CN103932999A - 马来酸咪达唑仑分散片 - Google Patents

Abstract

本发明公开了马来酸咪达唑仑分散片，包括：7.5重量份的马来酸咪达唑仑；15-80重量份的微晶纤维素；8-12重量份的微粉硅胶；25-40重量份的粘结剂；1.5-3重量份的隔湿润滑剂硬脂酸镁或硬脂酸钙；和5-12重量份的调味剂。粘结剂优选是羧甲基淀粉钠。还公开了分散片的两种制备方法，即全粉工艺法：按照配方将成分混合后直接压成片剂；或制粒压片法：预先将粘结剂用水或乙醇-水溶液调成糊状(浆液)，再加到由粉末形式的其它成分制成的混合物内以制成颗粒，压成片剂。其中微粉硅胶用作隔湿分散剂，必要时，用它对咪达唑仑进行预处理。

Description

马来酸咪达唑仑分散片

发明领域

本发明涉及一种含马来酸咪达唑仑的药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种马来酸咪达唑仑分散片，临床用于麻醉前用药，局部麻醉时辅助用药，诊疗操作时（如儿童心超、心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等）时病人镇静剂。本发明还涉及所述的马来酸咪达唑仑分散片的制备方法。

发明背景

马来酸咪达唑仑(Midazolam)是一种苯二氮卓类镇静催眠药,具有抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥、抗癫痫等作用。马来酸咪达唑仑属于亲脂性物质，在pH＜4的酸性溶液中形成稳定的水溶性盐，临床制剂多用其盐酸盐或马来酸盐。马来酸咪达唑仑盐进入人体后在生理性pH值条件下可重新具有高亲脂性，可迅速透过血脑屏障，因此起效迅速。

目前市售的马来酸咪达唑仑制剂有片剂和注射剂，临床用于麻醉前用药、椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药、诊疗时操作（如心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等）时病人镇静、ICU病人镇静和全麻诱导及维持，在一些国家含15mg马来酸咪达唑仑的口服片剂已经被批准作为安眠药使用。

经静脉内和肌肉注射马来酸咪达唑仑可迅速达到治疗作用，但此种给药方式存在一些不尽如人意之处：注射给药会给患者带来疼痛感，特别是对儿童患者注射给药会增加患者的恐惧感，因而影响药物的镇定作用，药物的顺应性差；另外，注射剂的使用需要专业医护人员，其使用受到限制。

口服给药也是比较常用的途径，但由于药物吸收后存在较大的肝脏首过效应，并且还有起效慢及观察到较低血药峰浓度的缺点。特别是当马来酸咪达唑仑用于治疗癫痫发作用时，口服给药难以快速见效。

此外，经口释放的马来酸咪达唑仑经首过消除被大量降解，而且也已发现马来酸咪达唑仑为肠内药物流出转运蛋白的底物，在儿童中的绝对生物利用度范围仅为15-27%，在健康成人中为31-72%(例如参见中国专利公开CN1929816A)。

公开号为CN1830447A的专利申请中公开了一种马来酸咪达唑仑口服膜剂，其提高了马来酸咪达唑仑给药剂量的可控性，并且使用方便，但其不能从根本上改善马来酸咪达唑仑口服生物利用度低的缺陷。

公开号为CN1929816A的专利申请中公开了一种高浓度的马来酸咪达唑仑通过鼻腔给药，其避免了首过效应，但也存在不足之处，因为所给药物为高浓度的马来酸咪达唑仑溶液，其稳定性是一个至关重要的问题，药物在给药部位的析出是很难避免的，本发明人以高浓度的马来酸咪达唑仑溶液（50mg/ml，丙二醇和甘油增溶）进行蟾蜍粘膜给药时发现，一旦药物溶液与粘膜接触后，立即有大量药物析出。另外，由于药物析出带来的局部刺激也是客观存在的，此外如专利中所提到的组合药物可能会在鼻内给药时产生吐咽现象，即使有矫味剂的存在，由于马来酸咪达唑仑极苦，因此也很难避免给患者带来不悦感特别是儿童患者。

分散片是近年来发展起来的一种药物新剂型，英国药典早在1993年即收载了这一剂型。中国药典直到2000才将其作为一种新的剂型收入其中。相比普通片而言，分散片要求片剂在崩解介质的温度在20℃左右时，崩解时间小于3分钟，且崩解后的颗粒应该能全部过710μm筛网，该制剂具有释药速度快、生物利用度高、不良反应少等优点。临床应用时，既可以象普通片剂服用，又可以放入水中迅速分散后送服，在特殊情形，还可以咀嚼或含服，携带和使用方便，同时兼有固体制剂和液体制剂的优点，特别适用于老人、儿童和吞咽困难的患者使用。

尽管早在二十世纪八十年代初，人们就对马来酸咪达唑仑用药后的体内行为进行了诸多研究，然而迄今为止，尚未见有关于马来酸咪达唑仑在使用便利、生物利用度良好等方面有更好的报道或者产品上市。因此，临床上仍然需要具有吸收迅速、生物利用度高、顺应性好、使用方便、稳定性好、剂量可控等优点的马来酸咪达唑仑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高药物的生物利用度和血药浓度，同时改善口味、服用方便、副作用少的马来酸咪达唑仑分散片及其制备方法。本发明采用的具体技术方案如下：

一方面，本发明涉及一种马来酸咪达唑仑分散片，其中所述分散片包括：7.5重量份的马来酸咪达唑仑；15-80重量份的微晶纤维素；8-12重量份的微粉硅胶；25-40重量份的粘结剂；1.5-3重量份的隔湿润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸钙；和5-12重量份的调味剂，所述调味剂为枸橼酸。

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述调味剂进一步包括甜味剂和香精类矫味剂，枸椽酸：甜味剂：香精类矫味剂三者的重量比是10-20：3-5：1。

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述甜味剂选自阿斯巴甜、A-K糖、蔗糖、甜菊糖甙中的一种或多种。

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述香精类矫味剂选自薄荷脑、柠檬香精、葡萄香精、樱桃香精的一种或多种。

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述分散片还包括：0.1-0.5重量份的着色剂，该着色剂选自着色剂水果绿、或水果橙。

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中粘结剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，预胶化淀粉，淀粉浆，或糊精粘结剂中的一种或多种。

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述分散片包含如下组分：

马来酸咪达唑仑  7.5g

微晶纤维素  75g

微粉硅胶  10g

交联聚乙烯吡咯烷酮  10g

阿斯巴甜  5g

葡萄香精  1g

枸橼酸  10g

水果绿  0.3g

淀粉浆  10g(以淀粉计)

硬脂酸镁  3g

制成1000片。

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述分散片包含如下组分：

马来酸咪达唑仑  7.5g

微晶纤维素  65g

微粉硅胶  10g

羧甲基淀粉钠  20g

阿斯巴甜  5g

薄荷脑  1g

枸橼酸  10g

水果橙  0.2g

硬脂酸镁  3g

制成1000片。

另一方面，本发明涉及一种本发明所述的马来酸咪达唑仑分散片的方法，该方法包括以下步骤：步骤1)原料准备：（1)称取占处方量30-45wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶加入处方量的马来酸咪达唑仑中，混勻，粉碎，过90-110目（约170-140微米）筛，得到原料（1），密封备用；（2）称取占处方量的30-45wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶加入枸椽酸中，混勻，粉碎，过90-110目筛，得到辅料（2），密封备用；（3）将除硬脂酸镁和剩余的占处方量10-40wt%的微粉硅胶以外的其它辅料即微晶纤维素、粘结剂、任选的甜味剂、任选的着色剂和任选的香精类矫味剂混勻，粉碎，过70-90目（约210-170微米）筛，得到辅料（3)，备用；步骤2)原料混合：将预处理的原料（1)、辅料（2)、辅料（3)和剩余的占处方量10-40wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶混勻，得到混合物；步骤3)压片：在临压片前在步骤2)的混合物中加入处方量的硬脂酸镁，直接压片。

另一方面，本发明涉及一种本发明所述的马来酸咪达唑仑分散片的方法，该方法包括以下步骤：步骤1)原料准备：（1)称取处方量的马来酸咪达唑仑、粘结剂、枸椽酸、微晶纤维素和任选的甜味剂、任选的着色剂分别粉碎过60-100目（250-150微米）筛，备用；（2)马来酸咪达唑仑预处理：将处方量的马来酸咪达唑仑用占处方量40-60wt%的60-110微米平均粒度的微粉硅胶处理，即两者在一个密闭的容器中滚动混合或在除湿的干燥环境中搅拌混合，以便让微粉硅胶附着在马来酸咪达唑仑外表面；再把附着有微粉硅胶的马来酸咪达唑仑粉碎或微粒化、过30-50目（600-300微米）筛；然后再用占处方量的40-60wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶与以上同样地处理已粉碎或微粒化的马来酸咪达唑仑，待用；和（3)将占处方量的10-40wt%的粘结剂用水或任意浓度的乙醇-水溶液制成粘结剂浓度为1.0-4.5%(w/w)(基于水或该乙醇-水溶液的重量）的粘结剂浆液，备用；步骤2)原料混合：将预处理过的马来酸咪达唑仑、任选的甜味剂、任选的着色剂、微晶纤维素、枸椽酸和剩下用量的占处方量90-60wt%的粘结剂混合均勻得到混合物，加入以上粘结剂浆液，搅拌均勻，制成呈现软材形式的混合物；步骤3)制粒烘干：软材经10-20目筛子过筛制湿颗粒，于60士5℃烘干制备干颗粒；步骤4)压片：干颗粒经10-20目筛整粒，然后任选地加入处方量的香精类矫味剂混勻，然后再加入处方量的硬脂酸镁，混勻，压片。

在其中一些实施方案，本发明所述马来酸咪达唑仑的制备方法，上述步骤2)所得混合物偏干或偏湿，则可以分别进一步添加水或添加额外少量的已粉碎过60-100目（250-150微米）筛的粘结剂来调节混合物的状态为软材状态。

1、剂型选择依据：本品设计为分散片剂，为了便于贮运，即便在贮运过程中出现破损仍然可颗粒无损的回收，作为专账凭证以供侦查，杜绝人为故意；同时为使马来酸咪达唑仑即刻（3分种内）分散于液中，在医护人员监视下让患者服下而无法藏匿，更且顺应性。

2、处方辅料选择依据

筛选主要基于以下原则：

(1)辅料与主药之间配伍稳定。

(2)制成品的分散片速释均勻性应符合中国药典对分散片的要求。

(3)快速释放。

(4)能矫正主药或其它辅料的不良口感，具有果绿特殊色泽；保证产品中盐酸美沙酮的含量均勻性合格。

(5)辅料用量应适合分散片生产的工艺要求。

3、处方筛选过程

处方筛选是在经验处方的基础上，以分散均勻性和溶出度为主要评价指标，同时兼顾辅料对鉴别反应的影响、生产工艺的可操作性、尽可能减少辅料成分和用量等几方面的因素，综合进行处方筛选。

具体实施方式

以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例仅仅是为了例证说明的目的而给出，并不意图将其视为对本发明的限制，其可能存在多种不背离本发明精神和范围的变体。

实施例1

处方：

马来酸咪达唑仑  7.5g

微晶纤维素  75g

微粉硅胶  10g

交联聚乙烯吡咯烷酮  10g

阿斯巴甜  5g

葡萄香精  1g

枸橼酸  10g

水果绿  0.3g

淀粉浆  10g(以淀粉计)

硬脂酸镁  3g

制成1000片。

制备方法：步骤1)原料准备：（1)称取占处方量30-45wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶加入处方量的马来酸咪达唑仑中，混勻，粉碎，过90-110目（约170-140微米）筛，得到原料（1），密封备用；（2)称取占处方量的30-45wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶加入枸椽酸中，混勻，粉碎，过90-110目筛，得到辅料（2)，密封备用；（3)将除硬脂酸镁和剩余的占处方量10-40wt%的微粉硅胶以外的其它辅料即微晶纤维素、粘结剂、任选的甜味剂、任选的着色剂和任选的香精类矫味剂混勻，粉碎，过70-90目（约210-170微米）筛，得到辅料（3)，备用；步骤2)原料混合：将预处理的原料（1)、辅料（2)、辅料（3)和剩余的占处方量10-40wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶混勻，得到混合物；步骤3)压片：在临压片前在步骤2)的混合物中加入处方量的硬脂酸镁，直接压片。

实施例2：

处方：

马来酸咪达唑仑  7.5g

微晶纤维素  65g

微粉硅胶  10g

羧甲基淀粉钠  20g

阿斯巴甜  5g

薄荷脑  1g

枸橼酸  10g

水果橙  0.2g

硬脂酸镁  3g

制成1000片。

制备方法：步骤1)原料准备：（1)称取处方量的马来酸咪达唑仑、粘结剂、枸椽酸、微晶纤维素和任选的甜味剂、任选的着色剂分别粉碎过60-100目（250-150微米）筛，备用；（2)马来酸咪达唑仑预处理：将处方量的马来酸咪达唑仑用占处方量40-60wt%的60-110微米平均粒度的微粉硅胶处理，即两者在一个密闭的容器中滚动混合或在除湿的干燥环境中搅拌混合，以便让微粉硅胶附着在马来酸咪达唑仑外表面；再把附着有微粉硅胶的马来酸咪达唑仑粉碎或微粒化、过30-50目（600-300微米）筛；然后再用占处方量的40-60wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶与以上同样地处理已粉碎或微粒化的马来酸咪达唑仑，待用；和（3)将占处方量的10-40wt%的粘结剂用水或任意浓度的乙醇-水溶液制成粘结剂浓度为1.0-4.5%(w/w)(基于水或该乙醇-水溶液的重量）的粘结剂浆液，备用；步骤2)原料混合：将预处理过的马来酸咪达唑仑、任选的甜味剂、任选的着色剂、微晶纤维素、枸椽酸和剩下用量的占处方量90-60wt%的粘结剂混合均勻得到混合物，加入以上粘结剂浆液，搅拌均勻，制成呈现软材形式的混合物；步骤3)制粒烘干：软材经10-20目筛子过筛制湿颗粒，于60士5℃烘干制备干颗粒；步骤4)压片：干颗粒经10-20目筛整粒，然后任选地加入处方量的香精类矫味剂混勻，然后再加入处方量的硬脂酸镁，混勻，压片。

实施例3：

处方：

马来酸咪达唑仑  7.5g

微晶纤维素  75g

微粉硅胶  10g

羟甲基淀粉钠  10g

A-K糖  5g

柠檬香精  1g

枸橼酸  10g

水果绿  0.3g

淀粉浆  10g(以淀粉计)

硬脂酸镁  2g

制成1000片。

制备方法：步骤1)原料准备：（1)称取占处方量30-45wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶加入处方量的马来酸咪达唑仑中，混勻，粉碎，过90-110目（约170-140微米）筛，得到原料（1），密封备用；（2)称取占处方量的30-45wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶加入枸椽酸中，混勻，粉碎，过90-110目筛，得到辅料（2)，密封备用；（3)将除硬脂酸镁和剩余的占处方量10-40wt%的微粉硅胶以外的其它辅料即微晶纤维素、粘结剂、任选的甜味剂、任选的着色剂和任选的香精类矫味剂混勻，粉碎，过70-90目（约210-170微米）筛，得到辅料（3)，备用；步骤2)原料混合：将预处理的原料（1)、辅料（2)、辅料（3)和剩余的占处方量10-40wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶混勻，得到混合物；步骤3)压片：在临压片前在步骤2)的混合物中加入处方量的硬脂酸镁，

直接压片。

实施例4：

处方：

马来酸咪达唑仑  7.5g

微晶纤维素  60g

微粉硅胶  12g

羟甲基淀粉钠  15g

甜菊糖苷  5g

葡萄香精  1g

枸橼酸  10g

水果绿  0.2g

淀粉浆  10g(以淀粉计)

硬脂酸镁  3g

制成1000片。

制备方法：步骤1)原料准备：（1)称取占处方量30-45wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶加入处方量的马来酸咪达唑仑中，混勻，粉碎，过90-110目（约170-140微米）筛，得到原料（1），密封备用；（2)称取占处方量的30-45wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶加入枸椽酸中，混勻，粉碎，过90-110目筛，得到辅料（2)，密封备用；（3)将除硬脂酸镁和剩余的占处方量10-40wt%的微粉硅胶以外的其它辅料即微晶纤维素、粘结剂、任选的甜味剂、任选的着色剂和任选的香精类矫味剂混勻，粉碎，过70-90目（约210-170微米）筛，得到辅料（3)，备用；步骤2)原料混合：将预处理的原料（1)、辅料（2)、辅料（3)和剩余的占处方量10-40wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶混勻，得到混合物；步骤3)压片：在临压片前在步骤2)的混合物中加入处方量的硬脂酸镁，直接压片。

实施例5

处方：

马来酸咪达唑仑  7.5g

微晶纤维素  80g

微粉硅胶  10g

交联聚乙烯吡咯烷酮  10g

蔗糖  5g

薄荷脑  1g

枸橼酸  10g

水果绿  0.5g

淀粉浆  10g(以淀粉计)

硬脂酸镁  3g

制成1000片。

制备方法：步骤1)原料准备：（1)称取处方量的马来酸咪达唑仑、粘结剂、枸椽酸、微晶纤维素和任选的甜味剂、任选的着色剂分别粉碎过60-100目（250-150微米）筛，备用；（2)马来酸咪达唑仑预处理：将处方量的马来酸咪达唑仑用占处方量40-60wt%的60-110微米平均粒度的微粉硅胶处理，即两者在一个密闭的容器中滚动混合或在除湿的干燥环境中搅拌混合，以便让微粉硅胶附着在马来酸咪达唑仑外表面；再把附着有微粉硅胶的马来酸咪达唑仑粉碎或微粒化、过30-50目（600-300微米）筛；然后再用占处方量的40-60wt％的60-110微米平均粒度的微粉硅胶与以上同样地处理已粉碎或微粒化的马来酸咪达唑仑，待用；和（3)将占处方量的10-40wt%的粘结剂用水或任意浓度的乙醇-水溶液制成粘结剂浓度为1.0-4.5%(w/w)(基于水或该乙醇-水溶液的重量）的粘结剂浆液，备用；步骤2)原料混合：将预处理过的马来酸咪达唑仑、任选的甜味剂、任选的着色剂、微晶纤维素、枸椽酸和剩下用量的占处方量90-60wt%的粘结剂混合均勻得到混合物，加入以上粘结剂浆液，搅拌均勻，制成呈现软材形式的混合物；步骤3)制粒烘干：软材经10-20目筛子过筛制湿颗粒，于60士5℃烘干制备干颗粒；步骤4)压片：干颗粒经10-20目筛整粒，然后任选地加入处方量的香精类矫味剂混勻，然后再加入处方量的硬脂酸镁，混勻，压片。

生物试验

本发明制剂配方溶出度及稳定性研究

参照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC二法)。

马来酸咪达唑仑分散片加速稳定性试验：将泡罩包装的本发明马来酸咪达唑仑分散片与市售普通片（多美康，上海罗氏制药有限公司）置温度40℃士2℃、相对湿度75%士5%的条件下放置六个月，结果质量稳定，各项指标如表1所示。

表1本发明制剂配方溶出度及稳定性研究结果

上述数据表明，本发明马来酸咪达唑仑分散片分散迅速，明显优于普通片，溶出度高，质量稳定，杂质及含量均符合药典标准。

Claims (8)

1.一种马来酸咪达唑仑分散片，其中所述分散片包括：7.5重量份的马来酸咪达唑仑；15-80重量份的微晶纤维素；8-12重量份的微粉硅胶；25-40重量份的粘结剂；1.5-3重量份的隔湿润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸钙；和5-12重量份的调味剂，所述调味剂为枸橼酸。

2.根据权利要求1所述的分散片，其中所述调味剂进一步包括甜味剂和香精类矫味剂，枸椽酸：甜味剂：香精类矫味剂三者的重量比是10-20：3-5：1。

3.根据权利要求2所述的分散片，其中所述甜味剂选自阿斯巴甜、A-K糖、蔗糖、甜菊糖甙中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的分散片，其中所述香精类矫味剂选自薄荷脑、柠檬香精、葡萄香精、樱桃香精的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的分散片，其中所述分散片还包括：0.1-0.5重量份的着色剂，该着色剂选自着色剂水果绿、或水果橙。

6.根据权利要求1所述的分散片，其中粘结剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，预胶化淀粉，淀粉浆，或糊精粘结剂中的一种或多种。

7.根据要求1-6任一项所述的分散片，其中所述分散片包含如下组分：

马来酸咪达唑仑  7.5g

微晶纤维素  75g

微粉硅胶  10g

交联聚乙烯吡咯烷酮  10g

阿斯巴甜  5g

葡萄香精  1g

枸橼酸  10g

水果绿  0.3g

淀粉浆  10g(以淀粉计)

硬脂酸镁  3g

制成1000片。

8.根据要求1-6任一项所述的分散片，其中所述分散片包含如下组分：

马来酸咪达唑仑  7.5g

微晶纤维素  65g

微粉硅胶  10g

羧甲基淀粉钠  20g

阿斯巴甜  5g

薄荷脑  1g

枸橼酸  10g

水果橙  0.2g

硬脂酸镁  3g

制成1000片。