HUT52959A

HUT52959A - Process for production of syergethic compositions

Info

Publication number: HUT52959A
Application number: HU883772A
Authority: HU
Inventors: Gabor Kulcsar; Peter Sarkoezy; Baranyai Agnes Zsoldosne; Katalin Kaloy; Tibor Zilahy; Ernoene Schreiner
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1988-07-19
Filing date: 1988-07-19
Publication date: 1990-09-28
Also published as: JPH0291025A; EP0351698A1; CN1039358A

Description

A találmány tárgya eljárás antimikróbás hatású, szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy primicin antibiotikum-komplexet és/vagy kinyert komponenseinek szinergens kombinációját, valamint kemoterapeutikumo/ka/t, valamint adott esetben egyéb antibiotikumo/ka/t összekevernek, majd a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító- és formulázási segédanyagok segítségével gyógyászati készítménnyé készítik ki.

Dr. Schreinerné/CsI

V

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY

-52959Szolgálati találmány

N £<£0_s: A GÁL· ÍJ /río

AéJ k. rí^/OG

Eljárás szinergens készítmény előállítására

CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt· Budapest

Feltalálók»

Dr. Kulcsár Gábor- Budapest 35 % Dr. Sárközy Péter— Budapest 20 % Dr· Zsoldosné Baranyai Ágnes Budapest 10 % Dr· Kálóy Katalin Budapest 10 % Dr· Zilahy Tibor - Budapest 10 % Dr. Schreiner Emőné Budapest 15 %

Bejelentés napja: 1988. 07. 19

A találmány tárgya eljárás színergens készítmény előállítására, mely primicin-antibiotikum-komplexet, kemoterapeutiku* mo/ka/t» és adott esetben egyéb antibiotikumot is tartalmaz.

A prím!cin a Thermopolyspora galeriensis sugárgomba által termelt antibiotikum, melyről ismeretes, hogy számos más antibiotikummal szinergens kombinációt ad (15Ö.241 és 177*299 l.sz. magyar szabadalmak).

A primicin antibiotikum több komponensből álló komplex, mely 3 fő-, vagy major-komponensből és 10-12 minor-komponensből áll, mely komponensek mind külön»külön is rendelkeznek antlbiotikue hatással. (195*514 l.sz. magyar szabadalom és a 2869/84 a.ez. magyar szabadalmi bejelentés )· E komponensek egymás hatékonyságát potencirozva szinergetizálják, s ennek ismeretében a komponensek különböző arányú keverésével mód van olyan kombináció előállítására, mely a biológiai hatékonyság szempontjából optimális komponensarányu (2051/85 e. sz. magyar szabadalmi bejelentés).

Λ

Találmányunk alapja az a meglepő felismerés, hogy;Thermopolyspora galeriensis sugárgomba által termelt primicin antibiotikum komplex, illetve annak komponensei potencirozva szinergetizálnak számos kemoterápeutikumot is, igy pl. nalidix-savat és/vagy származékait, előnyösen oxolinsavat, norfloxacint, pefloxacint, vagy furazolidont és/vagy származékait, vagy tiamulint és/vagy származékait, vagy reseptylt és/vagy származékait stb.

Feliemeréétink továbbá, hogy az igy előállított szinergens készítményhez adott esetben egyéb antibiotikumot is adhatunk, pl· gentamicin-szulfátot.

A találmány tárgya tehát eljárás antimikróbás hatású, szíhat óanyagként nergetikue gyógyászati készítmény előállítására, mely primicin antibiotikum komplexet és/vagy annak kinyert komponenseit, valamint vele szinergetizáló kemoterapeutikumo/ka/t» valamint adott esetben egyéb antibiotikumo/ka/t tartalmaz* Az összekevert hatóanyagokat a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító- és formulázási segédanyagok segítségével gyógyászati készítménnyé készítjük ki* Kettős kombináció előállítása esetén hatóanyagként 5-50 %-nyi primicin antibiotikum komplexet és/vagy kinyert komponenseinek szinergens kombinációját, valamint 50-95 %-nyi kemoterapeutikumo/ka/t keverünk össze. Hármas kombináció előállítása esetén hatóanyagként 2-35 %-nyi primicin antibiotikum komplexet és/vagy kinyert komponenseinek szinergens kombinációját, valamint 3Q6O %-nyi kemoterapeutikumo/ka/t, valamint 20-65 %-nyi egyéb antibiotikumot keverünk össze.

A találmányunk szerinti eljárással előállított készítményekben kemoterapeutikumként nalidixsavat és/vagy származékait, előnyösen oxolinsavat, norfloxacint, pefloxacint, vagy furazolidont és/vagy származékait, vagy tiamulint és/vagy származékait, vagy reseptylt és/vagy származékait! egyéb antibiotikumként gentamicinszulfátot alkalmazunk.

A hatóanyagok kikészítésére a gyógyászati készítményeknél szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat, pl. magnéziumkarbonátot, magnóziumsztearátot, keményítőt, talkumot, stb. vagy uj hordozóanyagként ciklodextrint alkalmazunk, adott esetben egyéb eegédanyago/ka/t, pl. töltő-, szétesést előidéző-, eikositó-anyagokat, emulgeáló szereket is alkalmazhatunk.

A találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, kapszula, kúp, stb.) félig szilárd (pl. kenőcs^ vagy folyékony fpl. injekcióban adható oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetjük ki. Előnyös kikészitési formák* gél, kenőcs, sebhintőpor, injekciós oldat vagy szuszpenzió, porampulla-oldószerampulla kombináció ·

A találmányunk szerinti eljárással előállított szinergens gyógyászati készítmények előnyeit

1. A komponensek a kórokozók anyagcseréjét egyszerre több különböző ponton támadják meg, biztosítva ezzel a ”cid<-hatást« mely a kórokozók pusztulását jelenti, szemben a statikus”hatássál, mely csak a fejlődésüket gátolja.

2. A kórokozók anyagcsere-útjainak egyidejűleg több ponton való megtámadása nagy mértékben késlelteti a kombinációval szemben a rgízisztenciff,. kialakul_t4^t_t

3. A hatóanyagok között fellépő szinergens hatás következtében jelentősen csökken a készítménynek az egyes kórokozókkal szemben megfelelő hatást kifejtő mennyisége, vagyis a legkisebb gátló koncentráció (minimál inhibitory concentration, a továbbiakban MIC) értéke, emiatt nagymértékben csökkenteni lehet az egyes komponensek bevitt mennyiségét, mely az egyedi káros mellékhatások csökkenését, sőt esetleg megszűnését vonja maga után.

4. A szinergens készítmények használata esetében bővül a

5» Használatuk a leceökkent hatóanyag felhasználás miatt gazdaságos és környezetkímélő.

A találmányunk szerinti eljárással előállított szinergetikus gyógyászati készítmények felhasználhatók orálisan, párén· terálisan, rektálisan. adagolva, illetve helyi alkalmazásra kerülhetnek (pl. kenőcs, spray, hintőpor, emulzió, szuszpenzió, stb.).

A szinergetikus hatóanyagkombinációt tartalmazó gyógyászati készítményeket az állatgyógyászatban is felhasználhatjuk, pl. takarmányba kevert porkeverék, az itató folyadékba kevert oldat formájában, vagy parenterálisan alkalmazhatjuk oldatok, vizes emulziók, szuszpenziók alakjában, illetve lokálisan kenőcsök, vizes vagy olajos emulziók vagy szuszpenziók, spray, hintőpor, stb. formájában.

A találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények biológiai aktivitását in vitro vizsgáltuk, nemzetközi rezisztens és/vagy polirezisztens humán- és/vagy állatpatogén mikroorganizmusokon· (A vizsgált törzsek felsorolását az I· táblázat tartalmazza·) A vizsgálatokat baktériumok esetében Difco Bouillon-, vibriok esetében módosított Difco Bouillon-, gombák esetében pedig Sabouraud táptalajon végeztük, az inokulálás 5 x 10^ sejt/ml osiraszámmal, az inkubálás 37 °C-on, 24 óra hosszat történt.

I. táblázat

A vizsgált törzsek jelölései:

1. Staphylodoccus aureus 2. Staphylococous aureus	CCM 2514 CCM 2317
3. Staphylococous aureus	CCM 885
4· Streptococcus disgalactiae	CCM 5548
5· Streptococcus agalactiae	CCM 5153
6. Streptococcus agalactiae	CCM 5534
7· Streptococcus fascalis	CCM 1875
8. Bacillus cereus	CCM 2010
9· Bacillus licheniformis	CCM 2182
10. Bacillus licheniformis	CCM 2205
11. Micrococcus flavus	ATCC 10240
12. Pseudomonas aeruginosa	CCM 1960
13· Pseudomonas fluorescens	CCM 2115
14· Pseudomonas acidovorus	CCM 283
15· Pseudomonas pictorum	CCM 281

Pseudomonas fluorescens-putida	Μ·II1-21
Pseudomonas putrefaoiene	Sz-111-156
Proteus vulgáris	CCM 1799
Escherichia coli	CCM 5863
Escherichia coli	CCM 5172
Escherichia coli	CCM 180
Escherichia coli	DSM 30038
Escherichia coli	OTKI 17963
Escherichia coli	OTKI 22143
Escherichia coli	OTKI 23473
Klebsiella pneumoniae	CCM 1848
Shigella sonnei	CCM 1373
Salmonella cholerae-suis	CCM 5438
Serratia maroescens	CCM 303
Pasteurella múltoddá	CCM 5419
Vibrio parahaemoliticus	CCM 5938
Vibrio mariganilis	ATCC 14398
Vibrio fischeri	ATCC 15382
Vibrio haloplanctis	ATCC 14393
Vibrio ouneatus	ATCC 6972
Vibrio albensis	ATCC 14547
Vibrio algosus	ATCC 14390
Vibrio marinoíulvus	ATCC 14395
Vibrio alginolyticus	CCM 2578
Candida albicans	CBS 562
Candida tropicalis	CBS 433
Candida pseudotropicalis
Cryptococcus neoformans	78/K.16

A biológiai hatékonyság vizsgálatakor meghatároztuk az egyes kórokozó mikroorganizmus törzsekkel szemben kifejtett gátló hatás eléréséhez szükséges minimális koncentrációt (MIC-érték),

Először meghatároztuk találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmény egyes komponenseinek különkülön mért MIC-értókét (a, b, ill· o)· Ezután meghatároztuk az egyes komponenseknek azt a mennyiségét, melyet kombinációban alkalmazva szintúgy elérjük a gátló hatást, mintha valamelyik komponenst egymagában használtuk volna fel az adott mikroorganizmussal szemben. (A+B, ill· +C).

Kiszámítottuk az egyes komponensekre, hogy a kombinációban alkalmazás esetén mért MIC-érték hány %-a a külön-külön alkalmazás esetén mért MIC-értéknek· (A/a, B/b, ill. C/c).

A biológiai hatékonyság vizsgálatának eredményeit a II-VII.

sz. táblázatokban foglaltuk össze·

II. táblázat

Primicin+oxolinsav biológiai hatása humán- és állatpatogén mikroorganizmus törzseken mért MIC-érték alapján (/Ug/ml)

Vizsgált törzsek jele	MIC-érték ( ,ug/ml)	Komponensek viszonyított mennyisége %
Pr. a	Ox. b	Kombináció
Pr. μ- Α +	Ox. B
A/a	B/b
3.	0,25	25	0,075	10	30	40
4.	5	25	0,25	2,5	5	10
5.	2,5	100	0,5	10	20	10
12.	25	150	10	10	40	6,6
13.	25	10	1	2,5	4	25
14.	25	0,25	5	0,05	20	20
18.	25	1	5	0,5	20	50
19.	50	5	25	1	50	20
20.	50	2,5	10	1	20	40
21.	50	5	10	0,5	20	10
23.	25	5	10	0,5	40	10
26.	50	5	5	0,5	10	10
29.	25	2,5	0,5	0,5	2	20
30.	25	2,5	10	0,1	40	4
40.	25	200	10	50	40	25
41.	25	150	10	10	40	6,6
42.	5	50	1	5	20	10
43.	5	75	1	25	20	3,33

Pr. = primicin

Ox. s oxolinsav

II. táblázat folytatása

32.	1	0,5	0,05	0,05	5	10
33.	1	0,5	0,05	0,05	5	10
34.	5	0,5	0,125	0,125	2,5	25
35.	10	25	5	5	50	20
36.	25	0,25	0,125	0,125	0,5	50
37.	2,5	0,5	0,05	0,05	2	10
38.	1	0,25	0,05	0,05	5	20
39.	50	2,5	1,25	1,25	2,5	50

III. táblázat

Primicin+norfloxacin biológiai hatása humán- és állatpatogén mikroorganizmus törzseken mért MIC-érték alapján (/Ug/ml)

Vizsgált törzsek jele	MIC-érték (/Ug/ml)	Komponensek viszonyított mennyisége %
Pr. a	Norf. b	Kombináció
Pr. + A +	Norf. B
A/a	B/b
22.	50	0,25	5	0,075	10	30
26.	50	0,25	5	0,1	10	40
18.	25	0,5	7,5	0,1	30	20
17.	10	0,75	2,5	0,1	25	13,3
16.	50	0,5	10	0,25	20	50
30.	25	0,5	7,5	0,1	30	20
2.	0,1	5	0,01	0,75	10	15
4.	5	10	0,75	0,75	15	7,5
8.	0,1	1	0,01	0,5	10	50
9.	0,075	0,75	0,0075	0,25	10	33,3
10.	0,075	0,25	0,025	0,075	33,3	30

Pr. = Primicin

Norf. = Norfloxacin

IV. táblázat

Primicin+furazolidon biológiai hatása humán- es állatpatogén mikroorganizmus törzseken mért MIC-érték alapján (/Ug/ml)

Vizsgált törzsek jele	MIC-érték	/Ug/ml)		Kompon	ensek yitott sége % B/b
Pr. a	Für. b	Kombináció Pr. + Für. A + B	V Λ mennyi A/a
31.	25	2,5	2,5	0,25	10	10
13.	25	150	5	10	20	6,6
14.	25	25	5	5	20	20
15.	10	25	2,5	10	25	40
18.	25	25	7,5	7,5	30	30
27.	25	2,5	2,5	1	10	40
28.	50	5	7,5	2,5	15	50
19.	50	25	10	5	20	20
20.	50	2,5	10	1	20	40
21.	50	2,5	10	1	20	40
24.	50	2,5	10	1	20	40
23.	25	5	10	1	40	20
25.	50	5	10	1	20	20
26.	50	2,5	10	1	20	40
40.	25	100	10	25	40	25
42.	5	25	1	10	20	40
43.	5	75	2,5	10	50	13,3

Pr. = Primicin

Für. = Furazolidon

V. táblázat

Primicin+reseptyl biológiai hatása humán- és állatpatogén mikroorgamizmus törzseken mért MIC-érték alapján (/Ug/ml)

Vizsgált törzsek jele	MIC-érték	(/Ug/ml)		Komponensek viszonyított mennyisége % A/a B/b
Pr. á	Rés. b	Kombináció Pr. + Rés. A + B
31.	25	150	2,5	10	10	6,6
12.	25	200	10	50	40	25
13.	25	150	5	25	20	16,6
14.	25	150	5	25	20	16,6
18.	25	200	5	50	20	25
20.	50	200	10	50	20	25
24.	50	200	10	75	20	37,5
25.	50	200	10	75	20	37,5
30.	25	25	2,5	5	10	20
4.	5	150	1	25	20	16,6
5.	2,5	150	1	10	40	6,6
42.	5	50	2,5	10	50	20
43.	5	75	2,5	10	50	13,3

Pr. = Primicin

Rés. = Reseptyl

VI, táblázat

Primicinttiámulin biológiai hatása humán- és állatpatogén mikroorganizmus törzseken mért MIC-érték alapján (/Ug/ml)

Vizsgált törzsek jele		MIC-érték	yUg/ml)		Komponensek viszonyított mennyisége % A/a B/b
Pr. a	Tia. b	Kombináció Pr. + Tia. A + B
31.	25	100	10	25	40	25
13.	25	50	10	7,5	40	15
14.	25	25	2,5	2,5	10	10
15.	10	5	1	0,5	10	10
18.	25	100	10	25	40	25
19.	50	50	10	25	20	50
23.	25	50	5	25	20	50
25.	50	50	10	25	20	50
2.	0,1	1	0,01	0,25	10	25
1.	0,25	0,1	0,075	0,01	30	10
7.	2,5	10	1	1	40	10
6.	2,5	0,25	0,5	0,025	20	10
4.	5	0,1	0,5	0,01	10	10
5.	2,5	1	0,75	0,1	30	10
8.	0,1	75	0,05	10	50	13,3
11.	0,1	10	0,01	1	10	10

Pr. = Primicin

Tia. = Tiamulin

VII. táblázat

Primicin + oxolinsav + gentamicin biológiai hatása humán- és állatpatogén mikroorganizmus törzseken mért MIC-érték alapján (/ug/ml)

Vizsgált	MIC-érték	(/Ug/ml)	komponensek
törzsek jele		Pr.	Ox.	Gént.	Pr.	Kombináció + Ox. +	Gént.	viszonyított mennyisége %
		a	b	c	A	+	B +	C	A/a	B/b	0/
31.		25	1	10	1		0,1	1	4	10	10
12.		25	150	0,75	2,5		10	0,075	10	6,6	10
13.		25	10	0,75	2,5		1	0,075	10	10	10
20.		50	2,5	0,75	5		0,25	0,075	10	10	10
26.		50	5	0,25	5		0,75	0,075	10	15	30
29.		25	2,5	1	5		0,5	0,1	20	20	10
30.		25	2,5	1	5		0,1	0,25	20	4	25
4.		5	25	0,75	0,75		1	0,1	20	4	1Λ
9.		0,075	2,5	0,25	0,0075	0,5	0,025	10	20	10

Pr. » Primicin

Ox. ss Oxolinsav

Gént. = Gentamicin

- 16 1# példa

Primicin-szülfát	166,5 g
Gentamlcin-szulfát	166,5 g
Nalidixeav	499,5 g
Fehér zselatin	300,0 g
Laktóz	6213,5 g
Kukorica keményítő	2654,0 g 10000,0 g
Desztillált viz q.s. kb.	2-3000 g

Az előállítás az alábbiak szerint történik:

A fehér zselatint desztillált vízben megduzzasztjuk, majd melegen oldjuk vízfürdőn· Az oldás és kevergetés közben elpárolgott vizet pótoljuk. A granulálóéhoz kb· 40 °C-oe zselatinnyákot használunk (I).

A hatóanyagokat kimérjük és homogenizáljuk (II)·

A töltőanyagokat kimérjük, homogenizáljuk (III)· (értelemszerűen és szükség szerint szitáljuk)

A homogenizált ható- (II) és töltőanyagokat (III) pl. Z karú keverőbe töltjük és kb. 40 °C-os zaelatinnyákkal (I) összegyúrjuk.

2, példa

Oxolinsav	100,0
Gentamioin-szulfát	166,0
Heterokolloid primicin
(Primicin-szulfát
tartalma )	16,0
Fehér zselatin	300,0
Laktóz	2380,0
Kukorica keményítő	7038,0

10000,0 g

Desztillált viz q»e· kb. 2000,0 g

Az előállítás az alábbiak szerint történik:

A kukorica keményítőt, laktózt, és gentamicin-szulfátot gyuró-keverőgépbe töltjük és hozzákeverjük a 173708 sz. szabadalom szerint előállított heterokolloid primicin oldatot, az oxolinsavat és homogenizáljuk. Majd az 1, példában leirt módon készített zselatinnyákkal granuláljuk, szárítjuk, majd regranuláljuk· Végezetül 3 g-os adagokat tasakokba kiszerelünk· Az igy készített granulátum takarmányba keverhető vagy/és tejbe szuszpendálható·

3, példa

Primicin-szulfát. mikron!zált	2.0 g
Oxolinsav	10,0 g
Gentamioin-szulfát	20,0 g
Fehér viasz	50,0 g
Fehér vazelin	338,0 g
Lanolin	290,0 g
Folyékony paraffin	290,0 g 1000,0 g

A hatóanyagot homogenizáljuk, átszitáljuk és kb· 50-100 g folyékony paraffinnal eldörzsöljük (I).

A fehér viaszt, fehér vazelint, lanolint és a maradék folyékony paraffint összeolvasztjuk_? értelemszerűen és szükség esetén szűrjük, majd kihűlésig keverjük (II)·

A folyékony paraffinnal eldörzsölt hatóanyagokat (I) összekeverjük a vivőanyagokkal (II)·

Pilirozzuk, majd alkalmas tubusokba töltjük és zárjuk.

4, példa

Gentamioin-szulfát 20,0 g

Tolnaftát 20,0 g

Heterokolloid primicin (1,0 Primlcin-szulfátot tartalmaz) 100,0 g

Nemionoe hidrofil kenőcs

Ph. Hg. VI. ad 1000,0 g

Az előállítás az alábbiak szerint történik:

A gentamioin-ezulfátot és a tolnaftátot homogenizáljuk és átszitáljuk. Az igy előkészített poranyagot eldörzsöljük a kenőcs kis részleteivel és a heterokolloid primicin oldattal. Szükség esetén a kenőcsöt pilirozzuk, majd alkalmas tubusokba töltjük·

5« példa

Primicin-szulfát 1,0g

Gentamioin-szulfát 1,0g

Nalidixsav 1,0g

Izopropilmirisztát 5»0g

PREON^ 11/12 5050 ad 100,0g

Az előállítás az alábbiak szerint történik!

··* * *r ···*·<«<

» ··>*’* J»· * · · * ♦ · 4 * « · • * · · · · ·*· ·«

- 20 A hatóanyagokat megszáritjük, majd úgy készítjük elő, hogy a szemcsék egyik lineáris mérete se haladja meg a 10^um-t· A hatóanyagokat eldörzsöljük izopropilmirisztáttal, majd belül lakkozott alumínium palackba töltjük. Megfelelő szeleppel zárjuk és rátöltjük a megfelelő hajtógázt, esetünkben PREON 11/12 5050.

6. példa

Primicin-szulfát 0,5 g Gentamicin-szulfát 0,5 g Nalidixsav 1*5 g Karboximetil-cellulóz-Na 3,0 g Szacharóz 5,0 g Tartósító oldat 1,0 g ízesítőszer q.s.

Desztillált viz ad 100,0 g

Az előállítás az alábbiak szerint történik»

A Karboximetil-cellulóz-Na-t 20 g forró desztillált vízzel leöntjük és Összekeverjük, kihűlés után 24 órára -5 °C-oe hűtőszekrénybe tesszük. Ha a gél felengedett, hozzákeverjük a vízben felázott és szuszpendált hatóanyagokat, hozzáadjuk az Ízesítő és tartósító oldatot, homogenizáljuk, majd desztillált vízzel 100 g-ra kiegészítjük.

Az igy elkészített pasztát a célnak megfelelően adagoló műanyag fecskendőbe töltjük és 1-1 g-ot adunk pl. a malacoknak.

• «

- 21 .

Claims

1. Eljárás antimikróbás hatású, szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy primicin antibiotikum-komplexet és/vagy kinyert komponenseinek színergens kombinációját, valamint kemoterapeutikumo/ka/t, valamint adott esetben egyéb antibiotikumo/ka/t összekeverünk, majd a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító- és formulázási segédanyagok segítségével gyógyászati készítménnyé készítjük ki.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy kettős kombináció előállítása esetén hatóanyagként 5-50 % primicin antibiotikum komplexet és/vagy kinyert komponenseinek színergens kombinációját, valamint 95-50 % kemoterapeutikumot keverünk Össze.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hármas kombináció előállítása esetén hatóanyagként 2-35 % primicin antibiotikum komplexet és/vagy kinyert komponenseinek színergens kombinációját, valamint 30-60 % kemoterapeutikumot, valamint 20-65 % egyéb antibiotikumot keverünk össze.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kemotera• ·· ’<·· *♦·· ··· ·♦····· · · ]♦· · ·«· ·· · • * · · · · ··· · · · ··· · ♦ peutikumként nalidixsavat és/vagy származékait, előnyösen oxolinsavat, norfloxaoint, pefloxacint, vagy furazolidont és/vagy származékait, vagy tiamulint és/vagy származékait, vagy reseptylt és/vagy származékait alkalmazzuk.

5· Az 1. és 3« igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hármas kombináció alkalmazása esetén egyéb antibiotikumként gentamicin-szulfátot alkalmazunk·

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményt kenőcs, paszta, spray, hintőpor vagy egyéb lokálisan alkalmazható gyógyszerforma alakjában készítjük ki·

7. Az 1-5· igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményt granulátum formájában készítjük ki·

8· Az 1-5· igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményt befecskendezésre alkalmas formában, előnyösen szuszpenzió, emulzió, injekciós oldat alakjában, illetve porampulla- oldószerampulla kombináció formájában készítjük ki· ΐ · · • ·· ·· · • · *

9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt tabletta, kapszula, kúp formában készítjük ki.

10. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a primicin antibiotikum komplex és/vagy kinyert komponenseinek szinergens kombinációját, valamint kemoterapeutlkumo/ka/t, valamint adott esetben egyéb antibiotikumo/ka/t tartalmazó hatóanyag 1-10 %-nyi mennyiségét a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító- és formulázási segédanyagok 90-99 %nyi mennyiségével készítjük ki.