CN104007202A - 一种3-氨基哌啶的hplc分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物分析技术领域，具体为3-氨基哌啶的一种定性、定量方法及其手性纯度的检测方法。本发明采用过量苯甲酰氯为衍生化试剂与3-氨基哌啶进行快速双衍生化反应，生成二苯甲酰3-氨基哌啶，然后使用普通反相HPLC-UV对二苯甲酰3-氨基哌啶进行定性和定量分析，采用糖蛋白为填料的手性色谱柱对二苯甲酰3-氨基哌啶进行对映体过量率测定。该方法操作简单、快速、重现性好、灵敏度高、易于标准化操作。

Description

一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及3-氨基哌啶定性、定量方法及其手性纯度的高效液相色谱分析方法。
背景技术
3-氨基哌啶虽然分子结构中有两个氮原子，但由于氮原子的孤对电子能量较低，所以3-氨基哌啶在紫外区几乎无吸收，因此采用传统的HPLC-UV方法准确可靠的对3-氨基哌啶的定性和定量方法就变得无力。Meek等(WO2011160037)采用CrownpakTM CR+(150×4.6 mm)手性柱，示差折光检测器直接对3-氨基哌啶进行检测，其流动相为95:5（V:V）的HClO4 (pH=1) : MeOH，柱温0℃，流速0.6 mL/min，(S)-3-氨基哌啶3.0min出峰，(R)-3-氨基哌啶3.7min出峰。但实际上示差折光检测器对分析的样品量要求很大。Watanabe等人（Tetsuya Assignee Sumitomo Chemical Co.,Ltd., Japan 2009）采用氯甲酸丙酯为衍生化试剂对3-氨基哌啶进行衍生，采用CHIRALCEL AS-RH (150×4.6 mm) 手性柱在254nm下对衍生物进行分析，其流动相组成为70:30（V:V）的水:乙腈，流速1.0 mL/min，(S)-衍生物19.1min 出峰，(R)-衍生物31.5min 出峰。Sakarai等(Tetrahedron:Asymmetry )采用二对甲基苯甲酰L-酒石酸为衍生化试剂对3-氨基哌啶进行衍生化使其在紫外254nm下可见，采用GL Science Inertsil ODS-2(150×4.6 mm)色谱柱，254nm下对衍生物进行分析，其流动相为50:50（V:V）的0.03%氨水溶液（醋酸调pH=4.9）: MeOH，柱温40℃，流速1.0 mL/min，(S)-衍生物39.4min出峰，(R)-衍生物42.5min出峰，能达到较好的分离效果。
3-氨基哌啶是利拉利汀的重要中间体，建立并确定3-氨基哌啶的定性、定量方法以及手性ee值测定方法对3-氨基哌啶的检测和监测具有重要意义。HPLC检测法具有检测灵敏度高、精确度高，检测所需时间少，检测结果重复性高等优点，是当前分析化学中常用检测手段。
相比示差折光检测器，紫外检测器具有更高的灵敏度和稳定性。但由于3-氨基哌啶及其手性异构体紫外吸收很弱，使用常规的紫外检测存在末端吸收干扰等问题，通常采用衍生化方法使之紫外吸收增强从而提高检测灵敏度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氨基哌啶进行定性、定量和对映体过量率分析的方法。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案为： 
一种3-氨基哌啶的HPLC定性、定量分析和对映体过量率分析方法，具体包括如下步骤：
步骤一、衍生化
将3-氨基哌啶溶于有机溶剂中，在一定的温度条件下，以苯甲酰氯为衍生化试剂，调节3-氨基哌啶和苯甲酰氯的摩尔比，进行衍生化反应生成二苯甲酰-3-氨基哌啶，反应式见式I；
步骤二、HPLC分析
采用反相高效液相色谱-紫外光谱检测器对二苯甲酰-3-氨基哌啶进行定性、定量分析和对映体过量率分析，进而得到对3-氨基哌啶进行定性、定量分析和对映体过量率分析；
式I。
所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷和己烷中的一种或两种以上的组合。
所述有机溶剂的体积与3-氨基哌啶的体积比为0.5~300:1，优选的为2~20:1。
所述一定温度是指从10℃到回流温度。
本发明的回流温度具体数值与有机溶剂的选择有关，本领域技术人员可以根据溶剂的选择清楚的确定回流温度的范围。
所述3-氨基哌啶和苯甲酰氯的摩尔比为1:2~1:20。
所述紫外光谱检测器的检测波长为220~300 nm，优选230-260nm。
高效液相色谱定性、定量分析所使用的色谱柱是普通反相C18柱分析，流动相由水和有机溶剂组成，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或两种；有机溶剂占流动相总体积的百分比大于50%并小于100%，优选范围为60%-80%。
高效液相色谱对映体过量率分析所使用的色谱柱是以糖蛋白为填料的手性柱进行分析，糖蛋白可选自牛血清蛋白或卵粘蛋白，流动相由磷酸盐水溶液和有机溶剂组成溶液，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或两种，所述有机溶剂为乙腈，有机溶剂占流动相总体积的百分比大于 5%并小于15%，优选大于6% 并小于10%。
本发明中，二苯甲酰-3-氨基哌啶的反相色谱分析条件优选为：
迪马C18色谱柱，流动相为水-甲醇(40:60)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。  
本发明中，二苯甲酰-3-氨基哌啶的的手性色谱分析条件如下：
色谱柱是以糖蛋白为填料的手性柱进行分析，糖蛋白可选自牛血清蛋白或卵粘蛋白，流动相由磷酸盐水溶液和有机溶剂组成溶液，所述磷酸盐水溶液的浓度为0.02 mol/L，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或两种，优选的，所述有机溶剂为乙腈，有机溶剂占流动相总体积的百分比大于 5%并小于15%，优选大于6% 并小于10%。
本发明中，二苯甲酰-3-氨基哌啶的的手性色谱分析条件选自以下任一种：
(1)液相色谱条件A：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.02 mol/L磷酸盐水溶液-乙腈(92:8)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL；
(2)液相色谱条件B：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.02 mol/L磷酸盐水溶液-甲醇(91:9)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL；
(3)液相色谱条件C：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.02 mol/L磷酸盐水溶液-异丙醇(94:6)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。
与现有技术相比，本发明取得的有益效果为：
本发明给出了3-氨基哌啶的衍生化方法，通过控制反应条件，选择性生成单一衍生化产物，巧妙地控制了3-氨基哌啶的衍生产物二苯甲酰-3-氨基哌啶的选择性生成，并建立了二苯甲酰-3-氨基哌啶的定性、定量和手性ee值的高效液相色谱分析方法。该方法操作简单、重现性好、灵敏度高、准确性强、便于标准化操作，衍生化产物性质稳定。通过对二苯甲酰-3-氨基哌啶进行定性、定量和对映体过量率分析，从而实现3-氨基哌啶进行定性、定量和对映体过量率（手性ee值）分析。
附图说明
图1：(RS)-二苯甲酰-3-氨基哌啶样品反相高效液相色谱图；
图2：(RS)-二苯甲酰-3-氨基哌啶样品手性色谱分析图；
图3：(R)-二苯甲酰-3-氨基哌啶样品手性色谱分析图局部放大图；
图4：(S)-二苯甲酰-3-氨基哌啶样品手性色谱分析图局部放大图；
在附图中：1为(R)-二苯甲酰-3-氨基哌啶，2为(S)-二苯甲酰-3-氨基哌啶。
 具体实施方式
实施例1：3-氨基哌啶的反相高效液相色谱分析
（1）(RS)-3-氨基哌啶的反相高效液相色谱分析
称取(RS)-3-氨基哌啶2.9 g (0.029mol)，溶于40mL石油醚中，在40℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯16.4g (0.116mol)。TLC监测反应，反应结束后蒸干溶剂得(RS)-二苯甲酰-3-氨基哌啶。
将(RS)-二苯甲酰-3-氨基哌啶用流动相溶解后采用高效液相色谱进行检测分析。液相色谱条件：迪马C18色谱柱，流动相为水-甲醇(40:60)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间见下表1，其图谱见图1。
    （2）(R)-3-氨基哌啶的反相高效液相色谱分析
称取(R)-3-氨基哌啶2.9 g (0.029mol)，溶于40mL二氯甲烷中，在40℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯12.4g (0.088 mol)。TLC监测反应，反应结束后蒸干溶剂得(R)-二苯甲酰-3-氨基哌啶。
(R)-二甲苯酰-3-氨基哌啶的液相色谱条件：迪马C18色谱柱，流动相为水-甲醇(40:60)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间见下表1。 
（3）(S)-3-氨基哌啶的反相高效液相色谱分析
称取(S)-3-氨基哌啶2.9 g (0.029mol)，溶于40mL二甲苯中，在40℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯13.4 g (0.095mol)。TLC监测反应，反应结束后蒸干溶剂得(S)-二苯甲酰-3-氨基哌啶。
(S)-二甲苯酰-3-氨基哌啶的液相色谱条件：迪马C18色谱柱，流动相为水-甲醇(40:60)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间见下表1。    
实施例2：(RS)-3-氨基哌啶的手性纯度分析
称取(RS)-3-氨基哌啶2.9 g (0.029mol)，溶于40mL己烷中，在40℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯16.4g (0.116mol)。TLC监测反应，反应结束后蒸干溶剂得(RS)-二苯甲酰-3-氨基哌啶。
将(RS)-二苯甲酰-3-氨基哌啶用流动相溶解后采用高效液相色谱进行检测分析。
（1）液相色谱条件A：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015 mol/L磷酸盐水溶液-乙腈(92:8)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间与分离度及手性纯度见下表2，其图谱见图2。
（2）液相色谱条件B：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015 mol/L磷酸盐水溶液-甲醇(91:9)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间与分离度及手性纯度见下表2。
（3）液相色谱条件C：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.015 mol/L磷酸盐水溶液-异丙醇(94:6)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。保留时间与分离度及手性纯度见下表2。
实施例3：(R)-3-氨基哌啶供试品的手性纯度分析
称取(R)-3-氨基哌啶供试品2.9 g (0.029mol)，溶于40mL二氯甲烷中，在38℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯16.4g (0.116mol)。TLC监测反应，反应结束后蒸干溶剂得(R)-二苯甲酰-3-氨基哌啶。
将(R)-二苯甲酰-3-氨基哌啶用流动相溶解后采用高效液相色谱进行检测分析。
(1)液相色谱条件A：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.02 mol/L磷酸盐水溶液-乙腈(92:8)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见下表3，其液相谱图部放大图见图3。
(2)液相色谱条件B：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.02 mol/L磷酸盐水溶液-甲醇(91:9)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见下表3。
(3)液相色谱条件C：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.02 mol/L磷酸盐水溶液-异丙醇(94:6)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见下表3。
实施例4：(S)-3-氨基哌啶供试品的手性纯度分析
称取(S)-3-氨基哌啶供试品2.9 g (0.029mol)，溶于40mL甲苯中，38℃下搅拌，缓慢滴加苯甲酰氯16.4g (0.116mol)。TLC监测反应，反应结束后蒸干溶剂得(S)-二苯甲酰-3-氨基哌啶。
将(S)-二苯甲酰-3-氨基哌啶用流动相溶解后采用高效液相色谱进行检测分析。
(1) 液相色谱条件A：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.02 mol/L磷酸盐水溶液-乙腈(92:8)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见表4，其液相谱图部放大图见图4。
(2) 液相色谱条件B：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.02 mol/L磷酸盐水溶液-甲醇(91:9)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见表4。
(3) 液相色谱条件C：ChromTech CHIRAL-AGP色谱柱，流动相为0.02 mol/L磷酸盐水溶液-异丙醇(94:6)，紫外检测波长为254nm，流速为0.8 mL/min，柱温为30℃，进样体积20μL。峰面积百分比及手性纯度见表4。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (9)

1.一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤一、衍生化
将3-氨基哌啶溶于有机溶剂中，在一定的温度条件下，以苯甲酰氯为衍生化试剂，调节3-氨基哌啶和苯甲酰氯的摩尔比，进行衍生化反应生成二苯甲酰-3-氨基哌啶，反应式见式I；
步骤二、HPLC分析
采用反相高效液相色谱-紫外光谱检测器对二苯甲酰-3-氨基哌啶进行定性、定量分析和对映体过量率分析，进而得到对3-氨基哌啶进行定性、定量分析和对映体过量率分析；
式I。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：有机溶剂选自甲苯、二甲苯、石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷和己烷中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：所述有机溶剂的体积与3-氨基哌啶的体积比为0.5~300:1，优选的为2~20:1。
4.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：所述一定温度是指从10℃到回流温度。
5.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：所述3-氨基哌啶和苯甲酰氯的摩尔比为1:2~1:20。
6.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于所述紫外光谱检测器的检测波长为220~300 nm，优选230-260nm。
7.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：高效液相色谱定性、定量分析所使用的色谱柱是普通反相C18柱分析，流动相由水和有机溶剂组成，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或两种；有机溶剂占流动相总体积的百分比大于50%并小于100%，优选范围为60%-80%。
8.根据权利要求1所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：高效液相色谱对映体过量率分析所使用的色谱柱是以糖蛋白为填料的手性柱进行分析，糖蛋白可选自牛血清蛋白或卵粘蛋白；流动相由磷酸盐水溶液和有机溶剂组成溶液，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的一种或两种，有机溶剂占流动相总体积的百分比大于 5%并小于15%，优选大于6% 并小于10%。
9.根据权利要求8所述的一种3-氨基哌啶的HPLC分析方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈。
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CN104007202B (zh) 2015-11-18

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