CN1039358A - 抗菌协同药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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加博·库克萨
彼得·萨克兹
巴兰雅·阿格尼丝
兹索多森
卡特林·卡洛伊
蒂博·齐拉海
科瓦克斯·伊奈科·施赖纳
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Abstract

本发明涉及到抗菌协同药物组合物及其制备方法。本发明的组合物含有普利霉素抗菌复合物和(或)其组分的协同混合物，一种或多种化学治疗剂和一种或多种其它抗菌素并含有制药工业中常用的填充、稀释和调配材料。

Description

本发明涉及具体抗菌作用的协同药物组合物及其制备方法。
根据本发明，上述药物组合物中含有一种普利霉素（Primycin）抗菌复合物、一种或多种化学治疗剂，一种或多种其它抗菌素。
众所周知：普利霉素（一种用Thermopolyspora    galeriensis    actinomycete生产的抗菌素）和多种其它抗菌素结合，能形成一种协同药物（匈牙利专利158，241和177，299）。
普利霉素是一种含多种成份的抗菌复合物，即：三种主要的抗菌素和其中每一种抗菌素也有抗菌作用的十到十二种次要的抗菌素（匈牙利专利195，514和196，425）。由于它们对各自的活性有相互增强的作用，这就产生了协同作用，于是，就具有了结合起来的可能性，其中各组份之间采用了从生物效果的观点来看是最佳的比例（匈牙利专利196，309）。
本发明基于这样一个令人惊奇的发现，即普利霉素抗菌复合物或其成分各自对许多化学药剂都有协同增效作用，例如对萘啶酮酸和（或）它的衍生物（最好是：1，2，3，4-萘四酮酸（Oxolinic    acid），norfloxacin，Pefloxacin）;呋喃唑酮和（或）其衍生物;thiamuline和（或）其衍生物以及reseptyl和（或）其衍生物等等就是如此。
此外，这一应用的发明者还已认识到：其它的抗菌素如庆大霉素硫酸盐如需要也可加入得到的协同组合物中。
因此，本发明涉及一种协同抗菌药物组合物，其中含有的活性成分是：普利霉素抗菌复合物和（或）其单独的组分，以及一种或多种能产生协同作用的化学治疗剂和（如需要）一些其它的抗菌素。该组合物还含有化学药物工业常用的填充、稀释、调配材料。
本发明还涉及制备这些组合物的方法，该方法包括将活性成份和化学药物工业中常用的填充、稀释、调配材料混合。
根据本发明的双成份组合物的活性组分为5～50%的普利霉素抗菌复合物和（或）其单独组分的协同组合，50～95%的一种或几种化学治疗剂。根据本发明，三成份组合物的活性成份为2～35%的普利霉素和（或）其基础成份的协同组合，30～60%的一种或多种化学治疗剂和20～65%的其它抗菌素（一种或几种）。
根据本发明，上述组合物中用作化学治疗剂的是萘啶酮酸和（或）其衍生物（最好是Oxolinic    acid、norfloxacin    pefloxacin）、呋喃唑酮和（或）其衍生物、thiamuline和（或）其衍生物、reseptyl和（或）其衍生物，用作抗菌素的是庆大霉素硫酸盐。
为了调配活性成份，可使用载体，如碳酸镁、硬脂酸镁、淀粉，滑石或环化糊精（新型载体）等，也可以使用其它一些辅助材料，即药物调配中常用的填充剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂。
根据本发明的药物组合物，可配制成固态（如片剂、胶囊、栓剂等等）、半固态（即软膏）、或液态（如：可注射溶液、悬浮液、乳化液）。最好是将本发明的组合物配制成凝胶、软膏、外伤粉剂、可注射溶液、悬浮液、或者粉状安瓿与溶剂安瓿的组合。
根据本发明的协同药物组合物的优点可概括如下：
1.病原体的各新陈代谢部分同时受到攻击，因此能保证得到“cidal”效应，即意味着病原体的死亡。相反“静止”效应只能抑制病原体的发展。
2.同时攻击病原体的各新陈代谢部分，大大地减缓了抗药性的发展。
3.因为各活性成份间协同作用的产生，打击单个病原体所需要的药量，即本组合物的最小抑制浓度（MIC值）变得相当低。这样，必须摄入的活性成份的量大大减少，从而降到甚至消除了各自的有害的副作用。
4.使用协同组合物，显著地拓宽了有效谱。
5.由于活性成份的需要量较低，应用它们是经济的，而且对环境也无害。
按本发明的协同药物组合物的给药形式可为口服、注射，直肠用药或外用（即：以软膏、喷雾、粉末、乳化液、悬浮液等形式）。
这种含有活性成份协同组合物的药物组成也可以用于兽药，即以粉状形式与饲料混合;或以溶液的形式与饮用液混合;或作为注射用药（如溶液、含水乳化液及悬浮液），或外部用药（采用软膏、水或油基悬浮液及乳化液、雾剂、粉剂等形式）。
采用国际上能接受的具有单一和（或）多种抗药性的人和（或）动物的病原体，在玻璃试管内对本发明的药物组合物的活性进行了研究。（所用的菌株见表Ⅰ）。
进行这些研究时，对细菌使用了Difco Bouillon培养基，对弧菌使用改进的Difco Bouillon培养基，对真菌使用Sabourand's培养基，接种是按细菌数5×105细胞/ml进行的，并在37℃下持续了24小时。
表Ⅰ
所研究菌种的名称及编号排列如下：
1.金黄色葡萄球菌    CCM    2514
2.金黄色葡萄球菌    CCM    2317
3.金黄色葡萄球菌    CCM    885
4.脱乳链球菌    CCM    5548
5.无乳链球菌    CCM    5153
6.无乳链球菌    CCM    5534
7.类链球菌    CCM    1875
8.蜡样芽胞杆菌    CCM    2010
9.地衣形杆菌    CCM    2182
10.地衣形杆菌    CCM    2205
11.香味细球菌    ATCC    10240
12.绿脓假单胞菌    CCM    1960
13.荧光假单胞菌    CCM    2115
14.嗜酸假单胞菌    CCM    283
15.Pictorum假单胞菌    CCM    284
16.Putido荧光假单胞菌    M-Ⅲ-21
17.腐败假单胞菌    Sz-Ⅲ-156
18.普通变形杆菌    CCM    1799
19.大肠杆菌    CCM    5863
20.大肠杆菌    CCM    5172
21.大肠杆菌    CCM    180
22.大肠杆菌    DSM    30038
23.大肠杆菌    OTKI    17963
24.大肠杆菌    OTKI    22143
25.大肠杆菌    OTKI    23473
26.肺炎杆菌    CCM    1848
27.宋内志贺菌    CCM    1373
28.猪霍乱沙丁菌    CCM    5438
29.粘度赛氏沙雷菌    CCM    303
30.出血败血性巴斯德菌    CCM    5419
31.副溶血性弧菌    CCM    5938
32.Mariganilis弧菌    ATCC    14398
33.费希尔弧菌    ATCC    15382
34.海水浮游生物弧菌    ATCC    14393
35.楔形弧菌    ATCC    6972
36.Albensis弧菌    ATCC    14547
37.海藻病弧菌    ATCC    14390
38.黄褐色海生弧菌    ATCC    14395
39.溶解藻弧菌    CCM    2578
40.白色念珠菌    CBS    562
41.热带念珠菌    CBS    433
42.假热带念珠菌
43.新型隐球菌    78/K.16
在生物活性的研究中，以μg/ml为单位来测定对致病微生物某个菌株产生抑制作用所需要的最低浓度值（即MIC值）。
首先，分别测定本发明药物组合物中的各活性成份（a、b、c分别测定）的MIC值。然后，测定出每种活性组分的一种数量，该量应使该组分以组合物形式（A+B或+C）使用时对给定微生物产生的抑制作用与其单独使用时相同。
对每一种活性成份，都要计算在组合形式中所测得的MIC值对单独使用时所测得的MIC值的百分比值。这一生物研究的结果列在表Ⅱ到Ⅶ中。
Figure 891048936_IMG2
Figure 891048936_IMG4
Figure 891048936_IMG5
Figure 891048936_IMG6
Figure 891048936_IMG7
表Ⅵ
Figure 891048936_IMG9
Figure 891048936_IMG11
下面用非限定的实施例对本发明加以详细说明。
实施例1
颗粒制备
克
普利霉素硫酸盐    166.5
庆大霉素硫酸盐    166.5
萘啶酮酸    499.5
白明胶    300.0
乳糖    6213.5
玉米粉    2654.0
10000.0
蒸馏水约需    2000～3000
制备按下面的方法进行。
将明胶在蒸馏水中溶胀，并使其在水浴加热下溶解，在溶解期间要不断搅动，并使水蒸发。需要40℃的明胶粘液来制颗粒（Ⅰ）。
活性成份称重并搅拌均匀（Ⅱ）。
填充材料称重并搅拌均匀，如需要可筛一下（Ⅲ）。
活性成份（Ⅱ）和填充材料（Ⅲ）被倾倒进这样一种设备，如装有“Z”形臂搅拌器的容器中，并和40℃的明胶糊捏合。
实施例2
颗粒的制备
克
Oxolinic酸    100.0
庆大霉素硫酸盐    166.0
异种胶状普利霉素
（含普利霉素硫酸盐）    16.0
白明胶    300.0
乳糖    2380.0
玉米淀粉    7038.0
10000.0
约需蒸馏水    200.0
制备过程如下：
将玉米淀粉、乳糖和庆大霉素硫酸盐放入捏合器，异种胶状普利霉素溶液（按匈牙利专利173，708，相应于英国专利1，512，604所描述的方法制备）和Oxolinic酸也被加入并混合均匀。然后，将这一混合物与实施例1所描述的方法制备出来的明胶糊一起颗粒化、干燥、再颗粒化。得到的产品分成3克一份，装入小袋。这种颗粒可以掺入饲料和（或）悬浮在奶液中。
实施例3
软膏制备
克
普利霉素硫酸盐（细粉末）    2.0
Oxolinic酸    10.0
庆大霉素硫酸盐    20.0
白蜡    50.0
白凡士林    338.0
羊毛脂    290.0
液体石蜡    290.0
1000.0
将活性成份搅拌均匀、过筛。然后与大约50～100克液体石蜡（Ⅰ）一起研磨。
白蜡，白凡士林、羊毛脂和剩下的液体石蜡一起融合，若需要可过滤，然后搅拌直至冷却（Ⅱ）。
将与液体石蜡一起研磨好的活性成份（Ⅰ）和载体（Ⅱ）混合在一起。
所得的混合物放在一个三辊研磨机中混合，然后装入适当的管子并将其密封。
实施例4
软膏的制备
克
庆大霉素硫酸盐    20.0
甲基-3-甲苯基硫代甲氨酸-
2-萘酯    20.0
异种胶状普利霉素
（含1.0普利霉素硫酸盐）    100.0
非离子型亲水软膏
（据匈牙利药典Ⅵ）    可达1000.0
制备如下：
将庆大霉素硫酸盐和甲基-3-甲苯基硫代甲氨酸-2-萘酯均匀混合并过筛。所得粉末与少许软膏及异种胶状普利霉素溶液研磨。如必需，这种软膏可在3辊研磨机中均匀混合，然后装入适当的管中，并将其密封。
实施例5
喷雾剂的制备
克
普利霉素硫酸盐    1.0
庆大霉素硫酸盐    1.0
萘基啶酮酸    1.0
十四酸异丙基盐    5.0
氟里昂    11/12    5050    可达100.0
制备如下
将活性成份干燥。然后这样预处理，即使其颗粒的长度不超过10μm。将活性成份与十四酸异丙基盐一起研磨，然后装入壁镀锡的铝瓶。将铝瓶用合适的喷嘴密封，并灌入适当的载气。（本例中用氟里昂    11/12    5050）。
实施例6
糊剂的制备
克
普利霉素硫酸盐    0.5
庆大霉素硫酸盐    0.5
萘啶酮酸    1.5
羧甲基纤维素钠    3.0
庶糖    5.0
稳定溶液    1.0
香味剂    按需要加
蒸馏水    可达100.0
制备如下：
将羧甲基纤维素钠和20克热蒸馏水混合，随后冷却，放在冰箱内维持-5℃    24小时。在凝胶融化以后，使其与悬浮的并用水渍泡的活性成份调合，并加入香味剂和稳定溶液，调匀并用蒸馏水加至100克。
将如此得到的糊剂装入塑料注射器，并且以每次1g进行给药（如给猪）。

Claims (8)

1、协同抗菌药物组合物，其中活性组分含有普利霉素抗菌复合物和(或)其组分的协同组合，以及一种或多种化学治疗剂和(如需要)一种或多种其它抗菌素，其中还含有制药工业常用的填充、稀释和调配材料。
2、据权利要求1的药物组合物，它具有双组合的形式，其活性成分为5～50%的普利霉素抗菌复合物和（或）其成分的协同组合，以及95～50%的一种或多种化学治疗剂。
3、据权利要求1的药物组合物，它具有三组分的形式，其活性成份为2～35%的普利霉素抗菌复合物和（或）其组分的协同组合，30～60%的一种或多种化学治疗剂和20～65%的一种或多种其它抗菌素。
4、据权利要求1～3中任意一项的药物组合物，其中化学治疗活性成份为萘啶酮酸和（或）其衍生物（最好是Oxodinic酸，norfloxacin  Pefloxacin）、呋喃唑酮和（或）其衍生物、thiamu  line和（或）它的衍生物或reseptyl和（或）其衍生物。
5、据权利要求1～3中任一项的药物组合物，它为三组合的形式，并含有庆大霉素硫酸盐作为其它抗菌素。
6、根据权利要求1～5中任一项的药物组合物，它被制成软膏、糊精、粉剂或其它外部使用的药剂;或者被制成颗粒或注射剂;或是被制成粉状安瓿和溶剂安瓿的组合，或者被制成片剂，胶囊或栓剂。
7、制备协同抗菌药物组合物的方法，其中包括将作为活性组分的普利霉素抗菌复合物和（或）其组分的协同组合、一种或多种化学治疗剂以及一种或多种其它抗菌素与制药工业常用的填充、稀释、调配材料混合起来。
8、根据权利要求7的方法，其中包括将1～10%的活性成份和90～99%的制药工业常用的填充稀释、调配等辅助材料配合在一起，上述活性成份由普利霉素抗菌复合物和（或）其组分的协同组合、一种或多种化学治疗剂及一种或多种其它抗菌素组成。
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