CN103958502A - 作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的喹唑啉化合物 - Google Patents

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Abstract

具有式(I)的化合物是ERK激酶的抑制剂，其中R1、R2、R3和Ar如本申请所定义。本申请还公开了用于治疗过增生性障碍的组合物和方法。

Description

作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的喹唑啉化合物
在先申请的交叉引用 
本申请要求2011年8月4日提交的US61/515,165的优先权权益，将其全部内容并入本文作为参考。 
技术领域
本发明涉及化合物，所述化合物抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，并通过抑制在癌组织中通常活动过度或者过表达的信号转导途径，可用于治疗过增生性和肿瘤病。本发明化合物是ERK(细胞外信号调节激酶)的选择性抑制剂。本发明还涉及用本发明范围内的化合物治疗癌症或者过增生性疾病的方法。 
背景技术
牵涉在肿瘤生长、进展，和转移中的过程通过在癌细胞中活化的信号途径介导。通过从配体结合的细胞表面受体酪氨酸激酶(RTK)如ErbB家族、PDGF、FGF，和VEGF受体酪氨酸激酶转播细胞外信号，ERK途径在调节哺乳动物细胞生长中起着核心作用。RTK的活化诱导磷酸化事件的级联(cascade)，其开始于Ras的活化。Ras的活化导致Raf(一种丝氨酸-苏氨酸激酶)的募集和活化。活化的Raf然后磷酸化并活化MEK1/2，MEK1/2然后磷酸化并活化ERK1/2。当活化时，ERK1/2磷酸化数种下游靶标，所述下游靶标牵涉在众多细胞事件中，所述细胞事件包括细胞骨架变化和转录激活。ERK/MAPK途径是对于细胞增殖而言最重要的途径之一，并且据信，ERK/MAPK途径在许多肿瘤中频繁活化。Ras基因(其在ERK1/2的上游)在数种癌症中突变，包括结肠直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌和胰腺肿瘤。在许多人类肿瘤中高Ras活性伴随着升高的ERK活性。另外，BRAF(Raf家族的一种丝氨酸-苏氨酸激酶)的突变与提高的激酶活性相关。BRAF的突变已经在黑色素瘤(60%)、甲状腺癌症(超过40%)和结肠直肠癌中鉴定出来。这些观察表明，在广谱的人类肿瘤中，ERK1/2信号途径是对于抗癌治疗而言有吸引力的途径(M.Hohno和J.Pouyssegur,Prog.in Cell Cycle Res.20035:219)。 
ERK途径也已经被引用为对于治疗疼痛和发炎而言有前途的治疗靶标(Ma,Weiya和Remi Quirion.“The ERK/MAPK pathway,as a target for the treatment of neuropathic pain.”Expert Opin.Ther.Targets.9(4)(2005):pp.699-713，以及Sommer,Claudia和Frank Birklein.“Resolvins and inflammatory pain.”F1000Medicine Reports.3:19(2011))。 
因此，ERK活性(即，ERK1和/或ERK2活性)的小分子抑制剂将可用于治疗广谱的癌症，例如黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌症、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌，和卵巢癌。这种贡献由本发明提供。 
发明内容
持续需要新的和新颖的治疗剂，其可用于癌症和过增生性病症。Raf/MEK/ERK途径是重要的信号途径，其经常在许多癌组织中过表达和/或活动过度。新的药物化合物的设计和开发是重要的。在本发明的一个方面，提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，其中，所述式I为： 
R1为杂环基或者杂芳基，所述基团任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代; 
Ar为苯基或者吡啶基，所述基团任选被1-5个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6酰基氨基、氰基和硝基; 
R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-氧杂二环[2.2.1]庚-5-基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-3-基，和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素、羟基、苯基、C1-3羟基烷基和氧代、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环 烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基任选被1-3个羟基、C1-3烷氧基或者卤素取代，(e)C1-6杂烷基，其中所述杂烷基部分至少包含C1-6羟基烷基或者C1-3烷氧基-C1-6烷氧基、(f)杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基和吡啶基，其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素，和(g)C1-3氰基烷基；所述基团任选取代有1-3个C1-6烷基和(g)C1-3氰基烷基； 
R3为氢或者卤素。 
在本发明的另一方面，提供式I化合物及其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，其中R1为杂环基或者杂芳基，所述基团任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代；Ar为苯基，其任选被1-5个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6酰基氨基、氰基和硝基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素、羟基、苯基、C1-3羟基烷基和氧代、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基任选被羟基或者卤素取代，和(e)C1-6杂烷基；R3为氢或者卤素。 
本发明还涉及通过向有此需要的患者给予治疗有效量的式I化合物而治疗过增生性障碍的方法。所述化合物可单独给予或者与至少一种其它抗过增生性或者化疗化合物共同给予。 
本发明还涉及抑制细胞中的ERK蛋白激酶活性的方法，其包括用有效减弱或者消除ERK激酶活性的量的式I化合物处理细胞。 
本发明还涉及药物组合物，其包含式I化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。 
具体实施方式
本申请使用的措词“一个或一种”(“a”或者“an”)实体是指一个或者多个所述实体；例如，化合物(a compound)是指一个或者多个化合物或者至少一个化合物。同样，在本申请中术语“a”(或者“an”)、“一个或者多个”，和“至少 一个”可互换使用。 
措词“如上面所定义”和"如本申请在上面所定义"是指在“发明内容”或者最宽权利要求中提供的对于每一基团的最宽定义。在下面提供的所有其它实施方案中，可存在于每个实施方案中的并且未明确定义的取代基保留在“发明内容”中提供的最宽定义。 
当在本说明书中使用时，无论是在过渡语中还是在权利要求主体中，应将术语"包括"和"包含"解释为具有开放式含义。也就是说，应将所述术语与短语"具有至少"或者"含有至少"同义地解释。当在方法的背景中使用时，术语"包括"意味着，方法至少包括列举的步骤，但是可包括额外的步骤。当在化合物或者组合物的背景中使用时，术语"包含"意味着化合物或者组合物至少包含列举的特征或者组分，但是也可包含额外的特征或者组分。 
本申请使用的术语"独立地"表示变量用于任何一种情况中，而不考虑在相同化合物内具有相同或者不同定义的变量的存在或者不存在。因此，在其中R"出现两次并定义为"独立的碳或者氮"的化合物中，两个R"可为碳，两个R"可为氮，或者一个R"可为碳和另一个可为氮。 
当在图示和描述在本发明中使用的或者要求保护的化合物的任何部分或者式中的任何变量(例如，R1、R4a、Ar、X1或者Het)出现超过一次时，它在每次出现时的定义独立于它在每次其它出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这种化合物导致稳定化合物。 
在价键结尾处的符号"*"或者穿过价键绘制的""各自表示官能团或者其它化学部分与其作为一部分的分子的剩余部分的连接点。因此，例如： 
绘制到环系中(相对于在不同的顶点处连接)的价键表示，价键可连接至任何适合的环原子。 
本申请使用的术语“任选”或者“任选地”表示，随后描述的事件或者情况可发生，但是不必发生，并且表示，所述描述包括事件或者情况发生的情形和事件或者情况未发生的情形。例如，“任选取代”意味着任选取代的部分可结合氢或者取代基。 
本申请使用的术语"约"表示近似，近似于大概，或者附近。当术语"约"连同数字范围一起使用时，它通过向上和向下延长所述数值范围的边界而修 改了所述范围。通常，本申请使用的术语"约"将所述值向上和向下修改20%。 
本申请使用的变量的数值范围列举意图传达，本发明可用等于所述范围内的任何数值的变量实施。因此，对于固有离散的变量，所述变量可等于数值范围的任何整数值，包括范围的端点。类似地，对于固有连续的变量，所述变量可等于数值范围的任何实值，包括范围的端点。作为实例，描述为具有0-2的值的变量可为0、1或者2(对于固有离散的变量)，和可为0.0、0.1、0.01、0.001，或者任何其它实值(对于固有连续的变量)。 
式I化合物呈现互变异构现象。互变异构化合物可作为两种或者更多种可相互转化的物质存在。质子转移互变异构体来源于两个原子之间的共价结合的氢原子的迁移。互变异构体通常作为平衡状态存在，以及分离单个互变异构体的尝试通常产生混合物，其化学和物理性质与化合物的混合物一致。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛中，酮形式占优势；而在酚中，烯醇形式占优势。常见质子转移互变异构体包括酮/烯醇(-C(=O)-CH2--C(-OH)=CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(=O)-NH--C(-OH)=N-)和脒(-C(=NR)-NH--C(-NHR)=N-)互变异构体。后面的两者在杂芳基和杂环状的环中特别常见和本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。 
本领域技术人员可理解的是，一些式I化合物可含有一个或者多个手性中心并因此以两种或者更多种立体异构形式存在。这些异构体的外消旋物、单个异构体和一种对映异构体富集的混合物，以及非对映异构体(当具有两个手性中心时)，和部分地富含特定非对映异构体的混合物均在本发明范围内。本发明包括所有单个立体异构体(例如，对映异构体)、外消旋混合物或者式I化合物的部分拆分的混合物，及其单个互变异构形式(在适当的情况下)。 
式I化合物可含有碱性中心和适合的酸加合盐由形成无毒盐的酸形成。无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐，和磷酸氢盐。有机酸的盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟苯酰苯酸盐、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、 苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐，和双羟萘酸盐。对于适合的盐的评论，参见Berge et al,J.Pharm.Sci.,197766:1-19和G.S.Paulekuhn et al.J.Med.Chem.200750:6665。 
本申请使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本申请参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。阐述药学的一般规则的标准参考资料包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics,10th Ed.,McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001)。在制备这些化合物中使用的起始材料和试剂通常可得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，或者通过本领域技术人员已知的方法，遵循文献中阐述的操作制备。在以下描述和实施例中提及的材料、试剂等可得自商业来源，除非另外指出。一般合成操作已经描述在论文中，例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:New York,Volumes1-21；R.C.LaRock,Comprehensive Organic Transformations,2nd edition Wiley-VCH,New York1999；Comprehensive Organic Synthesis,B.Trost和I.Fleming(Eds.)vol.1-9Pergamon,Oxford,1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford1984,vol.1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford1996,vol.1-11；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,Volumes1-40；并将为本领域技术人员所熟悉的。 
本申请所述的定义可连接起来以形成化学相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”作为后缀在另一术语后使用时，如在“苯基烷基”或者“羟基烷基”中，这意图表示上面定义的烷基取代有至少一个选自其它具体命名基团的取代基。因此，例如，“苯基烷基”是指具有至少一个苯基取代基的烷基，并因此包括苄基和苯基乙基。“烷基氨基烷基”是具有至少一个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基"包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，本申请使用的术语“羟基烷基”用于定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或者芳烷基。术语(杂)芳基是指以下部分(moiety)：芳基或者杂芳基。 
本申请中单独使用或者与其它基团组合使用的术语“烷基”表示直链的 或者支链的，饱和的，含有1-10个碳原子的一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链的或者支链的烃残基。本申请使用的"C1-6烷基"是指包含1-6个碳的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、己基，和辛基。 
本申请使用的术语“卤代烷基”表示如上定义的直链的或者支链的烷基，其中1、2、3或者更多个氢原子被卤素取代。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或者2,2,2-三氟乙基。 
本申请使用的术语"C1-6氟代烷基"表示如上定义的直链的或者支链的烷基，其中1、2、3或者更多个氢原子被氟取代。 
术语“氰基-C1-3烷基”是指C1-3烷基部分，其中氢原子被氰基替代。 
本申请使用的术语"卤代烷氧基"是指基团–OR，其中R为本申请定义的卤代烷基。本申请使用的术语"卤代烷基硫基"是指基团-SR，其中R为本申请定义的卤代烷基。 
本申请使用的术语"烷氧基羰基"表示式-C(=O)OR基团，其中R为本申请定义的烷基。 
本申请使用的术语"C1-4酰基氧基-C1-2烷基"表示式-(CH2)1-2OC(O)(CH2)0-3H基团。本申请使用的术语"C1-4酰基氧基"表示基团-OC(O)R，其中所述基团含有1-4个碳原子和C1为甲酰基。 
本申请使用的术语"卤素"或者"卤代"表示氟、氯、溴，或者碘。 
本申请使用的术语"杂环基"或者"杂环"表示一价饱和的环状基团，其由一个或者多个环，优选1-2个环组成，每个环具有3-8个原子，结合一个或者多个环杂原子(选自N、O或者S(=O)0-2)，剩余环原子为碳。杂环基部分可任选地独立取代有一个或者多个，优选一个或者两个取代基，所述取代基选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、硝基、C1-6烷氧基羰基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-6酰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、C1-6烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基，或者芳基羰基氨基，除非另外指定。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯 烷基、六氢氮杂卓基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、硫吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基，除非具体限制。杂环包括含有1-3个选自N、O或者S的杂原子的3-7元环。 
本申请使用的术语"杂芳基”或者"杂芳族基团"表示具有至少一个芳环的具有5-12个环原子的单环的或者二环的基团，每个环含有5-8个原子，结合一个或者更多个N、O，或者S杂原子，剩余环原子为碳，应了解的是，杂芳基的连接点将在芳环上。如本领域技术人员所公知，与全碳相对部分相比，杂芳基环具有较少芳族特征。因此，对于本发明，杂芳基仅需要具有一些程度的芳族特征。杂芳基部分的实例包括具有5-6个环原子和1-4个选自N、O或者S的杂原子的单环芳族杂环，除非具体限制，否则包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、三唑啉基、噻二唑基和噁二唑啉基，其可任选取代有一个或者多个，优选一个或者两个选自以下的取代基：羟基、氰基、C1-6烷基、芳基、C1-3芳烷基、C1-6烷氧基、巯基、低级卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基、硝基、C1-6烷氧基羰基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、C1-3二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、C1-6烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。二环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基和苯并异噻唑基。二环部分可任选在任一环上取代。 
本申请使用的术语"羟基烷基"和"烷氧基烷基"表示本申请定义的烷基，其中在不同碳原子上的1-3个氢原子分别被羟基或者烷氧基替代。C1-3烷氧基-C1-6烷基部分表示C1-6烷基取代基，其中1-3个氢原子被C1-3烷氧基替代并且烷氧基的连接点是氧原子。 
术语"烷基硫基"或者“烷基硫烷基”表示-S-烷基，其中烷基如本申请所定义，例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、己基硫基，包括它们的异构体。本申请使用的"低级烷基硫基"表示具有如上定义的"低级烷基"的烷基硫基。本申请使用的"C1-10烷基硫基"是指-S-烷基，其中烷基为C1-10。“芳基硫基”表示–S-芳基，其中芳基如本申请所定义。“苯基 硫基”为“芳基硫基”部分，其中芳基为苯基。 
本申请使用的术语“环烷基”表示含有3-8个碳原子的饱和碳环，即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或者环辛基。本申请使用的"C3-7环烷基"表示在碳环中包含3-7个碳的环烷基。 
本申请使用的术语“酰基氨基”表示式-NHC(=O)R基团，其中R为氢或者本申请定义的低级烷基。C1-6酰基氨基是指酰基氨基，其中C(=O)R部分含有1-6个碳原子。C1酰基或者"烷酰基"为甲酰基，其中R=H以及当烷基链为直链时，C6酰基是指己酰基。 
本申请使用的术语"杂烷基"表示本申请定义的烷基，其中一个或者两个氢原子被独立选自-ORa和-NRbRc的取代基替代，应了解的是，杂烷基的连接点是通过碳原子。Ra为氢或者烷基以及Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷基，或者Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成环状胺。羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基部分是由术语"杂烷基"涵盖的亚属。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-甲基氨基丙基等。 
本申请使用的术语“氧代”是指“=O”(即，双键连接的氧，当与碳原子连接时得到羰基)，其中进一步的理解是，这等于与同一个碳连接的两个羟基。 
术语"治疗"是指治疗性处置，其中目标应减慢(减轻)不希望的生理变化或者障碍，例如癌症扩散。对于本发明，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、限制病变程度、稳定(即不是恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。 
措词“治疗有效量”是指(i)治疗本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或 在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。就药物可预防癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞来说，它可为细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，效果可例如通过以下方法测量：测定疾病进展时间(TTP)和/或测定应答率(RR)。 
术语"癌症(cancer)"和"癌的(cancerous)"是指或描述哺乳动物中典型特征为未调节的细胞生长的生理学状况。"肿瘤"包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、白血病或淋巴样恶性肿瘤。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌("NSCLC")、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of the lung)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或胃部癌症(gastric or stomach cancer)，包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、乳癌(breast cancer)、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌(vulval cancer)、甲状腺癌、肝脏癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。 
“化学治疗药物”是可用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗药物的实例包括埃罗替尼(erlotinib)(TARCEVAGenentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(bortezomib)(VELCADEMillennium Pharm.)；氟维司群(fulvestrant)(FASLODEXAstraZeneca)；sunitib(SUTENTPfizer/Sugen)；来曲唑(letrozole)(FEMARANovartis)；甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(GLEEVECNovartis)；finasunate(VATALANIBNovartis)；奥沙利铂(oxaliplatin)(EloxatinSanofi)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；雷帕霉素(Rapamycin)(Sirolimus,RAPAMUNEWyeth)；拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERBGSK572016,Glaxo Smith Kline)；Lonafamib(SCH66336)；索拉非尼(sorafenib)(NEXAVARBayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(IRESSAAstraZeneca)；AG1478；烷化剂，如塞替派(thiotepa)和CYTOXAN环磷酰胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)，如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲密胺 (altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycin(特别是cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥(nitrogen mustard)，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan,)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲(nitrosourea)，如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)尤其是刺孢霉素γ1I(calicheamicin gamma1I)和刺孢霉素ωI1(calicheamicin omegaI1)(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.199433:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)，如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(relatedchromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、ADRIAMYCIN(多柔比星(doxorubicin))、吗啉代-多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉子基-多柔比星 (2-pyrrolino-doxorubicin)和去氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)如丝裂霉素C(mitomycin C)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folicacid replenisher)，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)，如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidamnol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK多糖复合物(PSKpolysaccharide complex)(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗 螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2’’-三氯三乙胺(2,2’,2’’-trichlorotriethylamine)；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，例如TAXOL(紫杉醇(paclitaxel);Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、(不含克列莫佛(Cremophor-free))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulation ofpaclitaxel)(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和TAXOTERE(多西紫杉醇(docetaxel),doxetaxel;Sanofi-Aventis)；chloranmbucil；GEMZAR(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤(methotrexate)；铂类似物，如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；NAVELBINE(长春瑞滨(vinorelbine))；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)(XELODA伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine,DMFO)；类视黄醇(retinoid)，如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。 
以下物质也包括在“化学治疗药物”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素药物，如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和FARESTON(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(其在肾上腺中调节雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、MEGASE(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN(依西美坦(exemestane);Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR(伏氯唑 (vorozole))、FEMARA(来曲唑;Novartis)和ARIMIDEX(阿那曲唑(anastrozole);AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物(1,3-dioxolane nucleoside cytosine analog))；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂类激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖所涉及的信号传导途径中基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Raf和H-Ras；(vii)核酶，如VEGF表达抑制剂(例如ANGIOZYME)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，如基因治疗疫苗，例如ALLOVECTINLEUVECTIN和VAXIDPROLEUKINrIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，如LURTOTECANABARELIXrmRH；(ix)抗血管生成药物，如贝伐单抗(bevacizumab)(AVASTINGenentech)；以及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。 
在一个实施方案中提供式I化合物，其中R1、R2、R3和Ar如本申请在上面所述。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的以下基团：吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁唑基、咪唑啉基或者异噁唑基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的以下基团：吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁唑基或者异噁唑基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为噁二唑基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为三唑基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的以下基团：三唑基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的以下基团：咪唑啉基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的以下基团：噁唑啉基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的以下基团：异噁唑啉基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为2-烷基-2H-1,2,3-三唑-4-基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为2-(C1-6烷基)-2H-1,2,3-三唑-4-基。在又一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的以下基团：吡唑基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为取代的吡唑基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的以下基团：1H-吡唑-3-基或者1H-吡唑-4-基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基或者1-烷基-1H-吡唑-4-基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-(C1-6烷基)-1H-吡唑-3-基、1-(C1-6烷基)-1H-吡唑-4-基或者1-(C1-6羟基烷基)-1H-吡唑-4-基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或者1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基。 
在另一实施方案中，R1为杂环基或者杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代。在另一实施方案中，R1为杂环基或者杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素。 
在某些实施方案中，R1为杂环基，其中所述杂环基任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代，并且其中所述杂环基为含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元环。在某些实施方案中，R1为杂环基，其中所述杂环基任选取代有C1-6烷基或者卤素，并且其中所述杂环基为含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元环。在某些实施方案中，R1为吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代。在某些实施方案中，R1为吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选取代有C1-6烷基或者卤素。在某些实施方案中，R1为吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、3-氟-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、4-氟-吡咯烷-2-基或者5-甲基-吡咯烷-2-基。 
在某些实施方案中，R1为杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代，并且其中所述杂芳基为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元环。在某些实施方案中，R1为杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有C1-6烷基或者C1-6羟基烷基，并且其中所述杂芳基为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元环。在某些实施方案中，R1为杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代，并且其中所述杂芳基选自吡唑基、噁二唑基、三唑基、噁唑基、咪唑啉基和异 噁唑基。在某些实施方案中，R1为杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代，并且其中所述杂芳基选自吡唑基、噁二唑基和三唑基。在某些实施方案中，R1为杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有C1-6烷基或者C1-6羟基烷基，并且其中所述杂芳基选自吡唑基、噁二唑基和三唑基。在某些实施方案中，R1为1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基或者1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基。 
在某些实施方案中，R1选自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、3-氟-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、4-氟-吡咯烷-2-基和5-甲基-吡咯烷-2-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁唑基或者异噁唑基部分，和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，或者卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分和R2选自：(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，或者卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分，以及R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团任选取代有C1-3羟基烷基或者卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基 或者噁二唑基部分，和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分，和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团被一个或者两个氟原子取代。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分，和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团被羟基甲基取代。 
在另一实施方案中，提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁唑基或者异噁唑基部分，和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。在另一实施方案中，提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。 
在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分，和R2为吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分，和R2为取代有1-3个C1-6烷基的吡唑基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分，和R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁唑基或者异噁唑基部分，和R2为四氢吡喃-4-基或者3-氟-四氢吡喃-4-基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选 取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分，和R2为四氢吡喃-4-基或者3-氟-四氢吡喃-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁唑基或者异噁唑基部分，和R2为2-羟基甲基-四氢吡喃-4-基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基、三唑基，或者噁二唑基部分，和R2为2-羟基甲基-四氢吡喃-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的三唑基部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的三唑基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团任选取代有C1-3羟基烷基或者卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的三唑基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的三唑基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团被一个或者两个氟原子取代。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的三唑基部分和R2为四氢吡喃-4-基或者3-氟-四氢吡喃-4-基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的三唑基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团被羟基甲基取代。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的三唑基部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的三唑基部 分和R2为2-羟基甲基-四氢吡喃-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的三唑基部分和R2为任选取代有1-3个C1-3烷基的吡唑基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的三唑基部分和R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团任选取代有C1-3羟基烷基或者卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团被一个或者两个氟原子取代。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基部分和R2为四氢吡喃-4-基或者3-氟-四氢吡喃-4-基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团被羟基甲基取代。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基部分和R2为2-羟基甲基-四氢吡喃-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基 部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基部分和R2为吡唑基，其中所述吡唑基部分任选独立取代有1-3个C1-6烷基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的噁二唑基部分和R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基或者1-烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团任选取代有C1-3羟基烷基或者卤素。在本发 明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团被一个或者两个氟原子取代。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团被羟基甲基取代。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基或者1-烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基部分和R2为吡唑基，所述基团任选取代有1-3个C1-3烷基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基部分和R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。 
在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2为四氢吡喃-4-基或者3-氟-四氢吡喃基。 
在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2为2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2为吡唑基，所 述基团取代有1-3个C1-6烷基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分，和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分，和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团任选取代有C1-3羟基烷基或者卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分，和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团被一个或者两个氟原子取代。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分，和R2为四氢吡喃-4-基或者3-氟四氢吡喃-4-基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分，和R2为四氢吡喃基或者四氢呋喃基，所述基团被羟基甲基取代。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分，和R2为2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲 基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分，和R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡唑基部分和R2为四氢吡喃-4-基、3-氟-四氢吡喃-4-基或者2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2为四氢吡喃-4-基、3-氟-四氢吡喃-4-基或者2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或者1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基部分和R2为四氢吡喃-4-基、3-氟-四氢吡喃-4-基或者2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为吡唑基部分，所述基团任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基和卤素和R2为吡唑基，所述基团取代有1-3个C1-6烷基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R2为吡唑基，所述基团取代有1-3个C1-6烷基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或者1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基部分和R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡咯烷基、哌啶基或者吗啉基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡咯烷基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-吡咯烷-2-基或者1-甲基-吡咯烷-3-基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为吡咯烷-2-基或者吡咯烷-3-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡咯烷基，和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-3羟基烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2- 甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡咯烷基和R2为四氢吡喃-4-基或者四氢呋喃-3-基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡咯烷基和R2为3-氟-四氢吡喃-4-基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡咯烷基和R2为2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡咯烷基和R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡咯烷基，和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-3羟基烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为吡咯烷-2-基或者吡咯烷-3-基，和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为吡咯烷-2-基或者吡咯烷-3-基，和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-吡咯烷-2-基或者1-烷基-吡咯烷-3-基，和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-3羟基烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-烷基-吡咯烷-2-基或者1-烷基-吡咯烷-3-基，和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-3羟基烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-吡咯烷-2-基或者1-甲基-吡咯烷-3-基和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-3羟基烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为1-甲基-吡咯烷-2-基或者1-甲基-吡咯烷-3-基和R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-3羟基烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为任选取代的吡咯烷基 和R2为四氢吡喃-4-基、3-氟-四氢吡喃-4-基或者2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为吡咯烷-2-基或者吡咯烷-3-基，和R2为四氢吡喃-4-基、3-氟-四氢吡喃-4-基或者2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。在另一个实施方案中提供式I化合物，其中R1为吡咯烷-2-基或者吡咯烷-3-基，和R2为吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。 
在某些实施方案中，Ar为苯基，其任选被1-5个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方案中，Ar为苯基，其任选被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方案中，Ar为苯基，其被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方案中，Ar为苯基，其任选被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基。在某些实施方案中，Ar为苯基，其被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基。在某些实施方案中，Ar为4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氰基-4-甲氧基苯基或者3-氟苯基。 
在某些实施方案中，Ar为吡啶基，其任选被1-5个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6酰基氨基、氰基和硝基。在某些实施方案中，Ar为吡啶基，其任选被1-3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基和C1-6烷氧基， 
在某些实施方案中，R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-3羟基烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j) 氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在某些实施方案中，R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素、羟基、苯基、C1-3羟基烷基和氧代、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基或者卤素取代，和(e)C1-6杂烷基。在某些实施方案中，R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素，和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基或者卤素取代，和(e)C1-6杂烷基。在某些实施方案中，R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、卤素、C1-3羟基烷基和C1-4酰基氧基-C1-2烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(e)C1-6杂烷基。在某些实施方案中，R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基并且其中所述杂环基任选被C1-6烷基、卤素、C1-3羟基烷基或者C1-4酰基氧基-C1-2烷基取代、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(e)C1-6杂烷基。在某些实施方案中，R2为1-羟基丙-2-基、异丙基、1-环丙基乙基、环丙基甲基、4-羟基环己基、1,1,1-三氟丙-2-基、3-氟丙基、四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基、乙酸(4-四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯、四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或者2-甲氧基乙基。在某些实施方案中，R2为1-羟基丙-2-基、异丙基、1-环丙基乙基、环丙基甲基、4-羟基环己 基、1,1,1-三氟丙-2-基或者3-氟丙基。在某些实施方案中，R2为四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基、乙酸(4-四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯、四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基或者氧杂环丁烷-3-基甲基。在某些实施方案中，R2为四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基、乙酸(4-四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯、四氢呋喃-3-基或者3-甲基氧杂环丁烷-3-基。在某些实施方案中，R2为2-甲氧基乙基。在某些实施方案中，R2为吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在某些实施方案中，R2为吡唑基，其中所述吡唑基部分任选独立取代有1-3个C1-6烷基。在某些实施方案中，R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。 
在某些实施方案中，R3为氢或者卤素。在某些实施方案中，R3为氢或者F。在某些实施方案中，R3为氢。在某些实施方案中，R3为卤素。在某些实施方案中，R3为F。 
在某些实施方案中，R1为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基或者吡啶基，所述基团任选被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(e)C1-6杂烷基；和R3为氢或者F。在某些实施方案中，R1为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基，其任选被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的 基团取代：C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(e)C1-6杂烷基；和R3为氢或者F。在某些实施方案中，R1为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基，其任选被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基，和氧杂环丁烷基并且其中所述杂环基任选被C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素或者C1-3羟基烷基取代、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(e)C1-6杂烷基；和R3为氢或者F。在某些实施方案中，R1为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基，其被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)四氢吡喃基、四氢呋喃基或者氧杂环丁烷基，所述基团任选取代有卤素或者C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(f)C1-6羟基烷基；和R3为氢或者F。在某些实施方案中，R1为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基，其被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2为吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在某些实施方案中，R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基；和R3为氢或者F。 
在某些实施方案中，R1为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基，其任选被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3 个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(e)C1-6杂烷基；和R3为氢或者F。在某些实施方案中，R1为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基，其任选被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基，和氧杂环丁烷基并且其中所述杂环基任选被C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素或者C1-3羟基烷基取代、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(e)C1-6杂烷基；和R3为氢或者F。在某些实施方案中，R1为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基，其被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)四氢吡喃基、四氢呋喃基或者氧杂环丁烷基，所述基团任选取代有卤素或者C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(f)C1-6羟基烷基；和R3为氢或者F。 
在某些实施方案中，R1为任选取代有C1-6烷基或者卤素的3-7元杂环基，或者任选取代有C1-6烷基或者C1-6羟基烷基的杂芳基；Ar为苯基，其任选被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基并且其中所述杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代、(e)C1-6杂烷基；和R3为氢或者F。在某些实施方案中，R1为任选取代有C1-6烷基或者卤素的3-7元杂环基，或者任选取代有C1-6烷基或者C1-6羟基烷基的杂芳基；Ar为苯基，其被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)四氢吡喃基、四氢呋喃基或者氧杂环丁烷基，所述基团任选取代 有C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素或者C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(e)C1-6杂烷基；和R3为氢或者F。 
在某些实施方案中，R1为5-6元杂芳基，其任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基，其任选被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(e)C1-6杂烷基；和R3为氢或者F。在某些实施方案中，R1为5-6元杂芳基，其任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基，其被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)四氢吡喃基、四氢呋喃基或者氧杂环丁烷基，所述基团任选取代有卤素或者C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代，和(e)C1-6杂烷基；和R3为氢或者F。在某些实施方案中，R1为5-6元杂芳基，其任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基，其被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2为吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在某些实施方案中，R1为5-6元杂芳基，其任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素；Ar为苯基，其被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基；和R3为氢或者F。 
在某实施方案中，R1为吡唑基，其任选独立取代有1-3个选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6羟基烷基和卤素；Ar为苯基，其被1或者2个独立选自以下的基团取代：C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基；R2为吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团： C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在一个子实施方案中，R2为任选取代有1-3个C1-6烷基的吡唑基。在另一个子实施方案中，R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基；和R3为氢或者F。 
在另一个实施方案中提供式I化合物，所述化合物选自表I中的化合物I-1至I-70和表II中的化合物II-1至II-54，或者其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐。在另一个实施方案中提供式I化合物，所述化合物选自表I中的化合物I-1至I-70或者其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐。在另一个实施方案中提供式I化合物，所述化合物选自表II中的化合物II-1至II-54或者其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐。 
在另一个实施方案中提供式I化合物或者其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，所述化合物选自： 
((2S,4S)-2-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺; 
2-((2S,4R)-2-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺; 
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氰基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺; 
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺；和 
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氰基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺。 
在另一个实施方案中提供抑制细胞中的ERK蛋白激酶活性的方法，其包括用式I化合物处理所述细胞。 
在本发明的另一实施方案中提供抑制有此需要的患者中的ERK蛋白激酶活性的方法，其包括以下步骤：向所述患者给予式I化合物。 
在另一个实施方案中提供治疗或者改善有此需要的患者中的过增生性障碍的严重性的方法，其包括向所述患者给予式I化合物。 
在另一个实施方案中提供治疗或者改善有此需要的患者中的过增生性障碍的严重性的方法，其中所述过增生性障碍选自腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖道癌症、胶质母细胞瘤、霍奇金 病、头颈癌、肝细胞瘤、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴样障碍、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、乳头状癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌症、脂鲤癌(tetracarcinomas)、甲状腺癌症，和未分化癌，其包括向所述患者给予式I化合物。 
在另一个实施方案中提供治疗或者改善有此需要的患者中的过增生性障碍的严重性的方法，其包括向所述患者共同给予式I化合物与至少一种用于治疗或者改善过增生性障碍的其它化学治疗剂。 
在另一个实施方案中提供式I化合物在制备用于治疗过增生性疾病的药物中的用途。 
在另一个实施方案中提供用于治疗过增生性疾病的式I化合物。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为癌症。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为黑色素瘤。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为胰腺癌。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为甲状腺癌症。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为结肠直肠癌。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为肺癌。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为乳腺癌。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为卵巢癌。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为急性髓性白血病。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为慢性粒-单核细胞白血病。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为慢性髓性白血病。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为多发性骨髓瘤。 
在另一实施方案中所述过增生性障碍为髓样白血病。 
在另一个实施方案中提供组合物，其包含式I化合物与至少一种载体、稀释剂或者赋形剂。 
在本发明的另一实施方案中提供用作药物的式I化合物。在本发明的另一实施方案中提供用作药物的选自表1的化合物。 
在本发明的另一实施方案中提供式I化合物在制备药物中的用途。在本发明的另一实施方案中提供选自表1的化合物在制备药物中的用途。 
在本发明的另一实施方案中提供式I化合物，其用在疗法中。 
在本发明的另一实施方案中提供式I化合物，其用在过增生性疾病的治疗中。 
在本发明的另一实施方案中提供药物组合物，其包含用于治疗过增生性疾病的式I化合物。 
常用缩写包括：乙酰基(Ac)、水溶液(aq.)、气氛(Atm)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、叔丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或者boc酸酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或者Z)、羰基二咪唑(CDI)、天(d)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或者DIBAL-H)、二异丙基乙胺(DIPEA)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N、小时(h)、N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异丙醇(IPA)、二异丙基氨基锂(LDA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或者Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、分钟(min)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅／平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或者RT)、饱和(satd.)、叔丁基二甲基甲硅烷基或者t-BuMe2Si(TBDMS)、四丁基氟化铵(TBAF)、三乙胺(TEA或者Et3N)、三氟甲磺酸酯或者CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱(TLC)、四氢呋喃(THF)、四甲基亚乙基二胺(TMEDA)、三甲基甲硅烷基或者Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或者pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或者对甲苯磺酰基(Ts)、N-尿烷-N-羧酸酐(N-urethane-N-carboxyanhydride，UNCA)。当与烷基部分一起使用时，包含前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新-的传统命名法具有它们的常规含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry,IUPAC 1979Pergamon Press,Oxford.)。 
化合物和制备 
在本发明范围内的代表性化合物的实例在下表中提供。提供这些实例和后面的制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。不应将它们视为限制本发明范围，而仅应视为其实例和代表。 
如果在图示结构和结构的命名之间存在偏差，则应给予图示结构更多信任。另外，如果结构或者结构的一部分的立体化学没有用例如粗线或者虚线示出，则应将所述结构或者结构的一部分解释为涵盖它的所有立体异构体。本申请使用以下编号系统。 
在本发明范围内的其它代表性化合物汇编在表II中。这些实施例是说明性的和不应视为限制本发明范围，而仅应视为其代表。表II中的化合物使用实施例中深入描述的方法制备，所述实施例在后面和完全有效。 
本发明化合物可通过在下面示出和描述的说明性合成反应方案中所示的多种方法制备。在制备这些化合物中使用的起始物质和试剂通常可得自商业供应商如Sigma Aldrich Chemical Co.，或者通过本领域技术人员已知的方法制备。通常可应用的合成操作已经描述在论文中，这些论文阐述在诸如以下的参考文献中：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis;Wiley&Sons:New York,Volumes1-21;R.C.LaRock,Comprehensive Organic Transformations,2nd edition Wiley-VCH,New York1999;Comprehensive Organic Synthesis,B.Trost and I.Fleming(Eds.)vol.1-9Pergamon,Oxford,1991;Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky and C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford1984,vol.1-9;Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky and C.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford1996,vol.1-11;and Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,Volumes1-40。以下合成反应方案仅说明可合成本发明化合物的一些方法，并且可作出对这些合成反应方案的各种改变并将向已经参阅了本申请中所含公开内容的本领域技术人员暗示。 
可将合成反应方案的起始物质和中间体使用常规技术分离和纯化，如果希望的话。通常所述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可涉及任何数目的方法，包括例如手性、反相和正相色谱；尺寸排阻(size exclusion)色谱；离子交换色谱；高压、中压和低压液相色谱 方法和装置；小规模分析性色谱；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱；以及小规模薄层和快速色谱技术。这种物质可使用常规手段(包括物理常数和光谱数据)表征。 
除非相反地指出，否则本申请所述的反应优选在惰性气氛下，在大气压，在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，并且最优选和便利地在约室温(或者环境温度)，例如，约20℃的反应温度范围进行。 
在制备本发明化合物的方法中，将反应产物从彼此和/或从起始物质分离可能是有利的。通过本领域的常用技术，将每个步骤或者系列步骤的希望的产物分离和/或纯化(下文称为分离的)至希望的均质程度。 
对适当的分离方法的选择取决于所涉及的物质的性质。例如，沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱中)、物质在酸性和碱性介质中的稳定性(在多相萃取中)等。本领域技术人员应该使用最有可能实现所期望分离的技术。 
可通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱和/或分级结晶，基于非对映异构体的物理化学差异，将非对映异构体的混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可如下分离：通过使对映异构体的混合物与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯(Mosher’s acidchloride))反应，将对映异构体的混合物转化为非对映异构体的混合物，分离非对映异构体，然后将单独的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。对映异构体也可使用手性HPLC柱来分离。 
单一的立体异构体，例如基本上不含其立体异构体的对映异构体，可如下得到：通过诸如形成非对映异构体那样的方法，使用光学活性拆分试剂来拆分外消旋混合物(Eliel,E.and Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds,”John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,J.Chromatogr.,1975113(3):283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法来分离和拆析，所述方法包括(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐，然后通过分级结晶或其它方法来分离，(2)通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或者Mosher酰氯)反应而将对映异构混合物转化成非对映异构化合物，分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体，和(3)在手性条件下对基本上纯的或富集的立体异构体进行直接分离(参见，例如，Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,Irving W.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York1993)。 
在方法(1)的情况下，非对映异构的盐可如下形成：使对映异构体纯的手性碱如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他命(amphetamine))等与带有酸性官能团(如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应。可通过分级结晶或离子色谱来促使非对映异构的盐分离。对于分离氨基化合物的光学异构体而言，手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸的加入可引起非对映异构的盐的形成。 
可供选择地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成一对非对映异构体(E.Eliel and S.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley&Sons,Inc.,1994,p.322)。非对映异构的化合物可如下形成：使不对称的化合物与对映异构体纯的手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应，接着分离非对映异构体，然后水解，得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如在碱的存在下制备薄荷基酯例如(-)氯甲酸薄荷基酯，Mosher酯，或乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.,198247:4165)，然后就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在而分析1H NMR光谱。阻转异构化合物的稳定非对映异构体可通过正相和反相色谱按照分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(WO96/15111)来分离和拆析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相的色谱来分离("Chiral Liquid Chromatography"1989W.J.Lough,Ed.,Chapman and Hall,New York;Okamoto,J.Chromatogr.,1990513:375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于辨别带有不对称碳原子的其它手性分子的方法(如旋光性或圆二色性)来辨别。 
外消旋混合物可通过超临界流体色谱法，使用Mettler Toledo MG II色谱仪，使用5μm AS-H SFC21.2x250mm柱或者AD-H SFC柱，使用含有0.1%TFA的MeOH或者IPA作为共溶剂来分离。典型条件包括50mL/min的流速，40℃的柱温。运行时间通常为5-10分钟。 
在以下方案中的一些化合物用广义取代基示出；然而，本领域技术人员将立即认识到，可改变R基团的性质以得到本发明涵盖的各种化合物。而且，反应条件是示例性的并且备选条件是公知的。在以下实施例中的反应顺序不 意味着限制权利要求所阐述的本发明范围。 
本申请公开的化合物的子集可由2-氯-喹唑啉-7-羧酸甲酯(A-1)(L.Huang et al.WO2007/125405)如方案A中所示制备。在2位引入希望的胺以得到A-2a是通过以下方法完成的：在加热下，利用SnAr反应直接置换。随后用氢氧化物水解甲酯，得到羧酸A-2b，可将羧酸A-2b使用标准肽偶联规程进一步加工，引入酰胺键。 
可选择地，在(杂)芳基环上通过置换离去基团引入伯或者仲胺可通过胺和A-1的Buchwald-Hartwig钯催化交叉偶联完成(J.P.Wolfe和S.L.BuchwaldJ.Org.Chem200065:1144-1157和Acc.Chem.Res.199831:805-818；J.P.Wolfeet al.J.Org.Chem200065:1158；J.F.Hartwig Angew.Chem.Int.Ed.199837:2046-2067)。典型条件包括在碱(例如，叔丁醇钠或者Cs2CO3)存在下的Pd(dppf)Cl2，和非质子溶剂。典型离去基团包括卤素和三氟甲磺酸酯，以及最佳离去基团将取决于具体反应物。 
本申请公开的其它化合物由5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酸(B-3b)如方案B中所述制备。通过与二碳酸胍(guanidine bis-carbonate)缩合，将2,6-二氟-4-氯-苯甲醛转化成2-氨基喹唑啉B-2a。然后用三溴化锑和亚硝酸叔丁酯在CBr4中将这种氨基喹唑啉转化成2-溴-喹唑啉B-2b。用四氢-2H-吡喃-4-胺置换B-2b的溴，得到B-2c。本领域技术人员将认识到，反应可用需要的胺进行，以得到在本发明范围内的其它喹唑啉。经钯催化的羧化，使用2-乙氧基-2-氧代乙酸钾作为羧基来源引入7-羧基取代基，得到喹唑啉酯B-3a。随后用氢氧化物水解酯，得到羧酸B-3b，可使用标准偶联规程将羧酸B-3b进一步转化成酰胺。可选择地，将4-溴-2,6-二氟苯甲醛用二(碳酸)胍环化，得到B-5，然后可对B-5实施相似的官能团转换，不过顺序不同。羰基化以引入甲氧基羰基(步骤7)在引入环丙基甲胺(步骤8和9)之前。水解酯得到类似于B-3b的取代的喹唑啉。 
胺A-4可如方案C中所述制备，其中芳基-杂芳基胺(C-3)可通过步骤1-2制备，以及芳基-杂环基胺(C-6)可通过步骤3-7制备。需要的芳基-杂芳基胺A-4(C-3,R=吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁唑基或者异噁唑基)(其任选为 手性的)可使用方案C的步骤1和2中所示的一般方法制备。向N-叔丁基亚磺酰基亚胺(C-2)添加芳基格氏试剂或者芳基锂试剂，在水解中间体亚磺酰胺后得到胺(A-4/C-3)。手性胺通过以下方法制备：向手性亚磺酰胺添加芳基格氏试剂或者锂试剂(D.A.Cogan et al.,Tetrahedron199955:8883-8904)。亚磺酰基亚胺本身可得自大醛池(pool of aldehydes)，其可容易地制备或者购买。 
需要的芳基-杂环基胺A-4(C-6,Ar=任选取代的苯基)可由相应的杂环基羧酸制备。将N-Boc-脯氨酸(C-4a)转化成N-甲基-N-甲氧基酰胺(C-4b)并添加芳基锂，得到C-4c。可将C-4c用(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯和甲硼烷二乙基苯胺还原(A.M.Salunkhe和E.R.Burkhardt Tetrahedron Lett.199738(9)1523-1526和38(9)1519-1522；和E.J.Corey et al.,J.Am.Chem.Soc.1987109:5551)。醇向胺A-4(C-6)的转化经Gabriel合成在Mitsunobu条件下完成，以引入邻苯二甲酰亚胺部分，其可用肼(步骤6&7)除去。 
Mitsunobu条件(D.L.Hughes,The Mitsunobu Reaction,in Organic Reactions,Volume42,1992,John Wiley&Sons,New York；pp.335-656)包括用膦和重氮化合物在惰性溶剂中的混合物活化醇，所述膦例如三烷基膦如三丁基膦((n-Bu)3P)、三苯基膦(Ph3P)等，所述重氮化合物例如DEAD、DIAD或者重氮二甲酸二叔丁酯。常用的溶剂包括但不限于THF、甲苯和DCM。对于所用溶剂的性质没有特殊限制，条件是它对于涉及的反应或试剂没有不利影响并且它可溶解试剂，至少在一定程度上溶解试剂。反应可在从环境温度 至所用溶剂的回流温度的宽范围温度内进行。 
喹唑啉A-2b或者B-3b和胺A-4的缩合用活化的酯使用已知规程进行。活化的羧酸包括酰氯或者对称的或者混合的酸酐，其在溶剂如DMF、DCM、THF中，在0℃-60℃的温度，通常在碱如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、DIPEA、TEA或者吡啶的存在下与胺反应，所述溶剂含水作为共溶剂或者不含水。使用本领域技术人员公知的标准试剂如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等将羧酸转化成它们的酰氯。那些试剂可在碱如DIPEA、TEA或者吡啶的存在下使用。 
可选择地，羧酸可通过以下方法原位转化成活化的酸：用EDC、DCC、BOP、PyBrOP，或者2-氟-1-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐(Mukaiyama试剂)等，任选在改性剂如HOBt的存在下，用或者不用碱如NMM、TEA或者DIPEA，在惰性溶剂如DMF或者DCM中，在0℃-60℃的温度处理羧酸。可选择地，反应可在HATU或者HOAt和TEA或者DIPEA的存在下，在DMF、DCM或者THF中进行。已经评论了胺的酰化(J.March,supra pp.417-425;H.G.Benz,Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis,E.Winterfeldt,ed.,vol.6,Pergamon Press,Oxford1991pp.381-411;参见R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations–A Guide to Functional Group Preparations,1989,VCH Publishers Inc.,New York;pp.972-976)。 
上述方案提供了一般操作，其已经用于本发明中涵盖的化合物。下面的实施例含有额外的细节，其可用于引入在具体化合物中发现的各种结构特征。 
生物活性 
式I化合物的ERK活性的测定可通过许多直接和间接检测方法进行。测定了本申请所述的某些示例性化合物的ERK抑制活性(实施例7)。ERK结合活性的范围为小于1nM(纳摩尔)至约10μM(微摩尔)。通过测定P90RSK的磷酰化，基于细胞的功能测定(实施例9)用于测定ERK抑制剂对于下游信号的影响。 
式I示例性化合物的细胞毒性的或者细胞生长抑制的活性通过以下方法测量：在细胞培养基中建立增殖性哺乳动物肿瘤细胞系，添加式I化合物，将细胞培养约6小时至约5天；并测量细胞生存(实施例8)。基于细胞的体外测定用于测量生存，即，增殖(IC50)、细胞毒性(EC50)。 
剂量和给药 
本发明提供药物组合物或者药剂，其含有本发明化合物和至少一种在治疗上惰性的载体、稀释剂或者赋形剂，以及提供使用本发明化合物制备这种组合物和药剂的方法。在一个实例中，通过混合，在环境温度和在适当的pH可将具有希望纯度的式I化合物与生理上可接受的载体(即，在所用剂量和浓度对接受者无毒的载体)一起配制成剂型。剂型的pH主要取决于具体用途和化合物浓度，但是通常为约3至约8。在一个实例中，将式I化合物配制在pH5的乙酸盐缓冲液中。在另一实施方案中，式I化合物为无菌的。化合物可例如作为固体或者无定形组合物，作为冻干制剂或者作为水溶液贮存。 
组合物以与良好医药实践一致的方式配制、计量，和给药。在这种背景下考虑的因素包括治疗的具体障碍、障碍的严重性、治疗的具体患者、个体患者的临床症状、障碍的原因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间安排，和医生已知的其它因素。给予的化合物的“有效量”将由这些考虑支配，并且是抑制ERK活性所需要的最小量。典型地，这种量可低于对正常细胞或者患者整体有毒的量。 
取决于用于给药药物的方法，用于施用的药物组合物(或制剂)可按多种方式包装。一般地，用于分配的物品包括容器，容器内存放有适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎重取得包装中的内含物的的防干扰装置(tamper-proof assemblage)。此外，在容器上具有描述容器中的内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。 
可制备缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式I化合物的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，其中基质以成形的物品形式(例如薄膜或微胶囊)存在。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸γ-乙酯的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。 
治疗人患者的剂量可在约0.1mg至约1000mg式I化合物范围内。典型剂量可为约1mg至约300mg化合物。可将剂量每天给药一次(QD)，每天给 药两次(BID)或更频繁的给药，取决于药代动力学和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素可能影响剂量和给药方案。当口服给药时，对于给定的一段时间，所述丸剂、胶囊或片剂可每天一次或以更低频率吞服。可将所述方案重复多个治疗周期。 
本发明化合物可通过任何适合的手段给药，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内、硬膜外和鼻内，以及如果希望的话，用于局部处理、病灶内给药。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内，或者皮下给药。 
本发明化合物可以以任何适宜的给药形式给药，例如，片剂、粉剂、囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴片剂等。该组合物可以含有药物制备中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。 
典型制剂通过混合本发明化合物和载体或赋形剂而制备。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员公知的，详细描述于例如Ansel,H.C.,et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004;Gennaro,Alfonso R.,et al.Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000;和Rowe,R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press,2005。所述制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知添加剂，以提供药物(即，本发明化合物或其药物组合物)的精美外观或有助于药物产品(即，药品)的制造。 
对于口服给药，可将含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂与各种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐和与粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常用于制片用途。类似类型的固体组合物也可用在软和硬的填充明胶胶囊剂中。因此，优选材料包括乳糖(lactose)或者乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当希望水混悬剂或者酏剂用于口服给药时，可将其中的活性化合物与以下物质组合：各种增甜或者矫味剂、着色物质或者染料，以及如果希望的话，乳化剂或者助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油，或者其组合。 
适合的口服剂型的实例是片剂，其含有约25mg、50mg、100mg、250mg或者500mg本发明化合物，以及约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K30，和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可将所得组合物干燥，粒化，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。 
在一个实施方案中，药物组合物也包含至少一种额外的抗增生性药物。 
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物，或者其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐。另一实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物，或者其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。 
本发明还提供了兽用组合物(veterinary composition)，由此其含有上文定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是用于给药所述组合物目的的物质，并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域要么是惰性的要么是可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合可经肠胃外、口服或经任何其它期望的途径给药。 
联用疗法 
式I化合物可单独使用或者与其它治疗药物联用，用于治疗本申请所述的疾病或者障碍，例如过增生性障碍(例如，癌症)。在某些实施方案中，将式I化合物与具有抗过增生性质或者可用于治疗过增生性障碍(例如，癌症)的第二化合物一起组合在药物组合制剂中，或者组合在给药方案中作为联用疗法。药物组合制剂或者给药方案的第二化合物优选对式I化合物具有补充活性，使得它们不会不利地彼此影响。联用疗法可提供"协同作用"和证实"协同性"，即，活性成分一起使用时实现的效果大于单独使用化合物得到的效果的总和。 
联用疗法可作为同时或者连续方案给药。当连续给药时，所述组合可在两次或者更多次给药中给予。组合的给药包括使用单独的制剂或者单一药物制剂共同给药，和以任一次序的连续给药，其中优选地，存在两种(或者全部)活性药物同时发挥生物活性的时段。 
对于任何上述共同给药的药物而言，适合的剂量是目前使用的那些剂量，并且由于新识别的药物和其它化学治疗剂或者治疗的组合作用(协同作用)而可降低。 
因此，根据本发明的联用疗法包括给予至少一种式I化合物，或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物，或者药学上可接受的盐并使用至少一种其它癌症治疗方法。将选择一种或者多种式I化合物和其它药物活性化学治疗剂的量和相对给药时间，以实现希望的组合治疗效果。 
制品 
在本发明的另一实施方案中，其提供了含有用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。所述试剂盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、泡罩包装(blister pack)等。容器可从多种材料(如玻璃或塑料)形成。容器可装有有效治疗所述病症的式I的化合物或其制剂，并可具有无菌入口(例如，容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。在组合物中至少一种活性药物是式I的化合物。可供选择地或另外地，所述制品还可包含第二种容器，所述容器包含药用稀释剂，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者角度看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。 
在另一实施方案中，试剂盒适于递送固态口服形式的式I的化合物，如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒可包括多个单位剂量。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂量形式。 
根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式I的化合物的第一个容器；以及任选的(b)在其中含有第二种药物制剂的第二个容器，其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。可供选择地或另外地，所述试剂盒还可包含第三个容器，其包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包括从商用和使用者角度来看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。 
以下实施例说明在本发明范围内的化合物的制备和生物评价。提供后面 的这些实施例和制备，以使本领域技术人员更清楚地理解和实践本发明。它们不应被视为限制本发明范围，而仅应视为其实例和代表。下面的参考实施例说明制备组装本发明的ERK抑制剂所需要的胺的操作。 
参考实施例1 
(3,4-二氯苯基)(噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(22) 
步骤1：在氮气下，将噁唑-5-甲醛(1.0g,10.30mmol)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.247g,18.54mmol；CASRN146374-27-8)，和四乙氧基钛(8.460g,37.09mmol)在THF(15mL)中搅拌并加热至65℃，并保持12小时。将反应混合物冷却并倒入水中。过滤固体，并用EtOAc萃取滤液。分离各层，并将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得残留物通过SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(20-25%EtOAc)洗脱，得到1.211g(58.7%)(E)-2-甲基-N-(噁唑-5-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(20)。 
步骤2：向经干燥的烧瓶添加20(1.211g,6.047mmol)并添加甲苯(5mL)。将反应混合物在氮气下搅拌，冷却至-78℃并添加(3,4-二氯苯基)溴化镁(18.14mL,9.071mmol,0.5M THF溶液)。然后将反应混合物温热至-10℃并保持15分钟。添加饱和氯化铵，并用DCM萃取反应混合物。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得残留物溶解在DCM(10mL)中，然后添加4N HCl的二噁烷溶液(15.12mL,60.47mmol)，并将溶液搅拌30分钟。将反应混合物滴加至搅拌的乙醚(ether)溶液中。将所得固体过滤并用乙醚洗涤，得到1.24g(73.3%)(3,4-二氯苯基)(噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(22)。 
(4-氯-3-氟苯基)(异噁唑-5-基)甲胺类似地制备，不同的是，使用5-异噁唑甲醛(CASRN16401-14-2)替代噁唑-5-甲醛并用(4-氯-3-氟苯基)溴化镁(53)替代(3,4-二氯苯基)溴化镁。 
(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基胺(32a)类似地制备，不同的是，用1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(CASRN27258-32-8)替代噁唑-5-甲醛并在步骤2中使用(4-氯-3-氟苯基)溴化镁替代(3,4-二氯苯基)溴化镁。(4-氯-3-氟-苯基)-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-甲基胺(32b)类似地制备，不同的是，用1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛(CASRN942319-16-6)替代噁唑-5-甲醛。 
(4-氯-3-氟苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(34a)、(3-氯-4-氟苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(34b)和(3-氟-4-甲氧基苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(34c)分别使用(4-氯-3-氟苯基)溴化镁、(3-氯-4-氟苯基)溴化镁和(3-氟-4-甲氧基苯基)溴化镁，由2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛(CASRN1104078-88-7)类似地制备。 
(4-氯-3-氟苯基)(1,2,4-噁二唑-5-基)甲胺由1,2,4-噁二唑-5-甲醛(CASRN1083274-35-4)开始类似地制备。 
参考实施例2 
(4-氯-3-氟苯基)(1H-吡唑-4-基)甲胺(40b) 
步骤1：N-((1H-吡唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(36)根据参考实施例1的步骤1的操作由1H-吡唑-4-甲醛制备。 
步骤2：在室温在氮气下向36(1.47g,7.378mmol)、Boc2O(1.932g,8.852mmol)和TEA(2.056mL,14.75mmol)在MeCN(30mL)中的溶液添加DMAP(0.09012g,0.7377mmol)，并将所得溶液搅拌1小时。添加水并用乙醚萃取反应混合物。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗残留物通过SiO2色谱法纯化，用40%EtOAc/己烷洗脱，得到2.14g(96.9%)(E)-4-((叔 丁基亚磺酰基亚氨基)甲基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁基酯(38)。 
步骤3：(4-氯-3-氟苯基)(1H-吡唑-4-基)甲胺(40b)如参考实施例1的步骤2中所述制备，不同的是，用(4-氯-3-氟苯基)溴化镁替代(3,4-二氯苯基)溴化镁。 
本领域技术人员将认识到，(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CASRN343338-28-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CASRN196929-78-9)可商购并向任一对映异构体例如(S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40f)提供立体选择性路线。 
(4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40c)和(4-氯-3-氟苯基)(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40d)如参考实施例1中所述分别由1-甲基-1-H-吡唑-4-甲醛和1-乙基-1-H-吡唑-4-甲醛类似地制备。(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40e)和(3-氯-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40f)分别由1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和(3-氟-4-甲氧基苯基)溴化镁或者(3-氯-4-甲氧基苯基)溴化镁类似地制备。(S)-(4-(二氟甲氧基)苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40g)、(S)-4-(氨基(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-氟苄腈(40h)和(S)-4-(氨基(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-氯苄腈(40i)由1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，分别用(4-二氟甲氧基苯基)溴化镁、(4-氰基-3-氟苯基)溴化镁和(3-氯-4-氰基苯基)溴化镁类似地制备。(S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(40k)由2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛和(3-氟-4-甲氧基苯基)溴化镁类似地制备。(S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40l)由1-甲基-1-H-吡唑-4-甲醛和(3-氯-4-氟苯基)溴化镁如上所述类似地制备。5-[氨基-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-2-甲氧基-苄腈(40m)由1-甲基-1-H-吡唑-4-甲醛和(3-氰基-4-甲氧基苯基)溴化镁类似地制备。(3-氯-4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40n)由1-甲基-1-H-吡唑-4-甲醛和(3-氯-4-氟苯基)溴化镁类似地制备。 
参考实施例3 
(R)-2-((S)-氨基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(47a) 
步骤1：(R)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。在氮气下，向42a(11.93g,55.42mmol)和DCM(70mL)的冷却至-15℃的搅拌的溶液添加NMM(5.79g,57.3mmol)、氯甲酸乙酯(12.03g,110.8mmol)和DCM(50mL)的溶液，并将混合物搅拌15分钟。添加另外的NMM(11.59g,114.5mmol)，然后逐份添加O,N-二甲基羟胺盐酸盐(10.81g,110.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倾倒在水上并用DCM萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，并且粗残留物通过SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷(1:1)洗脱，得到9.74g(68.03%)42b。 
步骤2：(R)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。在氮气下，向4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(4.854g,19.98mmol)和乙醚(50mL)的冷却至-78℃的搅拌的溶液历时10分钟缓慢添加正丁基锂(7.99mL,19.98mmol)。将反应混合物经套管转移至42b(4.30g,16.65mmol)在THF(50mL)中的冷却至-78℃的溶液。在添加所有芳基锂后，将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，并且粗产物通过SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(1-5%EtOAc)洗脱。通过该纯化没有除去封闭运行杂质(close running impurity)。将化合物通过SP4反相柱色谱法进一步纯化，用MeCN/水梯度(65-100%MeCN)洗脱，得到2.105g(33.2%)44。 
步骤3：(R)-2-((R)-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。向44(1.797g,4.973mmol)在MeOH(50mL)中的在氮气下并冷却至0℃的搅拌的溶液添加NaBH4(188.2mg,4.973mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌1小时。缓慢添加冰，并将所得混合物搅拌10分钟。将混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到1.8g(定量的产率)粗46a，其不经进一步纯化就使用。 
步骤4：将(R)-2-((S)-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯46a(1.807g,4.973mmol)置于THF(50mL)中并冷却至0℃。添加异吲哚啉-1,3-二酮(0.8049g,5.471mmol)和PPh3(1.957g, 7.460mmol)，然后逐滴添加DEAD(2.937mL,7.460mmol)。然后将反应混合物温热至室温，搅拌20小时，然后浓缩至干。然后添加乙醚(300mL)，并将所得固体过滤并丢弃。然后将滤液倾倒入水中并用DCM萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过SiO2色谱法纯化，得到1.036g(42.30%产率)46b。 
步骤5：(2R)-2-((S)-氨基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。将46b(1.036g,2.104mmol)置于1:1THF:MeOH(50mL)中。然后添加肼一水合物(1.053g,21.04mmol)，并将反应混合物在室温搅拌48小时。然后将反应混合物用THF稀释并过滤。丢弃固体(肼副产物)。将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度(1-4%MeOH)洗脱，得到596mg(78%)47a。 
(R)-2-((S)-氨基(4-氯-3-氟苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(47b)和(R)-2-((S)-氨基(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(47c)可类似地制备，不同的是在步骤1中，42a分别被1-溴-4-氯-3-氟-苯和4-溴-2-氟-1-甲氧基-苯替代。 
(2R,5R)-5-甲基-吡咯烷-2-羧酸根据F.A.Davis等人的Org.Lett.20013(5):759-762所述的操作制备并如上所述转化成(2R,5R)-2-((S)-氨基(4-氯-3-氟苯基)甲基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(48)。 
将(2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-羧酸如上所述转化成(2R,4S)-2-((S)-氨基(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(49)。 
参考实施例4 
(S)-2-((S)-氨基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(55) 
步骤1：(R)-4-苄基-3-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(50b)。向50a(16.8g,75.6mmol)在乙醚(150mL)中的冷却至0℃的溶液缓慢添加DIPEA(13.2mL,75.6mmol)，然后添加三甲基乙酰氯(9.31mL,75.6mmol)。将混合物在0℃搅动1小时并过滤，并用乙醚(100mL)洗涤固体。然后将滤液冷却至-78℃。同时，将在THF(150mL)中的(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(13.4g,75.6mmol)冷却至-78℃，并缓慢添加2.5M丁基锂的己烷溶液(30.3mL,75.6mmol)。将混合物在-78℃搅动15分钟，并通过套管转移至混合酸酐的溶液。将所得溶液在-78℃搅动15分钟，温热至0℃并再搅动30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用EtOAc(500mL)稀释，并先后用水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。将固化的残留物(～30g)从EtOH(约150mL)重结晶，得到13.0g(45.1%)50b，为结晶固体。 
步骤2：2-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(51b)。向51a(20.0g,107.98mmol)在无水Et2O(250mL)中的冷却至-78℃的溶液逐份添加1M DIBAL-H的甲苯溶液(73.426mL,110.14mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并添加饱和NH4Cl(50mL)，然后添加1M Rochelle盐溶液(300mL)。将混合物转移至2L Erlenmeyer烧瓶中，添加更多乙醚，并将它剧烈搅拌1小时(经此时间，乳液松散并分离)。将混合物转移至分液漏斗，排出水溶液，并将有机相用Rochelle盐溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后将所得油状物从MeOH浓缩一次。将所得油状物溶解在MeOH(250mL)中并添加p-TsOH一水合物(1.0270g,5.3990mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时。浓缩混合物，并将残留物吸收在DCM(300mL)中，并将此溶液倒入饱和NaHCO3(300mL)中。用DCM萃取混合物，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到20.09g(92%)51b，为油状物。 
步骤3：(S)-5-((S)-2-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(52)。向50b(2.00g,5.24mmol)在DCM(25mL)中的冷却至-78℃的溶液缓慢添加TiCl4(5.51mL,5.51mmol,1M的甲苯溶液)，然后逐滴添加DIPEA(0.959mL,5.51mmol)。将所得深紫色混合物在-78℃搅动15分钟。添加51b(1.38g,6.03mmol)在DCM(5mL)中的溶液，并将混合物在-78℃搅动15分钟，然后温热1小时。 将反应混合物用NH4Cl(20mL)淬灭，用DCM(250mL)稀释，先后用水、NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发成粘稠油状物。粗产物通过SiO2色谱法纯化，用15%EtOAc/己烷洗脱，得到1.69g(55.7%)52，为泡沫状固体。 
步骤4：(S)-2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(57)。向THF(100mL)、水(50mL)和1M LiOH(5.70mL,5.70mmol)的冷却至0℃的溶液添加H2O2(0.728mL,7.13mmol)，并将混合物搅动10分钟。添加52(1.65g,2.85mmol)在THF(20mL)中的溶液，并将混合物温热至室温并搅动过夜。添加1M Na2SO3(20mL)，并将混合物搅动15分钟。将混合物用2M KHSO4酸化，并添加盐水(100mL)。将水相分离并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗产物通过SiO2色谱法(Flash40L)纯化，用含有1%HOAc的20%EtOAc/己烷洗脱，得到1.0g(83.6%)57，为固体。 
步骤5：(S)-2-((S)-(((苄氧基)羰基)氨基)(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(61)。向DIPEA(0.598mL,3.43mmol)、叠氮磷酸二苯酯(0.591mL,2.74mmol)和甲苯(15mL)的溶液添加57(0.895g,2.29mmol)。在搅动30分钟后，将混合物加热至100℃并搅动3小时。然后将混合物冷却至70℃，并添加苄醇(2mL,18.5mmol)，并将混合物搅拌过夜。在蒸发至干燥后，粗产物通过SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度(10-20%EtOAc)洗脱，得到1.04g(88%)61，为固体。 
步骤6：(S)-2-((S)-氨基(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(63)。向61(1.04g,2.09mmol)和EtOH(25mL)的溶液添加Pd/C(10%Degussa湿,0.5g)。将混合物在气球压力下氢化过夜。然后将混合物过滤并蒸发，得到0.52g(68.5%)63，为粘稠油状物。 
(S)-2-((S)-氨基(4-氯-3-氟苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(65)可类似地制备，不同的是在步骤1中，3-氟-4-(三氟甲基)苯基乙酸(50a)被乙酸3-氟-4-氯苯酯替代。 
参考实施例5 
(S)-3-(氨基(3-氯-4-氟苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(73a/73b) 
步骤1：(3S)-3-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(69a/69b)。在氮气气氛下，向(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(67)(367.3mg,1.843mmol)在THF(9.2mL,0.2M)中的冷却至0℃并用N2脱气的搅拌的溶液滴加(3-氯-4-氟苯基)溴化镁的THF溶液(4056μL,2.028mmol)，并将溶液在0℃搅拌3小时。然后将反应混合物通过添加水(3mL)淬灭。THF通过旋蒸除去，并将混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机相用水(2x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物加载至SP1samplet上并通过色谱法纯化，用DCM/丙酮梯度(2-45%丙酮)洗脱，得到364mg(60%)69a/69b，为非对映异构体的近似1:1混合物，为澄清油状物，其不进行额外纯化就使用。 
步骤2：(3S)-3-((3-氯-4-氟苯基)(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(71a/71b)。在氮气下，向69a/69b(364.3mg,1.105mmol)在THF(5.5mL,0.2M)中的溶液添加邻苯二甲酰亚胺(178.8mg,1.215mmol)和PPh3(376.7mg,1.436mmol)。将反应混合物冷却至0℃并经注射器滴加偶氮二甲酸二乙酯(654.0μL,1.436mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物通过旋蒸浓缩至干，用EtOAc稀释至30mL并用水(2x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，用己烷/丙酮梯度(5-70%丙酮)洗脱，得到212mg(42%)71a/71b，为含有非对映异构体的近似1:1混合物的澄清油状物。 
步骤3：(S)-3-(氨基(3-氯-4-氟苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(73a/73b)。将71a/71b(212.3mg,0.4626mmol)在1:1THF:MeOH(2.3mL,0.2M)中的溶液用肼一水合物(224.4μL,4.626mmol)处理并加热至60℃过夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤固体。将滤液浓缩至干并吸收在EtOAc(30mL)中。将EtOAc溶液用饱和NaHCO3(2x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化， 用MeOH/3%NH4OH在DCM中的1-25%梯度洗脱，得到110mg(72%)73a/73b，为含有非对映异构体的近似1:1混合物的澄清油状物。 
(R)-3-(氨基(3-氯-4-氟苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75a/75b)可类似地制备，不同的是在步骤1中，用(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯替代(S)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(67)。 
参考实施例6 
(3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(60c)和(3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(60d) 
步骤1：在氮气下在3L圆底烧瓶中，向1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(147g,414mmol,在MeCN/H2O(1:1,800mL)中的冷却至0℃的搅拌的溶液中滴加56(45.0g,394mmol,CASRN17327-22-9)在MeCN(120mL)中的溶液。将反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后移除冰浴，并将反应混合物再搅拌1小时。然后将固体NaCl(200g)与DCM(300mL)一起添加至反应混合物。缓慢添加饱和Na2CO3溶液，直到pH为10。将混合物转移至4L分液漏斗中并分三次萃取至DCM中。然后将水层与DCM一起置于连续液-液萃取器中并加热至58℃并保持18小时。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在20℃在旋转蒸发器上浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH梯度(500:3-500:5DCM:MeOH)洗脱，得到30g(64.4%)3-氟二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(58)。 
步骤2：在氮气下，向58(30g,254mmol)和DCE(800mL)的冷却至0℃的溶液添加苯基甲胺(29.8mL,267mmol)，并将溶液搅拌10分钟。向反应混合物添加NaBH(OAc)3(75.4g,356mmol)，然后滴加冰乙酸(14.5mL,254mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后倒入1M NaOH中，并用DCM萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗产物通过反相柱色谱法， 使用MeCN/H2O梯度(0-40%MeCN)纯化，得到39g(73.4%)外消旋顺式产物[分别为(3S,4S)-和(3R,4R)-N-苄基-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺60a和60b]。 
对映异构体可通过色谱法在Chiralpak IC,5x25cm柱上分离，用10%IPA(0.1%NH4OH)/90%CO2洗脱，流速为300mL/min和温度为40℃。背压为100Bar。 
步骤3：在室温向60a(3.7g,18mmol)和MeOH(40mL)的溶液添加Pd/C(3.8g,1.8mmol)，并将所得悬浮液在H2下搅拌18小时。将催化剂过滤，用MeOH洗涤。浓缩溶剂，得到2.1g(100%)(3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(60c)：H1NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58-4.44(m,1H),4.19-4.09(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.56-3.38(m,2H),2.96-2.84(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.72-1.65(m,1H)通过用60b替代60a，对映异构体(3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(60d)可类似地制备。 
参考实施例7 
(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(66a)和(3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(66b) 
步骤1：在氮气下，向58(34.58g,292.8mmol)和THF(350mL)的冷却至-78℃的搅拌的溶液滴加三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(307.4mL,307.4mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后添加MeOH(35.58mL,878.4mmol)和1M NaOH(878.4mL,878.4mmol)，并将反应混合物温热至0℃。向溶液小心地滴加H2O2(99.59mL,1464mmol)并将反应混合物再搅拌30分钟。然后添加饱和盐水(50mL)，并浓缩反应混合物以除去THF。将溶液用DCM(500mL)稀释并转移至液-液连续萃取器，将其在58℃加热24小时。然后将有机级份分离，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，用DCM/EtOAc梯度(5:1-3:1)洗脱，得到21g(60.2%)外消旋顺式产物(3R,4S)-和(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-醇(分别为62a和62b)。 
步骤2：在氮气下，向62a和62b(15.0g,125mmol)、异吲哚啉-1,3-二酮(20.2g,137mmol)，和2-(二苯基膦基)吡啶(42.7g,162mmol)和THF(550mL)的冷却至0℃的搅拌的溶液添加(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二叔丁基酯(37.4g,162mmol)，并将反应混合物在室温搅拌24小时。向反应混合物添加4M HCl的二噁烷溶液(156mL,624mmol)，并将所得溶液搅拌2小时，然后浓缩至干。将残留物溶解在乙醚中并用4M HCl洗涤六次。在乙醚中不溶解的固体搁置，用于随后纯化(批次1)。然后将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗物质悬浮在THF中并过滤，得到固体产物(批次2)。然后将滤液浓缩，重新悬浮在DCM中并过滤。丢弃固体。将滤液与最初两批固体(批次1和2)合并，浓缩，并通过SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH梯度(500:2-500:5)洗脱，得到14g(45%)外消旋2-((3S,4R)和(3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(分别为64a和64b)。 
对映异构体通过色谱法在Chiralpak IA,5x25cm柱上分离，用10%MeOH:DCM(1:1)/90%CO2洗脱，流速为300mL/min和温度为40℃。背压为100Bar。 
步骤3：向64b(8.4g,34mmol)和THF/MeOH(1:1,160mL)的溶液添加肼一水合物(17g,337mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌6小时，然后冷却至室温并保持24小时。过滤所得混合物，并用THF洗涤固体。浓缩滤液，并且粗产物通过SiO2色谱法纯化，用DCM:MeOH梯度(500:20-500:25)洗脱，得到4.0g(100%)(3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(66a)：H1NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28-4.04(m,2H),3.94-3.85(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.05-2.92(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.58-1.48(m,1H)。其它对映异构体(3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(66b)由64b类似地制备。 
实施例1 
N-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((S)-1-羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-1) 
(S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙-2-胺(67)-在室温在氮气下，向(S)-2-氨基丙-1-醇(3.0g,39.9mmol)和DCM(20mL)的搅拌的溶液添加TEA(11.1mL,79.9mmol)和DMAP(0.488g,3.99mmol)，并将所得溶液搅拌10分钟。添加叔丁基二苯基甲硅烷基氯(12.1g,43.9mmol)，并将反应混合物搅拌18小时，然后倒入水中，并用DCM萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过SiO2色谱法纯化，用10%MeOH/DCM洗脱，得到9.5g(75.9%)67。 
步骤1：在氮气下，将2-氯喹唑啉-7-羧酸甲基酯(A-1,3.0g,13mmol)、67(5.1g,16mmol)、DBU(4.1g,27mmol)和MeCN(30mL)的搅拌的溶液加热至60℃并保持18小时。然后将反应混合物冷却至室温，并倒入水中，并用DCM萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过SiO2色谱法纯化，用1%MeOH/MeOH洗脱，得到5.1g(76%)68a。 
步骤2：在室温向68a(5.0g,10mmol)和THF(10mL/g)的搅拌的溶液添加TBAF(12mL,12mmol,1M的THF溶液)，并将反应混合物在室温搅拌1小时，然后倒入H2O中，并用DCM萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度(1-3%MeOH)洗脱，得到2.5g(96%)68b。 
步骤3：向68b(2.5g,9.6mmol)和THF(50mL)的搅拌的溶液添加MeOH(10mL)，然后添加1M NaOH(38mL,38mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩并用1M HCl酸化至pH2，得到黄色析出物，将其过滤，先后用水和乙醚洗涤，并干燥，得到1.6g(68%)(S)-2-(1-羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酸(70)。 
步骤4：在氮气下，向40c的盐酸盐(140mg,0.506mmol)和DIPEA(88.1μL,0.506mmol)和DMF(5mL)的搅拌的溶液添加70(125mg,0.506mmol)和HBTU(211mg,0.556mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并蒸发，并且粗物质通过反相色谱法(SP4)纯化，用MeCN/H2O梯度(10-95%MeCN)洗脱，得到83.5mg(35.2%)N-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((S)-1-羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-1)。 
2-(异丙基氨基)喹唑啉-7-羧酸(69a)、(S)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酸(69b)、(R)-2-(1-环丙基乙基氨基)喹唑啉-7-羧酸(69c)、2-((3S,4S)-3- 氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酸(69d)、2-((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酸(69e)和2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酸(69f)、2-((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酸(69g)和2-((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酸(69h)使用步骤1和3类似地制备，不同的是，分别用异丙胺、(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺、(R)-1-环丙基乙胺、60c、66a、4-氨基-四氢吡喃、60d和66b替代67。 
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-2)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺(I-4)、N-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((S)-1-羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-6)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-12)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-13)、2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-14)、2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-15)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺(I-18)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺(I-19)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺(I-20)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺(I-21)、2-((3R,4R)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-27)、2-((3S,4S)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-28)、2-((3R,4S)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-29)、2-((3S,4R)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-30)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-32)、2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(4-氯-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基-甲基]-酰胺(I-34)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-二氟甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-41)、 2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-44)、2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氰基-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-45)、(R)-N-((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-48)、(R)-N-((3-氰基-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-49)和(S)-N-((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-50)由适当的2-取代的-喹唑啉-7-羧酸和适当的胺类似地制备。 
本领域技术人员将认识到，化合物可作为外消旋混合物或者拆分的对映异构体给药。对映异构体可通过以下方法制备：在手性HPLC支持物上，例如，使用手性Tech IC柱(4.6mm x250mm)，用流速为1mL/min的EtOH/己烷洗脱，拆分外消旋物。可选择地，胺可通过手性合成使用手性N-叔丁基亚磺酰基亚胺(C-2)制备，得到手性胺。手性胺的偶联直接得到纯对映异构体。 
2-取代的-喹唑啉-7-羧酸(其中2-氨基取代基为对映异构纯形式)在与外消旋胺缩合时得到非对映异构混合物，其可使用标准SiO2或者反相色谱分离。 
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-55)由69f和(S)-40n类似地制备。 
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(3-氰基-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-56)由69f和(S)-40m类似地制备。 
实施例2 
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(3-氯-4-氟-苯基)-(3-氟-吡咯烷-3-基)-甲基]-酰胺(I-16) 
步骤1：将2-氟丙烯酸甲基酯(4.37g,41.99mmol)和DCM(140mL)的0.3M溶液在氮气下搅拌并冷却至0℃。然后将反应混合物先后用N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(10.47g,44.09mmol)和TFA(1.56mL,20.99mmol)处理。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。然后将反应混合物真空浓缩。粗产物通过SiO2Biotage色谱法(己烷/丙酮)纯化，得到4.24g(42.6%)1-苄基-3-氟吡咯烷-3-羧酸甲基酯(72a)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.35-7.23(m,5H),3.72(s,3H),3.63(s,2H),2.97-2.80(m,3H),2.54-2.48(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.18-2.04(m,1H)。 
步骤2：向72a(2.90g,12.2mmol)、EtOAc(61mL)和二碳酸二叔丁基酯(3.20g,14.7mmol)的搅拌的溶液添加氢氧化钯(1.72g,1.22mmol)。将烧瓶用N2脱气，然后将反应混合物用H2气吹扫5分钟，然后在H2填充气球下在H2气氛下在室温搅拌16小时。将悬浮液通过玻璃微纤维过滤(“gf/f”)纸过滤，然后将滤液用水(1x60mL)和盐水(1x60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2Biotage色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到2.90g(96.0%)72b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=3.76(s,3H),3.71-3.55(m,3H),3.37-3.31(m,1H),2.46-2.27(m,2H),1.40(s,9H)。 
步骤3：向72b(414.4mg,1.676mmol)和3:1THF:MeOH(5.6mL)的溶液添加2.0M KOH水溶液(2.1mL,4.19mmol)，并将溶液在室温搅拌2小时。真空除去有机溶剂，并将残留物用20%IPA/DCM稀释，然后用1.0M HCl 酸化至pH3。将此混合物用20%IPA/DCM萃取两次，并将合并的萃取液用水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到352.8mg(90.3%)74a。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.80(s,1H),3.69-3.54(m,3H),3.36-3.32(m,1H),2.43-2.24(m,2H),1.40(s,9H)。 
步骤4：由74a制备3-氟-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(74b)可根据参考实施例3的步骤1中的操作完成。 
步骤5：向74b(410.2mg,1.49mmol)和THF(7.4mL)的在烘箱干燥的烧瓶中冷却至0℃并用N2脱气的溶液添加3-氯-4-氟苯基溴化镁(3.1mL,1.56mmol,0.5M THF溶液)，并将所得溶液在0℃搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭并真空浓缩。将残留物用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用水(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2Biotage色谱法纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到218.4mg(42.6%)76：MS m/zAPCI-pos(M+1-100)=246.1,248.1。 
步骤6：向76(218.4mg,0.632mmol)和MeOH(3.2mL)的冷却至0℃的溶液添加NaBH4(26.29mg,0.695mmol)并在0℃搅拌1小时。将反应混合物用少量水稀释并真空浓缩。将残留物用EtOAc稀释，并先后用水(2x)和盐水(1x)洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2Biotage色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到194.9mg(88.7%)3-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(77)：LC/MS：m/z[M+1-100]248.1,249.1。 
步骤7：向77(194.9mg,0.560mmol)和THF(5.6mL)的冷却至0℃的溶液添加邻苯二甲酰亚胺(90.70mg,0.616mmol)和Ph3P(191.1mg,0.729mmol)。然后将反应混合物用DEAD(331.8μL,0.729mmol)处理，并温热至室温并搅拌16小时。真空浓缩反应混合物。粗产物通过SiO2Biotage色谱法纯化，用己烷/丙酮洗脱，得到238.5mg(89.2%)3-((3-氯-4-氟苯基)(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(79)：LC/MS：[M+1-100]m/z377.0,379.0。 
步骤8：向79(238.5mg,0.500mmol)和THF:MeOH(5.0mL1:1)的搅拌的溶液添加肼一水合物(242.6μL,5.001mmol)，并将溶液加热至60℃并保持16小时。然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物用EtOAc稀释，并相继用水(1x)、NaHCO3(1x)，和盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到160.1mg(92.3%)3-(氨基(3-氯-4-氟苯基)甲基)-3-氟吡咯烷 -1-羧酸叔丁基酯(78)。 
步骤9：将78(160.1mg,0.462mmol)和DMF(2.3mL)的溶液用2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酸(69f,126.2mg,0.462mmol)、HATU(193.1mg,0.508mmol)和DIPEA(160.8μL,0.923mmol)处理，并在室温搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤三次，用洗涤NaHCO3两次，并用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。然后将粗反应混合物通过SiO2Biotage色谱法纯化，用己烷/丙酮洗脱。将分离的物质溶解在DCM(2.0mL)中并用1:1DCM:TFA(1.0mL)处理，并在室温搅拌2小时。将溶液真空浓缩，用NaHCO3稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用NaHCO3洗涤两次并用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到125.8mg(54.3%)I-16。 
对映异构体(I-36、I-37、I-38和I-39)通过色谱法，在4.6x50mm,3μmChiralpak IC柱上拆分，用50%CO2/50%MeOH(0.1%Et2NH)的流动相洗脱，流速为5mL/min和运行时间为2分钟。 
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺(I-3)、2-异丙基氨基-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺(I-5)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺(I-7)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯基)-(R)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺(I-8)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺(I-9)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺(I-10)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-(R)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺(I-11)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺(I-23)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺(I-24)、2-((R)-1-环丙基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺(I-26)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-((2R,4S)-4-氟-吡咯烷-2-基)-甲基]-酰胺(I-31)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-((2R,5R)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-甲基]-酰胺(I-35)和2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰 胺(I-40)由适当的2-取代的喹唑啉-2-羧酸和所需的胺类似地制备。 
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲基]-酰胺(I-17)通过使用NaHB(OAc)3和低聚甲醛的I-5的还原胺化制备。还原胺化优选通过以下方法进行：在复合金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠或者甲硼烷/吡啶的存在下，通常在1-7的pH混合胺和羰基化合物。还原胺化操作评论于：R.M.Hutchings和M.K.Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col.8,I.Fleming(Ed)Pergamon,Oxford1991pp.47-54。 
本领域技术人员将认识到，化合物可作为外消旋混合物或者拆分的对映异构体给药。对映异构体可通过以下方法制备：在手性HPLC支持物上，例如，使用手性Tech IC柱(4.6mm x250mm)，用流速为1mL/min的40%EtOH/己烷洗脱，拆分外消旋物。可选择地，胺可通过手性合成，使用(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯替代手性氢化物还原剂制备。手性胺的偶联直接得到纯对映异构体。当手性脯氨酸衍生物为起始物质时，它也应该是显而易见的。得自手性氢化物还原的胺是一对非对映异构体，其可使用标准SiO2或者反相色谱法分离。 
实施例3 
5-氟-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺(I-25) 
步骤1：在室温在氮气下向4-氯-2,6-二氟苯甲醛(45g,255mmol)在DMA(360mL)中的搅拌的悬浮液添加二(碳酸)胍(70.0g,382mmol)。将混合物加热至140℃并保持3小时。然后在搅拌下将反应混合物冷却至室温，然后添加400mL水。然后过滤混合物。然后将固体收集并在200mL甲醇中研磨10分钟，然后过滤。然后将这些固体真空干燥，得到31.6g(63%)7-氯-5-氟喹唑啉-2-胺(82a)，为棕色固体。 
步骤2：在室温在N2下向82a(20g,101mmol)在二溴甲烷(1012mL,101mmol)中的搅拌的溶液添加三溴化锑(73.2g,202mmol)，并将所得溶液搅拌10分钟。添加亚硝酸叔丁基酯(48.2mL,405mmol)，并将反应混合物立即置于50℃水浴中，并搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温，并将所得析出物过滤并丢弃。使滤液在DCM(2L)和H2O(2L)之间分配。过滤二相混合物，并丢弃析出物。将有机层分离，并直接加载在1kg SiO2塞上，并用DCM洗脱。将合并的含有产物的级份真空浓缩，得到13.4g(51%)82b，为淡黄色固体。 
步骤3：在室温在加盖的高压反应容器中向四氢-2H-吡喃-4-胺(14.8g,146mmol)和TEA(10.2mL,73.0mmol)在IPA(150mL)中的搅拌的溶液添加82b(13.4g,48.7mmol)。将反应混合物在氮气下密封并加热至85℃并搅拌2 小时。在冷却至室温后，将析出物过滤并用IPA(150mL)洗涤。然后将这些析出物真空干燥，得到14.7g(100%)84a，为褐色固体。 
步骤4：在氮气下，将84a(206mg,0.695mmol)、2-乙氧基-2-氧代乙酸钾(163mg,1.04mmol)、Pd(TFA)2(6.93mg,0.0208mmol)、1,3-二(二环己基膦基)丙烷二-(四氟硼酸盐(25.5mg,0.0417mmol)在NMP(2.3mL)中的搅拌的悬浮液在油浴上在150℃加热18小时。然后将反应混合物冷却至50℃并添加氢氧化钠(1042μL,2.08mmol)，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并将反应混合物溶液加载至50g Biotage C18反相柱，并用H2O/MeOH梯度(0-100%MeOH)洗脱。合并含有产物的级份，并添加1NHCl(2mL)，并搅拌2分钟。将溶液真空浓缩，并使残留物与EtOH(100mL)一起共沸，得到含有1摩尔当量NaCl的175mg(72%)84b，为棕色固体。 
步骤5：在氮气下在室温向84b(30mg,0.086mmol)在DCM(1mL)中的搅拌的悬浮液添加CDI(17mg,0.10mmol)。在搅拌1小时后，添加(R)-2-((S)-氨基(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(47c)(42mg,0.13mmol)，并搅拌过夜。将此溶液直接添加至SiO2柱，并用DCM/EtOAc梯度(0-100%MeOH)洗脱，得到24mg(47%)86，为黄色固体。 
步骤6：向86(24mg,0.040mmol)和DCM(0.3mL)的溶液添加4M HCl/二噁烷(301μL,1.2mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗产物溶解在DCM(2mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(1mL)洗涤。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到20mg(100%)I-25。 
5-氟-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸(87a)、5-氟-2-(3-氟-丙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸(87b)、2-(环丙基甲基-氨基)-5-氟-喹唑啉-7-羧酸(87c)、(R)-5-氟-2-(四氢呋喃-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酸(87d)、(S)-5-氟-2-(四氢呋喃-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酸(87e)、5-氟-2-[(氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-喹唑啉-7-羧酸(87f)和5-氟-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸(87g)类似地制备，不同的是在步骤3中，分别用2-甲氧基-乙基胺、3-氟-丙基胺、环丙基甲基-胺、(S)-(四氢-呋喃-3-基)胺、(R)-(四氢-呋喃-3-基)胺、氧杂环丁烷-3-基甲胺和3-甲基-氧杂环丁烷-3-基胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。 
实施例4 
(S)-N-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-22) 
在室温在氮气下，将84b(50mg,0.17mmol)、HBTU(72mg,0.19mmol)、DIPEA(90μL,0.51mmol)、(S)-(4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(32b)(45mg,0.19mmol)和DMF(1.5mL)的溶液搅拌4小时。然后将混合物倒入H2O(2mL)中，并用DCM(5mL)萃取。将有机级份干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到51mg(58%)I-22。 
(S)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-51)类似地制备，不同的是，32b被34c替代，和5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-52)类似地制备，不同的是，84b被5-氟-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺替代，所述5-氟-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺可根据实施例3中的操作制备，不同的是在步骤3中，2H-吡喃-4-胺被60c替代。 
5-氟-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-53)类似地制备，不同的是，32b被34c替代。 
5-氟-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-54)类似地制备，不同的是，32b被(R)-34c替代。 
5-氟-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氰基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-65)类似地制备，不同的是，32b被(S)-40i替代。 
5-氟-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-66)类似地制备，不同的是，32b被(S)-40f替代。 
5-氟-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-58)类似地制备，不同的是，32b被40f替代和84b被87a替代。 
5-氟-2-(3-氟-丙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-59)类似地制备，不同的是，32b被40f替代和84b被87b替代。 
2-(环丙基甲基-氨基)-5-氟-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-60)类似地制备，不同的是，32b被40f替代和84b被87c替代。 
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-61)类似地制备，不同的是，32b被40f替代和84b被87d替代。 
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-62)类似地制备，不同的是，32b被40f替代和84b被87e替代。 
5-氟-2-[(氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-63)类似地制备，不同的是，32b被40f替代和84b被87f替代。 
5-氟-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-64)类似地制备，不同的是，32b被40f替代和84b被87g替代。 
实施例5 
5-氟-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-33) 
在室温在氮气下，将84b(62g,21mmol)、HBTU(8.9g,23mmol)、DIPEA(11mL,64mmol)、(S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺 (40l)(5.8g,21mmol)和DMF(60mL)的溶液搅拌5小时。然后将混合物倒入H2O(120mL)中并用EtOAc(5x120mL)萃取。将有机级份合并，并干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物用DCM研磨，然后用EtOAc研磨，得到6.5g(60%)I-33，为黄色固体。 
实施例6 
N-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((2S,4R)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-47) 
步骤1：向(2S,4S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-4-醇(88,3.565g,14.59mmol)(由(2R,3S,4R)-2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二醇，根据L.A.Paquette和J.A.Oplinger,J.Org.Chem.198853:2953-2959中的操作制备)和DCM(25mL)的溶液添加4分子筛(7g)，然后添加N-甲基吗啉N-氧化物(3.418g,29.17mmol)和四丙基铵过钌酸盐(0.2563g,0.7293mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。使混合物通过SiO2塞并用DCM洗脱。浓缩滤液，并将所得残留物通过SiO2色谱法纯化，用25%EtOAc/己烷洗脱，得到3.097g(87.6%)90。 
步骤2：将90(3.097g,12.78mmol)、Pd/C(0.5439g,0.2555mmol)和EtOAc(30mL)的悬浮液搅拌，并在氢气球压力下维持18小时。将反应混合物滤过塞并浓缩。将所得残留物通过SiO2色谱法纯化，用20%EtOAc/己烷洗脱，得到2.035g(65.17%)92。 
步骤3：向92(1.885g,7.713mmol)、苯基甲胺(0.9470mL,8.484mmol)和DCE(40mL)的溶液添加NaBH(OAc)3(2.288g,10.80mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并用DCM萃取。将合并的有机萃取液用NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得残留物通过SiO2纯化，用DCM/MeOH梯度(0-3%MeOH)洗脱，得到(2S,4R)-N-苄基-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺(96a,1.686g,65.15%产率)和反式(2S,4S)-N-苄基-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺(94a,1.04g,40.18%产率)。 
步骤4：向94a(1.04g,3.10mmol)和EtOH(20mL)的溶液添加Pd/C(0.660g,0.310mmol)，并将反应混合物搅拌并在氢气球压力下维持18小时。将混合物滤过zap帽膜过滤器。浓缩滤液，得到664mg(87.3%)94b，其不经进一步纯化就使用。 
96a向(2S,4R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺(96b)的转化类似地进行。 
步骤5：96b和A-1的缩合可根据实施例1的步骤1中所述的操作进行，得到98。水解甲基酯(步骤6)、除去甲硅烷基保护基(步骤7)可如实施例1的步骤2和3中所述进行。2-((2S,4R)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酸和(S)-(4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(100)的缩合可根据实施例1的步骤4中的操作进行，得到I-47。 
2-((2S,4R)-2-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-43)类似地制备，不同的是，100被(S)-(4-甲氧基-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺替代。 
2-((2S,4S)-2-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-42)和N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((2S,4S)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-46)类似地制备，不同的是，96b被94b替代和在(I-46)的情况中，100被(S)-40e替代。 
乙酸(2S,4S)-4-(7-{[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-氨基甲酰基}-喹唑啉-2-基氨基)-四氢-吡喃-2-基甲基酯(I-57)可通过乙酰化I-46制备。 
实施例7 
N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-67) 
步骤1：在-78℃向102(500mg,2.50mmol)在THF(20mL)中的溶液添加(3-氟-4-甲氧基苯基)溴化镁(10mL,25mmol)。将所得混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl(5mL)处理并用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过SiO2色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(1:2)洗脱，得到600mg(74%)104a：LC-MS(ESI)m/z：326(M+H)。 
步骤2：向104a(350mg,1.08mmol)在DMF(3.0mL)中的冷却至0℃的溶液添加NaH(47.0mg,1.18mmol)。在搅拌10分钟后，添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(513mg,2.15mmol)。将反应混合物温热至室温并再搅拌1.5小时。将反应混合物用水(1.0mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残留物通过SiO2色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(1:10)洗脱，得到400mg(77%)104b，为白色固体：LC-MS(ESI)m/z：484(M+H)。 
步骤3：将104b(400mg,0.830mmol)在约0.2N HCl/EtOAc(20mL)和MeOH(1.0mL)中的溶液在室温搅拌2小时。固体106(178mg,71%产率)通过过滤收集，并不经进一步纯化就使用：LC-MS(ESI)m/z：266(M+H)。 
步骤4：将106(64mg,0.22mmol)、69f(40mg,0.15mmol)，和HATU(89mg,0.23mmol)在DMF(4.0mL)和TEA(1.0mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过Prep-HPLC纯化，得到13mg(17%)I-67，为黄色固体。 
实施例8 
2-(环丙基甲基-氨基)-5-氟-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-60) 
步骤6(方案B)：将20L4颈圆底烧瓶用氮气气氛吹扫并维持，然后添加4-溴-2,6-二氟苯甲醛(730g,3.30mol,1.00当量)、DMA(8L)，然后添加碳酸胍(guanidinium carbonate)(476g,2.64mol,0.80当量)。将所得溶液在140℃搅拌4小时，冷却至30℃并用5L水/冰稀释，并搅拌30分钟。将所的固体通过过滤收集，用2x3L水洗涤，并在MeOH(3L)中搅拌30分钟。将固体通过过滤收集，并在真空烘箱中干燥，得到660g(83%)7-溴-5-氟喹唑啉-2-胺，为黄色固体：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.23(s,1H),7.45(s,1H),7.27(s,2H),7.26(d,J=10Hz,1H)。LCMS：MH+242.1,244.1 
步骤7：在氮气下，将7-溴-5-氟-喹唑啉-2-胺(8.02g,33.1mmol,1.00当量)、Pd(OAc)2(750mg,3.34mmol,0.10当量)、1,3-二(二环己基膦基)丙烷二(四氟硼酸盐)(2.04g,3.22mmol,0.10当量)和K2CO3(9.27g,66.4mmol,2.00当量)一起悬浮在DMF(100ml)中，并用无水MeOH(13.5mL,333mmol,10当量)处理。将烧瓶用一氧化碳剧烈吹扫，然后在连续一氧化碳气流下加热至100℃，在达到温度后转换成静态正压。在6小时后，冷却反应混合物。将混合物用水(200mL)稀释并分两次萃取至EtOAc中。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，达到粗橙色固体(6.76g)，将其吸附至SiO2上并通过自动化SiO2色谱法纯化，用EtOAc/庚烷梯度(0-100%EtOAc)稀释，得到4.30g(59%)2-氨基-5-氟喹唑啉-7-羧酸甲基酯，为淡橙色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.07(s,1H),7.48(dd,J=10.0,1.0Hz,1H),5.35(br s,2H),3.98(s,3H)；LCMS：MH+222.2 
步骤8：在环境温度将2-氨基-5-氟-喹唑啉-7-羧酸甲基酯(4.28g,19.3mmol,1.00当量)、CuI(1.81g,9.5mmol,0.49当量)和二碘甲烷(7.80mL,96.8mmol,5.0当量)在THF(80ml)中的悬浮液用亚硝酸异戊酯(7.80mL,58.1mmol,3.00当量)处理，并将混合物加热至60℃。在18小时后，冷却反应混合物。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，滤过垫，并将深绿色滤液真空浓缩成油状残留物(23.0g)，将其吸附至SiO2上并通过快速色谱法纯化，用EtOAc/庚烷梯度(0-30%EtOAc)洗脱，得到3.54g(55%)5-氟-2-碘喹唑啉-7-羧酸甲基酯，为乳白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.49(s,1H),7.90(d,J=9.5Hz,1H),4.02(s,3H)；LCMS：MH+333.0 
步骤9：将5-氟-2-碘-喹唑啉-7-羧酸甲基酯(50mg,0.15mmol,1.0当量)、 环丙基甲基胺盐酸盐(32mg,0.30mmol)和DIPEA(0.105mL,0.60mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在75℃搅拌1小时。将冷却的混合物用EtOAc(30mL)稀释，并用水(30mL)洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色固体，其不经进一步纯化就使用。 
步骤10：将2-(环丙基甲基氨基)-5-氟-喹唑啉-7-羧酸甲基酯(40mg,0.15mmol)在THF(1.3mL)和水(0.4mL)中的溶液用LiOH(10.4mg,0.44mmol)处理并在环境温度搅拌1小时。将混合物用1M柠檬酸水溶液酸化，并将所得析出物经离心收集，用水洗涤，然后在高真空下干燥，得到2-(环丙基甲基氨基)-5-氟喹唑啉-7-羧酸，为黄色固体，其不经进一步纯化就使用。 
2-(环丙基甲基氨基)-5-氟喹唑啉-7-羧酸和(S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40l)缩合以得到I-60根据实施例5中的操作进行。 
实施例9 
ERK-2酶测定 
化合物在酶测定中使用人ERK-2(促分裂原活化激酶1)测试，所述人ERK-2(促分裂原活化激酶1)在大肠杆菌中重组表达为N-末端6-His融合蛋白(N-terminal6-His fusion protein)并对应于aa8-360。使用的底物为荧光Omnia肽S/T17(Invitrogen of Carlsbad,CA；Cat.KNZ1171C)。将试验化合物在DMSO中以3倍连续稀释的方式在100x最终浓度稀释。除了化合物，对于25μL的总反应体积，测定含有50mM HEPES[pH7.3]、10mM MgCl2、1mM DTT、0.005%Triton-X100、5nM ERK-2酶、6.25μM S/T17肽底物和25μM ATP(对应于观察的Km)。测定在环境温度，在白色384孔聚丙烯板(Nunc,Inc of Naperville,IL；Cat.267462)中进行，在Envision读板器(PerkinElmer,Inc.of Waltham,MA)上每50秒收集数据，持续约30分钟；激发340nm/发射495nm。将从每个孔收集的数据拟合成直线，并使用所得比率计算对照的百分数。将对照的百分数针对化合物浓度作图，并使用四参数拟合测定IC50值。代表性数据在表I和表II中。报告的IC50可来自单一测定或者多个测定的平均值。 
实施例10 
细胞增殖/生存力测定 
使用来自Promega的Cell Titer-BlueCell Viability Assay，将在与ERK化合物一起孵育3天(72小时)后的存活细胞定量。 
材料和方法：将HCT116细胞在96孔微孔板中以1,000细胞/孔的密度涂板。在37℃/5%CO2使细胞附着于微孔板过夜。在过夜附着后，将稀释的化合物以0.5%DMSO的终浓度添加至细胞。在37℃/5%CO23天(72小时)后，使用来自Promega的Cell Titer-Blue Cell Viability Assay测定存活细胞的数目。简而言之，将Cell Titer-Blue试剂添加至细胞并孵育1小时。然后使用荧光微孔板阅读器读取荧光(560nm激发/590nm发射)。扣除来自高浓度Erk抑制的孔的背景。代表性数据在表III(下文)中。报告的IC50可来自单一测定或者多个测定的平均值。 
实施例11 
细胞P90RSK(Ser380)磷酰化测定 
PMA刺激的P90RSK(Ser380)磷酰化的抑制通过以下的体外细胞机理测定(cellular mechanistic assay)测定，其包括与化合物一起孵育细胞1.5小时并将固定的细胞上的荧光pP90RSK(Ser380)信号定量并归一化至GAPDH信号。 
材料和方法：HepG2细胞得自ATCC并生长在补充有10%胎牛血清的DMEM中。将细胞在96孔板中以35,000细胞/孔涂板，并在37℃/5%CO2附着过夜。然后以0.5%DMSO的终浓度添加稀释的化合物。在1.5小时的化合物孵育后，通过以100ng/mL的终浓度添加PMA(12-十四酸佛波酯13-乙酸盐)刺激细胞；PMA刺激为在37℃/5%CO2孵育30分钟。在30分钟PMA刺激后，将细胞用PBS洗涤并在PBS中的3.7%甲醛中在室温固定15-20分钟。然后再次在PBS中洗涤，然后在100%MeOH中在室温透化10-15分钟。在透化孵育后，将细胞在PBS/0.05%Tween-20中洗涤，然后在Odyssey封闭缓冲液(LI-COR Biosciences)中封闭至少1小时。将对磷酸化P90RSK(Ser380)(Cell Signaling#9335,兔单克隆)和GAPDH(Fitzgerald10R-G109a,鼠单克隆)的抗体添加至细胞并在4℃孵育过夜。pP90RSK(Ser380)抗体以1:250稀释使用；GAPDH以1:10,000稀释使用。在用PBS/0.05%Tween-20洗涤后，将细胞与荧光标记的二次抗体(抗-兔-AlexaFlour680,Invitrogen Cat#A21109；抗-鼠-IRDye800CW,Rockland Inc.Cat#610-131-121)一起孵育1小时。两种二次抗体以1:1000稀释使用。然后将细胞洗涤并使用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences)在两个波长针对荧光分析。将磷酸化P90RSK(Ser380)信号归一化至GAPDH信号。代表性 数据在表III(下文)中。报告的IC50可来自单一测定或者多个测定的平均值。 
实施例12 
用于经数种途径给药的主题化合物的药物组合物可如此实施例中所述制备。 
口服给药的组合物(A) 
将成分混合并分配至胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一个胶囊将近似每日总剂量。 
口服给药的组合物(B) 
将成分混合并使用溶剂如甲醇粒化。然后将制剂干燥并用适当的压片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。 
口服给药的组合物(C) 
将成分混合，形成口服给药的悬浮液。 
肠胃外制剂(D) 
将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下添加足量的氯化钠，使得溶液等渗。将溶液用剩余的注射用水补足重量，滤过0.2微米膜过滤器并在无菌条件下包装。 
栓剂制剂(E)
将成分在蒸气浴上熔化在一起并混合，并倒入含有2.5g总重量的模具中。 
局部制剂(F) 
在搅拌下，将除了水之外的所有成分混合并加热至约60℃。然后在剧 烈搅拌下添加足量的约60℃的水以乳化所述成分，然后添加适量的水，至约100g。 
在前面的描述或者后面的权利要求中公开的，以具体形式或者根据实施公开的功能的手段，或者用于得到公开的结果的方法或者工艺表示的特征在适当的情况下可单独地，或者以这种特征的任何组合地用于以其多种形式实现本发明。 
出于清楚和容易理解的目的，已经说明性地和示例性地详细描述了前面的发明。对于本领域技术人员而言显而易见的是，可在所附权利要求的范围内进行改变和修饰。因此，应理解的是，上面的描述意图是说明性的，而非限制性的。因此，本发明的范围不应由上面的描述决定，相反，应由所附权利要求以及所述权利要求的等同物的整个范围所决定。 
本申请所提及的专利、公开的申请，和科学文献确立本领域技术人员的知识，并由此将它们的全部内容并入本文作为参考，如同将它们中的每个明确地和单独地并入本文作为参考。在本申请引用的任何文献和本说明书的具体教导之间的任何冲突将偏向于后者解决。同样，在单词或者短语的现有技术所承认的定义和本说明书具体教导的单词或者短语的定义之间的任何冲突将偏向于后者解决。 

Claims (29)

1.式I化合物或其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，所述式I为：
其中:
R1为杂环基或者杂芳基，所述基团任选取代有1-3个独立选自以下的取代基：C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代;
Ar为苯基或者吡啶基，所述基团任选被1-5个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6酰基氨基、氰基和硝基;
R2选自(a)C1-10烷基，(b)C1-6卤代烷基，(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基，其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-氧杂二环[2.2.1]庚-5-基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-3-基，和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素、羟基、苯基、C1-3羟基烷基和氧代，(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基，其中所述环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基任选被1-3个羟基、C1-3烷氧基或者卤素基团取代，(e)C1-6杂烷基，其中所述杂烷基部分至少包含C1-6羟基烷基或者C1-3烷氧基-C1-6烷氧基，(f)杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基和吡啶基，其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素，和(g)C1-3氰基烷基;
R3为氢或者卤素。
2.权利要求1的化合物，其中R1为任选取代的选自以下的杂芳基：吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁唑基、咪唑基和异噁唑基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为任选取代的以下基团：1H-吡唑-3-基或者1H-吡唑-4-基。
4.权利要求3的化合物，其中R1为1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基或者1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为任选取代的以下基团：吡咯烷基、哌啶基或者吗啉基。
6.权利要求1-5的化合物，其中R1为吡咯烷-2-基或者吡咯烷-3-基。
7.权利要求1-6的化合物，其中R1为1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、3-氟-吡咯烷-3-基、4-氟-吡咯烷-2-基或者5-甲基-吡咯烷-2-基。
8.权利要求1-7的化合物，其中R2选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基，其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基，和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基，其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。
9.权利要求8的化合物，其中R2为四氢吡喃-4-基、3-氟-四氢吡喃-4-基或者2-羟基甲基-四氢吡喃-4-基。
10.权利要求8的化合物，其中R2为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。
11.权利要求1的化合物，其中R1选自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、3-氟-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、4-氟-吡咯烷-2-基和5-甲基-吡咯烷-2-基。
12.权利要求1-10的化合物，其中R2选自1-羟基丙-2-基、异丙基、1-环丙基乙基、环丙基甲基、4-羟基环己基、1,1,1-三氟丙-2-基、3-氟丙基、四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基、乙酸(4-四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯,四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基和1,3-二甲基吡唑-4-基。
13.权利要求1-12的化合物，其中Ar选自4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氰基-4-甲氧基苯基和3-氟苯基。
14.权利要求1-13的化合物，其中R3为氢。
15.权利要求1-13的化合物，其中R3为F。
16.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐，所述权利要求1的化合物选自：
N-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((S)-1-羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺;
2-异丙基氨基-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
N-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((S)-1-羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯基)-(R)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-(R)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(3-氯-4-氟-苯基)-(3-氟-吡咯烷-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺;
(S)-N-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
5-氟-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-((R)-1-环丙基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-((3R,4R)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((3S,4S)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((3R,4S)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((3S,4R)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-((2R,4S)-4-氟-吡咯烷-2-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
5-氟-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(4-氯-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-((2R,5R)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-((S)-3-氟-吡咯烷-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯基)-((R)-3-氟-吡咯烷-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯基)-((S)-3-氟-吡咯烷-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-((R)-3-氟-吡咯烷-3-基)-甲基]-酰胺;
2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-二氟甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((2S,4S)-2-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((2S,4R)-2-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氰基-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((2S,4S)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((2S,4R)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(R)-N-((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(R)-N-((3-氰基-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(R)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氰基-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
乙酸((2S,4S)-4-(7-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基甲酰基)喹唑啉-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯;
(S)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(3-氟丙基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-2-(环丙基甲基氨基)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(氧杂环丁烷-3-基甲基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氯-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-5-氟-N-((3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-2-((1R,4S)-4-羟基-环己基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2,2,2-三氟丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-[(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基]-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(R)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(硫杂环丁烷-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(R)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((1S,3R)-3-羟基环丁基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((1R,3S)-3-羟基环丁基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(3-甲氧基环丁基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-(2-氰基乙基氨基)-5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((1R,4S)-4-羟基环己基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(R)-(5-甲氧基-2-吡啶基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[[(3R,4R)-3-氟四氢吡喃-4-基]氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2-甲基-4-吡啶基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
2-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((1S,4R)-4-羟基环己基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-((1R,4S,5S)-2-氧杂二环[2.2.1]庚-5-基氨基)-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(1-甲氧基丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲氧基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((1R,3S)-3-氟环丁基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲氧基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((1R,3S)-3-氟环丁基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(2-氧杂二环[2.2.1]庚-5-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-[[(3S,4S)-3-氟四氢吡喃-4-基]氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氯-4-氰基-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(4-氯-3-氟-苯基)-(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((R)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)((S)-哌啶-3-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)((R)-吗啉-2-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噁唑-5-基-甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(3-甲基三唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺；和
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺。
17.组合物，其包含权利要求1-16的化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂。
18.抑制细胞中的ERK蛋白激酶活性的方法，其包括用权利要求1-17的化合物处理所述细胞。
19.抑制有此需要的患者中的ERK蛋白激酶活性的方法，其包括以下步骤：向所述患者给予权利要求1-17的化合物。
20.治疗或者改善有此需要的患者中的过增生性障碍严重性的方法，其包括向所述患者给予权利要求1-17的化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述过增生性障碍选自腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖道癌症、胶质母细胞瘤、霍奇金病、头颈癌、肝细胞瘤、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴样障碍、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、乳头状癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌症、脂鲤癌、甲状腺癌症，和未分化癌。
22.权利要求20的方法，其中所述过增生性障碍选自黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌症、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
23.权利要求20的方法，其中所述过增生性障碍选自急性髓性白血病、慢性粒-单核细胞白血病、慢性髓性白血病、多发性骨髓瘤和髓样白血病。
24.权利要求20的方法，其中将权利要求1的化合物与至少一种用于治疗或者改善过增生性障碍的其它化学治疗剂共同给药。
25.权利要求1-17中的任一项的化合物在制备用于治疗过增生性疾病的药物中的用途。
26.权利要求1-17中的任一项的化合物，其用作药物。
27.权利要求1-17中的任一项的化合物，其在疗法中使用。
28.权利要求1-17中的任一项的化合物，其用于治疗过增生性疾病。
29.包含权利要求1-17中的任一项的化合物的药物组合物，其用于治疗过增生性疾病。
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