CN114642636A - 一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法和应用，涉及兽药技术领域。本发明包括氟苯尼考，β‑环糊精、柠檬酸、乳糖、多巴胺和溶解促进剂，上述各组分所占的质量比为：氟苯尼考10～30w/w％，β‑环糊精70.5～85.5w/w％、柠檬酸5～15w/w％、乳糖8～14w/w％、多巴胺4～8w/w％和溶解促进剂10.5w/w％。本发明制备方法能提高10％～30％氟苯尼考制剂中氟苯尼考的水溶性，以满足集约化养殖中需要以饮水给药方式给予氟苯尼考的需求，使用方便，治疗效果良好。

Description

一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法和应用
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，特别是涉及一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法和应用。
背景技术
氟苯尼考(Florfenico1)又称氟甲砜霉素，是甲砜霉素的氟化物，属于动物专用的氯霉素类广谱抗生素，由美国Schering-Plough公司开发，其抗菌机制与氯霉素和甲砜霉素相似，但抗菌活性明显优于氯霉素，而且无再生障碍性贫血的副作用、不与人类形成交叉耐药性等优点，所以在临床上应用的范围广，用于治疗呼吸道感染、伤寒、肠道感染等。但是由于氟苯尼考水溶性差，使其在临床应用时，投药方式受到限制，尤其是大型集约化养殖场，每天投入大量的饲料，通过拌料给药，费时费力，因此提高氟苯尼考在水中的溶解度，不仅能实现氟苯尼考的养殖场饮水给药，同时提高氟苯尼考在动物体内的吸收及生物利用度。目前，提高氟苯尼考水溶性的方法主要可分为2大类：一是物理方法，包括加助溶剂微粉化、环糊精包合、固体分散体等；另一是化学方法，即将氟苯尼考制成前药，进入动物体后代谢为氟苯尼考发挥作用，其水溶性远大于物理方法改善的氟苯尼考水溶性，但制备成本较高。环糊精包合技术能够改善难溶性药物溶解度、提高生物利用度、增强药物稳定性、减少药物副作用，因此越来越受到人们的关注；
目前常用的制备包合物的方法主要为饱和水溶液法，过程中涉及到加热包合、干燥等工艺，但这些方法均需要较多的人力、物力和时间。因此，现有技术中需要一种无需加入溶媒、制备工艺简单、生产成本低廉的氟苯尼考粉制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法和应用，采用混合粉碎法制备包合物，将氟苯尼考与β-环糊精混合粉碎，发现粉碎持续一定时间后，药物被包合在β-环糊精的空腔内，该过程中不需要加入任何溶媒，不存在有机溶媒对药物包合的竞争及残留问题，制备过程对环境无污染，工艺简单，节省人力物力，相比其他在溶液中包合的制备方法，大大节约了生产成本。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明为一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法，包括氟苯尼考，β- 环糊精、柠檬酸、乳糖、多巴胺和溶解促进剂，上述各组分所占的质量比为：氟苯尼考10～30w/w％，β-环糊精70.5～85.5w/w％、柠檬酸5～ 15w/w％、乳糖8～14w/w％、多巴胺4～8w/w％和溶解促进剂10.5w/w％。
所述水溶性氟苯尼考粉的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：分别取氟苯尼考、β-环糊精及溶解促进剂进行混合，混合后得到物理混合物；
步骤二：对上述物理混合物中依次加入柠檬酸和乳糖，继续混合，混合时长为15-25min，得到进一步的混合物；
步骤三；对上述步骤二中得到的混合物中最后加入多巴胺，混合5min 后静置25-35min；
步骤四：将上述步骤三得到的混合物放入振动粉碎机中粉碎，即得所需水溶性氟苯尼考粉。
优选地，所述步骤一中的溶解促进剂为无水葡萄糖。
优选地，所述步骤一中的混合温度为18－26℃，混合时长为5min。
优选地，所述水溶性氟苯尼考粉的制备环境湿度为50％RH以下。
优选地，所述步骤四中混合物的粉碎时长为15min～20min。
优选地，所述步骤二中柠檬酸的制备方法为，包括如下步骤：
取橙汁250g，过滤2-3次，然后对其进行加热，加热温度为80-85℃，加热时长为15-20min；
加入10g碳酸钙乳浆，持续加热至100℃，保持15min，静置沉淀 25-35min，得到柠檬酸钙；
对柠檬酸钙进行除盐并酸解脱色，使用清水加热清洗，清洗时长为 30min，清洗温度为75-85℃，并加入40％浓度硫酸，继续加热至100℃；
加入1-2％含量的活性炭混合，持续反应10-15min，并进行干燥3min，得到无色清液；
对上述无色清液进行浓缩，使其呈固态，静置后得到柠檬酸结晶，再次干燥30-40min，即得到所需柠檬酸。
优选地，根据权利要求1～7所述的方法制备的水溶性氟苯尼考粉的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明制备方法能提高10％～30％氟苯尼考制剂中氟苯尼考的水溶性，以满足集约化养殖中需要以饮水给药方式给予氟苯尼考的需求，使用方便，治疗效果良好。
本发明制备方法工艺简单，通过粉碎完成包合过程，相比较饱和水溶液法制备包合产物的工艺节省了大量的人力物力，提高了生产效率，降低了生产成本，同时为包合产物的制备提供一种新的思路。
本发明临床氟苯尼考的使用浓度约为50mg/L，本发明制备的水溶性氟苯尼考粉中氟苯尼考的最大溶解度为5000mg/L，相当于临床使用浓度的100 倍，可以实现养殖场的饮水给药。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
具体实施方式
实施例一：
本发明为一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法，包括氟苯尼考，β- 环糊精、柠檬酸、乳糖、多巴胺和溶解促进剂，上述各组分所占的质量比为：氟苯尼考10～30w/w％，β-环糊精70.5～85.5w/w％、柠檬酸5～ 15w/w％、乳糖8～14w/w％、多巴胺4～8w/w％和溶解促进剂10.5w/w％。
水溶性氟苯尼考粉的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：分别取氟苯尼考、β-环糊精及溶解促进剂进行混合，混合后得到物理混合物；氟苯尼考用量可选自10w/w％、15w/w％、20w/w％、 25w/w％、30w/w％，β-环糊精用量可选自70w/w％、75w/w％、80w/w％、、 85w/w％；β-环糊精为包合载体，在粉碎过程中，氟苯尼考进入β-环糊精的空腔中，形成包合物；
步骤二：对上述物理混合物中依次加入柠檬酸和乳糖，继续混合，混合时长为15-25min，得到进一步的混合物；
步骤三；对上述步骤二中得到的混合物中最后加入多巴胺，混合5min 后静置25-35min；
步骤四：将上述步骤三得到的混合物放入振动粉碎机中粉碎，即得所需水溶性氟苯尼考粉；
实施步骤如下：
1、从暂存室取出将要干燥的氟苯尼考、β-环糊精均匀撒布于烘盘上，每烘盘以1.5cm厚度为宜，上料时从顶上装盘依次向下防止异物掉入药料内；
2、每车烘盘全部装好后，立即送进热风循环烘箱进行干燥，温度为 60℃，时间为2小时；
3、烘干完毕，将烘干粉置于相应的洁净容器中，分别进行计量、贴签，进行水分测定，氟苯尼考粉末水分<3.0％，β-环糊精粉末水分<10.0％., 交下工序，如氟苯尼考粉末水分检测<3.0％，β-环糊精粉末水分<10.0％，则不需烘干；
4、粉碎机开机前要对各部件进行检查，注意检查筛网有无破损，把布袋扎紧在粉碎机出粉口处，开机空转1-2min后，再投放，进行粉碎,筛网目数80目,粉碎完毕，将细度合格粉末与不合格颗粒或异物分别置于相应的洁净容器中，计量、计算物料平衡98.0～100.0％；
5、混合前核对物料品名、数量等无误后，先加入29.49㎏β-环糊精于混合机中，然后加入全量氟苯尼考20.51㎏于混合机中，混合5min，然后将剩余的β-环糊精40㎏、无水葡萄糖10kg按等量递增法一次加入混合机中，再混合15min。
其中，步骤一中的溶解促进剂为无水葡萄糖。
其中，步骤一中的混合温度为18－26℃，混合时长为5min。
其中，水溶性氟苯尼考粉的制备环境湿度为50％RH以下。
其中，步骤四中混合物的粉碎时长为15min～20min。
其中，步骤二中柠檬酸的制备方法为，包括如下步骤：
取橙汁250g，过滤2-3次，然后对其进行加热，加热温度为80-85℃，加热时长为15-20min；
加入10g碳酸钙乳浆，持续加热至100℃，保持15min，静置沉淀 25-35min，得到柠檬酸钙；
对柠檬酸钙进行除盐并酸解脱色，使用清水加热清洗，清洗时长为 30min，清洗温度为75-85℃，并加入40％浓度硫酸，继续加热至100℃；
加入1-2％含量的活性炭混合，持续反应10-15min，并进行干燥3min，得到无色清液；
对上述无色清液进行浓缩，使其呈固态，静置后得到柠檬酸结晶，再次干燥30-40min，即得到所需柠檬酸。
其中，根据权利要求1～7的方法制备的水溶性氟苯尼考粉的应用。
实施例二：
1、溶解性试验：
①.试验组
选用实施例1制备的氟苯尼考重量百分含量为20％的高倍水溶型氟苯尼考粉。
②.对照组
选用市售20％氟苯尼考粉(下简称同类产品，市场上反映水溶性较好的产品)。
③.水溶性试验
分别将200mL蒸馏水加入八个250mL烧杯中，置于集热式恒温加热磁力搅拌器加热，恒温至25℃，按下述4个浓度将试验组的样品加入其中四个烧杯中，对照组的样品加入到另四个烧杯中，观察溶解现象，记录达到溶解终点所需时间及现象，结果见表1。
表1为水溶性对照试验结果：
Figure RE-GDA0003029080600000071
以上浓度以氟苯尼考量计。
由表1可知，本发明制备的的氟苯尼考粉溶解度和溶出速度明显高于其他市面上所售的氟苯尼考粉。

Claims (8)

1.一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法，包括氟苯尼考，β-环糊精、柠檬酸、乳糖、多巴胺和溶解促进剂，其特征在于，上述各组分所占的质量比为：氟苯尼考10～30w/w％，β-环糊精70.5～85.5w/w％、柠檬酸5～15w/w％、乳糖8～14w/w％、多巴胺4～8w/w％和溶解促进剂10.5w/w％。
2.如权利要求1所述的一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法，其特征在于，所述水溶性氟苯尼考粉的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：分别取氟苯尼考、β-环糊精及溶解促进剂进行混合，混合后得到物理混合物；
步骤二：对上述物理混合物中依次加入柠檬酸和乳糖，继续混合，混合时长为15-25min，得到进一步的混合物；
步骤三；对上述步骤二中得到的混合物中最后加入多巴胺，混合5min后静置25-35min；
步骤四：将上述步骤三得到的混合物放入振动粉碎机中粉碎，即得所需水溶性氟苯尼考粉。
3.根据权利要求2所述的一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的溶解促进剂为无水葡萄糖。
4.根据权利要求3所述的一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的混合温度为18－26℃，混合时长为5min。
5.根据权利要求4所述的一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法，其特征在于，所述水溶性氟苯尼考粉的制备环境湿度为50％RH以下。
6.根据权利要求5所述的一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法，其特征在于，所述步骤四中混合物的粉碎时长为15min～20min。
7.根据权利要求6所述的一种提高氟苯尼考粉水溶性的制备方法，其特征在于，所述步骤二中柠檬酸的制备方法为，包括如下步骤：
取橙汁250g，过滤2-3次，然后对其进行加热，加热温度为80-85℃，加热时长为15-20min；
加入10g碳酸钙乳浆，持续加热至100℃，保持15min，静置沉淀25-35min，得到柠檬酸钙；
对柠檬酸钙进行除盐并酸解脱色，使用清水加热清洗，清洗时长为30min，清洗温度为75-85℃，并加入40％浓度硫酸，继续加热至100℃；
加入1-2％含量的活性炭混合，持续反应10-15min，并进行干燥3min，得到无色清液；
对上述无色清液进行浓缩，使其呈固态，静置后得到柠檬酸结晶，再次干燥30-40min，即得到所需柠檬酸。
8.根据权利要求1～7所述的方法制备的水溶性氟苯尼考粉的应用。
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