CN103948605B - 一种阿昔洛韦氢化可的松乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种阿昔洛韦氢化可的松乳膏及其制备方法。本发明的阿昔洛韦氢化可的松乳膏含有阿昔洛韦、氢化可的松、油相基质、乳化剂、助溶剂、酸碱缓冲体系、保湿剂和水，其中油相基质为由液体石蜡、鲸蜡硬脂醇和白凡士林组成的混合物，助溶剂为泊洛沙姆188，酸碱缓冲体系为枸橼酸‑氢氧化钠体系，通过组方的改良，再结合制备工艺的改进，阿昔洛韦和氢化可的松能以微小的晶体均匀分散于乳膏基质中，使其具有制备方法简单的优点，更有利于工业化生产，而且制备的乳膏稳定性更好。

Description

一种阿昔洛韦氢化可的松乳膏及其制备方法

技术领域

本发明涉及复方药物制剂技术领域，具体涉及一种阿昔洛韦氢化可的松乳膏及其制备方法。

背景技术

阿昔洛韦是一种合成的嘌呤核苷类似物，体内和体外对单纯性疱疹1型(HSV-1)、2型(HSV-2)及水痘–带状疱疹病毒(VZV)均有抑制作用。细胞培养结果表明，对抗单纯疱疹病毒I型(HSV-1)、Ⅱ型(HSV-2)活性最强：对抗水痘带状疱疹病毒(VZV)和非洲淋巴瘤病毒(EBV)次之；对抗巨细胞病毒(CMV)作用较弱，且有耐药性，对乙型肝炎病毒(HBV)有一定疗效。本品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过二种方式抑制病毒复制：①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制；②在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。从而抑制病毒DNA的复制和生长。因正常细胞的胸苷激酶无法使阿昔洛韦磷酸化，故对正常细胞毒性很小。

氢化可的松为糖皮质激素类药物，外用具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出作用，能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀。

本复方制剂拟联合阿昔洛韦的抗病毒作用和氢化可的松的抗炎作用，疗效更高。

国际专利申请WO2000/029027介绍了一种含有阿昔洛韦和氢化可的松的乳膏的制备方法。在该专利中，阿昔洛韦和氢化可的松均采用微粉化后混合加入乳膏基质中。该制备方法存在较大的缺陷：首先，原料药微粉化增加了药物受污染的风险；其次原料药微粉化加入增加了工业化生产的难度，原料药较难均匀地混合于基质中；最后，原料药的微粉化增加了工艺流程，不利于节约生产成本和周期。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于：1、提供一种阿昔洛韦氢化可的松乳膏；2、提供一种阿昔洛韦氢化可的松乳膏的制备方法。

本发明所得的阿昔洛韦氢化可的松乳膏质量稳定，原料药能以极细小(＜20μm)的晶体均匀混悬于乳膏基质中，乳膏的稳定性较现有技术制备的样品好；制备工艺可操作性强，工艺重复性，与现有技术相比能缩短生产周期、节约生产成本。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种阿昔洛韦氢化可的松乳膏，含有阿昔洛韦、氢化可的松、油相基质、乳化剂、助溶剂、酸碱缓冲体系、保湿剂和水，其特征在于：

所述油相基质为由液体石蜡、鲸蜡硬脂醇和白凡士林组成的混合物；

所述乳化剂为十二烷基硫酸钠；

优选的，所述液体石蜡、鲸蜡硬脂醇、白凡士林、十二烷基硫酸钠在所述阿昔洛韦氢化可的松乳膏中的含量分别为：

液体石蜡 5-10wt％，

鲸蜡硬脂醇 8-16wt％，

白凡士林 5-10wt％，

十二烷基硫酸钠 0.5-2wt％；

所述鲸蜡硬脂醇、液体石蜡、白凡士林的质量比为8∶5：5。

更加优选的，所述液体石蜡、鲸蜡硬脂醇、白凡士林、十二烷基硫酸钠在所述阿昔洛韦氢化可的松乳膏中的含量分别为：

液体石蜡 7.5wt％，

鲸蜡硬脂醇 12wt％，

白凡士林 7.5wt％，

十二烷基硫酸钠 1wt％；

所述助溶剂为泊洛沙姆188，所述助溶剂占阿昔洛韦氢化可的松乳膏的含量为0.5-2wt％，优选为1wt％。

所述酸碱缓冲体系为多元磷酸盐体系、醋酸盐-醋酸体系、枸橼酸-氢氧化钠体系中的一种，优选枸橼酸-氢氧化钠体系；

进一步，枸橼酸-氢氧化钠体系由枸橼酸和氢氧化钠按照重量比3:1组成，二者在所述阿昔洛韦氢化可的松乳膏中的含量分别为：

枸橼酸 0.3-3wt％，

氢氧化钠； 0.1-1wt％。

采用了枸橼酸-氢氧化钠体系的阿昔洛韦氢化可的松乳膏的pH值为4.5-5.5。本说明书中pH值测定方法均为：2g乳膏混悬于20g纯化水中，搅拌均匀后测定其pH值。

阿昔洛韦在所述阿昔洛韦氢化可的松乳膏中的含量为5.0wt％；氢化可的松在所述阿昔洛韦氢化可的松乳膏中的含量为1.0wt％。

所述保湿剂为丙二醇，其在阿昔洛韦氢化可的松乳膏中的含量为10wt％。

本发明阿昔洛韦氢化可的松乳膏的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)根据原料配方分别称取油相成分鲸蜡硬脂醇、白凡士林和液体石蜡，加热至70-80℃混匀，得油相。

(2)先将氢氧化钠、泊洛沙姆188和十二烷基硫酸钠用纯化水溶解成混合溶液，加热至70-80℃，然后加入阿昔洛韦，搅拌溶解，得水相。

(3)将水相加入油相中，搅拌均质10-20min；均质结束，在搅拌下降温至40-45℃，得乳膏基质。

(4)将氢化可的松溶解于丙二醇中，再加入枸橼酸溶解，所得溶液在搅拌下加入到乳膏基质中，搅拌均匀。

(5)继续搅拌至冷却，灌装即得。

本发明制得的乳膏，原料药以极细小(＜20μm)的晶体均匀混悬于乳膏基质中，临床用于早期治疗12岁及以上青少年和成人的复发的唇疱疹，可减少溃疡性唇疱疹发作的可能性，缩短损害治愈的时间。

与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：

(1)乳膏的稳定性较现有技术制备的样品好；

(2)制备工艺可操作性强，工艺重复性好；

(3)与现有技术相比，因不需要将原料药微粉化，减少了生产工艺的步骤，能缩短生产周期、节约生产成本。

具体实施方式

下述各实施例用于进一步说明本发明，但并不限制本发明权利要求书请求保护的范围。

实施例1：

一种阿昔洛韦氢化可的松乳膏，其原料配方组成如下：

阿昔洛韦 5.0％

氢化可的松 1.0wt％

泊洛沙姆188 1wt％

枸橼酸 0.75wt％

氢氧化钠 0.25wt％

鲸蜡硬脂醇 12wt％

白凡士林 7.5wt％

液体石蜡 7.5wt％

十二烷基硫酸钠 1wt％

丙二醇 20wt％

纯化水 余量

上述配方的原料制备成阿昔洛韦氢化可的松乳膏的方法的步骤依次如下：

(1)根据原料配方分别称取油相成分鲸蜡硬脂醇、白凡士林和液体石蜡，加热至75-80℃混匀，得油相。

(2)将氢氧化钠、泊洛沙姆188和十二烷基硫酸钠用纯化水溶解，加热至75-80℃，然后加入阿昔洛韦溶解，得水相。

(3)将水相加入油相中，搅拌均质15min，均质结束，在搅拌下降温至40-45℃，得乳膏基质。

(4)将氢化可的松溶解于丙二醇中，然后加入枸橼酸溶解，再将所得溶液在搅拌下加入到乳膏基质中，搅拌均匀。

(5)继续搅拌至冷却，灌装。

制得的乳膏为乳白色，pH4.8，显微观察，原料药结晶体＜20μm，均匀散布于乳膏基质中；乳滴粒径均小于8μm，3000rpm离心30分钟，不分层、不破乳。

实施例2：

一种阿昔洛韦氢化可的松乳膏，其原料配方组成如下：

阿昔洛韦 5.0％

氢化可的松 1.0wt％

泊洛沙姆188 0.5wt％

枸橼酸 0.3wt％

氢氧化钠 0.1wt％

鲸蜡硬脂醇 8wt％

白凡士林 5wt％

液体石蜡 5wt％

十二烷基硫酸钠 0.5wt％

丙二醇 10wt％

纯化水 余量

制备方法同实施例1。

制得的乳膏为乳白色，pH5.2，显微观察，原料药结晶体＜20μm，均匀散布于乳膏基质中；乳滴粒径均小于8μm，3000rpm离心30分钟，不分层、不破乳。

实施例3：

一种阿昔洛韦氢化可的松乳膏，其原料配方组成如下：

阿昔洛韦 5.0wt％

氢化可的松 1.0wt％

泊洛沙姆188 2wt％

枸橼酸 3wt％

氢氧化钠 1wt％

鲸蜡硬脂醇 16wt％

白凡士林 10wt％

液体石蜡 10wt％

十二烷基硫酸钠 2wt％

丙二醇 10wt％

纯化水 余量

制备方法同实施例1。

制得的乳膏为乳白色，pH5.1，显微观察，原料药结晶体＜20μm，均匀散布于乳膏基质中；乳滴粒径均小于8μm，3000rpm离心30分钟，不分层、不破乳。

对上述实施例1-3制得的阿昔洛韦氢化可的松乳膏和对照药物(乳膏，Medalpharmaceuticals Inc，批号：76626)进行了冷热循环试验。

试验条件：各组样品，先置于冰箱的保鲜室中(约5～10℃)，两天(48小时)后取出置于40℃的烘箱中，如此循环三次，试验结束后，取样考察，试验结果见表1。

表1 稳定性冷热循环试验结果

试验结果表明：实施例1-3所制样品经冷热循环试验后，乳膏性质稳定，原料药在乳膏中的结晶大小没有明显改变，没有晶体聚集的现象。对照药物经冷热循环试验后，乳膏出现明显的破乳、油水分离现象，离心分层明显，原料药的晶体明显变大，且出现晶体聚集的现象。

对实施例1-3制得的乳膏进行了毒理研究，研究结果表明本发明的阿昔洛韦氢化可的松乳膏无明显刺激作用和致敏性，没有毒副作用，临床应用安全：

(1)皮肤刺激性

实施例1-3制备的阿昔洛韦氢化可的松乳膏及赋形剂对照组连续对家兔完整皮肤及破损皮肤给药7天后，1～72小时刺激分值均为0分；病理检查结果，阿昔洛韦氢化可的松乳膏组及赋形剂对照组家兔完整皮肤及破损皮肤在停药1小时及停药72小时与空白对照组的组织学变化类似。阿昔洛韦氢化可的松乳膏对家兔完整皮肤及破损皮肤均无明显刺激作用。

(2)皮肤过敏性

阿昔洛韦氢化可的松乳膏组及赋形剂组对豚鼠皮肤的致敏率均为0％，无致敏性。

本说明书中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (7)

1.一种阿昔洛韦氢化可的松乳膏，由阿昔洛韦、氢化可的松、油相基质、乳化剂、助溶剂、酸碱缓冲体系、保湿剂和水组成，其特征在于：所述油相基质为由液体石蜡、鲸蜡硬脂醇和白凡士林组成的混合物，所述液体石蜡、鲸蜡硬脂醇、白凡士林在所述阿昔洛韦氢化可的松乳膏中的含量分别为：

液体石蜡 5-10wt%，

鲸蜡硬脂醇 8-16wt%，

白凡士林 5-10wt%；

所述助溶剂为泊洛沙姆188，含量为0.5-2wt%；

所述酸碱缓冲体系为枸橼酸-氢氧化钠体系，由枸橼酸和氢氧化钠按照重量比3:1组成，二者在所述阿昔洛韦氢化可的松乳膏中的含量分别为：

枸橼酸 0.3-3wt%，

氢氧化钠 0.1-1wt%；

所述保湿剂为丙二醇，含量为10wt%；

所述的阿昔洛韦氢化可的松乳膏的制备方法，包括以下步骤：

（1）根据原料配方分别称取油相成分鲸蜡硬脂醇、白凡士林和液体石蜡，加热至70-80℃混匀，得油相；

（2）纯化水中加入氢氧化钠、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠，搅拌溶解，加热至70-80℃，搅拌溶解，再向其中加入阿昔洛韦，搅拌溶解，得水相；

（3）将水相加入油相中，搅拌均质10-20min；均质结束，在搅拌下降温至40-45℃，得乳膏基质；

（4）将氢化可的松溶解于丙二醇中，向其中加入枸橼酸，搅拌溶解，再将所得溶液在搅拌下加入到乳膏基质中，搅拌均匀；

（5）继续搅拌至冷却，灌装即得。

2.根据权利要求1所述的阿昔洛韦氢化可的松乳膏，其特征在于：所述泊洛沙姆188的含量为1wt%。

3.根据权利要求1所述的阿昔洛韦氢化可的松乳膏，其特征在于：所述乳化剂为十二烷基硫酸钠，含量为0.5-2wt%。

4.根据权利要求3所述的阿昔洛韦氢化可的松乳膏，其特征在于：所述乳化剂十二烷基硫酸钠的含量为1wt%。

5.根据权利要求1所述的阿昔洛韦氢化可的松乳膏，其特征在于：所述鲸蜡硬脂醇、液体石蜡、白凡士林的质量比为8∶5：5。

6.根据权利要求1所述的阿昔洛韦氢化可的松乳膏，其特征在于：所述液体石蜡、鲸蜡硬脂醇、白凡士林在所述阿昔洛韦氢化可的松乳膏中的含量分别为：

液体石蜡 7.5wt%，

鲸蜡硬脂醇 12wt%，

白凡士林 7.5wt%。

7.根据权利要求1所述的阿昔洛韦氢化可的松乳膏，其特征在于：所述阿昔洛韦含量为5.0%，氢化可的松的含量为1.0wt％。