CN103998349A - 对比介质的包装 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含容器的包装，所述容器填充有对比介质的过饱和溶液并且使用封闭装置封闭。所述包装包含含有炭黑的封闭装置。本发明还涉及用于在储存期间改进所述对比介质的稳定性的方法，特别是，所述方法包括将对比介质填充到容器中和使用包含炭黑的封闭装置封闭容器。

Description

对比介质的包装
本发明涉及用于对比介质的包装材料，更具体地，本发明涉及包含填充有对比介质并且使用封闭装置封闭的容器的包装。特别是，本发明涉及包含封闭装置的包装材料，这为其中填充的对比介质提供提高的稳定性。本发明还涉及用于在储存期间改进所述对比介质的稳定性的方法，特别是，包括在容器中填充对比介质，和使用封闭装置封闭容器的方法，其在储存期间为对比介质提供提高的稳定性。
所有诊断成像基于由身体内的不同结构获得不同的信号水平。因此，例如，对于要在图像中可见的给定的身体结构，在X-射线成像中，该结构导致的X-射线衰减必须与周围组织不同。身体结构及其环境之间的信号差异通常称为对比，并且在诊断成像中已致力于增强对比的装置，因为身体结构及其环境之间的对比越大，则图像的质量越高，并且它们对于实施诊断的医师的价值越大。图像的诊断质量强烈地取决于在成像程序中固有的噪声水平，并且可因此将对比水平与噪声水平的比率视为代表用于诊断图像的有效的诊断质量因素。实现改进这样的诊断质量因素长期以来是并且仍然是重要的目标。
在例如X-射线的技术中，改进诊断质量因素的一种方法是引入对比增强材料，配制该材料作为进入成像身体区域中的对比介质。因此，对于X-射线，对比剂的早期实例为不溶性无机钡盐，其在它们分布进入的身体区域中增强X-射线衰减。最近50年，X-射线对比剂领域已由可溶性含碘化合物占主导地位。近数十年来，通过开发新的试剂，持续改进碘化的X-射线对比介质的临床安全性；从离子单体(IsopaqueTM)到非离子单体(例如，OmnipaqueTM)和非离子二聚物(例如，VisipaqueTM)。利用对比介质主要受以下控制：其毒性、其诊断效力、对于对比介质给药的受试者可能具有的不利作用以及生产、储存和给药的容易性。对比介质的毒性和不利的生物学影响由制剂介质(即，诊断组合物)的组分促成，所述组分例如，溶剂或载体以及对比剂自身及其组分例如离子对比剂的离子以及其代谢物。
制造非离子X-射线对比介质涉及生产化学药物、活性药物成分(API)（即，对比剂），接着配制成为药物产品，本文中表示为X-射线对比介质。在制备X-射线对比介质中，将对比剂与添加剂(例如盐)混合，任选在生理学耐受的载体中分散后。当包括添加剂和制备组合物时，对比剂(例如非离子碘化化合物，例如，非离子单体或非离子二聚物)必须完全溶解于载体中。用于制备X-对比介质的公知的过程包括在载体(例如注射用水)中加热对比剂，以确保完全溶解。例如对于对比介质Visipaque制剂，该过程包括在注射用水中溶解对比剂碘克沙醇，和加热至约98℃。在该温度下加热足够的时间段确保对比剂完全溶解。
碘化的x-射线对比介质常见的是，它们为高度浓缩的溶液，并且实现足够的溶解度是个挑战。此外，不同的X-射线对比剂具有不同的溶解度，导致在第二生产中不同的挑战。例如本申请人的WO 2009/008734公开了一类新的化合物和它们作为X-射线对比剂的用途。该化合物为含有两个连接的碘化苯基的二聚物。连接两个碘化苯基的桥连为任选被1-6个-OH或-OCH3基团取代的直链C3-C8亚烷基链。本申请人发现落入WO2009/008734的式I的化合物I(Ioforminol，为一种特定的二聚X-射线对比剂)具有有利的性质。
化合物I：5-[甲酰基-[3-[甲酰基-[3,5-双(2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基]氨基]-2-羟基丙基]氨基]-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰胺。
Ioforminol的注射溶液高度过饱和。其中在给定的温度下溶质(活性药物成分，API)的浓度超过平衡溶质浓度的溶液被认为是过饱和的。这是有可能的，因为当将溶液冷却低于饱和温度时，溶质不立即沉淀。这样的溶液表示为过饱和。饱和温度为其中所有固体API (无定形和结晶)明显完全溶解的温度。当Ioforminol的溶解度随着降低的温度而降低时，过饱和度提高。非常不期望在储存条件下在注射溶液中成核并因此沉淀。为了得到具有可接受的保存寿命的在工业上可接受的产品，需要药物产品在30℃下保持没有结晶达最少两年。已寻求改进溶液的物理稳定性的方式，即，在储存条件下防止成核达一定时间。
过饱和溶液在热力学上不稳定，在储存时易于成核，因此沉淀。迄今为止，相信沉淀的开始主要取决于过饱和的程度、溶质结晶和外来颗粒（例如灰尘或其它杂质）的存在(即，纯度)和溶液的储存温度。通过对溶液适当的处理，可例如延迟沉淀的开始，例如通过在本申请人的WO2011/117236中描述的第二生产过程，利用温度和pH调节。
本申请人现已发现，可影响结晶并因此影响过饱和溶液的物理稳定性的一个因素是溶液所暴露于的材料(例如包装材料)的表面性质。
Novo Nordisk A/S的US7,344,766涉及药物的包装，更具体地，呈现由热塑性弹性体制备的阻塞物，用于医疗容器。该专利呈现两种阻塞物组分的组合，这导致在使用阻塞物封闭的容器中，物质从溶液的泄漏降低。所述两种组分为基于丁基的橡胶和聚合物，例如热塑性聚合物，例如，其量为70-90 %重量的基于丁基的橡胶和10-30 %重量的热塑性聚合物。该专利还提议，可加入常规的填料，例如炭黑、粘土、滑石和白炭黑。
本发明提供包含过饱和溶液的对比介质的稳定性问题的解决方案，使得减少或避免沉淀。
在第一方面，本发明提供一种包装，所述包装包含用含有炭黑的封闭装置封闭的容器，其中所述容器填充有x-射线对比剂的过饱和溶液。
在一个优选的实施方案中，过饱和溶液包含对比剂Ioforminol。
Ioforminol的溶液为过饱和溶液，并且溶液为对比介质。术语过饱和溶液、X-射线诊断组合物和x-射线对比介质在本文件中可互换使用，并且具有相同的含义。当容器使用包含炭黑的封闭装置封闭时，发现对比介质(例如Ioforminol的溶液)的物理稳定性显著提高。
炭黑[C.A.S No. 1333-86-4]实际上为胶体颗粒形式的纯元素碳。其物理外观为黑色、细微分散的粒料或粉末。炭黑在轮胎中已用作增强剂，而应用还扩展到包括色素沉着、紫外稳定和在多种产品中作为传导剂。炭黑为多种涂布应用提供色素沉着、传导性和UV保护。炭黑增强制剂并且在满足特定的颜色要求中提供宽的灵活性。在橡胶中，加入炭黑，既作为填料又作为加强或增强剂。炭黑可宽泛地定义为具有无定形准石墨分子复杂结构的碳的非常细的颗粒聚集物。这些性质对实际的性质(例如黑度和分散性)具有大的影响。基于表面积和结构测量结果，将炭黑分类和指定级别。
炭黑的表面活性受到石墨平面取向以及有机侧基的数量和种类的影响。在分子水平上，炭黑由芳环的缩合产生的无定形石墨层平面组成。炭黑的表面含有众多种类的有助于表面活性水平的有机官能团，例如苯酚、羟基、内酯、羧酸和醌。炭黑对橡胶的影响可在加工和硫化性质方面得以最好描述。在选择用于弹性体制剂的炭黑中，必须考虑炭黑的级别和载荷的程度。可根据表面积(粒径)、结构和载荷水平汇总炭黑对任何给定的橡胶性质的总体作用。现已意外地发现，复杂表面结构和在炭黑颗粒聚集物表面上存在的各种官能团可防止分子得到晶体生长所需的取向，因此提高过饱和溶液的物理稳定性。
本申请人现已意外地发现，与不含炭黑的阻塞物相比，在与过饱和溶液接触的封闭装置的材料中包括炭黑有利地影响溶液的稳定性。因此，已发现当在容器中填充过饱和溶液并且使用包含炭黑的封闭装置封闭时，过饱和溶液(例如Ioforminol的溶液)的物理稳定性显著提高。本发明的封闭装置具有以下效果：比起在使用不含炭黑的封闭装置封闭的容器中填充的溶液，在显著更长的时间内，在过饱和溶液中避免颗粒形成和生长，并且溶液保持稳定，没有沉淀。
在一个实施方案中，包装的容器选自瓶、小瓶和注射器。容器可为玻璃或塑料，例如不透明或透明的塑料，包括包含聚丙烯、环烯烃聚合物(COP)和环状烯烃共聚物(COC)的塑料。容器具有口。在一个优选的实施方案中，容器由塑料而不是玻璃制成。
包装的封闭装置选自阻塞物、柱塞阻塞物、柱塞、密封、帽、盖和软木塞，和它们的组合。封闭装置的一部分由弹性体制成，并且这部分的至少部分与容器的内含物物理接触，即，与在容器中填充的对比介质物理接触。优选封闭装置为阻塞物或柱塞阻塞物，并且这样的阻塞物由弹性体制成。
在其中封闭装置为阻塞物的实施方案中，将阻塞物可去除地插入容器的口中。存在不同的阻塞物类型和形状。两种主要的形状为所谓的注射阻塞物和冷冻干燥器阻塞物。本发明涵盖适合小瓶(口的直径≤ 20 mm)或瓶(口的直径> 20 mm)的方便用于药物包装的任何阻塞物形状。阻塞物应提供良好的密封性质和自密封性质、化学稳定性、在高温下良好的灭菌性质和强防水和防潮性能。包装可包含其他部件，例如封闭容器的其它部件。例如，帽可覆盖阻塞物，即，阻塞物具有顶部密封。在一个实施方案中，所述帽可包含可去除部分，可将其除去，以获得进入所述阻塞物的通路。所述可去除部分可具有可接合构件，由使用者操作，以除去可去除部分。所述可接合构件可例如包含与可去除部分向上间隔的环。所述帽还可包含大体上围绕可接合构件的外周延伸的壁，以保护其免受意外操作或缠绕。所述壁优选具有通过其中的至少一个开口。帽还优选包含至少一个凸出，其用作所述可接合构件的枢轴。帽优选提供有构件，当将所述包装封闭时，该构件与所述阻塞物接合，以保护所述阻塞物的限定区域免于污染。
在另一个实施方案中，包装为注射器，或者也称为药筒，并且在该实施方案中，容器为注射器的桶。柱塞或活塞，在注射器的桶内可移动，以通过其端部驱出对比介质。包含炭黑的封闭装置为柱塞阻塞物。因此，注射器的柱塞具有柱塞阻塞物，即，在柱塞末端的弹性体，其与包含在桶中的对比介质接触，并且该柱塞阻塞物包含炭黑。优选，注射器为单次使用注射器或预先填充的注射器。柱塞提供滑动力和密封性二者。
在本发明的容器中填充的对比介质可为备用浓度，或者可为浓缩物形式，用于在给药前稀释。通过加入等离子体阳离子，可期望补充溶液的渗透压，以降低在药丸注射后由不平衡效应引起的毒性贡献。特别是，对于所有碘浓度，加入钠、钙、钾和镁离子，以提供与血液等渗的对比介质，是期望并且可得到的。等离子体阳离子可以盐形式提供，其具有生理学耐受的反荷离子，例如，氯离子、硫酸根、磷酸根、碳酸氢根等，优选使用等离子体阴离子。
市售可得的封闭装置(例如阻塞物)可在不同的材料中得到。用于本发明的封闭装置应遵从主要的药典，例如美国和欧盟药典。封闭装置可由标准制剂制备或者可按惯例制备。未鉴定为黑色并且包含炭黑的市售可得的“现货”阻塞物，但是根据要求可由橡胶阻塞物的主要供应商得到。由于含炭黑的封闭装置的生产涉及产生细微分散的黑灰，这样的封闭装置通常不是供应商的第一选择。现货阻塞物(例如灰色或红色橡胶阻塞物)通常充足，并且由供应商提供。根据本发明可用的阻塞物可根据要求得自主要供应商，例如West Pharmaceutical Systems，Helvoet Pharma，Stelmi或Daikyo Seiko。
本发明人意外的是，测试一系列不同材料的封闭装置，包括用于小瓶和瓶的阻塞物和用于注射器的柱塞阻塞物，含炭黑的封闭装置为对比介质提供显著提高的物理稳定性。用于弹性体阻塞物的材料的公知组分为氯丁基和溴丁基橡胶。本发明的包装的封闭装置优选包含这样的基于卤代丁基的橡胶作为主要组分。备选或附加地，封闭装置材料可包括其它弹性体，例如热塑性聚合物，例如选自聚异戊二烯、苯乙烯丁二烯橡胶、聚丙烯和聚乙烯的那些。
因此，炭黑为封闭装置的材料的主要组分的添加剂。封闭装置的材料的颜色可用作封闭装置的材料包含多少炭黑的指标。炭黑越多，则封闭装置的材料的颜色越深。典型的灰色阻塞物包含约0.13 %重量炭黑。向弹性体加入二氧化钛和炭黑的混合物可得到灰色，而二氧化钛仅得到白色。已发现在使用封闭装置封闭的容器中，比起较浅颜色的阻塞物，具有黑色的橡胶阻塞物为对比介质提供更高程度的稳定性。在一个优选的实施方案中，本发明的封闭装置为黑色。因此，存在足够的炭黑使其带黑色，并且提供其它颜色添加剂(例如二氧化钛)不提供的性质。假定用于本发明的封闭装置的材料应包含0.1-5.0 %重量炭黑，特别是对于包含基于卤代丁基的橡胶的封闭装置。更优选材料包含0.3-2.5 %重量炭黑。在一个实施方案中，材料包含约1 %重量炭黑。比起基于丁基的橡胶材料，对于其它基于橡胶的材料，可使用较高含量的炭黑，例如包含基于苯乙烯的橡胶的本发明的封闭装置可具有最多21%的炭黑含量。由于容器材料与封闭装置材料之间改进的相容性，这样的其它橡胶基料可用于封闭装置。食品和药物管理局(FDA，美国)设定炭黑的使用上限，并且该水平应不超过聚合物的2.5 %重量，条件是制备是通过冲击过程。除了弹性体和炭黑以外，在封闭装置材料的制剂中还可存在其它成分，例如填料、增塑剂、抗氧化剂和颜料。
在一个优选的实施方案中，封闭装置包含氯丁基或溴丁基橡胶，最优选氯丁基。在一个实施方案中，本发明的包装使用选自PH701/45炭黑art. no.1071和PH701/45炭黑art. no.4412的材料的封闭装置来封闭。一些阻塞物包含涂层，例如层压材料，例如，FluroTec®，并且这样的阻塞物可用于本发明的包装，条件是它们在弹性体中包括炭黑。
在另一个实施方案中，用于本发明的过饱和溶液为低渗透对比介质(LOCM)。优选对比介质的对比剂为非离子碘化单体化合物或非离子碘化二聚化合物，即，包含单一的三碘化苯基的化合物或包含两个连接的三碘化苯基的化合物。然而，还包括三聚、四聚和五聚化合物。相关的单体和二聚化合物由本申请人的申请WO2010/079201提供。特别相关的单体化合物描述于WO97/00240，特别是，实施例2的化合物BP257，以及另外为市售可得的化合物碘帕醇、碘美普尔、碘佛醇、碘普胺、碘佛醇、碘比醇、碘喷托和碘海醇。最特别优选化合物碘帕醇和碘海醇。
特别相关的二聚化合物为两个连接的三碘化苯基的式(I)的化合物，表示为非离子二聚化合物，
R─N(CHO)─X─N(R6)─R
　　　　式(I)
及其盐或光学活性异构体，
其中
X表示C3-C8直链或支化亚烷基部分，任选其中一个或两个CH2部分被氧原子、硫原子或NR4基团代替，并且其中亚烷基部分任选被最多六个-OR4基团取代；
R4表示氢原子或C1-C4直链或支化烷基；
R6表示氢原子或酰基官能，例如甲酰基；和
每个R独立地相同或不同，并且表示三碘化苯基，优选2,4,6-三碘化苯基，被两个基团R5进一步取代，其中每个R5相同或不同，并且表示氢原子或非离子亲水部分，条件是在式(II)的化合物中至少一个R5基团为亲水部分。优选的基团和化合物在申请WO2010/079201和WO2009/008734中描述，其通过引用结合到本文。
在其中过饱和溶液包含Ioforminol以外的另一对比剂的实施方案中，所用的容器优选为注射器，其中柱塞阻塞物包含炭黑。最优选，注射器为填充有对比介质的过饱和溶液的预填充注射器。
对比介质所暴露于(即，与之物理接触)的封闭装置的表面尺寸可影响沉淀，但是未发现直接关联。其它参数像封闭装置的形状和封闭材料的组成似乎更重要。
X-射线对比介质可通过注射或灌注给药，例如，通过血管内给药。如果包装的容器为瓶并且封闭装置为阻塞物，阻塞物可通过皮下注射针、灌注针或类似物穿刺，以排出内含物。或者，可除去整个阻塞物，以能够倒出或插入套管或吸管，以装入自动注射器。在一个实施方案中，X-射线诊断组合物按快速血管内注射给药，在另一个实施方案中，其按稳态灌注给药。
在第二方面，本发明提供一种改进X-射线对比剂的过饱和溶液的稳定性的方法，其中所述方法包括填充溶液到容器中，和使用包含炭黑的封闭装置封闭容器。
关于第一方面，X-射线对比剂为非离子碘化单体化合物或非离子碘化二聚化合物，最优选ioforminol。关于第一方面，包装的容器选自瓶、小瓶和注射器。瓶可为玻璃或塑料，例如不透明或透明的塑料。包装的封闭装置选自阻塞物、柱塞阻塞物、柱塞、密封、帽、盖和软木塞。优选封闭装置为阻塞物或柱塞阻塞物。
在一个实施方案中，本发明的方法还包括灭菌步骤。
优选该灭菌包括在填充后热处理。在填充容器期间非常难以获得不含颗粒的气氛。容器还可含有微小颗粒，尽管洗涤了容器。对于溶解由灰尘带到容器的外来颗粒和使存在于溶液中的不溶性外来颗粒失活，在超过对比剂的饱和温度在合适的温度下对填充和密封的容器的最终热处理是关键的，例如，蒸汽灭菌。
该方面包括与本发明的第一方面相同的特征和备选项(fall-back)。
可见使用本发明的方法，用包含炭黑的封闭装置封闭容器，提高对比介质的物理稳定性，并且对比介质可储存更长的时间。已测试各种封闭装置。因此，包含ioforminol的过饱和溶液的瓶和注射器分别在不同的温度下使用各种阻塞物和柱塞阻塞物封闭，并且储存。使用本发明的包装和方法，结果清楚地显示在用黑色的含炭黑阻塞物封闭的容器中的溶液提供更长的物理稳定性。将填充的容器在25、40和50℃下储存。对于使用不含炭黑的阻塞物封闭的溶液，比含炭黑的阻塞物早得多地开始沉淀。对于Fluro Tec®涂布的阻塞物，在2-3周后已开始沉淀，即使在较低的温度下。对于炭黑阻塞物，在25和40℃下储存，即使在24周(5个月)后，使用炭黑类型阻塞物封闭的瓶子不具有任何沉淀迹象。使用本发明的包装和方法，相信过饱和溶液可储存3年，或至少2.5年，或至少2年，而没有任何沉淀迹象。
参考以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例：
实施例1：在不同的温度下和使用不同的封闭装，Ioforminol溶液的稳定性测试
设计实验研究来查明主要包装材料如何影响Ioforminol 320 mgI/ml的物理稳定性。
在该研究中包括填充有Ioforminol 320 mgI/ml制剂的带有不同阻塞物的不同小瓶和瓶(玻璃、聚丙烯、透明的塑料)。将具有不同的阻塞物(封闭物)的样品(小瓶、PLUSPAK™和透明的塑料瓶)在25、40和50℃下储存。阻塞物由溴丁基橡胶和氯丁基橡胶制成，一些为黑色的，包含炭黑(黑色阻塞物)，一些包含其它红褐色和灰色材料，一些涂布有FluroTec®。对于每一个研究，测试20或30个相同的包装。每周检查容器，达6个月。从6个月起，每月检查容器，并且从12个月起，每第三个月检查容器。
在下表1中提供结果的摘录。在40℃和50℃下储存15个月后的结果清楚地显示在样品之间结晶的差异，取决于用于阻塞物的材料。比起使用例如FluroTec®涂布的阻塞物的小瓶，发现在使用炭黑阻塞物(黑色)的所有小瓶中的Ioforminol 320 mgI/ml溶液更稳定(没有或很少容器观察到结晶)。
玻璃和透明的塑料瓶的结果显示，阻塞物的材料明显地影响Ioforminol 320 mgI/ml的物理稳定性。在50℃下，结果在以下范围：从在2周后开始沉淀（使用FluroTec®涂布的阻塞物约80 %的样品沉淀)；到没有或仅1-3个容器具有沉淀(对于使用炭黑阻塞物的样品)。
PP：聚丙烯
COP：环烯烃聚合物
COC：环状烯烃共聚物
表1
1.认为该样品是随机沉淀，并且没有沉淀单元增加数量的趋势
2.在19周后第一次观察到新的有沉淀的单元

Claims (13)

1. 一种包装，所述包装包含容器，所述容器由包含炭黑的封闭装置封闭，其中所述容器填充有x-射线对比剂的过饱和溶液。
2. 权利要求1的包装，其中所述过饱和溶液包含对比剂Ioforminol。
3. 权利要求1或2的包装，其中所述容器选自瓶、小瓶和注射器。
4. 权利要求1-3中任一项的包装，其中所述封闭装置选自阻塞物、柱塞阻塞物、柱塞、密封、帽、盖和软木塞。
5. 权利要求1-4中任一项的包装，其中所述封闭装置由于炭黑而带黑色。
6. 权利要求1-5中任一项的包装，其中所述封闭装置的材料包含最多21 %炭黑。
7. 权利要求1-6中任一项的包装，其中所述封闭装置的材料包含0.1-5.0 %炭黑。
8. 权利要求1-7中任一项的包装，其中所述封闭装置包含基于卤代丁基的橡胶。
9. 权利要求6的包装，其中所述封闭装置包含基于苯乙烯的橡胶。
10. 权利要求1-9中任一项的包装，其中所述封闭装置为阻塞物，并且所述包装还包含上覆所述阻塞物的帽。
11. 一种改进X-射线对比剂的过饱和溶液的稳定性的方法，其中所述方法包括将所述溶液填充到容器中，和使用包含炭黑的封闭装置封闭所述容器。
12. 权利要求11的方法，所述方法使用权利要求1-10中任一项的包装。
13. 权利要求11或12的方法，所述方法还包括灭菌步骤。
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