CN103930103B - 移植器官的成活促进剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供不使用已有的免疫抑制剂且能抑制排斥反应的移植器官成活促进剂、以及能维持从供体摘出后的器官的新鲜度的器官保存液等。制备以5‑氨基乙酰丙酸（ALA）或其衍生物或其盐、以及铁化合物作为有效成分的移植器官成活促进剂和器官保存液。作为上述ALA类，可优选示例ALA及其甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯等各种酯类，以及它们的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐等，作为铁化合物，可优选示例柠檬酸亚铁钠。
Description
技术领域
本发明涉及含有5-氨基乙酰丙酸（下文中也称为“ALA”）或其衍生物或者它们的盐与铁化合物等含金属化合物的移植器官成活促进剂（enhancer of survival of transplanted organ），还涉及包含该移植器官成活促进剂的从供体摘出后的器官的保存剂等。
背景技术
器官移植中，原本用于保护生物体抵挡细菌、病毒等的免疫机构由于将移植器官识别为“异物”从而产生排斥反应。可以毫不过分地说，对移植医疗而言，其成功与否取决于排斥反应能被控制为何种程度。作为调节排斥反应的方法，有局部控制移植器官的排斥反应的方法和调节全身的排斥应答其自身的方法，现在主要进行的方法为后者，已知给予环孢霉素（cyclosporin）、他克莫司（tacrolimus）等钙调磷酸酶抑制剂或类固醇类药物能抑制移植后的排除反应，因此它们被广泛使用，但副作用也较多。
近年来，为了减少给予的药物量，作为人工诱导免疫耐受的方法，开发了从供体·受体提取T细胞、与特殊的抗体混合培养再返回至体内的方法。例如，提出了下述这些：在抗CD80抗体或其抗原结合性片段与CD86抗体或其抗原结合性片段存在下、通过用肾脏的供体的同种抗原刺激从经受肾移植的受体采集的T细胞而得到的、含有上述来源于受体的T细胞作为有效成分的肾移植排斥反应抑制剂（例如参见专利文献1）；用于使移植物抗宿主病的影响降低的方法，所述方法包括从人供体提取包含含有CD4+CD25+调节性T细胞的末梢血单核细胞的试样的步骤、通过浓缩所述试样中的所述CD4+CD25+调节性T细胞而生成浓缩CD4+CD25+调节性T细胞的步骤、使所述经浓缩的CD4+CD25+调节性T细胞的组增殖的步骤、和将所述经增殖的CD4+CD25+调节性T细胞的一部分给予人而治疗移植物抗宿主病的步骤（例如参见专利文献2）；诱导受体细胞以降低移植排斥反应的方法，所述方法包括a）从受体及供体分离末梢血单核细胞、b）将供体及受体的细胞在体外混合、c）用调控性组合物处理该细胞、d）增加该细胞、和e）将该细胞导入该受体（例如参见专利文献3）。
另外，已知包含类黄酮的器官保存液（例如参见专利文献4）、含有1,5-脱水果糖或其衍生物的器官保存剂（例如参见专利文献5）、含有富勒烯类的器官保存剂（例如参见专利文献6）、含有肝细胞增殖因子（HGF）的器官保存液（例如参见专利文献7）、含有卵磷脂化的超氧化物歧化酶的器官保存液（例如参见专利文献8）、含有葡糖基-L-抗坏血酸或其盐的器官保存液（例如参见专利文献9）等。
另一方面，ALA作为动物、植物、菌类中广泛存在的四吡咯生物合成途径的中间体而为人所知，其通常利用5-氨基乙酰丙酸的合成酶从琥珀酰CoA和甘氨酸被生物合成。也开发了使用ALA的光线力学疗法或光动力学治疗（下文中也称为“ALA-PDT”），其作为侵袭性较低、能保持QOL的治疗法而被关注，还报道了使用ALA等的肿瘤诊断·治疗剂等。另外，已知ALA作为成人病、癌症、男性不育的预防改善剂·治疗剂而有用（例如参见专利文献10～12）。
专利文献1：日本特开2007-131598号公报
专利文献2：日本特表2011-505378号公报
专利文献3：日本特表2003-530101号公报
专利文献4：日本特开2009-221128号公报
专利文献5：日本特开2008-115089号公报
专利文献6：日本特开2006-316000号公报
专利文献7：日本特开2005-306749号公报
专利文献8：日本特开2002-60301号公报
专利文献9：日本特开2000-191401号公报
专利文献10：国际公开WO2010/050179
专利文献11：日本特开2011-16753号公报
专利文献12：国际公开WO2009/139156
发明内容
排斥反应是移植后的移植器官功能废弃的最大原因，为了防止排斥反应，必须要长期服用免疫抑制剂。但是，长期给予免疫抑制剂，有可能引起感染症、肾损伤、糖尿病、淋巴组织增生、恶性肿瘤、心血管类并发症等严重副作用，需要严格的管理。上述提取T细胞、与特殊的抗体混合培养再返回至体内的方法等人工的免疫耐受诱导方法虽然有可能减少免疫抑制剂的用量，但细胞培养时间需要数周、步骤繁杂，并且可见脱毛等副作用，因此未能得到普及。另外实验性地还在开发各种耐受诱导系统，但是基本上都没有被临床应用。
本发明的课题是提供安全、且与以往的药物作用机制不同、能够促进器官移植中的移植器官的成活的移植器官成活促进剂以及能维持从供体摘出后的器官的新鲜度的器官保存液等。
本发明的发明人等针对ALA在医疗中的应用持续进行了各种各样的研究，在研究器官移植的排斥反应的抑制时，发现ALA具有移植器官的成活促进作用。此外，偶然发现，与以往的器官移植免疫抑制剂仅给予受体不同，通过将ALA单独或将含有ALA类与铁化合物的组合物在移植手术前给予供体、并且向移植了从所述供体摘出的器官的受体也给予，移植器官的成活率显著上升。并且还发现，在将所述器官移植后的受体的脾细胞给予其它受体的同时移植了从供体摘出的器官的情况下，即使不给予ALA，也将产生促进移植器官成活的所谓二次免疫耐受诱导作用。另外还发现ALA作为从供体摘出后的器官的保存剂有效。
此外还发现，铁化合物与ALA协作，能增强移植器官的成活促进作用、二次免疫耐受诱导作用、从供体摘出后的器官的新鲜度保持作用。铁化合物充分存在的情况下或另外摄取铁化合物的情况下，有时不存在单独给予ALA时的问题。对红肉摄入量比其他各国少的日本人而言，矿物质中的铁经常不足。因此，在采用日本人进行的部分实施例中同时添加铁，但以贮藏铁充足的人为对象的情况则没有必要。此外，虽然ALA被代谢为卟啉、在光照射下显示PDT、PDD活性已广为人知，但对本发明的移植器官成活促进剂而言光不是必需的。
本发明的发明人等进而对给予方法和给予量进行了深入研究，确立了以ALA类单独或者以ALA类和铁化合物作为有效成分的移植器官成活促进剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
（1）移植器官成活促进剂，其含有下式（I）表示的化合物或其盐，
式中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链的烷基、环烷基、芳烷基或芳基。
（2）如上述（1）所述的移植器官成活促进剂，其特征在于，R1和R2为氢原子。
（3）如上述（1）或（2）所述的移植器官成活促进剂，其特征在于，还含有铁化合物。
（4）如上述（3）所述的移植器官成活促进剂，其特征在于，铁化合物为选自氯化铁、三氧化二铁、硫酸铁、焦磷酸亚铁、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸亚铁钠、柠檬酸铁铵、焦磷酸铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、亚乙基二胺四乙酸铁钠、亚乙基二胺四乙酸铁铵、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铁铵、富马酸亚铁、乙酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、血红素铁、右旋糖酐铁、三亚乙基四胺铁、乳铁蛋白铁、转铁蛋白铁、叶绿素铁钠、铁蛋白铁、含糖氧化铁及硫酸甘氨酸铁中的一种或两种以上的化合物。
（5）如上述（3）所述的移植器官成活促进剂，其特征在于，铁化合物为柠檬酸亚铁钠。
（6）器官移植中的移植器官成活促进方法，其特征在于，向器官移植前和/或器官移植后的受体给予上述（1）～（5）中任一项所述的移植器官成活促进剂。
（7）器官移植中的移植器官成活促进方法，其特征在于，向器官移植前的供体、以及器官移植前和/或器官移植后的受体给予上述（1）～（5）中任一项所述的移植器官成活促进剂。
（8）移植器官成活促进试剂盒，其包含：
a）上式（I）表示的化合物或其盐，和
b）铁化合物。
（9）移植器官成活促进方法，其特征在于，同时或先后向对象给予：
a）上式（I）表示的化合物或其盐，和
b）铁化合物。
（10）移植器官成活促进剂的组合，其包含：
a）上式（I）表示的化合物或其盐，
b）铁化合物，和
c）器官移植免疫抑制药。
（11）移植器官成活促进剂的组合，其包含：
a）上述（1）～（5）中任一项所述的移植器官成活促进剂，和
b）器官移植免疫抑制药。
（12）一种经分离的免疫细胞，其特征在于，来源于下述受体，所述受体是向器官移植前和/或器官移植后的受体给予了上述（1）～（5）中任一项所述的移植器官成活促进剂而形成的。
（13）一种经分离的免疫细胞，其特征在于，来源于下述受体，所述受体是向器官移植前的供体、以及器官移植前和/或器官移植后的受体给予了上述（1）～（5）中任一项所述的移植器官成活促进剂而形成的。
（14）如上述（12）或（13）所述的经分离的免疫细胞，其为调节性T细胞。
（15）二次免疫耐受的诱导方法，其特征在于，将上述（12）～（14）中任一项所述的免疫细胞给予从其中采集过该细胞的同一受体和/或其他受体。
（16）移植用器官的保存方法，其特征在于，对从供体摘出后的器官或者该器官的保存液给予上述（1）～（5）中任一项所述的移植器官成活促进剂。
（17）如上述（16）所述的保存方法，其特征在于，所述器官为来源于下述供体的器官，所述供体是向器官移植前的供体预先给予了上述（1）～（5）中任一项所述的移植器官成活促进剂而形成的。
（18）从供体摘出后的器官的保存剂，其特征在于，包含上述（1）～（5）中任一项所述的移植器官成活促进剂。
（19）用于提高移植器官的成活率的上式（I）表示的化合物或其盐。
（20）用于提高移植器官的成活率的上式（I）表示的化合物或其盐、以及铁化合物。
（21）上式（I）表示的化合物或其盐在移植器官成活促进剂的制造中的应用。
（22）上式（I）表示的化合物或其盐、以及铁化合物在移植器官成活促进剂的制造中的应用。
（23）用于从供体摘出后的器官的保存剂的上式（I）表示的化合物或其盐。
（24）用于从供体摘出后的器官的保存剂的上式（I）表示的化合物或其盐、以及铁化合物。
（25）上式（I）表示的化合物或其盐在从供体摘出后的器官的保存剂的制造中的应用。
（26）上式（I）表示的化合物或其盐、以及铁化合物在从供体摘出后的器官的保存剂的制造中的应用。
通过本发明的移植器官成活促进剂，能够保护移植器官抵挡应激、维持其新鲜度、抑制伴随器官移植的排斥反应、提高移植器官的成活率。本发明与已有的免疫抑制剂、或提取T细胞与特殊的抗体混合培养再返回至体内的方法等人工免疫耐受诱导方法机制完全不同，基本没有副作用，不需要长期服用药物，作为器官移植中的移植器官成活促进剂极为有效。另外，因为与以往的免疫抑制剂等作用机制不同，所以也期待通过与已有的药物联用能够进一步提高效果。另外，本发明的器官保存剂能够保持从供体摘出后的器官的新鲜度。
附图说明
图1显示了不同系统小鼠心脏移植实验的示意图的例子。
图2为表示使用了本发明的移植器官成活促进剂的、不同系统小鼠心脏移植以及移植后的经过的概要的图。纵轴表示心脏跳动率。
图3为表示使用了本发明的移植器官成活促进剂的、另一形式的不同系统小鼠心脏移植以及移植后的经过的概要的图。纵轴表示心脏跳动率。
图4为表示移植心脏的成活率的结果的图，表示向器官移植前的供体小鼠及受体小鼠和器官移植后的受体小鼠给予本发明的移植器官成活促进剂、将来源于受体的脾细胞移植给相同系统受体小鼠、对该相同系统受体小鼠进行了不同系统小鼠心脏移植时移植心脏的成活率。
图5为表示向器官移植前的供体小鼠及受体小鼠和器官移植后的受体小鼠给予本发明的移植器官成活促进剂、将来源于受体的脾细胞移植给相同系统受体小鼠、对该相同系统受体小鼠进行了不同系统小鼠皮肤移植时的照片的图。
图6为表示向器官移植前的供体小鼠及受体小鼠和器官移植后的受体小鼠给予本发明的移植器官成活促进剂、对来源于受体的脾细胞中的调节性T细胞数的测定结果的图。
图7为表示含有ALA的保存剂对从供体摘出后的器官的有效性的调查结果的图，所述有效性是通过保存中跳动停止的心脏通过移植直至再度开始跳动所需的时间（秒）来调查的。
具体实施方式
作为本发明的移植器官成活促进剂，包含上式（I）表示的化合物或其盐（下文中有时也将它们统称为“ALA类”）作为有效成分即可，没有特别限制，但优选除含有ALA类之外还含有铁化合物。通过将上述本发明的移植器官成活促进剂、特别是含有ALA类和铁化合物的移植器官成活促进剂给予人、以及家畜·家禽类、宠物等对象，能够进行器官移植中的移植器官成活促进。另外，本发明中，移植器官的成活促进，是指抑制器官移植（包括组织移植）中的排斥反应、提高成活率（其为移植的器官（组织）在生物体中继续发挥功能的比例）。
作为本发明的移植器官成活促进试剂盒，只要是以ALA类和铁化合物为有效成分且以单个药物的形式包含的试剂盒即可，没有特别限制，使用所述移植器官成活促进试剂盒时，能够对人、以及家畜·家禽类、宠物等对象进行器官移植中的移植器官成活促进。上述移植器官成活促进试剂盒中可包含操作说明书等附件。
作为上述被移植的器官，为能够进行移植的器官即可，没有特别限制，不限于从供体摘出的器官，还可以是体外制作的移植物·细胞、通过再生医疗技术人工构建的组织·器官、以及从万能细胞制作的器官等。此外，作为器官的种类，可示例肾、肝、心脏、胰腺、肺、小肠、眼球、角膜、毛发、皮肤等，其中可以优选地示例肾、肝、心脏、胰腺、肺、小肠。
作为本发明的移植器官成活促进剂的组合，为上述本发明的移植器官成活促进剂与器官移植免疫抑制药的组合、ALA类与铁化合物与器官移植免疫抑制药的组合即可，没有特别限制，通过给予这些物质的组合，能够进行移植器官的成活促进。作为上述器官移植免疫抑制药，可以举例咪唑巯嘌呤（Azathioprine）、巯嘌呤、甲氨喋呤、霉酚酸（mycophenolic acid）、来氟米特（Leflunomide）等代谢拮抗剂，环磷酰胺等烷基化剂，环孢霉素、他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂、类固醇剂等医药品。本发明的移植器官成活促进剂和移植器官成活促进试剂盒与已有的器官移植免疫抑制药作用机制不同，因此使用本发明的移植器官成活促进剂的组合时，能够期待叠加效果，根据情况可期待协同效果。
作为可作为本发明的移植器官成活促进剂的有效成分使用的化合物，能够作为式（I）所示的化合物或其盐（下文中有时也统称为“ALA类”）而举例。也被称为δ-氨基乙酰丙酸的ALA是氨基酸之一，其为式（I）的R1及R2均为氢原子的情况。作为ALA衍生物，可举例式（I）的R1为氢原子或酰基、式（I）的R2为氢原子、直链或支链的烷基、环烷基、芳基或芳烷基的、ALA以外的化合物。
上述ALA类中，可以优选举例式（I）的R1和R2均为氢原子时的ALA或其盐。ALA为一种氨基酸，也被称为δ-氨基乙酰丙酸。另外，作为ALA衍生物，可举例式（I）的R1为氢原子或酰基、式（I）的R2为氢原子、直链或支链的烷基、环烷基、芳基或芳烷基的、ALA以外的化合物。
作为式（I）中的酰基，可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、苄羰基等直链或支链的碳原子数1～8的烷酰基，苄酰基、1-萘酰基、2-萘酰基等碳原子数7～14的芳酰基。
作为式（I）中的烷基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等直链或支链的碳原子数1～8的烷基。
作为式（I）中的环烷基，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十二烷基、1-环己烯基等饱和的或可存在一部分不饱和键的碳原子数3～8的环烷基。
作为式（I）中的芳基，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等碳原子数6～14的芳基。
作为式（I）中的芳烷基，芳基部分可以与上述芳基同样地示例，烷基部分可以与上述烷基相同的示例，具体而言，可以举出苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、萘乙基等碳原子数7～15的芳烷基。
作为上述ALA衍生物，优选R1为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等的化合物、上述R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等的化合物，上述R1和R2的组合能够优选示例甲酰基与甲基、乙酰基与甲基、丙酰基与甲基、丁酰基与甲基、甲酰基与乙基、乙酰基与乙基、丙酰基与乙基、丁酰基与乙基的组合等。
关于ALA类，在生物体内以式（I）的ALA或其衍生物的状态作为有效成分发挥作用即可，与给予形态相应，为了提高溶解性，可以作为各种盐、酯或可被生物体内的酶分解的前药（前体）给予。例如，作为ANA或其衍生物的盐，可以举出药理学上可允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐等。作为酸加成盐，可以举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐等各无机酸盐，甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐、甲磺酸盐、丁酸盐、戊酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐等各有机酸加成盐。作为金属盐，可示例锂盐、钠盐、钾盐等各碱金属盐，镁盐、钙盐等各碱土金属盐，铝盐、锌盐等各金属盐。作为铵盐，可示例铵盐、四甲基铵盐等烷基铵盐等。作为有机胺盐，可以举出三乙胺盐、哌啶盐、吗啉盐、甲苯胺盐等各盐。需要说明的是，这些盐也可以在使用时以溶液的形式使用。
以上的ALA类中，优选ALA和ALA甲酯、ALA乙酯、ALA丙酯、ALA丁酯、ALA戊酯等各种酯类以及它们的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐，可特别优选示例ALA盐酸盐、ALA磷酸盐。
上述ALA类可通过化学合成、利用微生物的生产、利用酶的生产中的任何的公知方法来制造。另外，上述ALA类可形成水合物或溶剂合物，另外，可单独使用任一种或适当地组合使用两种以上。
作为上述铁化合物，可以为有机盐或无机盐，作为无机盐，可举出氯化铁、三氧化二铁、硫酸铁、焦磷酸亚铁，作为有机盐，可举出作为羧酸盐例如羟基羧酸盐的柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸亚铁钠、柠檬酸铁铵等柠檬酸盐，焦磷酸铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、亚乙基二胺四乙酸铁钠、亚乙基二胺四乙酸铁铵、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铁铵、富马酸亚铁、乙酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠等有机酸盐，血红素铁、右旋糖酐铁、三亚乙基四胺铁、乳铁蛋白铁、转铁蛋白铁、叶绿素铁钠、铁蛋白铁、含糖氧化铁、硫酸甘氨酸铁，其中优选柠檬酸亚铁钠和柠檬酸铁钠。
上述铁化合物可以分别单独使用，也可以两种以上混合使用。铁化合物的给予量相对于ALA类的给予量（换算为ALA）而言摩尔比为0.01～100倍即可，优选0.05倍～10倍，更优选0.1倍～8倍。
关于本发明的移植器官成活促进剂，在不产生过量症状的范围内，代替铁化合物、或除了铁化合物之外，还可以含有其他金属化合物。作为所述金属化合物，可举出镁化合物、锌化合物、镍化合物、钒化合物、钴化合物、铜化合物、铬化合物、钼化合物等。
本发明的移植器官成活促进方法中，优选联合给予ALA类和铁化合物。这种情况下，可以以包含ALA类和铁化合物的组合物形式给予，或者可以各自单独地、同时或先后给予。各自单独地给予的情况下，优选同时给予，各自单独地先后给予的情况下，优选以使得ALA类与铁化合物的给予产生叠加效果、优选产生协同效果的方式给予。
本发明的移植器官成活促进剂可以仅给予移植了下述器官的受体，所述器官为：从供体摘出的器官、将从供体摘出的器官暂时在保存液中保管后的器官、使用再生医疗技术用于自体移植而制作的器官、将这些器官在ALA类中浸渍之后的器官等，从提高成活率的方面来看优选还给予摘出器官之前的供体。由此，通过向器官移植前的供体以及器官移植后或移植前后的受体给予本发明的移植器官成活促进剂或移植器官成活促进试剂盒，能够提高成活率，这是本发明的一大特征。
根据需要使来源于受体（该受体是向器官移植前和/或器官移植后的受体给予了本发明的移植器官成活促进剂或移植器官成活促进试剂盒而形成的受体）的经分离的免疫细胞，或者来源于受体（该受体是向器官移植前的供体、以及器官移植前和/或器官移植后的受体给予了本发明的移植器官成活促进剂或移植器官成活促进试剂盒而形成的受体）的经分离的免疫细胞增殖，给予从其中采集了该免疫细胞的同一受体或者其他受体，由此对被给予了该免疫细胞的受体，即使不给予本发明的移植器官成活促进剂或移植器官成活促进试剂盒，个体水平上的免疫耐受也被诱导促进（二次免疫耐受的诱导促进）。这种二次免疫耐受的诱导促进，显示出通过免疫耐受诱导而实现了移植器官成活促进，其能够适用于细胞过继性免疫疗法。例如，如果从一度被诱导出了免疫耐受的人取出免疫细胞并保管，则免疫耐受被解除时（例如移植器官没有被接受时），即使不给予本发明的移植器官成活促进剂，通过移植该细胞，也能使得免疫耐受的状态恢复。该二次免疫耐受的诱导促进为本发明的特别大的特征。
作为上述免疫细胞，除脾细胞外，可以举出巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、髓样来源抑制性细胞（MDSC）等，优选调节性T细胞、脾细胞。
作为本发明的移植器官成活促进剂、移植器官成活促进试剂盒的各成分的给予途径，可以举出包括舌下给予在内的口服给予，或者滴鼻给予、吸入给予、包括输液在内的静脉内给予、利用巴布剂等的经皮给予、栓剂、或者利用使用经鼻胃管、经鼻肠管、胃瘘管或肠瘘管的强制性经肠营养法的给予等非口服给予等，但优选口服给予。
作为本发明的移植器官成活促进剂、移植器官成活促进试剂盒的各成分的剂型，可根据上述给予途径适当地确定，可举出注射剂、滴鼻剂、输液剂、片剂、胶囊剂、细粒剂、散剂、液剂、糖浆剂等溶解的水性剂、巴布剂、栓剂等。本发明的移植器官成活促进剂、移植器官成活促进试剂盒的各成分在医药用途之外，还可以以片剂或胶囊剂的补充剂的形式给予。另外，特别地，对于吞咽困难的高龄者或婴幼儿，优选在口中显示出快速崩解性的崩解剂的形式、适合经鼻胃管给予的液剂的形式。
为了制备本发明的移植器官成活促进剂、移植器官成活促进试剂盒，根据需要可添加药理学上允许的载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、崩解剂、粘合剂、涂覆剂、润滑剂、滑走剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、增溶剂、溶剂、胶凝剂、营养剂等，具体而言，可举例水、生理盐水、动物性脂肪和油、植物油、乳糖、淀粉、明胶、结晶性纤维素、胶质（gum）、滑石、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、聚烷基二醇、聚乙烯醇、甘油。需要说明的是，本发明的移植器官成活促进剂、移植器官成活促进试剂盒作为水溶液制备的情况下，为了防止ALA类的分解，必须要注意不要使水溶液成为碱性，成为碱性的情况下也可通过除去氧来防止分解。
本发明的移植器官成活促进剂在以下方面是有用的：能够抑制在将摘出的供体器官移植给受体的情况下所引发的受体侧的免疫应答；抑制伴随器官移植的排斥反应；提高移植器官的成活率。其除了能够作为从供体摘出后的器官的保存剂使用之外，还可添加在现有的器官保存液中，增强器官移植中的移植器官成活促进效果。作为所述排斥反应，可举出器官移植后的超急性排斥反应、急性排斥反应、慢性排斥反应。
所述超急性排斥反应多见于异种器官移植，其为在刚移植后到移植后24小时以内产生的强烈的排斥反应，可以将缝合血管、血流恢复之后的数分钟至数小时内例如移植器官的动脉中是否形成血栓作为有无超急性排斥反应的判断标准，在心脏移植的情况下，可以以刚移植后到移植后24小时内的心跳停止为判断标准。所述急性排斥反应为移植后三天至一周左右的期间产生的排斥反应，在心脏移植的情况下，可以以移植后24小时以后的心跳停止作为有无急性排斥反应的判断标准。所述慢性排斥反应为移植后3个月以后产生的排斥反应，其详细机理不明，在心脏移植的情况下，也可以以心跳停止作为有无慢性排斥反应的判断标准。
作为本发明中的供体和/或受体，可举出人、狒狒、牛、猪、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等哺乳动物，作为使用本发明的移植器官成活促进剂进行的器官移植的方式，为使得能够从供体向受体进行器官移植的方式即可，没有特别限制，可举出从小鼠到小鼠、从大鼠到大鼠、从兔到兔、从狗到狗、从猫到猫、从猪到猪、从猴到猴、从狒狒到狒狒、从人到人等的同种器官移植，或从猪到人、从牛到人、从猴到人、从狒狒到人等的异种器官移植。
使用本发明的移植器官成活促进剂的器官移植可按照通常的方法进行，可以是从受体去除与从供体等提供的器官对应的器官、将从供体等提供的器官移植到受体中的相同部位的同部位器官移植，也可以是将从供体等提供的器官在受体器官保持残留的情况下移植到受体其他部位的异部位器官移植。
本发明的移植器官成活促进剂必须给予器官移植后的受体，作为具体的给予时期，例如可举出移植当天的翌日～10天后，优选为移植当天的翌日～15天后，更优选为移植当天的翌日～1个月后，特别优选为移植当天的翌日～充分确认了移植器官的成活之日，但根据需要可持续长期给予，还可以从移植当天之前就开始给予。
如前文所述，为了提高成活率，优选预先将本发明的移植器官成活促进剂给予从中摘出器官的供体。但是，特别是脑死亡移植等时等没有宽裕的时间以给予供体足够的量的情况下，通过直接向从供体摘出的器官给予、或者将该器官浸渍于含有本发明的移植器官成活促进剂的液体中、或者向保管该器官的保管液中添加本发明的移植器官成活促进剂等的向摘出后的器官的给予，也能获得同样的效果。使用利用再生医疗技术制作用于自体移植的器官的情况下，也可采用向该器官的保管液中添加的手段。由此，本发明的从供体摘出后的器官的保存剂包含移植器官成活促进剂，可以以粉末、颗粒、片剂等固体形式或液体形式的形式构成。固体形式的情况下，根据需要，可预先配合分散剂、溶解剂、pH调节剂。液体形式的情况下，优选具有缓冲能力。另外，液体形式的情况下，还可以制成浓缩保存液，使用时用生理盐水等稀释进行使用。
向本发明中的供体给予本发明的移植器官成活促进剂的情况下，必须在摘出器官前的规定期间给予，作为具体的给予时期，可以举出器官的摘出手术当日的一周前～摘出当日，优选5天前～摘出当日，更优选3天前～摘出当日，进一步更优选2天前～摘出当日，器官的摘出手术后，必须运送器官的情况下，优选采取将本发明的移植器官成活促进剂保管于保存液中等措施。
本发明的移植器官成活促进剂、移植器官成活促进试剂盒，如前文所述，除用于人以外，还可用于家畜·家禽类、宠物等兽医领域。作为所述移植器官成活促进剂等的给予的量、频率、期间，在对象为人的情况下，随年龄、体重、症状等而不同，作为ALA类的给予量，以ALA摩尔量换算，可举例为成年人每人0.1～12mmol/日，优选0.2～9mmol/日，更优选0.3～6mmol/日，进一步更优选0.35mmol/日～4mmol/日，作为给予频率，可示例为一日一次～数次的给予或者利用输液等的连续给予。关于给予期间，也可由该技术领域的药理学者或临床医师根据已知方法来确定。
作为将本发明的移植器官成活促进剂以器官保存液的形式使用的情况下的ALA类的浓度，可举出0.1μM～100mM，优选1μM～10mM，更优选5μM～5mM，最优选10μM～1mM。
本发明的移植器官成活促进剂也可与其他已有的器官移植免疫抑制方法组合使用。作为已有的器官移植免疫抑制方法，可举出利用CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、CD45、B7等抗体的免疫抑制性单克隆抗体的免疫耐受诱导方法。因为认为这些药物、方法与有关于ALA的器官移植免疫抑制效果的机制各自在根本上不同，故而可以期待叠加的效果，根据情况可以期待协同的效果。另外，还可期待不减少已有的器官移植免疫抑制剂的给予量、但减少副作用的效果。
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的技术范围不被这些例示所限定。
实施例1
[异部位同种心脏移植模型小鼠的制作]
作为提供移植的心脏的供体小鼠，使用了B10小鼠（雄性、平均10周龄、体重20～25g）。作为移植从供体取出的心脏的受体小鼠，使用了CBA小鼠（雄性、平均10周龄、体重20～25g）。小鼠异部位同种心脏移植的步骤按照《器官移植实验手册》（秀润社）第1章第2部2-1-5“小鼠异部位心脏移植”的记载进行。以下示出概要。
对供体小鼠麻醉后开胸，使用1mL冷的添加了肝素的生理盐水进行充分的灌流后，摘出心脏，将摘出的心脏保存于冷的添加了肝素的生理盐水中。对受体小鼠麻醉后开腹，将从供体小鼠摘出的心脏移植于腹部大静脉处，制作了异部位心脏移植模型小鼠。
实施例2
[小鼠同种移植心脏的成活效率（1）]
将上述异部位心脏移植模型小鼠分为以下表1的（1）～（4）所示的各组的给予模式，进行本发明的移植器官成活促进剂的口服给予实验。被检小鼠除了摄取给予的组合物之外，在麻醉处理前和麻醉苏醒后可以自由获得饵料和水。实验概要如图1所示。
[表1]
组（1）～（4）的给予结果如下所示。另外，经过天数与心脏跳动率的关系示于图2。
向供体小鼠·受体小鼠两者均给予灭菌水的组（1）中，至第9天，对于全部个体，移植心脏均停止，没有长期跳动的个体。更具体而言，移植后第6天有一只、第7天有两只、第8天有两只、第9天有一只的移植心脏跳动停止。
仅向供体小鼠给予ALA（100mg/kg）+SFC（115mg/kg）的组（2）中，至第8天，全部个体均移植心脏停止或者个体死亡，没有长期跳动的个体。第7天有4只、第8天有2只的移植心脏跳动停止。
仅向受体小鼠给予ALA（100mg/kg）+SFC（115mg/kg）的组（3）中，发现有长期跳动的个体。更详细而言，第12天有2只的移植心脏跳动停止。在经过66天的时间点移植心脏继续跳动的个体有1只，经过70天的时间点移植心脏继续跳动的个体有1只。
向供体小鼠·受体小鼠两者均给予ALA（100mg/kg）+SFC（115mg/kg）的组（4）中，长期持续跳动的个体数显著地多。更详细而言，第8天有一只的移植心脏跳动停止。在经过66天、经过76天的时间点移植心脏继续跳动的个体各2只，经过96天、经过106天的时间点移植心脏继续跳动的个体各1只。
本实验模型因为施行了侵入性大的手术，所以预计一定程度上是由应激导致的个体死亡，与是否给予ALA类和铁化合物无关。但是，向移植前的供体以及移植后的受体口服给予ALA类和铁化合物的情况下长期持续跳动的个体数较多，确认了通过给予ALA类和铁化合物，器官的成活率显著提高。组（3）的小鼠也有长期跳动个体，确认了即使仅向移植后的受体给予本发明的移植器官成活促进剂也是有效果的。
[小鼠同种移植心脏的成活效率（2）]
将上述异部位同种心脏移植模型小鼠分为以下表2的组（a）～（e）所示的各组给予模式，针对本发明的移植器官成活促进剂，对由铁化合物的含量的多少导致的效果差异进行了研究。被检小鼠除了摄取给予的组合物之外，在麻醉处理前和麻醉苏醒后可以自由获得饵料和水。
[表2]
组（a）～（e）的给予结果如下所示。另外，经过天数与心脏跳动率的关系示于图3。
向供体小鼠·受体小鼠两者均给予了灭菌水的组（a）中，至第9天，对于全部个体，移植心脏均停止，没有长期跳动的个体。更具体而言，移植后第6天有2只、第7天有5只、第8天有2只的移植心脏跳动停止。
向供体小鼠·受体小鼠两者均给予了ALA（100mg/kg）的组（b）中，至第8天，对于全部个体，移植心脏均停止，没有长期跳动的个体。更具体而言，移植后第7天有2只、第8天有3只的移植心脏跳动停止。
向供体小鼠·受体小鼠二者均给予了ALA（100mg/kg）+SFC（11.5mg/kg）的组（c）中，有长期跳动的个体。更详细而言，虽然在移植后第8天有1只、在第12天有1只的移植心脏跳动停止，但在经过25天的时间点移植心脏继续跳动的个体有1只，在经过29天的时间点移植心脏继续跳动的个体有2只。
向供体小鼠·受体小鼠二者均给予了ALA（100mg/kg）+SFC（115mg/kg）的组（d）中，长期持续跳动的个体数显著地多，生存期间长的个体多。更详细而言，在经过63天、73天的时间点移植心脏继续跳动的个体各2只。在经过93天、103天的时间点移植心脏继续跳动的个体各1只。
仅向受体给予ALA（100mg/kg）+SFC（115mg/kg）的组（e）中，有长期跳动的个体。更详细而言，虽然在第15天有1只的移植心脏跳动停止，但在经过29天的时间点移植心脏继续跳动的个体有2只。
对组（b）和组（c）及组（d）进行比较，确认了：在向移植前的供体、和移植后的受体给予ALA类的情况下，较之ALA类单独给予而言，组合给予ALA与铁化合物的方式能显著增大免疫抑制效果，受体生存率提高。此外，作为铁化合物的添加量，确认了被给予柠檬酸亚铁钠115mg/kg的组（d）的成绩较好。另外，组（e）的小鼠也存在长期跳动个体，确认了仅向移植后的受体给予本发明的移植器官成活促进剂是有效果的。
实施例3
[移植器官成活的机理为免疫耐受]
从进行心脏移植2天前至移植日为止，向供体小鼠·受体小鼠二者给予ALA（100mg/kg）+SFC（115mg/kg），心脏移植后仅向受体小鼠以1天1次继续给予至第11天，将来自长期成活（>100天）的一次移植受体小鼠（CBA）的脾细胞分离，将该脾细胞以腹腔内方式注射至其他受体系统小鼠（CBA），同时将与一次移植时相同系统的供体小鼠（B10）的心脏移植至上述受体系统小鼠（CBA）。结果示于图4。其结果，通过经历了有ALA+SFC给予的心脏移植的脾细胞移植，促进了心脏二次移植的成活率（二次免疫耐受的诱导）。即，同时移植了供体小鼠（B10）的心脏和来自进行了一次移植的受体系统小鼠（CBA）的脾细胞的小鼠（耐受；n=5），较之同时移植了供体小鼠（B10）的心脏与来自没有进行一次移植的受体系统小鼠（CBA）的脾细胞的小鼠（原始态；n=5）而言，心脏的成活率上升。该结果显示，移植器官成活的机理为免疫耐受。
[移植器官成活小鼠在个体水平上的免疫耐受]
从进行心脏移植2天前至移植日，向供体小鼠·受体小鼠二者给予ALA（100mg/kg）+SFC（115mg/kg），心脏移植后仅向受体小鼠以1天1次继续给予至第11天，将来自长期成活（>100天）的一次移植受体小鼠（CBA）的脾细胞分离，将该脾细胞以腹腔内方式注射至其他受体系统小鼠（CBA）,同时将与一次移植相同系统的供体小鼠（B10）的皮肤移植至上述受体系统小鼠（CBA）。皮肤移植30天后的结果示于图5。其结果，观察到通过经历过有ALA+SFC给予的心脏移植的脾细胞移植，皮肤移植成活。该结果显示，移植器官成活小鼠在个体水平上产生了免疫耐受。
[脾中的调节性T细胞数]
通过流式细胞仪测定受体系统小鼠（CBA）的脾中的调节性T细胞数量。分别提供下述组用于测试：1）组为仅给予灭菌水的受体系统小鼠（n=6），2）组为给予了ALA（100mg/kg）+SFC（115mg/kg）的受体系统小鼠（n=6），3）组为腹腔内注射了来源于向供体小鼠·受体小鼠二者给予了灭菌水而得的一次心脏移植受体小鼠（CBA）的脾细胞的其他受体系统小鼠（n=6），4）组为腹腔内注射了来源于从进行心脏移植2天前至移植日为止向供体小鼠·受体小鼠二者给予ALA（100mg/kg）+SFC（115mg/kg）、心脏移植后仅向受体小鼠以1天1次继续给予至第11天而得的一次心脏移植受体小鼠（CBA）的脾细胞的其他受体系统小鼠（n=6）。结果示于图6。其结果，发现4）组的受体系统小鼠中的调节性T细胞的数量比3）组中的显著地多，脾中的调节性T细胞的比例增加。该结果显示，给予ALA+SFC诱导了免疫耐受。
实施例4
[含有ALA的保存液对心脏的保存·移植效果]
针对器官的新鲜度保持，对含有ALA的保存剂对从供体摘出后的器官的有效性进行了研究。通过保存中跳动停止的心脏经由移植而再度开始跳动所需的时间（秒）、即再跳动时间（Re-beating time），对器官的新鲜度保持进行了研究。作为提供保存·移植的心脏的供体小鼠，使用B10小鼠（雄性、7～10周龄、体重20～25g）。
作为保存液，向包含氯化钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾及葡萄糖的基础溶液中添加ALA至终浓度为100μM、添加硫酸铁至终浓度为5μM，得到保存液G6（+），以及，向上述基础溶液中添加硫酸铁至终浓度为5μM，得到保存液G6（-），将它们用于测试。作为上述ALA，使用了ALA盐酸盐。这些的测试保存液的渗透压为326～3630sm/kg。此外，作为对照，使用市售的器官保存液（Astellas制药株式会社制“Viaspan”；保存液UW）。使这些保存液的温度为冰冷的温度，保存期间为24小时。
将保存液G6（+）、保存液G6（-）和保存液UW用于测试，测定再跳动时间。此外，再跳动时间的测定按照《器官移植实验手册》（秀润社）第1章第2部2-1-5“小鼠异部位心脏移植”的记载以及European Heart Journal(2011)32,509-516的记载进行。以下示出概要。
将供体小鼠麻醉后开胸，使用1mL用于测试的保存液进行充分的灌流后，摘出心脏，将摘出的心脏保存于用于测试的保存液中。将受体小鼠麻醉后开腹，将从供体小鼠摘出·保存的心脏移植于腹部大静脉处，制作异部位心脏移植模型小鼠。此时，计量从血液向心脏再灌注开始至心脏再跳动开始所需的时间，将其作为再跳动时间。
[利用含有ALA的保存液的再跳动时间的缩短]
将移植用小鼠的心脏在保存液G6（+）、保存液G6（-）和保存液UW中保存24小时后，进行异部位同种心脏移植，测定再跳动时间（秒）。结果示于图7。其结果，包含ALA（100μM）+硫酸铁（5μM）溶液的保存液G6（+）的再跳动时间（秒）的平均值为108秒，包含硫酸铁（5μM）溶液的保存液G6（-）的再跳动时间（秒）的平均值为145秒，对照保存液UW的再跳动时间（秒）的平均值为229秒。由此确认了，较之使用保存液UW的情况而言，使用保存液G6（+）能够显著（t检验；p=0.0244）缩短再跳动时间。
产业上的可利用性
本发明的移植器官成活促进剂可有利地用于医药·医疗领域。
Claims (7)
1.下式(I)表示的化合物或其盐、以及铁化合物在无需光照射的移植器官成活促进剂的制造中的应用，
式中，R1表示氢原子，R2表示氢原子、C1～5的直链烷基，
其中，所述铁化合物的给予量相对于式(I)表示的化合物或其盐的换算为5-氨基乙酰丙酸的给予量而言摩尔比为0.05～10倍。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于R1和R2是氢原子。
3.权利要求1或2所述的应用，其特征在于，铁化合物为选自氯化铁、三氧化二铁、硫酸铁、焦磷酸亚铁、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸亚铁钠、柠檬酸铁铵、焦磷酸铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、亚乙基二胺四乙酸铁钠、亚乙基二胺四乙酸铁铵、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铁铵、富马酸亚铁、乙酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、血红素铁、右旋糖酐铁、三亚乙基四胺铁、乳铁蛋白铁、转铁蛋白铁、叶绿素铁钠、铁蛋白铁、含糖氧化铁及硫酸甘氨酸铁中的一种或两种以上的化合物。
4.权利要求1或2所述的应用，其特征在于，铁化合物为柠檬酸亚铁钠。
5.下式(I)表示的化合物或其盐、以及铁化合物在从供体摘出后的器官的保存剂的制造中的应用，
式中，R1表示氢原子，R2表示氢原子，
其中，所述铁化合物的给予量相对于式(I)表示的化合物或其盐的换算为5-氨基乙酰丙酸的给予量而言摩尔比为0.05～10倍。
6.权利要求5所述的应用，其特征在于，铁化合物为选自氯化铁、三氧化二铁、硫酸铁、焦磷酸亚铁、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸亚铁钠、柠檬酸铁铵、焦磷酸铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、亚乙基二胺四乙酸铁钠、亚乙基二胺四乙酸铁铵、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铁铵、富马酸亚铁、乙酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、血红素铁、右旋糖酐铁、三亚乙基四胺铁、乳铁蛋白铁、转铁蛋白铁、叶绿素铁钠、铁蛋白铁、含糖氧化铁及硫酸甘氨酸铁中的一种或两种以上的化合物。
7.权利要求5所述的应用，其特征在于，铁化合物为柠檬酸亚铁钠。
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