CN1583169A - 人溶菌酶在制备治疗痤疮的药物中的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及人溶菌酶的新用途，特别是人溶菌酶在治疗痤疮的药物中的新用途。本发明是人溶菌酶在制备治疗由金黄色葡萄球菌、表葡菌、丙酸杆菌、螨虫和耐药菌引起的痤疮的药物中的应用。药物可做成喷雾剂、滴剂、膏剂等。本发明基因重组人溶菌酶发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。安全无毒副作用，有很好的药用前景。并且基因重组人溶菌酶来源丰富，制备工艺简单，使用方便。
Description
技术领域：
本发明涉及人溶菌酶的新用途，特别是人溶菌酶在治疗痤疮的药物中的新用途。
背景技术：
抗生素创造了许多医学奇迹，使许多疾病消失无踪，如肺炎、脑膜炎、产褥热、败血症、结核等。21世纪的今天，耐药菌的发展令人触目惊心。如耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”。肺炎克雷伯氏菌对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达51.85％-100％。而耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)除万古霉素外已经无药可治。从细菌的耐药发展史可以看出，在某种新的抗生素出现以后，就有一批耐药菌株出现。开发一种新的抗生素一般需要10年左右的时间，而一代耐药菌的产生只要2年的时间，抗生素的研制速度远远赶不上耐药菌的发展速度。目前急需开发一种针对不同耐药菌株均有效的“超级抗生素”用于临床治疗。
发明内容：
本发明的目的是提供一种人溶菌酶在制备治疗由金黄色葡萄球菌、表葡菌、丙酸杆菌、螨虫和耐药菌引起的痤疮疾病的新用途。
实际上，本发明涉及人溶菌酶在制备治疗由金黄色葡萄球菌、表葡菌、丙酸杆菌、螨虫和耐药菌引起的痤疮的药物中的应用。
所述人溶菌酶为基因工程表达的重组人溶菌酶、基因工程表达人溶菌酶的氨基端带有(谷氨酸-丙氨酸)2或(谷氨酸-丙氨酸)3修饰的人溶菌酶或基因工程表达或化学合成突变体重组人溶菌酶。
所述药物中含有人溶菌酶300U～300万U/mL。药物为喷雾剂、滴剂、乳膏剂或乳剂。药物中还可以加入杀螨止痒剂SM-650。
为了更好地理解本发明的实质，下面将用基因重组人溶菌酶的药理试验及结果来说明其在制药领域中的新用途。
基因重组人溶菌酶以配制200毫升培养基为准，用磷酸6毫升、硫酸镁3克，硫酸钾4克，氢氧化钾1克，硫酸钙1.5克，加蒸馏水至200毫升，高压灭菌后接种甘油管种子，摇床转数为每分钟250转，培养温度为20-35℃，在恒温床上培养36-48小时。进行种子罐培养，最后进行生产罐培养。将发酵表达完成的培养液进行提取纯化，对提取纯化的基因重组人溶菌酶浓缩液进行测蛋白、测活性保存。将纯度95％基因重组人溶菌酶浓缩液溶于水中制得30000U/mL，磷酸盐缓冲液20mM(pH7.0)、25％丙三醇、吐温80，杀螨止痒剂SM-650纯度为≥99％，ph：6～8(商品)干粉溶于水中制得1％备用。
一、基因重组人溶菌酶(HLZ)体外抗菌作用评价
药品及试剂
1、基因重组人溶菌酶浓缩液(Human Lysozyme HLZ)活性单位：30000单位/mL，由大连奇龙生物技术研究所提供，
2、对照溶菌酶(contral Lysozyme，CLZ)：白色粉未，活性单位：50000单位/mg，美国SIGMA公司产品，批号：L6876。
3、克拉霉素：效价948μ/mg，中国药品生物制品检定所标准品，批号：
4、罗红霉素：效价878μ/mg，中国药品生物制品检定所标准品，批号：
5、注射用阿莫西林：哈尔滨制药厂产品，批号：010504。
6、琼脂糖(B10WEST AGAROSE)：
7、三羟甲基氨基甲烷(Tris)：成都化学试验厂，批号010211
试验菌株
所用菌株均为2002.4～2003.9月于四川、北京地区收集的临床分离致病菌。经本室用API方法重新鉴定后用于试验。
质控菌株：金黄色葡萄球菌ATCC25923
大肠埃希菌ATCC25922
铜绿假单孢菌ATCC27853
培养基：
1、Tris-HCl缓冲液：0.1MTris 100ml，0.1MHCl 70ml，HighWater 800ml，测PH值，用HCl溶液调至PH7.2，加High Water至1000ml。
2、Tris-HCl脂琼养基：在Tris-Cl缓冲液中加入脂琼糖116℃无菌后使用。
3、M-H培养基：中国药品生物制品检定所产品，M-H肉汤培养基：称取25g加1000ml蒸馏水，加热溶解，分装，高压灭菌，116℃20分钟。M-H固体培养基：称取36g，加1000ml蒸馏水，高压灭菌，116℃20分钟，用于革兰阳性、阴性需氧菌的药敏试验。
4、血培养基，即在M-H培养基中加5-10％脱纤维兔血配制而成，用于肠球菌、链球菌的药敏试验。
试验方法：
采用琼脂二倍稀释法测定受试药物对试验菌株的最低抑菌浓度(MIC)。将受试药物用灭菌蒸馏水溶解，适当稀释。分别取1ml药液加9ml融化的Tris-HCl琼脂糖固体培养基混匀，以二倍稀释，制备系列含药平皿。每皿所含药物终浓度分别为4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03……0.001mg/ml；用多点接种仪(DenleyA400，England)将稀释至105CFU/ml的试验菌液接种于各含药平皿表面，置于37℃培养8-10小时，取出分别吸取6ml融化的M-H培养基(50℃)覆盖上述系列平皿表面，再置于37℃培养10小时取出，观察结果，以无细菌生长平皿内所含最低药物浓度为该菌的最低抑菌浓度(MIC)。
试验结果(1)人溶菌酶对临床分离菌株的体外抗菌活性见表1。
(2)人溶菌酶对379株临床分离致病菌的MIC50、MIC90见表2。
根据以上试验结果表明：人溶菌酶体外具有一定抗菌作用，对耐药菌株的抗菌活性也有很好的作用。人溶菌酶是一种小分子蛋白质，存在于机体的泪液、痰、鼻涕、白细胞和血清中，对多种革兰氏阳性菌和少数革兰氏阴性菌有杀菌作用，基因重组人溶菌酶(HumanLysozyme)主要切断肽聚糖中N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸之间的β-1、4糖苷键之间的联结，破坏肽聚糖支架，引起细菌裂解。
表1 人溶菌酶、鸡溶菌酶、克拉霉素和罗红霉素体外抗菌活性
MIC
细菌 HLZ CLZ CLA ROX
mg/ml(万μ/ml) mg/ml(万μ/ml) mg/ml mg/ml
金葡MRSA02-22 0.025(0.03) 0.008(0.04) ＞1 ＞1
金葡MRSA02-23 0.025(0.03) 0.008(0.04) ＞1 ＞1
金葡MRSA02-26 0.025(0.03) 0.004(0.02) ＞1 ＞1
金葡MRSA02-28 0.5(1.5) 0.016(0.08) ＞1 ＞1
金葡02-19-5 0.03(0.1) ＜0.002(0.001) ＞1 ＞1
表葡MssE25 0.016(0.05) 0.004(0.02) ＜0.001 ＜0.001
表葡MRSE 02-29 0.063(0.2) 0.5(2.5) 0.03 0.5
表葡MRSE 02-5 ＜0.001(0.003) ＜0.001(0.003) ＜0.001 ＜0.001
表葡MRSE 02-6 ＜0.001(0.005) ＜0.001(0.005) ＜0.001 ＜0.001
表葡MRSE 02-20-2 ＜0.001(0.003) ＜0.001(0.005) ＞1 1
表葡MRSE 02-20-3 ＜0.001(0.003) 0.004(0.02) ＞1 1
表葡MRSE 02-20-4 ＜0.001(0.003) ＜0.001(0.005) ＞1 ＞1
表葡MRSE 02-20-5 0.004(0.012) ＜0.001(0.005) ＞1 ＞1
表葡MRSE 02-20-6 0.004(0.012) ＜0.001(0.005) ＞1 ＞1
表葡MRSE 02-20-7 ＜0.001(0.003) ＜0.001(0.005) 1 1
表葡MRSE 02-20-8 ＜0.001(0.003) ＜0.001(0.005) ＜0.001 ＜0.001
表葡MRSE 02-20-9 ＜0.001(0.003) ＜0.001(0.005) ＜0.001 ＜0.001
表葡MRSE 02-20-1 ＜0.001(0.003) ＜0.001(0.005) ＜0.001 ＜0.001
表葡MRSE 02-3 1(3) 0.015(0.08) ＞1 ＞1
表葡MRSE 02-4 0.004(0.012) 0.008(0.04) 0.5 ＞1
续表1
MIC
细菌
HLZ CLZ CLA ROX
mg/ml(万μ·/ml) mg/ml(万μ/ml) mg/ml mg/ml
表葡MRSE 02-10 0.004(0.012) 0.25(1.25) 1 1
表葡MRSE 02-12 ＜0.001(0.003) ＜0.001(0.005) 0.008 0.125
表葡MRSE 02-11 ＜0.001(0.003) ＜0.001(0.005) ＜0.001 ＜0.001
表葡MRSE 02-15 0.008(0.024) 0.002(0.01) 1 ＞1
表葡MRSE 02-17 0.004(0.012) ＜0.001(0.005) 0.25 ＞1
表葡MRSE 02-18 ＜0.001(0.003) ＜0.001(0.005) ＜0.001 ＜0.001
表葡MRSE 02-20 0.008(0.024) ＜0.001(0.005) ＞1 ＞1
表葡MRSE 02-21 0.016(0.05) 0.25(125) ＜0.001 ＜0.001
表葡MRSE 02-22 0.004(0.012) ＜0.001(0.005) ＜0.001 ＜0.001
丙酸杆菌02-7-4 0.008(0.02) 4(20) 0.002 0.002
丙酸杆菌02-7-5 0.008(0.02) 0.25(0.63) ＜0.001 ＜0.001
丙酸杆菌02-7-6 0.008(0.02) 0.063(0.31) 0.008 0.25
丙酸杆菌02-7-9 0.063(0.2) 0.125(0.63) 0.008 0.016
丙酸杆菌02-7-7 0.125(0.4) 0.016(0.08) 0.032 0.25
丙酸杆菌03-2-22 0.032(0.1) 0.5(2.5) 1 1
丙酸杆菌03-2-30 0.063(0.2) 4(10) ＞1 ＞1
丙酸杆菌03-2-32 0.016(0.05) 0.25(1.25) 0.008 0.5
丙酸杆菌03-2-33 0.032(0.1) 2(10) ＞1 ＞1
丙酸杆菌03-2-36 0.063(0.2) 4(20) 0.25 0.5
丙酸杆菌03-2-37 0.032(0.1) ＞4(20) ＞1 1
丙酸杆菌03-2-39 0.032(0.1) 0.5(2.5) 0.5 1
续表1
MIC
细菌 HLZ CLZ CLA ROX
mg/ml(万μ/ml) mg/ml(万μ/ml) mg/ml mg/ml
大肠埃希菌03-2-41 0.032(0.1) 0.5(2.5) ＞1 ＞1
大肠埃希菌03-2-42 0.016(0.05) 0.5(2.5) 0.063 ＞1
大肠埃希菌03-2-43 ＜0.001(0.003) ＞4(20) 0.016 0.25
大肠埃希菌03-2-45 0.032(0.1) 2(10) 0.25 0.5
大肠埃希菌03-2-51 0.032(0.1) ＞4(20) ＞1 ＞1
大肠埃希菌03-2-52 0.032(0.1) ＞4(20) ＞1 0.25
大肠埃希菌03-2-53 0.008(0.024) 4(20) 0.03 0.25
大肠埃希菌032-54 0.032(0.1) 1(5) ＞1 1
大肠埃希菌03-2-56 0.032(0.1) ＞4(20) 0.016 0.25
大肠埃希菌03-2-57 ＜0.001(0.003) 2(10) 0.032 0.25
大肠埃希菌03-2-58 ＜0.001(0.003) 4(20) ＞1 0.5
大肠埃希菌03-2-59 0.032(0.1) 4(20) 0.125 0.25
沙雷氏菌2-31-8 0.008(0.02) 0.5(0.25) 0.008 0.016
沙雷氏菌2-31-8 0.008(0.02) 1(5) 0.008 0.016
沙雷氏菌2-31-8 0.008(0.02) 0.125(0.63) 0.016 0.016
肺炎克雷伯菌02-6-14 0.25(0.8) 1(5) 0.063 ＞1
肺炎克雷伯菌02-6-18 0.5(1.5) ＞4(20) 0.5 1
注：HLZ指人溶菌酶，CLZ指对照溶菌酶(鸡溶菌酶)，CLA指克拉霉素，ROX指罗红霉索
二、重组人溶菌酶(HLZ)加杀螨止痒剂SM-650体外杀螨作用评价
1、基因重组人溶菌酶浓缩液活性单位：300单位/mL试验药品及试剂
1、基因重组人溶菌酶浓缩液(Human Lysozyme HLZ)活性单位：300单位/mL，由大连奇龙生物技术研究所提供，
2、杀螨止痒剂SM-650：白色粉未，纯度为≥99％，ph：6～8，生产单位：北京耐特生化技术研究所
试验螨虫
所用螨虫标本为第四军医大学临床门诊痤疮病人。
试验方法：
体外杀螨虫活性测定：采用图片法测定了人溶菌酶(HLZ)加杀螨止痒剂SM-650最低杀螨浓度(MIC)。将螨虫标本分离到玻片上，用人溶菌酶(HLZ)300单位/mL，杀螨止痒剂SM-650 1％/Ml。滴到玻片螨虫标本上，观察结果，以最低杀螨浓度(MIC)。
试验结果见表3，结果表明人溶菌酶加杀螨止痒剂SM-650体外杀螨有杀灭作用。
表3
| 螨虫标本 | 对照组 | 杀螨止痒剂SM-650 | 人溶菌酶加杀螨止痒剂SM-650 |
| 1号12个螨虫 | 0 | 51％ | 62％ |
| 2号18个螨虫 | 0 | 48％ | 59％ |
| 3号16个螨虫 | 0 | 49％ | 61％ |
| 4号11个螨虫 | 0 | 50％ | 65％ |
| 5号19个螨虫 | 0 | 53％ | 66％ |
2、基因重组人溶菌酶浓缩液活性单位：3000单位/mL试验药品及试剂
1、基因重组人溶菌酶浓缩液(Human Lysozyme HLZ)活性单位：3000单位/mL，由大连奇龙生物技术研究所提供，
2、杀螨止痒剂SM-650：白色粉未，纯度为≥99％，ph：6～8，
生产单位：北京耐特生化技术研究所
试验螨虫
所用螨虫标本为第四军医大学临床门诊痤疮病人。
试验方法：
体外杀螨虫活性测定：采用图片法测定了人溶菌酶(HLZ)加杀螨止痒剂SM-650最低杀螨浓度(MIC)。将螨虫标本分离到玻片上，用人溶菌酶(HLZ)3000单位/mL，杀螨止痒剂SM-650 1％/Ml。滴到玻片螨虫标本上，观察结果，以半数杀螨浓度(MBC)。
试验结果见表4，结果表明人溶菌酶加杀螨止痒剂SM-650体外杀螨有杀灭作用。
表4
| 螨虫标本 | 对照组 | 杀螨止痒剂SM-650 | 人溶菌酶加杀螨止痒剂SM-650 |
| 1号12个螨虫 | 0 | 730％ | 85％ |
| 2号18个螨虫 | 0 | 82％ | 91％ |
| 3号16个螨虫 | 0 | 80％ | 94％ |
| 4号11个螨虫 | 0 | 76％ | 88％ |
| 5号19个螨虫 | 0 | 79％ | 90％ |
3、基因重组人溶菌酶浓缩液活性单位：30000单位/mL试验药品及试剂
1、基因重组人溶菌酶浓缩液(Human Lysozyme HLZ)活性单位：30000单位/mL，由大连奇龙生物技术研究所提供，
2、杀螨止痒剂SM-650：白色粉未，纯度为≥99％，ph：6～8，生产单位：北京耐特生化技术研究所
试验螨虫
所用螨虫标本为第四军医大学临床门诊痤疮病人。
试验方法：
体外杀螨虫活性测定：采用图片法测定了人溶菌酶(HLZ)加杀螨止痒剂SM-650最低杀螨浓度(MIC)。将螨虫标本分离到玻片上，用人溶菌酶(HLZ)30000单位/mL，杀螨止痒剂SM-650 1％/Ml。滴到玻片螨虫标本上，观察结果，以无活螨虫为杀螨浓度。
试验结果见表5，结果表明人溶菌酶加杀螨止痒剂SM-650体外杀螨有杀灭作用。
表5
| 螨虫标本 | 对照组 | 杀螨止痒剂SM-650 | 人溶菌酶加杀螨止痒剂SM-650 |
| 1号12个螨虫 | 0 | 100％ | 100％ |
| 2号18个螨虫 | 0 | 100％ | 100％ |
| 3号16个螨虫 | 0 | 100％ | 100％ |
| 4号11个螨虫 | 0 | 100％ | 100％ |
| 5号19个螨虫 | 0 | 100％ | 100％ |
采用图片法测定了人溶菌酶(HLZ)加杀螨止痒剂SM-650对临床分离五人份的螨虫标本体外杀螨作用，结果表明：人溶菌酶加杀螨止痒剂SM-650对螨虫有杀灭作用。杀螨止痒剂SM-650最低杀螨浓度MICRange为0.2％～2％。人溶菌酶(HLZ)活性单位：300单位/ml～30000万单位/ml。由大连奇龙生物技术研究所研制的基因重组人溶菌酶(Human Lysozyme)具有其它溶菌酶相同作用机制，主要切断肽聚糖中N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸之间的β-1、4糖苷键之间的联结，破坏肽聚糖支架，引起细菌裂解。杀螨止痒剂SM-650产品有很强的杀螨作用。
以上结果，可以得出本发明的优点在于：
(1)本发明对基因重组人溶菌酶发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。
(2)本发明基因重组人溶菌酶安全无毒副作用，有很好的药用前景。
(3)本发明的基因重组人溶菌酶来源丰富，制备工艺简单，并可做成喷雾剂、滴剂、奶液、乳剂、乳膏剂等，使用方便，
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的描述：
实施例1：
基因重组人溶菌酶经高压灭菌后接种甘油管种子，摇床转数为每分钟250转，培养温度为20℃，在恒温床上培养36小时。进行种子罐培养后进行生产罐培养。将发酵表达完成的培养液进行提取纯化，对提取纯化的蛋白浓缩液冰冻干燥，测定蛋白量、纯度和溶菌酶活性保存。将纯度95％的基因重组人溶菌酶制得300U～300万U/mL，磷酸盐缓冲液10～20mM(pH6.5～7.5)80％、5～25％丙二醇、万分之五吐温80，在常温下混合均质，(在符合GMP要求的制药工厂，按制药规程完成)制成喷雾剂、滴剂。
实施例2：
将纯度95％的基因重组人溶菌酶制得300U～300万U/mL，磷酸盐缓冲液10(pH6.0)80％、20％丙二醇、6％2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、0.9％水溶性氮酮、万分之三吐温80，杀螨止痒剂SM-650纯度为≥99％，ph：6～8(商品)1％，在常温下混合均质，制成喷雾剂、滴剂。
实施例3：
将纯度95％的基因重组人溶菌酶制得300U～300万U/ml/g，磷酸盐缓冲液20mM(pH7.0)85％、20％丙二醇、卡波树脂1％、香精0.3％杀螨止痒剂SM-650纯度为≥99％，ph：6～8(商品)1％，在70℃下混合均质，重组人溶菌酶在常温下与其它原料混合均质，制成乳膏剂、乳剂。
Claims (8)
1、人溶菌酶在制备治疗由金黄色葡萄球菌、表葡菌、丙酸杆菌、螨虫和耐药菌引起的痤疮的药物中的应用。
2、根据权利要求1所述的人溶菌酶在制备治疗痤疮的药物中的应用，其特征是：人溶菌酶为基因工程表达的重组人溶菌酶、基因工程表达人溶菌酶的氨基端带有(谷氨酸-丙氨酸)2或(谷氨酸-丙氨酸)3修饰的人溶菌酶或基因工程表达或化学合成突变体重组人溶菌酶。
3、根据权利要求1所述的人溶菌酶在制备治疗痤疮的药物中的应用，其特征是：药物中含有活性300U～300万U/mL人溶菌酶。
4、根据权利要求1所述的人溶菌酶在制备治疗痤疮的药物中的应用，其特征是：药物为喷雾剂、滴剂、乳膏剂或乳剂。
5、根据权利要求1、2、3或4所述的人溶菌酶在制备治疗痤疮和螨虫的药物中的应用，其特征是：药物中还含有杀螨止痒剂SM-650。
6、根据权利要求1、2、3或4所述的人溶菌酶在制备治疗痤疮的药物中的应用，其特征是：药物为喷雾剂、滴剂，由基因重组人溶菌酶300U～300万U/mL，磷酸盐缓冲液10～20mM(pH6.5～7.5)80％、5～25％丙二醇、万分之五吐温80制成。
7、根据权利要求5所述的人溶菌酶在制备治疗痤疮和螨虫的药物中的应用，其特征是：药物为喷雾剂、滴剂，由基因重组人溶菌酶300U～300万U/mL，磷酸盐缓冲液10(pH6.0)80％、20％丙二醇、6％2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、0.9％水溶性氮酮、万分之三吐温80，杀螨止痒剂SM-650纯度为≥99％，ph：6～8(商品)1％制成。
8、根据权利要求5所述的人溶菌酶在制备治疗痤疮和螨虫的药物中的应用，其特征是：药物为乳膏剂、乳剂，由基因重组人溶菌酶300U～300万U/ml/g，磷酸盐缓冲液20mM(pH7.0)85％、20％丙二醇、卡波树脂1％、香精0.3％杀螨止痒剂SM-650纯度为≥99％，ph：6～8(商品)1％制成。
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