CN103965158A - 一种制备用于合成三唑并[4,5-d]嘧啶环戊烷化合物的中间体的方法 - Google Patents

一种制备用于合成三唑并[4,5-d]嘧啶环戊烷化合物的中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备一种化学结构如式1所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：（1）将化学结构如式2所示的化合物和非质子溶剂混合、溶解，充氢气反应得到含有化学结构如式3所示的化合物的反应液；和（2）将含有化学结构如式3所示的化合物的反应液与碱和氯甲酸苄酯混合，反应得到化学结构如式1所示的化合物。

Description

一种制备用于合成三唑并[4,5-d]嘧啶环戊烷化合物的中间体的方法
技术领域
本发明涉及化学合成，尤其涉及一种化合物[3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[四氢-6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]-氨基甲酸苄酯的合成方法。
背景技术
本发明所合成的化合物[3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[四氢-6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]-氨基甲酸苄酯，是制备一系列药学活性的三唑并[4,5-d]嘧啶环戊烷化合物的有用中间体，其合成具有重大的经济价值。
本发明所涉及的一锅法包括两个步骤，步骤1)氢化开环脱苄和步骤2)氨基保护。其中，步骤1)氢化开环脱苄的反应见报道于J.Chem.Soc.PekinTrans.1，1994，p.613-614,文献方法是以Pd/C为催化剂，以甲酸铵为氢供体，在甲醇中回流一小时，收率75%，此法不足之处在于反应收率明显偏低。另一篇文献J.Org.Chem.2005,70，p.6884-6890也报道了该反应，文献方法以Pd/C为催化剂，以甲醇为溶剂，加入甲酸铵，在氢气氛围下20℃反应，收率98%。但该文献对甲酸铵的投料量和氢气压力未作任何研究和说明，氢化时间也未报道，从反应成本和生产安全上来看，以上因素正是影响氢化反应的关键因素。WO2000034283在实施例中报道了步骤2)氨基保护的方法，该方法是以4-甲基-2-戊酮为有机溶剂，加入碳酸钾和水保持碱性条件，然后滴加氯甲酸苄酯，常温下反应4小时，然后分层，再用4-甲基-2-戊酮萃取水层，将合并的有机相浓缩，所得残余物过硅胶柱（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=95/5-90/10）得到产品，收率98%。
对现有技术步骤1)氢化开环脱苄反应进行的研究发现，以甲醇为溶剂时，常温下必须使用100倍体积以上的甲醇或回流时必须使用40倍体积以上的甲醇才能将原料溶清，极大地浪费了氢化反应釜的体积，降低了该步氢化反应的 生产效率；常温下氢化时，发现氢气压力0.8MPa下氢化24小时，原料反应不完全，化合物分子中的N-苄基难以脱去，大量生成中间体开环未脱苄产物（4），详见下式：
因此，本领域迫切需要提供一种方便且收率较高的制备化合物[3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[四氢-6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]-氨基甲酸苄酯的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种制备化合物[3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[四氢-6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]-氨基甲酸苄酯的方法。
本发明提供了一种化学结构如式1所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
（1）将化学结构如式2所示的化合物和非质子溶剂混合、溶解，充氢气反应得到含有化学结构如式3所示的化合物的反应液；和
（2）将含有化学结构如式3所示的化合物的反应液与碱和氯甲酸苄酯混合，反应得到化学结构如式1所示的化合物；
。
在另一优选例中，步骤（1）所述非质子溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；更佳地，步骤（1）所述非质子溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。
在另一优选例中，步骤（1）中充氢气使氢气压力为0.4MPa-1.0MPa；更佳地，所述氢气压力为0.6MPa-0.8MPa。
在另一优选例中，步骤（1）中所述反应的温度为40℃-80℃；更佳地，所述反应温度为50℃-70℃。
在另一优选例中，步骤（2）所述碱为无机碱；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；优选自碳酸氢钠或碳酸钠。
在另一优选例中，步骤（2）所述含有化学结构如式3所示的化合物的反应液是经过过滤的滤液。
在另一优选例中，步骤（2）的反应在常温下进行。
据此，本发明提供了提供一种方便且收率较高的制备化合物[3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[四氢-6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]-氨基甲酸苄酯的方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现以某些非质子溶剂，例如乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF等，代替甲醇为溶剂时，反应原料的溶解性较好；将反应温度控制在40-80℃时，反应进行得很顺利，能在较短的时间内反应完全；控制氢气压力在0.4MPa-1.0MPa时，反应效果好，所得产品纯度较好，未检测到明显杂质。在此基础上，完成了本发明。
具体地，本发明提供的式1所示的化合物的制备方法包括步骤：
第一步，将化学结构如式2所示的化合物和非质子溶剂混合、溶解，充氢气反应得到含有化学结构如式3所示的化合物的反应液；所述非质子溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；更优选为乙酸乙酯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。
第二步，将含有化学结构如式3所示的化合物的反应液与碱和氯甲酸苄酯 混合，反应得到化学结构如式1所示的化合物
在上述第一步中，充氢气使氢气压力为0.4MPa-1.0MPa；较佳地为0.6MPa-0.8MPa。
在上述第一步中，反应温度为40℃-80℃；较佳地为50℃-70℃。
在上述第二步中，所述碱为无机碱；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；优选自碳酸氢钠或碳酸钠。
在本发明的一个实施方式中，上述第二步中所述含有化学结构如式3所示的化合物的反应液是经过过滤的滤液。
在本发明的一个实施方式中，上述第二步的反应在常温下进行。
本发明根据溶剂统一化原理，以上述第一步的反应条件为参考对第二步进行改进，现有技术中使用的溶剂4-甲基-2-戊酮，沸点较高，难以完全蒸干，反应后处理需要过柱对产品进行纯化。本发明乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF等代替4-甲基-2-戊酮，反应进行顺利，反应收率也较高，无明显杂质生成，无需进行过柱纯化，同时试剂价格低廉，节约成本。
如本文所用，“室温”是指15-30℃，优选为20-25℃。
本发明涉及的化合物结构式如下：
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特 征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的制备化合物[3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[四氢-6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]-氨基甲酸苄酯的方法操作简便，后处理步骤少。
2、本发明提供的制备化合物[3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[四氢-6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]-氨基甲酸苄酯的方法试剂成本低，环保压力小，适合于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
取式（2）化合物1.00g，用40ml乙酸乙酯溶清，投入250ml氢化釜。加入10%钯碳0.10g，充氢气至0.8MPa，磁力搅拌，水浴控温60℃下氢化3小时。缓慢放气，TLC监测式（2）化合物反应完全。反应液过滤，将所得滤液投入250ml四口反应瓶，加入配置好的碳酸氢钠水溶液（1.63g溶于60ml水），常温下机械搅拌。缓慢滴加氯甲酸苄酯0.67g，10分钟滴完。4小时后反应完全，反应液静止分层，弃去水层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得白色固体1.15g，收率97.4%。
熔点：117℃-118℃
质谱（ES+,m/z）：308[M+H]+，330[M+Na]+
元素分析：C16H21NO5，计算值：C，62.53；H，6.89；N，4.56
测量值：C，62.83；H，7.17；N，4.77
实施例2
取式（2）化合物1.00g，用40ml四氢呋喃溶清，投入250ml氢化釜。加入10%钯碳0.12g，充氢气至0.8MPa，磁力搅拌，水浴控温60℃下氢化4小时。缓慢放气，TLC监测式（2）化合物反应完全。反应液过滤，将所得滤液投入250ml四口反应瓶，加入配置好的碳酸钠水溶液（1.01g溶于40ml水），常温下机械搅拌。缓慢滴加氯甲酸苄酯0.67g，10分钟滴完。4小时后反应完全，将反应液浓缩，除去大部分溶剂，然后加入水40ml，振摇使固体溶清，再用乙酸乙酯30ml×3萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得白色固体1.10g，收率93.4%。
熔点：116℃-118℃
质谱（ES+,m/z）：308[M+H]+，330[M+Na]+，637[2M+Na]+
1H NMR(CDCl3)δppm：1.26(3H,s)，1.27(3H,s)，1.75-2.02（2H，m），3.54-3.65(2H,m)，3.88-4.02(2H,m)，4.50(1H,dd)，5.08(2H,s)，7.35-7.45（5H,m）,8.10(1H,s)
实施例3
取式（2）化合物1.20g，用20ml DMF溶清，投入250ml氢化釜。加入10%钯碳0.12g，充氢气至0.7MPa，磁力搅拌，水浴控温60℃下氢化4小时。缓慢放气，TLC监测式（2）化合物反应完全。反应液过滤，用少量DMF洗涤滤饼，将所得滤液投入250ml四口反应瓶，加入配置好的碳酸氢钠水溶液（1.16g溶于40ml水），常温下机械搅拌。缓慢滴加氯甲酸苄酯1.02g，10分钟滴完。4小时后反应完全，用乙酸乙酯30ml×3萃取反应液，合并有机层，再用水20ml×6洗涤，再用饱和食盐水20ml洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得白色固体1.37g，收率97.1%。
熔点：116℃-118℃
质谱（ES+,m/z）：308[M+H]+，330[M+Na]+
实施例4
取式（2）化合物20.00g，用100ml乙酸乙酯振摇，略混，稍微加热即溶 清。将该乙酸乙酯溶液投入250ml氢化釜，加入10%钯碳2.00g，充氢气至0.8MPa，磁力搅拌，水浴控温60℃下氢化4.5小时。缓慢放气，TLC监测式（2）化合物反应完全。反应液过滤，用150ml乙酸乙酯洗涤滤饼，将所得滤液投入1l四口反应瓶，加入配置好的碳酸氢钠水溶液（19.30g溶于450ml水），常温下机械搅拌。缓慢滴加氯甲酸苄酯13.70g，20分钟滴完。4小时后反应完全，反应液静止分层，分液，水层用乙酸乙酯50ml×3萃取，合并有机层，再用40ml饱和食盐水洗涤一次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得白色固体22.91g，收率97.4%。
熔点：117℃-118℃
质谱（ES+,m/z）：308[M+H]+，330[M+Na]+,346[M+K]+
1H NMR(CDCl3)δppm：1.26(3H,s)，1.27(3H,s)，1.76-2.08（2H，m），3.56-3.68(2H,m)，3.92-4.08(2H,m)，4.65(1H,dd)，5.14(2H,s)，7.42-7.47（5H,m）,8.13(1H,s)
元素分析：C16H21NO5，计算值：C，62.53；H，6.89；N，4.56
测量值：C，62.65；H，6.93；N，4.50
实施例5
取式（2）化合物20.00g，用120ml四氢呋喃振摇溶解。将该四氢呋喃溶液投入250ml氢化釜，加入10%钯碳2.00g，充氢气至0.7MPa，磁力搅拌，水浴控温60℃下氢化5小时。缓慢放气，TLC监测式（2）化合物反应完全。反应液过滤，用120ml四氢呋喃洗涤滤饼，将所得滤液投入1l四口反应瓶，加入配置好的碳酸钠水溶液（20.28g溶于250ml水），常温下机械搅拌。缓慢滴加氯甲酸苄酯13.70g，20分钟滴完。4小时后反应完全，反应液浓缩，蒸出大部分四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯100ml×3萃取，合并有机层，再用30ml饱和食盐水洗涤一次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得白色固体22.58g，收率96.0%。
熔点：117℃-118℃
质谱（ES+,m/z）：308[M+H]+，330[M+Na]+
元素分析：C16H21NO5，计算值：C，62.53；H，6.89；N，4.56
测量值：C，62.63；H，6.95；N，4.54
下表列出了本发明探索反应条件的部分实验数据。
氢化反应条件
注：反应溶剂(ml/g)的用量是按式2化合物的投料量来计算；收率(%)是式3化合物的产量相比式2化合物的投料量来计算。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种化学结构如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
（1）将化学结构如式2所示的化合物和非质子溶剂混合、溶解，充氢气反应得到含有化学结构如式3所示的化合物的反应液；和
（2）将含有化学结构如式3所示的化合物的反应液与碱和氯甲酸苄酯混合，反应得到化学结构如式1所示的化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述非质子溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述非质子溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中充氢气使氢气压力为0.4MPa-1.0MPa。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氢气压力为0.6MPa-0.8MPa。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述反应的温度为40℃-80℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为50℃-70℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述碱为无机碱；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠；优选自碳酸氢钠或碳酸钠。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述含有化学结构如式3所示的化合物的反应液是经过过滤的滤液。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）的反应在常温下进行。
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