PEG-6000、PEG-400和吐温-80加热熔融后，在搅拌条件下加入双黄连浸膏粉，混合均匀，待冷却至60℃时，加入十二烷基硫酸钠和苯佐卡因，混合均匀，趁热倒入栓剂模型中，放冷，用小刀刮去多余部分，脱模，即制得不含泡腾剂的对照栓B。
实施例5、空白泡腾栓的制备
处方：PEG-600032.0g，PEG-4002.7g，无水柠檬酸2.0g，碳酸氢钠2.8g，吐温-800.45g，十二烷基硫酸钠0.05g,苯佐卡因0.2g，制成10粒。
制法：将PEG-6000、PEG-400和吐温-80加热熔融后，混合均匀，待冷却至60℃时，加入无水柠檬酸、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠和苯佐卡因，混合均匀，趁热倒入栓剂模型中，放冷，用小刀刮去多余部分，脱模，即制得空白泡腾栓(图1)。
实施例6、双黄连泡腾栓的含量测定
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸(50:50:1)为流动相；检测波长为276nm；柱温为30℃；流速为1mL/min。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于1000。
对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1mL含0.12mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取实施例2制得的双黄连泡腾栓5粒，精密称定，研碎，取少量粉末，精密称定，置烧杯中，加水40mL，置温水浴中使其溶解，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.5，移至50ml量瓶中，放冷，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2mL，置10mL量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
阴性对照品溶液的制备：取空白泡腾栓5粒，照供试品溶液的制备方法制备阴性对照品溶液。
测定法：分别精密吸取阴性对照品溶液、对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。每组重复进样3次。
测定结果如图2所示，双黄连泡腾栓每粒含黄芩以黄芩苷(C21H18O11)计为80mg。
实施例7、双黄连泡腾栓的重量差异检查
按照中国药典(2010版)一部附录IW栓剂中的重量差异检查法进行检查。结果见表1，实施例2制得的双黄连泡腾栓每粒重量与平均粒重(2.55g)相比较，无一粒超出重量差异限度(±7.5％)，符合药典规定。
表1双黄连泡腾栓的重量差异检查
实施例8、双黄连泡腾栓的融变时限检查
按照中国药典(2010年版)一部附录XIIB融变时限检查法进行检查。结果见表2，实施例2制得的双黄连泡腾栓(水溶性基质)3粒在60分钟内全部溶解，符合药典规定。
表2双黄连泡腾栓的融变时限检查
实施例9、双黄连泡腾栓的起泡时间、泡沫量、泡沫持续时间和泡沫细腻度检查
在100mL量筒中加水5mL，置37℃水浴中加热5分钟后，加入实施例2制得的双黄连泡腾栓2粒，观察并记录起泡时间、20分钟内泡沫量、泡沫持续时间和泡沫细腻度。平行测定3次。结果显示：实施例2制得的双黄连泡腾栓的起泡时间为15±5s，20分钟内泡沫量＞7.0mL，泡沫持续时间＞80min，泡沫均匀细腻。
实施例10、双黄连泡腾栓的pH值测定
取实施例2、3、4、5制得的栓剂各2粒，分别置50mL烧杯中，加水10mL，37℃水浴加热使完全溶解，用酸度计测定pH值。结果见表3，空白泡腾栓、双黄连泡腾栓和不含苯佐卡因的对照栓A的pH值均与直肠pH值7.40接近，而不含泡腾剂的对照栓B的pH值偏低较多，说明泡腾剂的组成是调节栓剂pH值的关键。
表3双黄连泡腾栓的pH值测定
实施例11、双黄连泡腾栓的刺激性检查
选取2.0kg左右家兔4只，雌雄各半，将实施例2、3、4、5制得的栓剂分别在甘油中浸一下后插入家兔肛门并用手指推送至直肠深处，然后将家兔放入保定盒，头脚相对固定，使其安定；实验中如栓剂被挤出肛门，则洗涤后重新插入；记录栓剂从家兔肛门被挤出的首次时间及1小时内被挤出的次数；1小时后处死家兔，取其直肠至肛门段，解剖，观察直肠内栓剂的残留量、直肠液pH值、肠壁及肛门的情况。结果见表4，相比不含泡腾剂的对照栓B，双黄连泡腾栓的残留量少，药物释放快，产生的泡沫可以增加药物吸收面积；相比不含苯佐卡因的对照栓A，双黄连泡腾栓因苯佐卡因的局麻作用更容易被接受，不易被挤出肛门，可以减少反复插入次数，从而减少对肛门的刺激性。
表4双黄连泡腾栓的刺激性检查
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (3)
1.双黄连泡腾栓，其特征在于，按重量份计由以下组分组成：双黄连浸膏粉6份，聚乙二醇600026份，聚乙二醇4002.7份，无水柠檬酸2份，碳酸氢钠2.8份，吐温-800.45份，十二烷基硫酸钠0.05份，苯佐卡因0.2份；
所述双黄连浸膏粉由以下方法获得：按重量份计取黄芩25份、金银花25份和连翘50份；黄芩加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩，75~85℃时调节pH值至1.0~2.0，保温0.5~1.5小时，静置16~48小时，滤过，沉淀物加水，调节pH值至7.0~7.5，加乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液调节pH值至2.0，55~65℃保温20~40分钟，静置8~24小时，滤过，沉淀物用水洗至pH值5.0，继用65~75vol%乙醇洗至pH值7.0，沉淀物加水，调节pH值至7.0~7.5，搅拌使溶解，得黄芩提取物水溶液；金银花和连翘加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩，35~45℃时搅拌下加入乙醇使含醇量达75vol%，静置8~24小时，滤取上清液，回收乙醇，浓缩液再加乙醇使含醇量达85vol%，充分搅拌，静置8~24小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加上述黄芩提取物水溶液，搅匀，并调节pH值至7.0~7.5，减压浓缩成稠膏，干燥，粉碎，即得双黄连浸膏粉。
2.如权利要求1所述的双黄连泡腾栓，其特征在于，所述双黄连浸膏粉由以下方法获得：按重量份计取黄芩25份、金银花25份和连翘50份，黄芩加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.03~1.08，80℃时加2mol/L盐酸溶液，调节pH值至1.0~2.0，保温1小时，静置24小时，滤过，沉淀物加6~8倍量水，用40wt%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0~7.5，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0，60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀物用水洗至pH值5.0，继用70vol%乙醇洗至pH值7.0，沉淀物加水适量，用40wt%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0~7.5，搅拌使溶解，得黄芩提取物水溶液；金银花和连翘加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成70~80℃相对密度为1.20~1.25的清膏，冷至40℃时搅拌下加入乙醇使含醇量达75vol%，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇，浓缩液再加乙醇使含醇量达85vol%，充分搅拌，静置12小时，滤取上清液，回收乙醇至无醇味，加上述黄芩提取物水溶液，搅匀，并调节pH值至7.0~7.5，减压浓缩成稠膏，干燥，粉碎，即得双黄连浸膏粉。
3.权利要求1或2所述的双黄连泡腾栓的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将聚乙二醇6000、聚乙二醇400和吐温-80加热熔融后，在搅拌条件下加入双黄连浸膏粉，混合均匀，待冷却至55~65℃时，加入无水柠檬酸、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠和苯佐卡因，混合均匀，趁热倒入栓剂模型中，放冷，刮去多余部分，脱模，即制得双黄连泡腾栓。
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