CN103929965A - 治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征在于一种在需要其的人中治疗丙型肝炎的方法，其包括施用与一种或多种可供选择的丙型肝炎治疗剂组合的本文所述的式(II)或(IIB)的化合物或其药学可接受的盐。

Description

治疗方法
相关专利和专利申请的交叉引用
本申请是专利合作条约申请，并且要求在2011年8月17日提交的美国临时申请No. 61/524,429和2011年8月24日提交的美国临时申请No. 61/526,787的优先权，二者均通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及用于治疗由黄病毒(Flaviviridae)科的病毒的成员，例如丙型肝炎病毒(HCV)，介导的病毒感染的方法，并且涉及用于这样的治疗的组合物，并且更具体地涉及用于治疗需要这样的治疗的个体中的丙型肝炎的方法，包括施用本文所述的苯并呋喃NS5B聚合酶抑制剂与一种或多种可选治疗剂的组合，并且涉及包含本文所述的苯并呋喃NS5B聚合酶抑制剂与一种或多种可选治疗剂的组合的组合物和药物组合物。
发明背景
HCV的慢性感染是与慢性肝病、肝硬化，肝细胞癌和肝功能衰竭的风险提高相关的主要健康问题。HCV是影响动物和人的黄病毒科的RNA病毒的肝炎病毒成员。基因组为~9600个碱基的单链RNA，并且由侧翼为在5'和3'两个末端的非翻译区(5’- UTR和3’-UTR)的编码~3000个氨基酸的多聚蛋白的一个开放读码框组成。所述多聚蛋白充当对于子代病毒颗粒的复制和组装至关重要的至少10个单独的病毒蛋白的前体。HCV多聚蛋白中的结构蛋白和非结构蛋白的组织如下：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。因为HCV的复制循环不涉及任何DNA中间物并且病毒不整合到宿主基因组中，所以HCV感染在理论上是可以治愈的。尽管HCV感染的病理主要影响肝，但是该病毒也见于体内的其它细胞类型中，包括外周血淋巴细胞。
HCV是输血后肝炎和散发性肝炎的主要病原体。在高比例的慢性感染(并且有传染性)的携带者中，HCV感染是隐伏的，所述携带者可能很多年没有经历临床症状。估计全世界有1.7亿慢性携带者具有发展肝病的风险。参见，例如Szabo等人，Pathol.　Oncol.　Res.　2003, 9:215-221；和Hoofnagle JH, Hepatology 1997, 26:15S-20S。仅美国就有270万人受到HCV的慢性感染，并且估计在2000年，HCV相关的死亡数在8000至10000人之间，预期该数字在以后几年中将显著增加。
在历史上，慢性HCV的标准治疗是干扰素α (IFN-α) (具体地，聚乙二醇化的干扰素(PEG-IFN) α与病毒唑（利巴韦林， ribavirin ）的组合，这需要6至12个月的治疗。对于感染基因型1病毒的HCV患者，这样的组合方案包括48次干扰素的每周注射和口服病毒唑的每日剂量。
IFN-α属于天然发生的小蛋白家族，具有特征性生物作用，例如抗病毒、免疫调节和抗癌活性。干扰素由大多数动物有核细胞生产并分泌以响应多种疾病，特别是病毒感染。IFN-α是生长和分化的重要调节剂，影响细胞通讯和免疫控制。使用干扰素的治疗通常与不良的副作用相关联，例如乏力、发热、寒战、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神病作用和相关的疾病，自身免疫现象和相关的病症，以及甲状腺功能减退病毒唑，肌苷5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂，增强IFN-α在HCV的治疗中的功效。尽管引入病毒唑，但多于50%的患者使用IFN-α (IFN)和病毒唑的现有标准治疗没有消除该病毒。很多患者还仍然具有与病毒唑相关的显著副作用。病毒唑在以现有推荐剂量治疗的10-20%的患者中导致显著的溶血，并且该药物是产生畸性的且胚胎毒性的。
正在寻找多种其他方式以对抗该病毒。它们包括，例如，应用反义寡核苷酸或核糖核酸酶以抑制HCV复制。此外，认为直接抑制HCV蛋白并且干扰病毒复制的低分子量化合物是用于控制HCV感染的有吸引力的策略。在这些病毒目标中，认为NS3/4A蛋白酶/解旋酶、NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶、和非结构性NS5A蛋白是用于新药物的最有前景的HCV病毒目标。实际上，公开了声称可用于治疗HCV感染的化合物，例如，在WO2005/051318 (Chunduru等)和WO2009/023179 (Schmitz等)中。这些文献公开了制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物、包含所述化合物和其他化合物的组合物，以及治疗HCV的方法。
近期，美国批准了两种HCV治疗药物，各自用作与聚乙二醇化干扰素和病毒唑的3方组合治疗。它们是Vertex和Johnson and Johnson的NS3/4A蛋白酶抑制剂Incivek? (特拉普韦)和Merck的NS3/4A蛋白酶抑制剂Victrelis? (波西普韦)。较早的聚乙二醇化干扰素和病毒唑的2方HCV治疗方案仅治愈大约40%的基因型1感染的患者。向方案加入Victrelis?在一定程度上缩短了治疗持续时间，并且将治愈率提高到大于60%。同样，向方案加入Incivek?缩短了治疗，并且将治愈率增加到高达80%。遗憾的是，Victrelis?和Incivek?都不能在没有还包含聚乙二醇化干扰素和病毒唑的方案下单独使用，这带来了与其相伴随的不良的副反应谱。这些蛋白酶抑制剂还与其他副作用相关，例如皮疹和增多的嗜中性白血球减少症。这样的单独活性剂药物还增加了在患者体内选择具体HCV突变体的风险，所述突变体对这些蛋白酶抑制剂具有抗性。
即便使用这些近期的改进，大比例的患者没有对病毒负荷量的持续减少作出反应，并且显然需要HCV感染的更有效的抗病毒治疗。因此，需要的是对抗HCV病毒，且不需要包含有问题的聚乙二醇化干扰素和病毒唑治疗剂的组合治疗策略。包含靶向多于一种具体类型的HCV蛋白的直接起效的抗病毒药(DAA)的多组合治疗可减少副作用的发生。同样重要的是，DAA可以降低病毒在患者体内突变的能力，该能力可导致HCV病毒滴度的恢复。
考虑到HCV的世界范围的流行水平、有限的可用治疗选择以及拓展通向所有口服DAA方案的需要，存在对于用于治疗慢性HCV感染的新的有效药物的不断增长的需要。
发明内容
根据本发明的一个实施方案，提供了一种在需要其的人中治疗丙型肝炎的方法，其包括施用与一种或多种可供选择的丙型肝炎治疗剂组合的本文所述的式(II)或(IIB)的化合物或其药学可接受的盐。
与PCT/US2011/024822 (WO2011/103063)和PCT/US2011/024824 (WO2012/067663)的化合物(其中，含硼的环通过亚烷基连接基团连接)相比，其中含硼的环与磺酰氨基直接连接的式(II)或(IIB)的化合物显示了提高的代谢稳定性。
代表性实施方案的详细描述
本发明提供了一种在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒(HCV)的方法，其包括施用式(II)的化合物或其药学可接受的盐和第二治疗剂，
其中：
R独立地选自卤素、C1-6烷基、烷氧基、-CN、-CF3、任选被卤素取代的-O-C6 – 10芳基和任选被卤素取代的-O-杂芳基；
R1是-C(O)OH、-C(O)NHR5或杂环基；
R2是C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(H)F2、-CF3或-OR6；
R3是-S(O)2R7或-C(O)R7；
R4是：
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b)C6-10芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任一个环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是氢、C1-6烷基、羟基或-OR6；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8、R9和R12各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9，或者R8、R9和R12和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)，和C3-6基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；
m是1、2或3；
所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3 解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂（HCV entry inhibitor）、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂（caspase inhibitor）、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
本发明进一步提供了一种在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒(HCV)的方法，其包括施用式(IIB)的化合物或其药学可接受的盐和第二治疗剂，
其中：
R是F或Cl；
R1是-C(O)NHR5；
R2是C3-6环烷基；
R3是-S(O)2R7；
R4是
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代，并且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b) C6-10芳基，其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代，并且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任一个环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是C1-6烷基；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8和R9各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基，该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；
所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3 解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
在本申请全文中，参考涉及化合物、组合物和方法的多个实施方案。所描述的各种实施方案是用于提供各种说明性实例，并且不应解释为可选种类的描述。实际上，应当注意到本文提供的各种实施方案的描述可以具有重叠的范围。本文讨论的实施方案仅为说明性，并且不用于限制本发明的范围。
应理解，本文使用的术语仅是用于描述具体实施方案的目的，并且不用于限制本发明的范围。在本说明书和后附的权利要求书中，将参考应定义为具有以下含义的多个术语。
术语“烷基”是指包含指定数量的碳原子的直链或支链的烃链。例如，C1-6烷基是指包含至少1个且至多6个碳原子的直链或支链烷基。如本文使用的“烷基”的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基和正己基。
除非另有指定，术语“亚烷基”是指直链或支链的二价烃基，优选具有1-6个碳原子。如本文使用的“亚烷基”的实例包括但不限于，亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等。
术语“烷氧基”是指包含通过氧连接原子连接的指定数量的碳原子的烷基。例如，C1-6烷氧基是指具有通过氧连接原子连接的至少1个且至多6个碳原子的直链或支链烃基。如本文使用的“烷氧基”的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙-1-氧基、丙-2-氧基、丁-1-氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(氟代，F)、氯(氯代，Cl)、溴(溴代，Br)或碘(碘代，I)原子。
术语“羟基”(“hydroxy”或“hydroxyl”)是指式OH的基团或取代基。
术语“环烷基”是指包含3-6个碳环原子(除非另有指定)的饱和环基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“芳基”是指包含指定数量的碳原子，特别是6-10个碳原子的碳环芳族部分(例如苯基或萘基)。芳基的实例包括但不限于，苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚满基、菲啶基等。除非另有指明，术语“芳基”还包括芳族烃基的每种可能的位置异构体，例如在1-萘基、2-萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基和10-菲啶基中。
术语“杂芳基”是指包含芳族的单价单环或双环基的基团或部分，包含5-10个环原子，包括独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子。此术语还包括包含稠合到杂环烷基环部分的芳族环部分的双环杂环芳基化合物，包含5-10个环原子，包括独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子。可用于本发明的杂芳基的说明性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊二烯基(benzodioxolyl)、二氢苯并二氧杂环己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基和蝶啶基。上述杂芳基的所有异构体均在本发明的范围之内。每个杂芳基可在任何环碳处连接，或者当氮是5元环的一部分时，可以通过氮连接。
通常，存在于本发明化合物中的杂芳基是5-元和/或6-元的单环杂芳基。所选的5元杂芳基包含一个氮、氧或硫环杂原子，且任选地包含1、2或3个另外的氮环原子。所选的6元杂芳基包含1、2或3个氮环杂原子。可用于本发明的5-或6-元杂芳基的说明性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。
术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮的任何氧化形式，例如N(O) {N+-O-}和硫的任何氧化形式，例如S(O)和S(O)2，以及任何碱性氮的季铵化形式。
术语“杂环基”是指3-至7-元的单环杂环，其是饱和的，部分饱和的，或不饱和的。每个杂环基由一个或多个碳原子和一个或多个氧、氮或硫原子组成。杂环基可连接在任何碳或氮原子，前体是所述连接导致稳定结构的产生。当杂环基具有取代基时，应理解，所述取代基可以连接到环中的任何原子，只要产生稳定的化学结构。优选的杂环基是咪唑基。
本发明提供了用于在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒 (HCV)的方法，其包括施用与一种或多种以下的治疗剂组合的式(II)或(IIB)的化合物，或其药学可接受的盐：HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物，其以如本领域中已知的有效量施用。
适合的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的实例包括波西普韦(例如VictrelisTM)、特拉普韦(例如IncivekTM)、simeprevir (也称作TMC-435350)、丹诺普韦(也称作RG7227或ITMN-191)、BI-201335、narlaprevir (也称作SCH 900518)、vaniprevir (也称作MK-7009)、asunaprevir (也称作BMS-650032)、GS 9256、GS 9451、ACH-0141625、VX-985、ABT-450、PHX1766、IDX320、MK-5172、GNS-227、AVL-192、ACH-2684和ACH-1095。
适合的HCV NS4B复制因子抑制剂的实例包括克立咪唑。
适合的HCV NS5A复制因子抑制剂的实例包括ABT-267、BMS-790052、BMS-824393、BMS-766、AZD7295、CF102、GS 5885、PPI-461、PPI-1301、PPI-437、PPI-668、PPI-833、ACH-2928、EDP-239、IDX380和IDX719。
适合的HCV NS5B聚合酶抑制剂的实例包括水飞蓟宾半琥珀酸钠、tegobuvir (也称作GS-9190)、非利布韦(也称作PF-00868554)、VX-222、VX-759、ANA598、BMS-791325、ABT-333、ABT-072、BI 207127、IDX375、mericitabine (也称作RG7128)、RG7348 (也称作MB-11362)、RG7432、PSI-7977、PSI-7851、PSI-352938、PSI-661、TMC 649128、IDX184、INX-08189、JTK-853、VCH-916、BILB 1941、GS-6620和GS-9669
适合的HCV进入抑制剂的实例包括PRO-206、ITX-5061、ITX4520、REP 9C、SP-30和JTK-652
适合的微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂的实例包括BMS-201038和CP-346086。
适合的α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括celgosovir (也称作MX-3253或MBI-3253)和栗树精胺。
适合的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂的实例包括IDN-6556。
适合的亲环蛋白抑制剂的实例包括阿拉泊韦(也称作DEBIO-025)、NIM811 (也称作N-甲基-4-异亮氨酸环孢霉素)和SCY-635 (也称作[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙基硫代-Sar]3-[4’-羟基-MeLeu]4-环孢菌素A)。
适合的免疫调节剂的实例包括Alloferon、IMN-6001、NOV-205、ME-3738、白介素-7 (例如CYT 107)、ANA-773、IMO-2125和GS 9620。
适合的代谢途径抑制剂的实例包括利托那韦(例如Norvir?)。
适合的干扰素的实例包括干扰素α-2a (例如Roferon-A?、Veldona?或LBSI5535)、聚乙二醇干扰素α-2a (例如Pegasys?)、干扰素α-2b (例如Intron A?或Locteron?)、聚乙二醇干扰素α-2b (例如PEG Intron?或P1101)、干扰素α-2b类似物(例如HanferonTM)、干扰素α-2b XL、干扰素alfacon-1 (例如Infergen?)、干扰素α-n1 (例如Wellferon?)、干扰素Ω (例如Biomed 510)、HDV-干扰素、聚乙二醇干扰素β (例如TRK-560)、聚乙二醇干扰素λ (例如BMS-914143)和干扰素-α5。
适合的核苷类似物的实例包括病毒唑(例如Copegus?、Ravanex?、Rebetol?、RibaPakTM、Ribasphere?、Vilona?和Virazole?)、塔利韦林(也称作viramidine)和艾沙托立宾(也称作ANA245)及其前药ANA971和ANA975。
其他的实例，包括但不限于ALS-2200、ALS-2158、PPI-383、PPI-393、PPI-461、PPI-668和称作mir-122的反义寡聚物。
在式(II)或(IIB)的化合物或其药学可接受的盐与第二肝炎治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可不同于所述化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员可容易地意识到适合的剂量。应理解，在治疗中使用所需的本发明的化合物的量将随着所治疗的病症，以及患者的年龄和生理状况而改变，并且最终由主治医生决定。
这种组合的单个组分可通过任何便利的途径顺次施用，或在分离或组合的药物组合物中同时施用。在顺次施用时，可首先施用式(II)或(IIB)的化合物或第二治疗剂。在同时施用时，所述组合可以在相同或不同的药物组合物中施用。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含式(II)或(IIB)的化合物或其药学可接受的盐和如上所述的第二治疗剂。当组合在相同的制剂中时，应理解，所述两种化合物必须稳定并且彼此且与制剂中的其它组分相容。在分开配制时，它们可以方便地以本领域已知用于这样的化合物的方式，在任何便利的制剂中提供。
本发明提供了一种组合物，其包含施用式(II)的化合物或其药学可接受的盐和第二治疗剂，
其中：
R独立地选自卤素、C1-6烷基、烷氧基、-CN、-CF3、任选被卤素取代的-O-C6 – 10芳基和任选被卤素取代的-O-杂芳基；
R1是-C(O)OH、-C(O)NHR5或杂环基；
R2是C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(H)F2、-CF3或-OR6；
R3是-S(O)2R7或-C(O)R7；
R4是
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b) C6-10芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任一个环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是氢、C1-6烷基、羟基或-OR6；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8、R9和R12各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9，或者R8、R9和R12和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基，该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；
m是1、2或3；
所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3 解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
本发明进一步提供了一种组合物，其包含式(IIB)的化合物或其药学可接受的盐和第二治疗剂，
其中：
R是F或Cl；
R1是-C(O)NHR5；
R2是C3-6环烷基；
R3是-S(O)2R7；
R4是
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代，并且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b) C6-10芳基，其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代，并且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任一个环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是C1-6烷基；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8和R9各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基，该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3 解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含式(II)的化合物或其药学可接受的盐，和第二治疗剂或其药学可接受的盐；和药学可接受的载体，
其中：
R独立地选自卤素、C1-6烷基、烷氧基、-CN、-CF3、任选被卤素取代的-O-C6 – 10芳基，和任选被卤素取代的-O-杂芳基；
R1是-C(O)OH、-C(O)NHR5或杂环基；
R2是C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(H)F2、-CF3或-OR6；
R3是-S(O)2R7或-C(O)R7；
R4是
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b) C6-10芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任一个环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是氢、C1-6烷基、羟基或-OR6；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8、R9和R12各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9，或者R8、R9和R12和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基，该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；
m是1、2或3；
所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3 解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含式(IIB)的化合物或其药学可接受的盐，和第二治疗剂或其药学可接受的盐；和药学可接受的载体，
其中：
R是F或Cl；
R1是-C(O)NHR5；
R2是C3-6环烷基；
R3是-S(O)2R7；
R4是
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代，且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b) C6-10芳基，其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任一个环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是C1-6烷基；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8和R9各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基，该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3 解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
本发明的特征在于如上所述的式(II)的化合物，其中R是一个或两个卤素。
本发明的特征在于如上所述的式(II)的化合物，其中R1是-C(O)NHR5。
本发明的特征在于如上所述的式(II)的化合物，其中R2是C3-6环烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(II)的化合物，其中R3是-S(O)2R7，其中R7是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(II)的化合物，其中R4是C6-10芳基，其由B(R8)(R9)取代(其中R8和R9都是羟基)，且任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
本发明的特征在于如上所述的式(II)的化合物，其中R4是杂芳基，其由B(R8)(R9)取代(其中R8和R9都是羟基)，且任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
本发明的特征在于如上所述的式(II)的化合物，其中R5是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(II)的化合物，其中R6是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(II)的化合物，其中R7是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(II)的化合物，其中m是1。
本发明的特征在于如上所述的式(II)的化合物，其中X是亚烷基。
本发明的特征在于式(II)的化合物，其中R是卤素；m是1；R1是C(O)NHR5，其中R5是C1-6烷基；R2是C3-6环烷基；R3是-S(O)2R7，其中R7是C1-6烷基，并且，R4是由B(R8)(R9)或X(R8)(R9)取代的C6-10芳基，其中R8和R9都是羟基；并且其中C6-10芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
本发明的特征在于式(II)的化合物，其中R是卤素；m是1；R1是C(O)NHR5，其中R5是C1-6烷基；R2是C3-6环烷基；R3是-S(O)2R7，其中R7是C1-6烷基，并且，R4是由B(R8)(R9)或X(R8)(R9)取代的杂芳基，其中R8和R9都是羟基；并且其中杂芳基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
本发明的特征在于式(II)的化合物，其中R是卤素；m是1；R1是C(O)NHR5，其中R5是C1-6烷基；R2是C3-6环烷基；R3是-S(O)2R7，其中R7是C1-6烷基，并且，R4是被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的Het：卤素、羟基、-CN和氧代。
本发明的特征在于式(II)的化合物，其中R是卤素；m是1；R1是C(O)NHR5，其中R5是C1-6烷基；R2是C3-6环烷基；R3是-S(O)2R7，其中R7是C1-6烷基，并且，R4是被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的Het：卤素、羟基和-CN。
本发明的特征在于如上所述的式(IIB)的化合物，其中R4是任选被独立地选自以下的一个或多个取代基取代的Het：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基和氨基烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(IIB)的化合物，其中R6是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(IIB)的化合物，其中R7是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(IIB)的化合物，其中R8和R9各自独立地是羟基。
本发明的特征在于如上所述的式(IIB)的化合物，其中X是亚烷基。
本发明的特征在于式(II)或(IIB)的化合物，其中R8和R9和与其连接的硼原子一起形成5-8元的环；所述环包含碳原子和一个或多个氧原子。所述5-8元的环包括由以下形成的那些：蒎烷二醇、频哪醇、全氟频哪醇、乙二醇、二乙二醇、邻苯二酚、1,2-环己二醇、1,3-丙二醇、2,3-丁二醇、1,2-丁二醇、1,4-丁二醇、甘油和二乙醇胺。
本发明的特征还在于选自以下的式(II)的化合物：
(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；
(2-氯-4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；
4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸；
3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸；
4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸；
4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基硼酸；
4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸；
6-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-基硼酸；
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(二氟甲基)苯基)硼酸；
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸；
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2,6-二氟苯基)硼酸；
(2-氰基-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；
6-(N-(4-二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸；
(4-(N-(3-氨基甲酰基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯基)硼酸；
6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲磺酰基)苯基)硼酸；
1-(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧杂-1-硼杂二环[2. 2. 2]辛烷-1-uide（硼，负离子）；
((4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸；
((2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸；
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氰基苯基)硼酸；
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺；
(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸；
5-环丙基-6-(N-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-4-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸；
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体1；
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体2；
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环己二烯（oxaborinin）-6-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
及其药学可接受的盐。
式(II)或(IIB)的某些化合物还可以立体异构体形式存在(例如，它们可包含一个或多个不对称的碳原子)。所述单独的立体异构体(对映体和非对映体)和它们的混合物包括在本发明的范围之内。本发明还延展到式(II)或(IIB)的化合物的构象异构体和所述化合物的任何几何异构体(顺式和/或反式)。
应理解，式(II)或(IIB)的化合物可以所述式中所示之外的互变异构形式存在，并且这些也包含在本发明的范围之内。
还可理解，以多晶型物存在的本发明的化合物及其混合物，也在本发明的范围之内。
本发明的特征还在于式(II)或(IIB)的化合物或其药学可接受的盐。如本文使用的术语“药学可接受的盐”是指保持对象化合物的期望的生物活性，并显示最小的不期望的毒物学作用的盐。关于适合的盐的综述参见Berge等人，J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。此术语“药学可接受的盐”包括药学可接受的酸加成盐和药学可接受的碱加成盐二者。
在某些实施方案中，式(II)或(IIB)的化合物可包含酸性官能团，并且，因此能够通过使用适合的碱处理而形成药学可接受的碱加成盐。药学可接受的碱盐包括铵盐(例如铵或四烷基铵)、金属盐，例如碱金属或碱土金属盐(如氢氧化物，钠，钾，钙或镁)，有机胺(如Tris[也称为氨丁三醇或三(羟甲基)氨基甲烷]、乙醇胺、二乙胺、三乙醇胺，胆碱、异丙胺、二环己基胺或N-甲基-D-葡糖胺)、阳离子型氨基酸(例如精氨酸，赖氨酸或组氨酸)或用于不溶性盐的碱(如普鲁卡因或苄星)。
在某些实施方案中，式(II)或(IIB)的化合物可包含碱性官能团，并且，因此能够通过使用适合的酸处理而形成药学可接受的酸加成盐。药学可接受的酸加成盐可通过式(II)或(IIB)的化合物与适合的强无机酸(例如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或高氯酸)或适合的强有机酸的反应形成，所述强有机酸例如，磺酸[如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、萘磺酸(例如2-萘磺酸)]，羧酸(如乙酸、丙酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸或琥珀酸)，阴离子型氨基酸(如谷氨酸或天冬氨酸)，羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、酒石酸或乙醇酸)，脂肪酸(如己酸、辛酸、癸酸、油酸或硬脂酸)，或用于不溶性盐的酸(如双羟萘酸或树脂酸[例如聚磺苯乙烯])，所述反应任选地在适合的溶剂，例如有机溶剂中进行，从而给出通常例如通过结晶或过滤分离的盐。在一个实施方案中，式(II)或(IIB)的化合物的药学可接受的酸加成盐是强酸的盐，例如，氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐或甲磺酸盐。
本领域技术人员理解，在适合的亲核络合试剂的存在下，有机硼酸和/或其有机硼酸酯可形成“ate”络合加成盐（complex addition salts），例如有机硼酸酯络合加成盐。适合的亲核络合试剂包括但不限于，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或氟化物。有机硼酸酯络合加成盐的实例及其制备方法将是容易地明白的。例如，一种这样的适合的有机硼酸酯络合加成盐是三羟基有机硼酸碱金属盐，例如三羟基有机硼酸钠盐。通过举例说明的方式，三羟基芳基硼酸钠和三羟基烷基硼酸钠络合加成盐及其制备方法描述于Cammidge, A. N. 等人, Org.　Lett., 2006, 8, 4071-4074。认为如本文所述的药学可接受的"ate"络合加成盐也在本发明的范围之内。
本发明的特征在于式(II)或(IIB)的化合物的适合的药学可接受的盐，包括酸式盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐和Tris(氨丁三醇-三(羟甲基)氨基甲烷)盐等，或与适当的酸的单价或二价碱式盐，例如有机羧酸，如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸，和无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸等。
本发明的特征在于式(II)或(IIB)的化合物的药学可接受的碱加成盐，其为强碱的盐，例如，钠、赖氨酸、铵、N-甲基-D-葡糖胺、钾、胆碱、精氨酸(例如L-精氨酸)或镁的盐。在进一步的方面，所述盐是钠、赖氨酸、铵、N-甲基-D-葡糖胺、钾、胆碱或精氨酸(例如L-精氨酸)的盐。
本发明在其范围内包括式(II)或(IIB)的化合物的所有可能的化学计量和非化学计量的形式的盐。
有机化学领域的技术人员可理解，很多有机化合物可以与溶剂形成络合物，它们在所述溶剂中发生反应，或者从所述溶剂中沉淀或结晶。这些络合物称作“溶剂化物”。例如，与水的络合物称作“水合物”。式(II)或(IIB)的化合物的溶剂化物，以及式(II)或(IIB)的化合物的盐的溶剂化物包含在本发明的范围之内。
本领域技术人员可理解，可以在最后的脱保护阶段之前制成的式(II)或(IIB)的化合物的某些受保护的衍生物，可能本身不具有药理学活性，但，在某些情况下，可以口服或胃肠外施用并且此后在体内代谢，以形成在第一方面中定义的具有药理学活性的化合物。因此，此类衍生物可以被描述为“前药”。在第一方面中定义的化合物的所有受保护的衍生物和前药包括在本发明的范围之内。本发明的化合物的适合的前药的实例描述在Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538和Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316和“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier, 1985，第一章(其中记载的公开内容通过引用并入本文)中。本领域技术人员可进一步理解，本领域技术人员称作“前-部分” (pro-moieties)的某些部分，例如H. Bundgaard在“Design of Prodrugs” (其中记载的公开内容通过引用并入本文)中所述的那些，可放置在适合的官能度上，如果这样的官能度存在于式(II)或(IIB)的化合物之内。对于本发明化合物的适合的前药包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛缩酮、硼酸酯和硼酸酐。
已发现式(II)或(IIB)的化合物显示抗病毒活性，具体地为HCV抑制活性，并且因此可用于治疗或预防病毒感染，例如HCV感染，或者与此类感染相关的疾病，特别是在与一种或多种可供选择的治疗剂组合施用时。已进行体外研究，其证实本文所述化合物作为抗病毒剂在与第二治疗剂组合施用时的有效性。
本发明提供了用于治疗和/或预防病毒感染，例如HCV感染，或与此类感染相关的疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体，例如人，施用治疗有效量的式(II)或(IIB)的化合物或其药学可接受的盐和第二治疗剂，所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。本发明的另一个实施方案提供了上述方法，其进一步包括施用第三治疗剂，其独立地选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。本发明的另一个实施方案提供了上述方法，其进一步包括施用第四治疗剂，其独立地选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。本发明的另一个实施方案提供了上述方法，其进一步包括施用第五治疗剂，其独立地选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
本发明的一个实施方案提供了在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒的方法，其包括施用治疗有效量的式(II)或(IIB)的化合物和干扰素。本发明的另一个实施方案提供了在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒的方法，其包括施用治疗有效量的式(II)或(IIB)的化合物、干扰素和核苷类似物。本发明的另一个实施方案提供了在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒的方法，其包括施用治疗有效量的式(II)或(IIB)的化合物和代谢途径抑制剂。本发明的另一个实施方案提供了在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒的方法，其包括施用治疗有效量的式(II)或(IIB)的化合物、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。本发明的另一个实施方案提供了在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒的方法，其包括施用治疗有效量的式(II)或(IIB)的化合物和HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。本发明的另一个实施方案提供了在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒的方法，其包括施用治疗有效量的式(II)或(IIB)的化合物和HCV NS5A复制因子抑制剂。本发明的另一个实施方案提供了在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒的方法，其包括施用治疗有效量的式(II)或(IIB)的化合物、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂和HCV NS5A复制因子抑制剂。本发明的另一个实施方案提供了在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒的方法，其包括施用治疗有效量的式(II)或(IIB)的化合物、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、干扰素和核苷类似物。本发明的另一个实施方案提供了在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒的方法，其包括施用治疗有效量的式(II)或(IIB)的化合物、代谢途径抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、干扰素和核苷类似物。本发明的另一个实施方案提供了在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)的化合物、HCV NS5A复制因子抑制剂、干扰素和核苷类似物。本发明的另一个实施方案提供了在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)的化合物、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、干扰素和核苷类似物。
在本发明的具体实施方案中，所述干扰素选自：干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素α-2b类似物、干扰素α-2b XL、干扰素alfacon-1、干扰素α-n1、干扰素Ω、HDV-干扰素、聚乙二醇干扰素β、聚乙二醇干扰素λ和干扰素-α5。在本发明的另一个具体实施方案中，所述干扰素选自：干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素α-2b类似物、干扰素alfacon-1和干扰素α-n1。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述代谢途径抑制剂是利托那韦。在本发明的另一个具体实施方案中，所述代谢途径抑制剂是利托那韦，其以100 mg的每日剂量施用。在本发明的另一个具体实施方案中，所述代谢途径抑制剂是利托那韦，其以200 mg的每日剂量施用。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述核苷类似物是病毒唑。在本发明的另一个具体实施方案中，所述核苷类似物是病毒唑，其以800 mg的每日剂量施用。在本发明的另一个具体实施方案中，所述核苷类似物是病毒唑，其以1000 mg的每日剂量施用。在本发明的另一个具体实施方案中，所述核苷类似物是病毒唑，其以1200 mg的每日剂量施用。
在本发明的另一个具体实施方案中，HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂选自：波西普韦、特拉普韦、simeprevir、丹诺普韦、narlaprevir、vaniprevir和asunaprevir。在本发明的另一个具体实施方案中，HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂选自：波西普韦和特拉普韦。
在本发明的另一个具体实施方案中，式(I)的化合物是具有以下结构的化合物：
，或其药学可接受的盐。
应理解，本文所述涉及的疗法或治疗包括但不限于疾病的防止、延迟、预防和治愈。本发明提供了用于治疗和预防活宿主中的病毒感染，例如HCV感染，以及与病毒感染相关的疾病的化合物和药物组合物。应进一步理解，本文所涉及的HCV感染的治疗或预防包括HCV相关疾病的治疗或预防，例如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。
在本发明的背景内，描述本文使用的适应症的术语归类在Merck Manual of Diagnosis and Therapy，第17版和/或the International Classification of Diseases，第10版(ICD-10)中。预期本文提到的各种疾病的亚型是本发明的一部分。
可通过本文所述的方法，或本领域技术人员已知的方法制备式(II)或(IIB)的化合物。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含式(II)或(IIB)的化合物(以下称作化合物A)和第二治疗剂(以下称作化合物B)，以及一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述第二治疗剂选自：HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。任选地，所述药物组合物可进一步包含一种或多种其他治疗剂(以下称作化合物C、化合物D等)，其独立地选自：HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。在与制剂的其他组分相容、能够配制药物，并且对其受体无害的意义上，所述载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明的另一个方面，提供了用于制备药物组合物的方法，其包括将化合物A和化合物B与一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。所使用的药物组合物的这些成分可以存在于分离的药物组合中，或配制在一个药物组合物中。因此，本发明进一步提供了药物组合物的组合，其中一种药物组合物包括化合物A和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂，且一种药物组合物包含化合物B和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。任选地，药物组合物的组合可进一步包含一种或多种其他的药物组合物，其中的一种药物组合物包含化合物C和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂，且任选地另一种药物组合物包含化合物D和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
药物组合物可以存在于包含指定量的活性成分/单位剂量的单位剂型中。如本领域技术人员所知，每剂量的活性成分的量将取决于所治疗的病症，施用途径，以及患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量组合物是包含活性成分的每日剂量或亚剂量，或其适当部分的那些。此外，可通过药剂学领域中熟知的任何方法制备这样的药物组合物。
化合物A、B、C、D等可通过任何适合的途径施用。适合的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下，肌内，静脉内，皮内，鞘内和硬膜外)途径。可理解，优选途径可随着，例如组合的受体的生理状况而改变。还可理解，所施用试剂的每一种可通过相同或不同的途径施用，并且，化合物的任何组合(例如，化合物A和B；化合物A和C；化合物A、B和C）可以一起配制在药物组合物中。
适合用于口服施用的药物组合物可以作为离散的单位存在，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；水性的或非水性的液体中的溶液或悬浮液；可食用的泡沫或搅拌物(whips)，或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服施用，可将活性药物成分与口服的无毒的药学可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等组合。通过将所述化合物粉碎至适合的细小尺寸，并且与类似粉碎的药物载体，例如可食用的碳水化合物，如，例如淀粉或甘露醇混合，而制备粉末。还可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊通过制备如上所述的粉末混合物，并填充形成的明胶外壳而制成。可在填充操作前，向所述粉末混合物添加助流剂和润滑剂，例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。可加入崩解剂或增溶剂，例如琼脂，碳酸钙或碳酸钠，以改进摄取胶囊时药物的可利用度。
例如，通过制备粉末混合物、粒化或压片，加入润滑剂和崩解剂，并压制成片剂，而配制片剂。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过将适当粉碎的所述化合物与上文所述的稀释剂或基质混合，且任选地，与粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，阻溶剂如石蜡，再吸收促进剂如季铵盐和/或吸收剂如膨润土，高岭土或磷酸二钙混合，而制备粉末混合物。任选的成分包括其他粘合剂，例如淀粉，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成胶如阿拉伯胶，黄芪胶或海藻酸钠、聚乙二醇，蜡等。可将粉末混合物与粘合剂一起湿粒化并加压过筛，所述粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia粘胶或纤维素或聚合材料的溶液。作为粒化的备选方案，可使粉末混合物运行通过压片机，并且所得到的是破碎成颗粒的不完全形成的小块。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油的方式，润滑所述颗粒以防止粘着到片剂成型模具。随后，可将润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物还可以与自由流动的惰性载体组合，并直接压制成片剂，而不经过粒化或压片步骤。可以提供由虫胶的密封涂层、糖或聚合材料的涂层和蜡的抛光涂层组成的透明或不透明的保护性涂层。可向这些涂层加入染料以区分不同的单位剂型。
可以将口服液，例如溶液、糖浆和酏剂制备成剂量单位形式，从而给定量包含指定量的所述化合物。可通过将所述化合物溶解在适当矫味的含水溶液中制备糖浆，而通过使用无毒的醇类赋形剂制备酏剂。可通过将所述化合物分散在无毒的赋形剂中制备悬浮液。还可以加入增溶剂和乳化剂，如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等。
在适当的情况下，可将用于口服施用的组合物微囊化。还可以例如通过将微粒材料包被或包埋在聚合物、蜡等中，制备所述组合物，以延长释放或缓释。
用于本发明的用途的试剂还可以脂质体递送系统的形式施用，例如小的单层囊泡，大的单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，例如胆固醇，硬脂胺或磷脂酰胆碱。
适合透皮施用的药物组合物可作为离散的贴剂存在，旨在与受体的表皮保持长时间紧密接触。例如，可通过离子电渗疗法从所述贴剂递送所述活性成分，例如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中的一般描述。
适合局部施用的药物组合物可配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶剂、喷剂、气溶胶或油剂。
适合胃肠外施用的药物组合物包括水性和非水性的无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与目标受体的血液等渗的溶质；和水性和非水性的无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。所述组合物可存在于单位-剂量或多-剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可贮存在冷冻-干燥(冻干)条件中，仅需要在临使用前加入无菌液体载体，例如注射用水。即时注射溶液和悬浮液可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备。
应理解，除了上文具体提到的成分之外，所述组合物可包含本领域中对于所述类型的制剂来说是常规的其他试剂，例如对于口服施用适合的那些试剂可包括矫味剂。
根据本发明，可通过在包含两种化合物的单一药物组合物中同时施用，将化合物A和B组合使用。或者，可以顺次的方式在分离的药物组合物中分开施用所述组合，所述药物组合物各自包含化合物A和B中的一种，其中，例如先施用化合物A或化合物B，并且随后施用另一种。这样的顺次施用可以在时间上接近(例如，同时)，或在时间上相远离。此外，化合物是否在相同的剂型中施用是不要紧的，例如，可通过胃肠外施用一种化合物，并且可口服施用另一种化合物。适合地，两种化合物都口服施用。任选地，可将化合物C与化合物A和B中的一种或两种组合施用，或者可在分离的药物组合物中分开施用。化合物C可以与化合物A和B中的一种或两种同时施用，或者相对于化合物A和B中的一种或两种以顺次的方式施用。任选地，可将化合物D与化合物A、B和C中的任一种或全部组合施用，或者可在分离的药物组合物中分开施用。可将化合物D与化合物A、B和C中的任一种或全部同时施用，或者可相对于化合物A、B和C中的任一种或全部以顺次的方式施用。
因此，在一个实施方案中，与一个或多个剂量的化合物B同时或分开施用一个或多个剂量的化合物A。除非另有定义，在本文描述的所有剂量方案中，施用化合物的方案不必在治疗的起点开始并且在治疗的终点结束，仅需要施用两种化合物的连续天数和仅施用一种组分化合物的任选的连续天数，或指定的剂量方案-包括施用的化合物的量，在治疗过程期间的某点发生。
在一个实施方案中，与多个剂量的化合物B同时或分开施用多个剂量的化合物A。
在另一个实施方案中，与一个剂量的化合物B同时或分开施用多个剂量的化合物A。
在另一个实施方案中，与多个剂量的化合物B同时或分开施用一个剂量的化合物A。
在另一个实施方案中，与一个剂量的化合物B同时或分开施用一个剂量的化合物A。
在所有上述实施方案中，可首先施用化合物A，或可首先施用化合物B。
所述组合可作为组合试剂盒存在。如本文使用的术语“组合试剂盒”或“部件试剂盒（kit of parts）”是指用于施用本发明的化合物A和化合物B的药物组合物或组合物。任选地，所述试剂盒可进一步包含用于施用化合物C和任选的化合物D的药物组合物或组合物。当化合物A和化合物B同时施用时，所述组合试剂盒可包含在单个药物组合物(例如片剂)中或在分离的药物组合物中的化合物A和化合物B。任选地，所述试剂盒可包含在单个药物组合物(例如片剂)中的化合物A、B和C，或在单个药物组合物中的化合物A、B和C的任意两种，或在分离的药物组合物中的化合物A、B和C的每一种。任选地，所述试剂盒可包含在单个药物组合物(例如片剂)中的化合物A、B、C和D，或在单个药物组合物中的化合物A、B、C和D的任意三种，或在单个药物组合物中的化合物A、B、C和D的任意两种，或在分离的药物组合物中的化合物A、B、C和D的每一种。当化合物A和B不同时施用时，所述组合试剂盒包含在单个包装中的分离的药物组合物中的化合物A和化合物B，或在分离的包装中的分离的药物组合物中的化合物A和化合物B。任选地，所述试剂盒可包含在单个包装或在分离的包装中的分离的药物组合物中的化合物A、B和C。任选地，所述试剂盒可包含在单个包装或在分离的包装中的分离的药物组合物中的化合物A、B、C和D。
在本发明的一个实施方案中，提供了包含以下组分的部件试剂盒：
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物A；和
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物B。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含以下组分的部件试剂盒：
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物A；和
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物B，其中所述组分以适合顺次、分开和/或同时施用的形式提供。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含以下组分的部件试剂盒：
第一容器，其包含与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物A；和
第二容器，其包含与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物B；和用于包含所述第一容器和第二容器的容器工具。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含以下组分的部件试剂盒：
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物A；
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物B；和
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物C。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含以下组分的部件试剂盒：
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物A；
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物B；和
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物C，其中所述组分以适合顺次、分开和/或同时施用的形式提供。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含以下组分的部件试剂盒：
第一容器，其包含与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物A；
第二容器，其包含与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物B；和
第三容器，其包含与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物C；和用于包含所述第一容器、第二容器和第三容器的容器工具。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含以下组分的部件试剂盒：
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物A；
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物B；
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物C；和
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物D。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含以下组分的部件试剂盒：
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物A；
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物B；
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物C；和
与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物D，其中所述组分以适合顺次、分开和/或同时施用的形式提供。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含以下组分的部件试剂盒：
第一容器，其包含与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物A；
第二容器，其包含与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物B；
第三容器，其包含与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物C；和
第四容器，其包含与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体结合的化合物D；和用于包含所述第一容器、第二容器、第三容器和第四容器的容器工具。
适合地，本发明的组合在“指定的时期”内施用。如本文使用的术语“指定的时期”是指在施用，例如化合物A和化合物B中的一种和化合物A和化合物B中的另一种之间的间隔时间。除非另有定义，所述指定的时期可包括同时施用。当化合物A和化合物B每天施用一次时，所述指定的时期是指在单一天期间化合物A和化合物B的施用。当一种或两种化合物每天施用多于一次时，所述指定的时期是基于在具体一天中每种化合物的第一次施用进行计算。在计算具体时期时，在具体一天期间在第一次施用之后的本发明化合物的所有施用不予考虑。
适合地，如果所述化合物在“指定的时期”内施用并且不同时施用，则它们彼此在约24小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约24小时；适合地，它们彼此在约12小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约12小时；适合地，它们彼此在约11小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约11小时；适合地，它们彼此在约10小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约10小时；适合地，它们彼此在约9小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约9小时；适合地，它们彼此在约8小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约8小时；适合地，它们彼此在约7小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约7小时；适合地，它们彼此在约6小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约6小时；适合地，它们彼此在约5小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约5小时；适合地，它们彼此在约4小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约4小时；适合地，它们彼此在约3小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约3小时；适合地，它们彼此在约2小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约2小时；适合地，它们彼此在约1小时内施用 - 在这种情况下，所述指定的时期将为约1小时。如本文使用的，认为化合物A和化合物B在小于约45分钟的间隔内施用为同时施用。
适合地，当本发明的组合在“指定的时期”施用时，所述化合物将在“持续的时间”共施用。如本文使用的术语“持续的时间”是指本发明的每种化合物在指定数量的连续天中施用。
关于“指定的时期”施用：适合地，在指定的时期内，每种化合物施用至少1天 – 在这种情况下，所述持续的时间将为至少1天；适合地，在治疗的过程期间，在指定的时期内，每种化合物施用至少连续3天 – 在这种情况下，所述持续的时间将为至少3天；适合地，在治疗的过程期间，在指定的时期内，每种化合物施用至少连续5天 – 在这种情况下，所述持续的时间将为至少5天；适合地，在治疗的过程期间，在指定的时期内，每种化合物施用至少连续7天 – 在这种情况下，所述持续的时间将为至少7天；适合地，在治疗的过程期间，在指定的时期内，每种化合物施用至少连续14天 – 在这种情况下，所述持续的时间将为至少14天；适合地，在治疗的过程期间，在指定的时期内，每种化合物施用至少连续30天 – 在这种情况下，所述持续的时间将为至少30天；适合地，在治疗的过程期间，在指定的时期内，每种化合物施用至少连续60天 – 在这种情况下，所述持续的时间将为至少60天；适合地，在治疗的过程期间，在指定的时期内，每种化合物施用至少连续90天 – 在这种情况下，所述持续的时间将为至少90天；适合地，在治疗的过程期间，在指定的时期内，每种化合物施用至少连续180天 – 在这种情况下，所述持续的时间将为至少180天；适合地，在治疗的过程期间，在指定的时期内，每种化合物施用至少连续365天 – 在这种情况下，所述持续的时间将为至少365天。
进一步关于“指定的时期”施用：适合地，在治疗的过程期间，在指定的时期内，化合物A和化合物B在7天的时期中施用1-4天，并且，在所述7天的时期中的其他天期间，单独施用化合物A，或任选地与化合物C且任选地与化合物D一起施用。适合地，这种7天方案重复2个循环，或重复14天；适合地重复4个循环或28天；适合地重复12个循环或84天；适合地用于连续施用。
适合地，在治疗的过程期间，在指定的时期内，化合物A和化合物B可在7天的时期中施用1天，并且，在所述7天的时期中的其他天期间，单独施用化合物A，或任选地与化合物C且任选地与化合物D一起施用。适合地，这种7天方案重复2个循环，或重复14天；适合地重复4个循环或28天；适合地重复12个循环或84天；适合地用于连续施用。
适合地，如果化合物不在“指定的时期”期间施用，则它们顺次施用。如本文使用的术语“顺次施用”及其派生词是指化合物A和化合物B中的一种施用连续2天或更多天，并且化合物A和化合物B中的另一种随后使用连续2天或更多天。此外，本文还涉及在化合物A和化合物B中的一种与化合物A和化合物B的另一种的顺次施用之间利用的休药期。如本文使用的术语“休药期”是指在顺次施用化合物A和化合物B中的一种之后，且在施用化合物A和化合物B中的另一种之前的一段天数，其中既不施用化合物A也不施用化合物B。适合地，所述休药期将是选自以下的一段天数：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天。
关于顺次施用：适合地，连续2-30天施用化合物A和化合物B中的一种，随后为任选的休药期，随后连续2-30天施用化合物A和化合物B中的另一种。适合地，连续2-21天施用化合物A和化合物B中的一种，随后为任选的休药期，随后连续2-21天施用化合物A和化合物B中的另一种。适合地，连续2-14天施用化合物A和化合物B中的一种，随后为1-14天的休药期，随后连续2-14天施用化合物A和化合物B中的另一种。适合地，连续3-7天施用化合物A和化合物B中的一种，随后为3-10天的休药期，随后连续3-7天施用化合物A和化合物B中的另一种。
适合地，在顺序中，首先施用化合物B，随后为任选的休药期，随后施用化合物A。适合地，连续2-21施用化合物B，随后为任选的休药期，随后连续2-21天施用化合物A。适合地，连续3-21施用化合物B，随后为1-14天的休药期，随后连续3-21天施用化合物A。适合地，连续3-21施用化合物B，随后为3-14天的休药期，随后连续3-21天施用化合物A。
适合地，在顺序中，首先施用化合物A，随后为任选的休药期，随后施用化合物B。适合地，连续2-21施用化合物A，随后为任选的休药期，随后连续2-21天施用化合物B。适合地，连续3-21施用化合物A，随后为1-14天的休药期，随后连续3-21天施用化合物B。适合地，连续3-21施用化合物A，随后为3-14天的休药期，随后连续3-21天施用化合物B。
应理解，“指定的时期”施用或“顺次”施用可以继之以重复给药，或者可以继之以交替的给药方案，并且可以在重复给药或交替的给药方案之前进行休药期。
适合地，作为本发明的组合的一部分施用的化合物A的量(基于未成盐/未溶剂化量的重量)可以相对于每天每千克受者(例如，人)体重在0.01至100 mg的范围；适合地，所述量将在每天每千克体重0.1至30 mg的范围内选择；适合地，所述量将在每天每千克体重0.1至10 mg的范围内选择；适合地，所述量将在每天每千克体重0.5至10 mg的范围内选择。
期望的剂量可以作为在整天中以适当的间隔施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多的亚剂量存在。在一些情况下，所述期望的剂量在隔日给予，或者以其他适合的方案，例如每周或每月给予。这些亚剂量可以在单位剂型中施用，例如每个单位剂型包含0.5至100 mg，5至1000 mg，或50至500 mg，或20至500 mg的活性成分。
以下非限定性的实施例说明本发明。
实施例
本领域技术人员可理解，在反应中使用溶剂时，期望使用无水溶剂。更期望在惰性气氛下进行反应，例如在适当的情况下，在氮气或氩气下进行。
缩写
μL                                 =    微升
μM                               =    微摩尔
NMR                            =    核磁共振
br                                  =    宽峰
d                                   =    双峰
δ                                 =    化学位移
°C                              =    摄氏度
dd                                 =    双二重峰
DMEM                        =    Dulbecco改良Eagle培养基
DMF                            =    N,N-二甲基甲酰胺
DMSO                         =    二甲亚砜
g                                   =    克
hr                                 =    小时
HCV                            =    丙型肝炎病毒
HPLC                         =    高效液相色谱
Hz                                =    赫兹
J                                  =    偶合常数(除非另有指明，以Hz给出)
m                                 =    多重峰
M                                 =    摩尔
M+H+                          =    母离子质谱峰加H+
mg                               =    毫克
mL                               =    毫升
mM                              =    毫摩尔
mmol                            =    毫摩尔
MS                               =    质谱
nM                                =    纳摩尔
ppm                              =    百万分率
s                                  =    单峰
t                                   =    三重峰。
本领域技术人员可根据见于以下申请中的合成实例和教导制备本发明的化合物：PCT专利申请No. PCT/US2012/050268，其整体并入本文。本领域技术人员也可通过以下的合成实例制备本发明的化合物。
本领域技术人员可理解，在反应中使用溶剂时，期望使用无水溶剂。更期望在惰性气氛下进行反应，例如在适当的情况下，在氮气或氩气下进行。
式(II)和(IIB)的化合物可以通过下列方法或通过本领域技术人员已知的任何方法来制备。
使用本领域技术人员已知的条件，Ⅸ型的式(II)的化合物(Ra=卤素，Rb和Rc=卤素、烷基、烷氧基或环)很容易从相应的溴化物(Ⅲ)化合物或相应的三氟甲磺酸酯(Ⅳ，其中P=OTf)化合物制备。例如，III到相应的频哪醇硼酸酯的转化可以通过在溶剂(例如1,4-二噁烷)中加热(例如80℃)用催化剂(例如，PdCl2(dppf))、碱(例如KOAc)、硼源(例如双-频哪醇二硼)处理来实现。用在溶剂混合物(例如THF/水)中的酸(例如HCl)，用频哪醇清除剂(例如聚合物支持的苯硼酸)或用高碘酸钠进行后续处理，得到IX。进一步的，本领域的技术人员将认识到硝基II可以使用还原条件, 包括在氢气气氛下在溶剂(例如THF)中的催化剂(例如10％钯/碳)，被转化成相应的苯胺。随后使用Sandmeyer反应，包括在溶剂(例如乙腈)中的氧化剂(例如亚硝酸钠)、酸(例如HBr)和溴化亚铜，得到III。三氟甲磺酸酯(Ⅳ，其中P=OTf)化合物可以通过相应的酚中间体IV(其中P=H)与三氟甲基磺酰化(Triflating)试剂(例如，三氟甲磺酸酐)的处理生成。
化合物II、III和IV可容易地从相应的磺酰胺V (其中，Ra=卤素)与硝基氟代芳烃(VI) (nitro-fluoroarene)或溴硼酸(VII)或酚保护的硼酸(VIII，其中P=苄基))的偶联获得。在前者的情况下，用碱(例如LiHMDS或碳酸钾)在溶剂(例如DMF)中直接处理化合物V，随后通过暴露于化合物VI得到相应的SNAR置换产物II。此外，磺酰胺V用芳基硼酸例如化合物VII或VIII (其中P=苄基)使用Chan-Lam偶联条件，包括在溶剂(例如DCM)中的铜源(例如铜(II)乙酸盐)、碱(如三乙胺)和干燥剂(例如3或4?分子筛)处理得到相应的溴化物III或酚保护的中间体IV (其中，P=苄基)，其在脱保护后(例如通过苄基的氢化)得到酚中间体IV (其中，P=H)。
双环氧杂硼杂(oxaboryl)类似物，例如化合物X可以以类似的方式制造。例如，相应的磺酰胺V (其中Ra=卤素)与硝基氟代芳烃VI，在碱(例如，LiHMDS或碳酸钾)的存在下在溶剂(例如DMF)中的偶联产生化合物，例如化合物XI。可以使用还原条件包括在氢气气氛下在溶剂(例如THF)中的催化剂(例如10％钯/碳)，将硝基化合物XI转化成相应的苯胺XII (其中X=H)。本领域技术人员可以通过经由Sandmeyer反应将相应的苯胺XII转化为溴化物XIII (X=H)，其中苯胺XII用在溶剂(例如乙腈)中的氧化剂(例如亚硝酸钠)、酸(例如HBr)和溴化亚铜处理。可替换地，苯胺XII (其中X=H)可以用亲电卤素源(例如，N-氯代琥珀酰亚胺)在溶剂(例如，乙腈)中处理得到相应的卤代苯胺XII (其中X=Cl)。苯胺然后可以经由前面所描述的Sandmeyer反应转化为相应的溴化物XIII (其中X=Cl)。可通过在溶剂(例如，THF)中的多种还原剂(例如，LiBH4)，将中间体XIII (其中X=H或Cl)的酯官能团还原为相应的苄醇XIV (其中，P=H)。本领域技术人员可通过在溶剂(例如，THF)中用碱(例如DIPEA)和保护基团(例如，MOM-Cl)处理苄醇XIV(其中P=H)，来实现用任何数量的保护基团(例如，-MOM)对醇的保护，得到MOM保护的苄醇XIV(其中P=MOM)。随后，本领域技术人员可将溴化物转化为相应的硼酸酯。例如，化合物XIV (其中P=MOM)到相应的频哪醇硼酸酯的转化可以通过在溶剂(例如1,4-二噁烷)中加热(例如80℃)用催化剂(例如，PdCl2(dppf))、碱(例如KOAc)、硼源(例如双-频哪醇二硼)处理来实现。用在溶剂(例如THF)中的酸(例如HCl)进行后续处理，去除频哪醇酯和MOM保护基团，由此形成双环氧杂硼杂类似物X。
以类似于上述的方式，XV型的化合物可通过在碱(例如氢化钠或LHMDS)的存在下在溶剂(例如THF)中用XVI的化合物处理式V的化合物而直接获得。所获得的溴化物到式XVI的化合物的转化可以通过以与化合物III到化合物IX的转化类似的方式实现。
XVII型的硼酸可以经由相应的酚中间体IV (其中P=H)与2-(氯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)在碱(例如K2CO3)的存在下，并在合适的溶剂(例如DMF)中的烷基化反应而得到。用本文所述的条件去除频那醇基团得到相应的硼酸XVII。本领域技术人员将认识到，XVIII型的苄基硼酸可以从相应的IX型的硼酸酯或从相应的III型的溴化物得到。例如，如文献(例如J.　Med.　Chem. 2010, 53, 7852)中所述，在适当的溶剂(例如THF)中、在低温(例如，-78℃)下，用LiCH2Cl处理适当保护的频哪醇硼酸酯IX，得到相应的苄基硼酸酯XVIII (其中Rd=H)。可选地，XVIII型(其中Rd=H)的相应的苄基硼酸酯可以由III型的适当取代的芳基溴化物在合适的溶剂(例如THF)中，在低温(例如，-78℃)下，使用适当的烷基锂(例如，tBuLi)经由卤素-金属交换，随后加入2-(氯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。可选地，可以通过芳基溴化物与适当取代的双-硼酸酯，例如化合物XIX (其中Rd=烷基，苄基)的Pd-催化的交叉偶联，从III型的适当取代的芳基溴化物制备XVIII型的相应的苄基硼酸酯，如文献(例如J.　Am.　Chem.　Soc.　2010, 132, 11033)中所述。
XX型的环状氧杂硼杂化合物(其中，Re=H，烷基)可以如文献中所述通过多种途径制备。例如，如文献(J.　Org.　Chem.　2011, 76, 3997 或 Chem.　Commun. 2009, 5987)中所述，双-频哪醇硼烷(B2pin2)与XXII型的α,β-不饱和酯(例如，其中Rf=OMe)、酰胺(例如，其中Rf= NMe2)和酮(例如，其中Rf=烷基)在金属催化剂(例如，CuCl或RH (Phebox)XXIII)的存在下反应，获得XXI型的中间体，其在酯、酰胺或酮的还原和去除频哪醇后产生相应的环状氧杂硼杂化合物XX (其中，Re=H，烷基)。
区域异构的环状氧杂硼杂化合物XXIV和XXV通过杂文献中描述的标准条件下，经由相应的烯烃(分别为化合物XXVI和XXVII)的硼氢化反应很容易制备。
中间体合成
中间体1：2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯
向4-氯苯甲酸(30.0g，0.192mol)在DCM (250mL)中的溶液中加入草酰氯(25mL，0.288mol)，并然后逐滴加入DMF (0.5mL)。将反应混合物回流2小时。将获得的澄清的黄色溶液在真空下浓缩，得到作为黄色液体的酰氯。将TEA (67mL)加入到丙二酸乙酯钾(41g，0.241mol)在乙腈(537mL)中的溶液中。在冰-盐浴中冷却后，加入MgCl2 (27.4g，0.288mol)，并将所得混合物在该温度下搅拌3小时。加入酰氯(如上所述制备)，并且将反应混合物加温至环境温度并搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却，并小心加入2N HCl (600mL)。该混合物在冰浴中搅拌1.5小时，并然后转移到分液漏斗中，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(450mL)、盐水(250mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗产物3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(48.6g)，使用该产物无需纯化。
步骤2：2-(4-氯苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
氯化锌(28.3g，0.207mol)在无水乙醇(45mL)中搅拌，然后使用烘箱干燥的玻璃器皿在氮气气氛下加热至95℃ (回流)。作为单一的部分加入4-氯苯甲酰基乙酸乙酯(44g，0.194mol)，随后经过2小时逐滴加入苯醌(22.6g，0.21mol)在无水MTBE (甲基叔丁基醚，500mL)中的溶液。这与MTBE从反应混合物中的蒸馏同时进行，使反应体积保持近似恒定。在大多数加入期间维持145-155℃的浴温度和75-95oC的内部温度。因为反应混合物变稠并且认为一些乙醇的原始体积通过蒸馏损失，中途加入额外更多的无水乙醇(45mL)。在加入完成后，继续加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，并在水(100mL)和EtOAc (250mL)之间分配。通过两相溶液的过滤去除不溶固体，并然后分离有机层，用更多的水洗涤，干燥并在真空下蒸发。残余的棕色固体在温热的二氯甲烷中浆化，并将混合物冷却至室温，并通过冷藏过夜进一步冷却。该黄褐色的固体从深棕色溶液过滤，并用少量体积的DCM洗涤并在真空下干燥，得到2-(4-氯苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(27g，44％)。
步骤3：2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
向在NMP (N-甲基吡咯烷酮, 160mL)中的2-(4-氯苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26g，0.051mol)中加入异丙基溴(15mL)，然后加入碳酸铯(33g，0.101mol)。将反应混合物在60℃的油浴中搅拌20小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物用5％铵溶液处理，并且搅拌15分钟。然后将该混合物用水稀释，并用己烷萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，以得到2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(15g，82％)。
步骤4：2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯4 (30g，0.084mol)溶解于氯仿(75mL)中，将所得溶液在冰浴中冷却。硝酸(55mL)也溶解于氯仿(75mL)中，并在冰浴中冷却。将酸溶液经过1小时逐滴加入到2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯中，并且，然后将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。反应混合物然后用水(60mL)稀释并进行层分离。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，以得到棕色油状物，其通过柱层析(5/1 PE/EA)纯化，以得到作为棕色固体的2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(11g，32％)。
步骤5：2-(4-氯苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(11g，27.2mmol)溶解在无水DCM (150mL)中，并在冰浴中在氮气气氛下冷却。经过~20分钟加入三氯化硼(41mL，41.0mmol)。反应完全后，通过将反应混合物倒入冰/水混合物中淬灭。将混合物用DCM萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到2-(4-氯苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(10.2g，84％)。
步骤6：2-(4-氯苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
在氮气气氛下，在冰浴中，向2-(4-氯苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(10.2g，22.9mmol)和DMAP (N-甲基吡咯烷酮，0.289g，2.3mmol)在无水DCM (300mL)和无水TEA (4.8mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(5.62mL，34mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃搅拌30分钟，然后在0℃用水(200mL)淬灭并用DCM (3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(3×600mL)、2N盐酸(2×300mL)、水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以得到作为黄色固体的2-(4-氯苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(10g，80％)，其被使用而无需进一步纯化。
步骤7：2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
向2-(4-氯苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯并呋喃-3-甲酸酯(10g，18mmol)，KF (4.64g，79.9mmol)，NaBr (2.48g，24mmol)，环丙基硼酸(3.2g，37mmol)和Pd(Ph3P)4 (1.33g，1.15mmol)的混合物中加入甲苯(130mL)和水(2.8mL)。将反应烧瓶抽真空~3分钟然后用氮气填充。将反应混合物在氮气下回流20小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物用EtOAc (150mL)稀释，用水(3×200mL)，盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾析，并减压浓缩。残余物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=30/1~10/1)，以得到作为黄色固体的2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(7.9g，99％)。
步骤8：6-氨基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
向2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(8g，18.2mmol)在乙酸乙酯(450mL)中的溶液中加入10％钯/碳(1.83g)，1N HCl溶液(2.5 mL)，并在室温下在0.4MPa氢气下搅拌8小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下蒸发，以得到作为棕色固体的6-氨基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(7.4g，99％)。
步骤9：2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(甲基磺酰甲基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
在-15℃在N2气氛下，向6-氨基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(7.4g，18.06mmol)在干燥的二氯甲烷(170 mL)中的溶液中加入干燥的TEA (6.73mL，45.15mmol)，并且，随后滴加甲磺酰氯(4.91mL，63.2mmol)。将搅拌的溶液加温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用水稀释(100mL)并用DCM (3x150mL)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发，以得到2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(甲基磺酰甲基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(9.2 g, 99%)。
步骤10：5-环丙基-2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸
在氮气气氛下，将氢氧化钾(15.1g，270mmol)加入到2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(甲基磺酰甲基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯在乙醇(64mL)和水(32mL)中的溶液中。将反应物??回流1小时，并然后真空浓缩。剩余的固体溶解在水中，并将该溶液用1N HCl (250mL)酸化，直到形成沉淀。过滤固体，并然后干燥，以得到5-环丙基-2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸(8.7g，定量收率)。
步骤11：2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在20℃向5-环丙基-2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸(5g，11.52mmol)在干燥DMF (30mL)中的溶液中加入DIPEA (3.3g，25.34mmol)和HATU (5.15g，13.5mmol)。15分钟后，逐滴加入THF 中的2M甲胺(23.04mL，46.08mmol)，并将混合物搅拌另外2小时，然后加入水(60mL)。将混合物用EA (3×200mL)萃取，用水(2×200mL)洗涤，干燥，并浓缩以得到作为棕色固体的2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6 -(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(4.7g，97％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (br. s., 1 H) 8.45 (q, 1 H) 7.90 (d, 2 H) 7.53 - 7.64 (m, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.21 - 2.37 (m, 1 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 0.64 - 0.73 (m, 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 419 (M+H+)。
中间体2：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：2-(4-氟苯基)-5-羟基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
使用烘箱干燥的玻璃器皿，并在氮气氛下，将无水氯化锌(25g，183mmol)在无水甲醇(60mL)中搅拌，然后加热至75℃的内部温度。作为单一的部分加入4-氟苯甲酰基乙酸甲酯(39.6g，202mmol)，随后经过4小时逐滴加入在无水二乙醚(500mL)中的对苯醌(19.83g，183mmol)溶液。这与醚从反应混合物中的蒸馏同时进行，从而使反应体积保持近似恒定(140℃的浴温维持在75℃的内部温度然后逐渐增加至115℃的最大值)。苯醌加入开始后2.5小时，加入更多甲醇(20ml)以促进搅拌。苯醌加入完成后，将反应混合物在100℃ (内部)继续加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并在水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)之间分配。通过过滤从两相溶液去除不溶固体，并然后分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下蒸发。将褐色残余物在温热的二氯甲烷(~225 mL)中浆化，并将混合物放置在冰箱中静置18小时。所获得的固体从深棕色溶液滤出，用小体积的二氯甲烷洗涤然后在真空下干燥，以得到2-(4-氟苯基)-5-羟基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 285 (M-1)。
步骤2：2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在60℃，在氮气气氛下，将2-(4-氟苯基)-5-羟基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(18.86g，65.9mmol)，异丙基溴(24.74mL，264mmol)和碳酸铯(42.9g，132mmol)在干燥的N-甲基-2-吡咯烷酮(191mL)中的混合物搅拌20小时。允许得到的稠的悬浮液冷却至室温，并然后在快速搅拌下加入7％的氨水溶液(200mL)。该混合物用庚烷(700mL)萃取，并然后将水相分离出。将乙酸乙酯(~100mL)加入到有机相中并将所得混合物振荡，并然后经Na2SO4干燥，并蒸发，以得到棕色油状物，其经放置过夜结晶。此材料从热甲醇中重结晶，并通过过滤收集固体，用甲醇洗涤，并最后在真空下干燥，以得到2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 329 (M+1)。来自第一次重结晶的母液第二次结晶，以得到另外一批的2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。
步骤3：2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在-15℃下，向2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(6.16g，18.76mmol)在氯仿(22mL)中的溶液逐滴加入在氯仿(22mL)中的70％硝酸(11mL，172mmol)冷溶液。在0℃下搅拌1小时后，将反应混合物用水(50mL)洗涤，并且有机相通过疏水过滤管分离，然后在真空下蒸发，以得到棕色固体。将固体在甲基叔丁基醚(25mL)中研磨，并将所得浅黄色粉末滤除，用庚烷洗涤并在真空下干燥，以得到2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 764 (2M+ NH4)+。
步骤4：2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在-15℃，氮气气氛下，使用注射器泵经过30分钟向2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(5.237g，14.03mmol)在干燥的二氯甲烷(70mL)中的搅拌溶液中加入在二氯甲烷中的1M三氯化硼溶液 (23.85mL，23.85mmol)。暗棕红色反应混合物倒在冰(~250mL)上。允许冰融化并用二氯甲烷(~450mL)萃取混合物。将有机相通过疏水性过滤管分离，并且在真空下蒸发，以得到2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。1H NMR (d6-DMSO): δ 10.97 (1H, br. s), 8.34 (1H, s), 8.07 (2H, dd), 7.67 (1H, s), 7.43 (2H, t), 3.86 (3H, s)。
步骤5：2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在氮气下，向2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(4.915g，14.84mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.181g，1.484mmol)在无水二氯甲烷(130mL)中冰冷的搅拌的混合物中，加入三乙胺(3.10mL，22.26mmol)，随后加入三氟甲磺酸酐(3.76mL，22.26mmol)。在0℃下50分钟后，加入水，并将有机层分离。将水相用更多的二氯甲烷萃取，并且合并的有机物用2M HCl和水洗涤。将有机物通过疏水性过滤管干燥并蒸发，以得到2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 481 (M+ NH4)+。
步骤6：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在氮气气氛下，将2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(7.12g，15.37mmol)，环丙基硼酸(2.19g，25.5mmol)，氟化钾(3.26g，56.1mmol)，溴化钠(1.75g，17.01mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (0.85g，0.736mmol)一起在甲苯(90mL)和水(2.25mL)的混合物中搅拌，并在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相分离，通过疏水性过滤管干燥并在真空下蒸发。残余物通过硅胶快速层析纯化，用0-5％乙酸乙酯/环己烷进行梯度洗脱。将包含产物的级分在真空下蒸发，以得到5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基-1 -苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 728 (2M+ NH4)+。
步骤7：6-氨基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在氢气气氛下，在21℃，将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(3.175g，8.94mmol)在包含2M HCl (17滴)的乙酸乙酯(250mL)中的溶液与10％钯/碳(0.951g，0.894mmol)一起搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下蒸发，以得到深绿色固体。将其溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液洗涤，通过疏水性玻璃料分离，然后蒸发至干燥，并通过硅胶快速层析纯化，用0-30％乙酸乙酯/环己烷进行梯度洗脱。合并适当的级分并在真空下蒸发，以得到6-氨基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 326 (M+H+)。
步骤8：6-[双(甲基磺酰基)氨基]-5-环丙基-2 -(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
将6-氨基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(1.96g，6.02mmol)和三乙胺(2.52mL，18.07mmol)在干燥的二氯甲烷(40mL)中的溶液冷却(冰浴)到0℃，然后用甲磺酰氯(1.174mL，15.06mmol)处理。在0℃(冰浴)搅拌反应2小时。加入水(100mL)，并将有机物用二氯甲烷萃取3次，用疏水玻璃料干燥并蒸发至干燥，以得到6-[双(甲基磺酰基)氨基]-5-环丙基-2-(4-氟苯基)基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 482 (M+H+)。
步骤9：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酸
将6-[双(甲基磺酰基)氨基]-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(2.88g，5.98mmol)在乙醇(50mL)和水(25mL)中的悬浮液用氢氧化钾(6.71g，120mmol)处理，并在回流下加热1小时(加热后悬浮液变成溶液)。将反应物在真空下浓缩，加入水(100mL)并将溶液用2M HCl (50mL)酸化。将所得沉淀过滤，用0.5M的HCl洗涤，然后溶解在甲醇中。溶液被蒸发至干燥并用甲苯共沸两次，以得到5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酸。LCMS (m/z, ES+) = 390 (M+H+)。
步骤10：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温下，将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酸(2.52g，6.47mmol)，HATU (2.95g，7.77mmol)和三乙胺(1.984mL，14.24mmol)在干燥的二氯甲烷(100mL)中的溶液搅拌1小时，然后用甲胺(16.18mL，32.4mmol)处理。将该溶液在氮气下室温搅拌4小时，在此期间形成沉淀。将反应物??用二氯甲烷(300ml)和碳酸氢钠溶液(200mL)稀释，并搅拌10分钟。进行分层并且用另外的二氯甲烷(150mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，采用疏水玻璃料干燥并蒸发至干燥，以得到灰白色固体。将粗产物通过快速层析纯化(用0-100％乙酸乙酯/环己烷，随后用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)以得到白色固体。将固体溶解在热甲醇-氯仿(10％v/v)中，预吸收到硅胶上并通过快速层析(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，以得到5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (br s, 1 H) 8.42 (q, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.37 (t, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 0.93 - 1.05 (m, 2 H) 0.65 - 0.74 (m, 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 403 (M+H+)。
实施例1：(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
步骤1：6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(12.5g，31.1mmol)，2-氯-4-氟硝基苯(10.9g，62.1mmol)和碳酸钾(12.9g，93.0mmol)在130mL的4:1 DME/水中的混合物在密封的烧瓶中加热至100℃并搅拌。在第二个密封容器中建立相同的12.5g规模的反应。反应容器维持在100℃保持70小时，冷却至室温，并再搅拌18小时。将合并的反应混合物在EtOAc (300mL)和水(600mL)之间分配，并进行相分离。该水溶液用两个额外的150mL部分的EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用半饱和盐水(1×)，饱和盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。将所得棕黄色固体从乙酸乙酯/乙醚中重结晶，以得到作为灰白色固体的标题化合物(22.3g，64％)。LCMS (m/z, ES+) = 558 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(4-氨基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(11.0g，19.7mmol)在1:1的THF/MeOH (75 mL)中的溶液在5％硫化的铂/碳(0.560g)存在下在40psi进行氢化反应。4小时后，加入额外部分的催化剂(0.250g)。另外16小时后，将反应容器用氮气吹扫，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩至干燥。将残余物从己烷/EtOAc中重结晶，以得到作为白色固体的标题化合物(10.3g，99％)。LCMS (m/z, ES+) = 528 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向配有机械搅拌器的1L的3颈烧瓶中加入6-(N-(4-氨基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(10.0g，18.9mmol)，随后加入乙腈(200mL)，并然后加入48％的HBr水溶液(200 mL)。获得稠的块状悬浮液，将其剧烈搅拌30分钟，以得到更均匀的悬浮液。将反应容器在冰水浴中冷却30分钟，并用通过加料漏斗经过5分钟使用水(20mL)中的亚硝酸钠(1.96g，28.4mmol)溶液处理混合物。获得的黄色悬浮液在冰浴中搅拌1.5小时，并然后经过5分钟、用多个小部分的CuBr (4.1g，28.4mmol)处理。这样，得到了暗棕色溶液，将其在连续搅拌下加热至60℃ (内部温度)。在升高的温度40分钟后，将混合物冷却至室温，并倒入快速搅拌的5％的亚硫酸氢钠水溶液(600mL)和EtOAc (800mL)的混合物中。进行相分离，并且将水溶液用两个额外的150mL部分的EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用5％亚硫酸氢钠水溶液(2×150mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×300mL)，饱和盐水(1x200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩至干燥，以得到黄色泡沫状物。将此材料进行快速层析(硅胶，从9:1己烷/EtOAc至EtOAc的梯度)。在纯级分的浓缩期间结晶出白色固体。浓缩降至稠的悬浮液后，将混合物用150mL己烷稀释，并将混合物在室温搅拌过夜。通过中型烧结漏斗过滤收集固体并真空干燥，以得到作为白色结晶固体的标题化合物(8.55g，76％)。LCMS (m/z, ES+) = 591,593 (M+H+)。
步骤4：(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
向配有磁力搅拌器的350mL螺盖烧瓶中加入6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(8.54g，14.4mmol)，双(频哪醇合)二硼(18.3g，72.1mmol)，乙酸钾(7.08g，72.1mmol)，钯(II) (dppf)Cl2二氯甲烷络合物(0.589g，0.721mmol)和无水1,4-二噁烷(150mL)。混合物用氮气鼓泡10分钟。将容器密封，并在80℃的油浴中搅拌加热。4小时后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc (400mL)稀释。将所得黑色溶液用水(2×)，饱和盐水(1×)洗涤，并用硫酸钠干燥。在与硫酸钠搅拌时，加入硅藻土以帮助去除溶液中保持悬浮的不溶性黑色材料。将混合物通过中型玻璃料过滤，以得到金黄色滤液，其被减压浓缩至干燥。将残余物溶解在300mL的THF中，并将所得溶液在冰水浴中冷却。该溶液用1N HCl水溶液(120mL)处理，随后用高碘酸钠(46.3g，216mmol)处理。将混合物在0℃搅拌10分钟，并然后允许温热至室温。18小时后，混合物在水和EtOAc之间分配，并进行相分离。该水溶液用EtOAc萃取(2x)。将合并的EtOAc溶液用5%亚硫酸氢钠水溶液(4×)，饱和盐水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。将残余物进行快速层析分离(硅胶，2部分梯度：经过15分钟DCM至乙酸乙酯，然后切换溶剂至A=9:1 DCM/MeOH，B=DCM；梯度经过4分钟从100％B至65％A，然后65％A等度洗脱15分钟)，以得到浅黄褐色泡沫(7.28g)。将此材料溶解于乙腈(75mL)，并且溶液经过20分钟的时期的搅拌并快速滴加0.25N的HCl水溶液(175 mL)。产生白色悬浮液，其在室温下搅拌。2小时后，通过在中型烧结漏斗中过滤收集固体。将滤饼用水(2×)洗涤，吸入空气干燥30分钟，并然后在真空中干燥过夜，以得到作为白色固体的标题化合物(5.90g，74％)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 4 H) 7.26 (t, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 0.69 - 1.08 (m, 3 H) 0.49 (br s, 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 557 (M+H+)。
实施例2：(2-氯-4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
步骤1：6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(2.00g，4.77mmol)，2-氯-4-氟硝基苯(1.68g，9.55mmol)和碳酸钾(1.98g，14.3mmol)在4:1 DME/水(20mL)中的混合物在密封的容器中加热至100℃并搅拌。18小时后，混合物用额外的2.00g部分的碳酸钾处理，在100℃下加热另外15小时，并然后在室温下搅拌3天。混合物在EtOAc和水之间分配。进行相分离后，将含水部分用两个额外部分的EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用水(2×)，盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。将粗产物进行快速层析(硅胶，梯度从DCM至7:3 DCM/EtOAc)，以得到粘性的、黄色泡沫状物。此材料从己烷/EtOAc中结晶，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.78g，65％)。LCMS (m/z, ES+) = 574 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(4-氨基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.500g，0.870mmol)在3:1的MeOH/THF (30 mL)中的溶液在5％硫化的铂/碳(50 mg)存在下在45psi进行氢化反应。18小时后，将反应容器用氮气吹扫，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩至干燥。将残余物从己烷/EtOAc中重结晶，以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.45g，95％)。LCMS (m/z, ES+) = 544 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-氨基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.421g，0.773mmol)在25mL乙腈中的搅拌的悬浮液用25mL的48％HBr水溶液处理，并将所得悬浮液在冰水浴中冷却。向混合物中加入亚硝酸钠(0.056g，0.812mmol)在2mL水中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，加入在1mL水中的额外的14mg部分的亚硝酸钠。在0℃下搅拌另外30分钟后，将混合物用CuBr (0.130g，0.906mmol)用5分钟分四部分处理。将混合物温热至60°C，保持 30分钟，并然后冷却至室温。混合物在EtOAc和5%的亚硫酸氢钠水溶液之间分配。将EtOAc溶液用5%亚硫酸氢钠水溶液(2×)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×)，盐水(1×)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。该粗产物通过快速层析(硅胶，梯度从己烷至3:7的己烷/EtOAc)随后是从己烷/EtOAc中重结晶进行纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.212g，45%)。LCMS (m/z, ES+) = 609 (M+H+)。
步骤4：(2-氯-4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
将6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.205g，0.337mmol)，双(频哪醇合)二硼(0.428g，1.69mmol)，乙酸钾(0.165g，1.69mmol)和Pd(II) (dppf)Cl2二氯甲烷络合物(0.0138g，0.017mmol)在无水1,4 -二噁烷(4mL)中的混合物，在密封管中通入氮气鼓泡10分钟。将容器密封，并在80℃的油浴中搅拌加热。4小时后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。将所得溶液用水(2×)，饱和盐水(1×)洗涤，并经硫酸钠干燥。在与硫酸钠搅拌时，加入硅藻土以帮助去除溶液中保持悬浮的不溶性黑色材料。将混合物通过中型玻璃料过滤，以得到金黄色滤液，其被减压浓缩至干燥。将残余物溶解在10mL的THF中，并将所得溶液在冰水浴中冷却。该溶液用1N HCl水溶液(4mL)处理，随后用高碘酸钠(1.08g，5.05mmol)处理。将混合物在0℃搅拌10分钟，并然后允许温热至室温。18小时后，混合物在水和EtOAc之间分配，并进行相分离。该水溶液用EtOAc萃取(2x)。将合并的EtOAc溶液用5%亚硫酸氢钠水溶液(4×)，饱和盐水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。将残余物进行快速层析分离(硅胶，2部分梯度：经过15分钟DCM至乙酸乙酯，然后切换溶剂至A=9:1 DCM/MeOH，B=DCM；梯度经过4分钟从100％B至65％A，然后65％A等度洗脱15分钟)，以得到浅黄褐色泡沫(0.142 g)。将此材料溶解于乙腈(3mL)，并且用20分钟的时间搅拌溶液，同时滴加0.25N的HCl水溶液(10 mL)。产生白色悬浮液，将其在室温下搅拌。2小时后，通过在中型烧结漏斗中过滤收集固体。将滤饼用水(2×)洗涤，吸入空气干燥30分钟，并然后在真空中干燥过夜，以得到作为白色固体的标题化合物(0.119g，62％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (q, 1 H) 8.32 (s, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 7.92 (d, 2 H) 7.62 (d, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 0.72 - 1.07 (m, 3 H) 0.52 (br s, 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 573 (M+H+)。
实施例3：(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸
步骤1：6-(N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3 -甲酰胺(500mg，1.244mmol)，4-溴苯基硼酸(1.5g，7.464mmol)，乙酸铜(II)一水合物(372mg，1.866mmol)，三乙胺(252mg，2.488mmol)和4?分子筛(1g)在二氯甲烷(160mL)中的混合物搅拌2天。将溶液过滤，浓缩至干燥，并通过柱层析纯化，以得到作为棕色固体的6-(N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(180mg，0.323mmol，26％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M+H+)。
步骤2：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(150mg，0.269mmol)，乙酸钾(80mg，0.807mmol)，双(频哪醇合)二硼(205mg，0.807mmol)，和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(22mg，0.027mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的悬浮液维持在95℃并搅拌过夜。将溶液冷却至室温，过滤，浓缩至干燥，并通过柱层析纯化，以得到作为棕色固体的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(152mg，0.251mmol，94％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 605 (M+H+)。
步骤3：4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(152mg，0.251mmol)，聚合物负载的苯硼酸(480mg，1.255mmol)和5N盐酸水溶液(0.35mL，1.757mmol)在四氢呋喃(15mL )中的悬浮液在室温下搅拌48小时。将溶液过滤，浓缩至干燥，并通过反相HPLC纯化，以得到作为白色固体的4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸(45mg，0.086mmol，34％产率)。1H NMR (甲醇-d4) δ:7.98 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (S, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H)。LCMS (m/z, ES+) = 523 (M+H+)。
实施例4：3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸
步骤1：6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3 -甲酰胺(500mg，1.244mmol)，3-溴苯基硼酸(1.5g，7.464mmol)，乙酸铜(II)一水合物(372mg，1.866mmol)，三乙胺(252mg，2.49mmol)和4?分子筛(1g)在二氯甲烷(160mL)中的混合物搅拌2天。将固体滤除，滤液浓缩至干燥，并通过柱层析纯化，以得到作为棕色固体的6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(270mg，0.48mmol，39％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M+H+)。
步骤2：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(240mg，0.43mmol)，乙酸钾(128mg，1.29mmol)，双(频哪醇合)二硼(328mg，1.29mmol)，和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(35mg，0.043mmol)在1,4-二噁烷(20mL)的悬浮液维持在95℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并滤除固体。将滤液浓缩至干燥，并通过柱层析纯化，以得到作为棕色固体的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(269mg，0.45mmol，92％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 605 (M+H+)。
步骤3：3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(269mg，0.45mmol)，聚合物负载的苯硼酸(770mg，2.23mmol)和5N盐酸水溶液(0.62mL，3.12mmol)在四氢呋喃(15mL)中的悬浮液在室温下搅拌48小时。将混合物过滤，滤液浓缩至干燥，并通过反相HPLC纯化，以得到作为白色固体的3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸(41mg，0.078mmol，17％产率)。1H NMR (甲醇-d4) δ 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.77 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H)。LCMS (m/z, ES+) = 523 (M+H+)。
实施例5：4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸
步骤1：5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将2,4-二氟-1-硝基苯(261mg，1.64 mmol)和5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(600mg，1.49mmol)在二甲氧基乙烷(0.8mL)和水(0.2mL)中的悬浮液，用碳酸钾(616.86mg，4.47mmol)处理，并加热至100℃保持24小时。将反应混合物浓缩，并通过柱层析纯化，以得到作为黄色粉末的5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(230mg，0.43mmol，26％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 542 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(4-氨基-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(230mg，0.43mmol)和氯化亚锡(291mg，1.29mmol)在乙酸乙酯(5mL)和乙醇(5mL)中的混合物保持回流3小时。将混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，并通过柱层析纯化，以得到作为黄色粉末的6-(N-(4-氨基-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200mg，0.39mmol，90％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 512 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(4-溴-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-氨基-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200mg，0.39mmol)在乙腈(5mL)和溴化氢水溶液(5ml)中的悬浮液用亚硝酸钠水溶液(29.6mg，0.43mmol)在0℃处理并同时搅拌0.5小时。然后，在0℃向溶液分批加入溴化亚铜(64.3mg，0.45mmol)，并加热回流2小时。将溶液冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，并通过柱层析纯化，以得到作为白色固体的6-(N-(4-溴-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(140mg，0.24mmol，61％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 575, 577 (M+H+)。
步骤4：5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-溴-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(140mg，0.24mmol)和双(频哪醇合)二硼(914mg，3.60mmol)在无水二噁烷(5mL)中的悬浮液用PdCl2(dppf) (19.6mg，0.024mmol)，乙酸钾(47.04mg，0.48mmol)处理，同时维持在N2下在90℃下搅拌4小时。将悬浮液冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，并通过柱层析纯化，以得到作为白色固体的5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5 -四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(140mg，0.22mmol，56％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 623 (M+H+)。
步骤5：4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸
将5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(140mg，0.22mmol)和1N HCl水溶液(2mL)在无水THF (10mL)中的溶液用聚合物负载的苯硼酸(5000mg)处理并在室温下搅拌24小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，并通过反相HPLC纯化，以得到作为白色固体的4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸(50mg，0.092mmol，42％产率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.96 (dd, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.15 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.01-0.52 (m, 4H)。LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
实施例6：4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基硼酸
步骤1：5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(402mg，1mmol)，1,2-二氟-4-硝基苯(318mg，2mmol)和碳酸钾(414mg，3mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)和水(5mL)中的混合物在100℃下加热48小时。将溶液冷却至室温并浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，并通过柱层析纯化，以得到作为黄色固体的5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(420mg，0.77mmol，77％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 542 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(4-氨基-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(420mg，0.77mmol)和氯化锡（II）二水合物(519mg，2.31mmol)在乙酸乙酯(15mL)和乙醇(15mL)中的悬浮液在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温并浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用碳酸钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，并通过柱层析纯化，以得到作为黄色固体的6-(N-(4-氨基-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(360mg，0.7mmol，91％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 512 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(4-溴-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0℃下，向6-(N-(4-氨基-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(360mg，0.7mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入氢溴酸(5mL，40％水溶液)，随后滴加亚硝酸钠(49mg，0.77mml，在2mL水中)。在0℃下搅拌10分钟后，加入溴化亚铜(115mg，0.8mmol)。将混合物加温至80℃并搅拌1小时。将混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。水层用乙酸乙酯(3X20 mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，并通过柱层析纯化，以得到作为灰白色固体的6-(N-(4-溴-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(240mg，0.42mmol，60％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 575, 577 (M+H+)。
步骤4：5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气下，将6-(N-(4-溴-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(240mg，0.42mmol)，乙酸钾(123mg，1.26mmol)，双(频哪醇合)二硼(533mg，2.1mmol)，和PdCl2(dppf) (68.5mg，0.084mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的悬浮液在100℃加热搅拌16小时。将溶液冷却至室温，过滤，浓缩，并通过柱层析纯化，以得到作为浅黄色固体的5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200mg，0.32mmol，76％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 623 (M+H+)。
步骤5：4-(N-(5-环丙基-3-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基硼酸
将5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200mg，0.32mmol)，聚合物负载的苯硼酸(600mg，1.60mmol)和5N盐酸水溶液(0.45mL，2.24mmol)在四氢呋喃(20mL )中的悬浮液在室温下搅拌24小时。将溶液过滤，浓缩至干燥，并通过反相HPLC纯化，以得到作为白色固体的4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基硼酸(61mg，0.11mmol，35％产率)。1H NMR (甲醇-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 – 7.79 (m, 2H), 7.57 (dd, 3H), 7.24 (dd, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.00 (d, 2H), 0.69 (s, 2H)。LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
实施例7：4-(N-(2-(4-氯苯基-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸
步骤1：6-(N-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(2.0g，4.77mmol)，(4-(苄氧基)-3-氟苯基)硼酸(1.762g，7.16mmol)，Cu (OAc)2 (1.301g，7.16mmol)，三乙胺(3.33mL，23.87mmol)和粉末状3?分子筛(2g)在CH2Cl2 (60mL)中的混合物在对空气开口并配有干燥管的烧瓶中搅拌。12小时后，将混合物用额外的(4-(苄氧基)-3-氟苯基)硼酸(1.762g，7.16mmol)和Cu (OAc)2 (1.301g，7.16mmol)处理并在室温下搅拌4天。将混合物用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤，并将暗棕色的滤液浓缩至干燥。将粗材料通过硅胶快速层析(0-4％EtOAc/CH2Cl2)纯化，以得到所需化合物，通过硅胶快速层析, 用(0-40％EtOAc/己烷)洗脱，将其进一步纯化，以得到作为浅黄褐色固体的所需化合物(406mg，14％)。LCMS (m/z, ES+) = 619 (M+H+)。
步骤2：2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(350mg，0.565mmol)溶解在乙酸乙酯(8.0mL)和乙醇(8.0mL)中。加入10%的Pd/C (30.1mg，0.283mmol)，随后加入H2 (1大气压，球囊(balloon))。将混合物在室温下搅拌2小时，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至干燥，并用己烷洗涤两次，以得到作为白色固体的所需产物，使用该产物而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 529 (M+H+)。
步骤3：4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基 三氟甲磺酸酯
在室温，在N2下，将CH2Cl2 (1mL)中的Tf2O (三氟甲磺酸酐，0.157mL，0.930mmol)逐滴加入到2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(328mg，0.620mmol)和吡啶(0.251mL，3.10mmol)在CH2Cl2 (5 mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌3小时，然后加入水。将混合物用CH2Cl2萃取，并且合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并通过硅胶快速层析纯化，洗脱(0-40％ EtOAc/己烷)，以得到作为白色固体的所需化合物(410mg，83％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 661 (M+H+)。
步骤4：2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在80℃在氮气下，将4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基三氟甲磺酸酯(170mg，0.257mmol)，乙酸钾(76mg，0.772mmol)，双(频哪醇合)二硼(98mg，0.386mmol)和PdCl2(dppf )-CH2Cl2加合物(10.50mg，0.013mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的混合物在密封管中加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并通过硅胶和硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至干燥，以得到作为黄褐色泡沫的粗产物，使用该产物而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 639 (M+H+)。
步骤5：(4-(N-(2-(4-氯苯基-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基)硼酸
将高碘酸钠(549mg，2.57mmol)加入到2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(164mg，0.257mmol)在THF (6mL)和1N HCl (3.21mL，3.21mmol)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜，并加入EtOAc和水。将水层用EtOAc (2X)萃取并且合并的有机相用10%Na2S2O3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物通过反相HPLC (含有0.1％TFA的MeCN/H2O)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(80mg，56％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (q, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.94 (d, 2 H) 7.64 (d, 2 H) 7.55 (t, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.07 - 7.10 (m, 1 H) 3.45 (s, 4 H) 2.85 (d, 3 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 1.00 (br. s., 1 H) 0.82 (d, 2 H) 0.54 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 557 (M+H+)。
实施例8：6-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-基硼酸
步骤1：6-(N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0℃,向5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3- 甲酰胺(400mg，1.00mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.5mL，1.50mmol)。1小时后，加入5-溴-2-氟吡啶(350mg，2.00mmol)，并维持在80℃搅拌16小时。将溶液冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。将粗材料通过柱层析纯化，以得到作为黄色固体的6-(N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(430mg，0.775mmol，77.5％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 559 (M+H+)。
步骤2：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(400mg，0.72mmol)，乙酸钾(210mg，2.14mmol)，双(频哪醇合)二硼(2721mg，10.71mmol)，和PdCl2(dppf) (58mg，0.071mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液在厚壁玻璃压力容器中维持在90℃搅拌16小时。将溶液冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，并通过柱层析纯化，以得到作为白色固体的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(320mg，0.53mmol，74％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 606 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)硼酸
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(320mg，0.53mmol)，聚合物负载的苯硼酸(862mg，2.65mmol)和5N盐酸水溶液(0.74mL，3.78mmol)在四氢呋喃(10mL )中的悬浮液在室温下搅拌48小时。将溶液过滤，浓缩至干燥，并通过反相HPLC纯化，以得到作为白色固体的6-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)硼酸(80mg，0.153mmol，29％产率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.25 -7.1 (m, 3H), 6.90-6.87 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 1H),1.07 -1.03 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)。LCMS (m/z, ES+) =524 (M+H+)。
实施例9：(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(二氟甲基)苯基)硼酸
步骤1：2-(二氟甲基)-4-氟-1-硝基苯
将二乙基氨基三氟化硫(0.78mL，5.91mmol)缓慢加入到5-氟-2-硝基苯甲醛(1g，5.91mmol)在二氯甲烷(30mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，在室温下2.5小时，冷却至0℃，并通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，以得到作为棕色液体的2-(二氟甲基)-4-氟-1-硝基苯(1.13g，定量)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.26 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.28 - 7.56 (m, 2 H)。
步骤2：5-环丙基-6-(N-(3-(二氟甲基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.00g，2.49mmol)，2-(二氟甲基)-4-氟-1-硝基苯(1.13g，5.91mmol)和K2CO3 (0.85g，6.15mmol)在HMPA (六甲基磷酰胺, 6.2mL)中的溶液在60℃下搅拌15小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发和通过硅胶层析(0-80％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(1.45g，97％)。LCMS (m/z, ES+) = 574.3 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(4-氨基-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氢气气氛(20psi)下，将5-环丙基-6-(N-(3-(二氟甲基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.45g，2.53mmol)和10％的Pd/C (催化剂)在MeOH (15mL)中的溶液搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发，并通过硅胶层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.87g，63％)。LCMS (m/z, ES+) = 544.3 (M+H+)。
步骤4：6-(N-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将亚硝酸钠(0.12g，1.75mmol)加入到6-(N-(4-氨基-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.87g，1.59mmol)在乙腈(10ml)和HBr的水溶液(48％) (10mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并加入溴化铜(I) (0.27g，1.91mmol)。将反应混合物在75℃搅拌2小时，并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发和通过硅胶层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.38g，39％)。LCMS (m/z, ES+) = 607, 609 (M+H+)。
步骤5：(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(二氟甲基)苯基)硼酸
将6-(N-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.20g，0.33mmol)，乙酸钾(0.13g，1.32mmol)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.027g，0.033mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.25g，0.99mmol)在1,4-二噁烷(4.12mL)中的溶液进行脱气，用氮气吹扫并在80℃下加热3小时45分钟。将反应混合物用EtOAc和水稀释，通过硅藻土过滤，并蒸发。将棕色残余物溶解在10mL THF和5mL 1M HCl中。加入NaIO4 (0.56g，2.63mmol)，并将悬浮液搅拌1小时，并用EtOAc和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，并通过反相层析(5-100％CH3CN/H2O (0.1％甲酸))纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.085g，45％)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 6.65 - 7.01 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 0.35 - 1.10 (m, 4 H)。LCMS (m/z, ES+) = 573.3 (M+H+)。
实施例10：(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸
步骤1：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在60℃下，将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.00g，2.49mmol)，4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(1.04g，4.97mmol)，K2CO3 (1.03g，7.45mmol)在HMPA (6.2mL)中的溶液搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发和通过硅胶层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为橙色固体的标题化合物(1.37g，93％)。LCMS (m/z, ES+) = 592.2 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氢气气氛(10psi)下，将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.37g，2.31mmol)和10％的Pd/C (催化剂)在MeOH (23mL)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，蒸发，并通过硅胶层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(1.3g，定量的)。LCMS (m/z, ES+) = 562.3 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将亚硝酸钠(0.18g，2.55mmol)加入到6-(N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.3g，2.32mmol)在乙腈(14 ml)和HBr的水溶液(48％) (14mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并加入溴化铜(I) (0.40g，2.78mmol)。将反应混合物在60 °C搅拌1小时，并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发和通过硅胶层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色泡沫的标题化合物(1.06g，73％)。LCMS (m/z, ES+) = 625.2, 627.2 (M+H+)。
步骤4：(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸
将6-(N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.20g，0.32mmol)，乙酸钾(0.13g，1.28mmol)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.026g，0.032mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.24g，0.96mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液进行脱气，用氮气吹扫并在80℃下加热4小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释，通过硅藻土过滤，并蒸发。将棕色残余物溶解在10mL THF和5mL 1M HCl中。加入NaIO4 (0.64g，3.20mmol)，并将悬浮液搅拌3小时，并用EtOAc和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，并通过反相层析(5-100％CH3CN/H2O (0.1％甲酸))纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.092g，49％)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.85 - 8.00 (m, 3 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.12 (tt, 1 H), 0.28 - 1.10 (m, 4 H)。LCMS (m/z, ES+) = 591.3 (M+H+)。
实施例11：(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2,6-二氟苯基)硼酸
步骤1：5-环丙基-6-(N-(3,5-二氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.00g，2.49mmol)，1,3,5-三氟-2-硝基苯(0.91g，5.11mmol)，K2CO3(1.06g，7.67mmol)在HMPA (7mL)中的溶液在50°C下搅拌8小时。加入额外部分的1,3,5-三氟-2-硝基苯(0.91g，5.11mmol)并将反应混合物在50℃下再搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层用盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物溶解在1:1的CH2Cl2：丙酮中。所需异构体沉淀出来，并通过真空过滤收集和干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(0.92g，65％)。LCMS (m/z, ES+) = 560.2 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(4-氨基-3,5-二氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-6-(N-(3,5-二氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.65g，1.16mmol)和氯化锡(II) (0.66g，3.49mmol)在EtOAc (10mL)和乙醇(10mL)中的溶液在回流下加热2小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释，并将悬浮液通过硅藻土过滤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发和通过硅胶层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.34g，55％)。LCMS (m/z, ES+) = 530.2 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(4-溴-3,5-二氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将亚硝酸钠(0.034g，0.49mmol)加入到6-(N-(4-氨基-3,5-二氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.235g，0.444mmol)在乙腈(3 ml)和HBr的水溶液(48％) (3mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并加入溴化铜(I) (0.076g，0.053mmol)。将反应混合物在90 °C搅拌2小时，并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发和通过硅胶层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.094g，36％)。LCMS (m/z, ES+) = 593.2, 595.2 (M+H+)。
步骤4：(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2,6-二氟苯基)硼酸
将6-(N-(4-溴-3,5-二氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.093g，0.157mmol)，乙酸钾(0.062g，0.627mmol)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.013g，0.016mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.080g，0.31mmol)在1,4-二噁烷(1.6mL)中的溶液进行脱气，用氮气吹扫并在90°C下加热4小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释，通过硅藻土过滤，并蒸发。将棕色残余物溶解在5mL THF和2.5mL 1M HCl中。加入NaIO4 (0.27g，1.25mmol)，并将悬浮液搅拌2.5小时，并用EtOAc和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，并通过反相层析(5-100％CH3CN/H2O (0.1％甲酸))纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(0.017g，19％)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 6.82 - 6.92 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H), 0.70 - 1.07 (m, 3 H), 0.54 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 559.3 (M+H+)。
实施例12：(2-氰基-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
步骤1：6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-氟-2-硝基苄腈(1.280mL，11.18mmol)，5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(3.0g，7.45mmol)和K2CO3 (3.09g，22.36mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(30mL)和水(7.5mL)中的混合物在密封管中加热至80℃过夜。将其冷却至室温，用EtOAc稀释，过滤，并将灰白色固体用水洗涤，并然后在真空中干燥，以得到作为黄色固体的粗制的所需产物(80％纯度，3.9g，76％)。LCMS (m/z, ES+) = 549 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(4-氨基-3-氰基苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在N2下，在室温下，将Na2S2O4 (7.24 g，41.6mmol)在水(70mL)中的溶液逐滴加入到6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(3.8g，6.93mmol)在THF中的溶液中。将混合物搅拌过夜。将H2O加入到混合物中，并然后用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩后，粗残余物通过硅胶层析纯化，用0-20％ EtOAc/DCM洗脱，以得到作为白色固体的所需产物(2.67g，74.3％)。LCMS (m/z, ES+) = 519 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将tBuNO2 (0.859mL，7.23mmol)逐滴加入到CuBr2 (1.292g，5.79mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将混合物加热至50℃ 保持10分钟，并然后将6-(N-(4-氨基-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.5g，2.89mmol)在乙腈(40mL)中的悬浮液分批加入到上述溶液中。将其在50℃搅拌30分钟，并然后冷却至室温。将反应物用冰冷的1N盐酸淬灭，并然后用EtOAc萃取。合并的萃取物用10% Na2S2O3和盐水洗涤，并然后经Na2SO4干燥。浓缩后，粗残余物通过硅胶层析纯化，用0-5％EtOAc/DCM洗脱，以得到作为白色泡沫的所需产物(1.18g，70％)。LCMS (m/z, ES+) = 583 (M+H+)。
步骤4：6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在N2下，将6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(100mg，0.172mmol)，乙酸钾(67.4mg，0.687mmol)，双(频哪醇合)二硼(87mg，0.343mmol)和双(三环己基膦)钯(II)二氯化物(12.67mg，0.017mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的混合物在密封管中维持在90℃过夜。允许混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅胶和硅藻土垫过滤，并然后浓缩至干燥，以得到作为黄褐色泡沫的粗产物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS (m/z, ES+) = 630 (M+H+)。
步骤5：(2-氰基-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
将粗品6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(108mg，0.172mmol)溶解于四氢呋喃(4.0mL)中。加入1M的HCl (2.059mL，1.029mmol)，随后加入高碘酸钠(294mg，1.373mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取(2x)。有机相用10% Na2S2O3水溶液，盐水洗涤，并然后经Na2SO4干燥。浓缩后，粗残余物通过反相HPLC (含有0.1％TFA的10-100%MeCN/H2O)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(58mg，62％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (br. s., 1 H) 8.48 (q, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.41 (t, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 2.84 (d, 3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.85 (br. s., 2 H) 0.45 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 548 (M+H+)。
实施例13：6-(N-(4-二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸
步骤1：6-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将NEt3 (0.490mL，3.51mmol)加入到(4-溴-3-氯苯基)硼酸(364mg，1.546mmol)在DCM (7mL)中的悬浮液中，并将所得溶液在室温下逐滴加入到在配备有干燥管的烧瓶中的对空气开口的6-氨基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(500mg，1.405mmol)，乙酸铜(II) (281mg，1.546mmol)，3?分子筛(1g)和NEt3 (0.490mL，3.51mmol)在DCM (7mL)中的剧烈搅拌的混合物中。在室温下搅拌4小时后，将NEt3(0.490mL，3.51mmol)和(4-溴-3-氯苯基)硼酸(364mg，1.546mmol)在DCM (7mL)中的另一批的溶液逐滴加入到该反应混合物中，随后加入更多的乙酸铜(II) (281mg，1.546mmol)。将反应混合物搅拌3天，并且逐滴加入NEt3 (0.490mL，3.51mmol)和(4-溴-3-氯苯基)硼酸(364mg，1.546mmol)在DCM (7mL)中的另外的溶液，并进一步加入乙酸铜(II) (281mg，1.546mmol)。2小时后，加入EtOAc，随后加入硅藻土。将混合物搅拌30分钟，然后通过硅藻土垫过滤并将棕色溶液浓缩至干燥。加入EtOAc，随后加入水。分离有机层，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物经硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，以得到作为橙色泡沫的6-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(685mg，1.231mmol，88％产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 4.36 (q, 2 H), 1.95 - 2.12 (m, 1 H), 1.36 (t, 3 H), 0.93 - 1.05 (m, 2 H), 0.57 - 0.71 (m, 2 H)。
步骤2：6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将LiHMDS在THF中的1M溶液 (1.049mL，1.049mmol)逐滴加入到6-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(440mg，0.807mmol)在THF (15mL)中的-78℃的溶液。搅拌45分钟后，将红色溶液经套管逐滴加入MsCl (0.252mL，3.23mmol)在THF (1mL)中在-78℃下的溶液。加料完成后，允许黄色溶液温热至室温并搅拌过夜。加入水(150mL)和EtOAc (150mL)。分离有机层，并用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物经硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，以得到6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(259mg，0.395mmol，49％产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 3 H), 7.62 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 4.35 (q, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 0.69 - 1.13 (m, 3 H), 0.42 (br. s., 1 H)。
步骤3：6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸
在室温下，将NaOH的1M溶液 (1.877mL，1.877mmol)加入到6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(234mg，0.375mmol)在THF (1mL)和MeOH (1mL)中的溶液中。经过1小时后形成白色沉淀，但是通过LCMS，起始材料仍然明显。加入THF (3mL)和NaOH 的4N溶液(1mL)，并将该混合物加热至60℃保持4小时。加入EtOAc并加入1N HCl使水层呈酸性。分离有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到作为白色固体的6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4 -氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸(220mg，0.351mmol，94％产率)。LCMS (m/z, ES+) = 594.0 (M-H)。
步骤4：6-(N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸
将包含6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸(100mg，0.168mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (85mg，0.336mmol)，乙酸钾(65.9mg，0.672mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13.72mg，0.017mmol)的烧瓶抽真空并用氮气吹扫(2×)，然后加入1,4-二噁烷(4mL)并将混合物在氮气下加热至90℃，持续16小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并加入水。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。粗产物按照原样在下一步中使用。
步骤5：6-(N-(4-二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸
将6-(N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸(110mg，0.171mmol)和高碘酸钠(183mg，0.856mmol)在THF (14mL)和1N的HCl水溶液(7mL)中的溶液在室温下搅拌4小时，然后加入水和EtOAc。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC (水/ACN+0.1％甲酸)纯化，以得到作为白色粉末的6-(N-(4-二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸(24mg，0.041mmol，24％产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.31 (br. s., 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.52 - 7.70 (m, 3 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 0.64 - 1.11 (m, 3 H), 0.47 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 558.1 (M-H)。
实施例14：(4-(N-(3-氨基甲酰基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯基)硼酸
将HATU (27.1mg，0.071mmol)加入到6-(N-(4-二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸(20mg，0.036mmol)与许尼希碱(Hunig's base) (0.031mL，0.179mmol)在DMF (3mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，加入铵在MeOH 中的2M溶液(0.357mL，0.714mmol)并将该溶液搅拌16小时。加入水和EtOAc。分离有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC (水/ACN+0.1％甲酸)纯化，以得到作为白色粉末的(4-(N-(3-氨基甲酰基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯基)硼酸(9mg，0.015mmol，43％产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H), 1.02 (br. s., 1 H), 0.83 (br. s., 2 H), 0.53 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 559.2 (M+H+)。
实施例15：6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.0g，2.49mmol)，5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(0.99g，4.97mmol)，和碳酸钾(1.03g，7.45mmol)在HMPA (6.2mL)中的溶液在60 °C下搅拌3天。将溶液用EtOAc和水稀释，并且有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发和通过硅胶层析(0-80％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(1.33g，92％)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.99 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=9.09, 2.64 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 5.80 (d, J=4.59 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.02 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 1.91 (tt, J=8.37, 5.31 Hz, 1 H), 1.01 (br. s., 1 H), 0.89 (br. s., 1 H), 0.73 - 0.85 (m, 1 H), 0.58 (br. s., 1 H)。
步骤2：2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
将5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.33g，2.29mmol)和10％的Pd/C (催化剂)在MeOH (20mL)中的溶液在氢气气氛(15psi)下搅拌1.5小时。将溶液通过硅藻土过滤并蒸发，得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.26g，定量)，使用该化合物而无需进一步纯化。
步骤3：2-氨基-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1.60g，2.91mmol)与NCS (0.39g，2.91mmol)在80mL CH3CN中的溶液在40℃下搅拌30分钟。加入额外的NCS (0.39g，2.91mmol)，将反应混合物在40℃加热保持另外30分钟，蒸发到硅胶上，并通过硅胶层析(0-70％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为淡粉红色固体的标题化合物(1.29g，76％)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.00 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.65 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 6.36 (br. s., 2 H), 5.85 (d, J=4.78 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 2.98 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 2.15 - 2.30 (m, 1 H), 0.31 - 1.11 (m, 4 H)。
步骤4：2-溴-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
在0℃，将亚硝酸钠(0.17g，2.42mmol)加入到2-氨基-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1.29g，2.20mmol)在乙腈(7.3mL)和48％HBr水溶液(7.3mL)的0℃溶液中并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加入溴化铜(I) (0.38g，2.64mmol)，并将溶液在50℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发和通过硅胶层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色泡沫的标题化合物(1.24g，86％)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.50 - 7.63 (m, 4 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 5.79 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 0.76 - 1.09 (m, 3 H), 0.55 (br. s., 1 H)。
步骤5：6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将LiBH4 (2.85mL，5.71mmol)溶液(2M，在THF中)逐滴加入到2-溴-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1.24g，1.90mmol)在四氢呋喃(THF) (13.5ml)和甲醇(1.3ml)中的0℃溶液中。将反应混合物在0 °C搅拌1小时，并用1M NaOH淬灭。将反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层用盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗醇溶解于THF (14 mL)中。加入DIEA (1.0ml，5.71mmol)和MOM-Cl (0.36ml，4.76mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。加入饱和NaHCO3并且混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发和通过硅胶层析(0-50％EtOAc/己烷)纯化，以得到作为白色泡沫的标题化合物(1.08g，85％)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 5.80 (br. s., 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 0.75 - 1.11 (m, 3 H), 0.58 (br. s., 1 H)。
步骤6：6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.25g，0.38mmol)，乙酸钾(0.15g，1.50mmol)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.031g，0.038mmol)，双(频哪醇合)二硼(0.29g，1.13mmol)在1,4-二噁烷(3.75mL)中的溶液进行脱气，用氮气吹扫并在90°C下加热15小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释，通过硅藻土过滤，并蒸发。将棕色残余物溶解于THF (5 mL)和1M的HCl (5 mL)中，并将溶液在70℃加热4小时。加入MeOH (2mL)，并且将溶液在70℃加热另外15小时并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发和通过硅胶层析(100％EtOAc至10%MeOH/CH2Cl2)纯化，以得到作为澄清油状物的标题化合物。加入MeOH并通过真空过滤收集沉淀物，用MeOH洗涤并干燥，以得到作为浅黄褐色固体的标题化合物(0.0831 g，39％)。将滤液通过反相层析(5-100％CH3CN/H2O (0.1％甲酸))纯化，以得到作为白色固体的额外批次的标题化合物(0.0146g，7％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 8.50 (d, J=4.68 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 0.98 (br. s., 1 H), 0.82 (br. s., 2 H), 0.49 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 569.2 (M+H+)。
实施例16：(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)2-(甲基磺酰基)苯基)硼酸
步骤1：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲硫基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(2g，3.58mmol)和甲硫醇钠(0.685g，9.78mmol)的混合物溶解在20mL的1:1的CH3CN/异丙醇中并在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂并加入水(60mL)。过滤所形成的淡黄色固体物，用水洗涤，以提供浅淡黄色固体，其在下一步中使用。(1.6 g, 86%) LCMS (m/z, ES+) = 570 (M+H+)。
步骤2：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
向在乙酸(5mL)中的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲硫基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1g，1.756mmol)小心地加入H2O2 (1.630mL，15.96mmol)。将反应混合物在90℃搅拌5小时。将所得黄色悬浮液浓缩并在冰浴中冷却，并加入饱和NaHCO3。将得到的黄色固体过滤，用水洗涤3次(3×15mL)并干燥。此材料用于下一步。(0.8g, 83%)。LCMS (m/z, ES+) = 602 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(4-氨基-3-(甲基磺酰基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(0.7g，1.164mmol)在1:1 EtOH/乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入氯化锡(II) (1.324g，6.98mmol)。在70℃加热反应3小时。蒸发溶剂并且将反应物在EtOAc和水之间分配。将所得到的半粘性物质过滤(6h)，并且所得固体(0.5g，75％)按照原样进行下一步。LCMS (m/z, ES+) = 572 (M+H+)。
步骤4：6-(N-(4-溴-3-(甲基磺酰基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向6-(N-(4-氨基-3-(甲基磺酰基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.4g，0.700mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入8M的HBr (0.437mL，3.50mmol)。将所得溶液在冰水浴中冷却15分钟，并将混合物用亚硝酸钠(0.072g，1.050mmol)水(2mL)溶液处理5分钟。将得到的黄色悬浮液在冰浴中搅拌1.5小时，并然后用分为小部分的溴化铜(I) (0.201g，1.399mmol)处理5分钟。将此深棕色溶液温热至60℃，并继续搅拌另外2小时。将混合物冷却至室温，并倒入5％的亚硫酸氢钠水溶液(6mL)和EtOAc (80mL)的混合物中。进行相分离，并且将水溶液用两个额外的15mL部分的EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用5％亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干燥，以得到黄色泡沫。此材料进行快速层析(硅胶，从9:1己烷/EtOAc至EtOAc的梯度)，以得到标题化合物(0.3g，68%)。LCMS (m/z, ES+) = 635,637 (M+H+)。
步骤5：(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)2-(甲基磺酰基)苯基)硼酸
向6-(N-(4-溴-3-(甲基磺酰基)苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200mg，0.315mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2' -双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (400mg，1.574mmol)，乙酸钾(154mg，1.574mmol)和Pd(II) (dppf)Cl2 DCM络合物(12.85mg，0.016mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃搅拌。4小时后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc (10mL)稀释。将所得溶液用水、饱和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。溶剂蒸发后，将粗残余物溶解在10mL的THF中，并将所得溶液在冰水浴中冷却。该溶液用1N HCl水溶液(1.574mL，1.574 mmol)处理，随后用高碘酸钠(135mg，0.629mmol)处理。将混合物在0℃搅拌20分钟，并然后允许温热至室温。18小时后，将混合物在水和EtOAc之间分配，并进行相分离。将水溶液用EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用5%亚硫酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。残余物经HPLC纯化(ACN: 水- 0.1%甲酸)以提供纯的产物(12mg，6.4%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.97 (br. s., 2H), 7.87 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 6.15 - 6.37 (m, 1H), 5.77 - 5.92 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (br. s., 3H), 3.00 (d, J = 2.34 Hz, 3H), 1.91 - 2.10 (m, 1H), 1.18 - 1.34 (m, 1H), 0.95 - 1.10 (m, 1H), 0.83 - 0.93 (m, 1H), 0.69 - 0.83 (m, 1H), 0.44 - 0.61 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 601 (M+H+)。
实施例17：1-(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧杂-1-硼杂二环[2.2.2]辛烷-1-uide（硼，负离子）钾盐
向(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸(0.0750 g，0.135 mmol)和1,1,1-三(羟基甲基)乙烷(0.0180 g，0.148 mmol)在无水THF (6 mL)中的搅拌溶液中加入活化的3埃分子筛(0.400 g)。将所得混合物加热至回流4小时，并冷却至室温。将混合物过滤以除去固体并将滤液在减压下浓缩至干燥。将残留物溶解在5 mL 无水THF中并将溶液冷却至0℃。通过滴加，使用1M叔丁醇钾/THF (135 μL，0.135 mmol)处理溶液。在升温至室温后，将溶液在减压下浓缩至干燥以获得定量产率的作为淡黄色固体的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.48 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.07 - 7.18 (m, 3 H) 3.55 (s, 6 H) 3.28 (s, 3 H) 2.82 (d, J=3.4 Hz, 3 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 0.73 - 1.04 (m, 4 H) 0.45 (s, 3 H)。
实施例18：((4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸
步骤1：6-(N-(4-(苄氧基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用1.00 g粉状的3埃分子筛处理5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺 (0.500 g，1.24 mmol)、(4-(苄氧基)苯基)硼酸 (0.567 g，2.49 mmol)、乙酸铜(II) (0.451 g，2.49 mmol)和三乙胺(1.00 mL，7.12 mmol)在DCM (25 mL)中搅拌的混合物。使用干燥管在室温在空气下搅拌所得混合物以排除湿气。18小时后，使用额外的250 mg部分的(4-(苄氧基)苯基)硼酸处理混合物，并在室温继续搅拌。另外8小时后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩至干燥。将黑色残留物悬浮在EtOAc中，并通过硅藻土过滤除去未溶解的固体。将滤液在减压下浓缩至干燥，并对残留物进行快速层析(硅胶，从DCM至1:1 DCM/EtOAc梯度洗脱)以给出作为白色固体的标题化合物(0.403 g，56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.39 - 8.47 (m, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.28 - 7.46 (m, 7 H) 7.13 (s, 1 H) 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.32 - 0.58 (m, 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 585 (M+H+)。
步骤2：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在40 psi，在5%钯/碳(20 mg)的存在下，对6-(N-(4-(苄氧基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.174 g，0.298 mmol)在3:1 THF/EtOH (20 mL)中的溶液进行氢化。3小时后，使用氮吹扫反应容器，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液在减压下浓缩至干燥。将残留物与DCM/己烷一起研磨。通过过滤收集得到的固体，并在真空中干燥以获得作为灰白色固体的标题化合物(144 mg，98%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.67 (br. s., 1 H) 8.44 (q, J=4.4 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 0.76 - 1.11 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 495 (M+H+)。
步骤3：((4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸
将在密封管中的MeCN (3 mL)中的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(85.0 mg，0.172 mmol)，碳酸钾(0.119 g，0.859 mmol)和2-(溴甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.152 g，0.688 mmol)的混合物在搅拌下加热至65℃。2小时后，将混合物冷却至室温，过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩至干燥。对残留物进行RP-HPLC纯化(C18，MeCN/水/0.1%甲酸)，随后从MeCN/水中冻干，从而得到作为白色粉末的标题化合物(77 mg，81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.03 (s, 2 H) 7.97 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.90 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 0.76 - 1.10 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 553 (M+H+)。
实施例19：((2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸
步骤1：6-(N-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用粉状的3埃分子筛(2.00 g)处理5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.00 g，2.49 mmol)、(4-(苄氧基)-3-氯苯基)硼酸(1.31 g，4.97 mmol)、乙酸铜(II) (0.903 g，4.97 mmol)和三乙胺(2.00 mL，14.4 mmol)在无水DCM (25 mL)中的混合物。使用干燥管在室温在空气下搅拌所得混合物以排除湿气。18小时后，使用额外的1.00 g部分的(4-(苄氧基)-3-氯苯基)硼酸处理混合物。再18小时后，使用15 mL DCM稀释混合物，并使用1.30 g (4-(苄氧基)-3-氯苯基)硼酸、0.900 g乙酸铜(II)、2.00 g的3埃分子筛和2 mL三乙胺处理。另16小时后，将混合物通过硅藻土过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩至干燥。将残留物悬浮在EtOAc中，并通过硅藻土过滤除去未溶解的固体。将滤液用水(2x)、盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干燥。通过快速层析(硅胶，从DCM至7:3 DCM/EtOAc的梯度)纯化粗材料，随后通过从己烷/EtOAc中重结晶以获得作为灰白色固体的标题化合物(0.83 g，54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) 7.69 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H) 7.30 - 7.48 (m, 7 H) 7.25 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.17 - 2.33 (m, 1 H) 0.75 - 1.09 (m, 3 H) 0.42 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 619, 621 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(3-氯-4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (0.300 g，0.485mmol)在无水DCM (12 mL)中的溶液在冰水浴中冷却，并使用1M BCl3/DCM (2.00 mL，2.00 mmol)处理。在冰浴中搅拌10分钟后，允许溶液升温至室温。随后，将此溶液与来自类似的50 mg规模反应的溶液合并，并倾入50 mL搅拌的冰水中。将混合物用50 mL EtOAc稀释，剧烈搅拌数分钟并进行相分离。将EtOAc溶液用水(2x)、盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干燥。对粗材料进行快速层析(硅胶，从DCM至1:1 DCM/EtOAc的梯度)，随后通过从己烷/EtOAc中重结晶以获得作为白色粉末的标题化合物(0.110 g，37%)。将来自上述层析的不纯级分合并，浓缩并进行RP-HPLC纯化(C18，MeCN/水/0.1%甲酸)以获得额外部分的标题化合物(0.107 g，36%)，总产率为73%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.45 (s, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.61 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 0.77 - 1.09 (m, 3 H) 0.43 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 529 (M+H+)。
步骤3：((2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸
将在密封管中的4 mL无水MeCN中的6-(N-(3-氯-4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(65.0 mg，0.123 mmol)，碳酸钾(85.0 mg，0.614 mmol)和2-(溴甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.109 g，0.492 mmol)的混合物在搅拌下加热至65℃。2小时后，将混合物冷却至室温，过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩至干燥。对残留物进行RP-HPLC纯化(C18，MeCN/水/0.1%甲酸)，随后从MeCN/水中冻干，从而得到作为白色粉末的标题化合物(43 mg，60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.05 (s, 2 H) 7.97 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 0.90 (br. s., 3 H) 0.45 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 587 (M+H+)。
实施例20：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将在密封管中的六甲基磷酰胺(25 mL)中的5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(2.138 g，10.73 mmol)、5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(4.0 g，9.94 mmol)和K2CO3 (4.12 g，29.8 mmol)的混合物在60℃搅拌3天。冷却至室温，使用EtOAc稀释混合物，并随后通过硅藻土垫过滤。用水和盐水洗涤滤液，并在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩，通过使用0-50% EtOAc/己烷洗脱，通过硅胶快速层析纯化残留物，从而得到作为黄色固体的产物(3.2 g，55%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.00 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=9.07, 2.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 5.81 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.02 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 0.97 - 1.05 (m, 1 H) 0.89 (br. s., 2 H) 0.59 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 582 (M+H+)。
步骤2：2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
将5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(3.2 g，5.50 mmol)溶解在甲醇(50 mL)中，在室温下，在10% Pd/C (0.586 g，0.550 mmol)的存在下，在H2 (H2球囊)下进行氢化。将混合物搅拌6小时，随后将其通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩，使用己烷洗涤两次，从而获得作为黄色固体的期望产物(3.0 g，98 %)，将该产物用于下一步，而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 552 (M+H+)。
步骤3：2-溴-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
在0 ℃，使用亚硝酸钠水溶液(0.205 g，2.97 mmol)处理2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1.6 g，2.70 mmol)在乙腈(30 mL)和溴化氢(25 mL，2.70 mmol)的悬浮液，并将混合物搅拌30分钟，在相同温度下分批加入溴化铜(I) (0.464 g，3.24 mmol)。允许其升温至室温，并且随后加热至55 ℃过夜。将混合物冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩，通过使用0-50% EtOAc/己烷洗脱，通过硅胶快速层析纯化残留物，从而得到作为白色泡沫的产物(0.92 g，55%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.78, 5.46 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.88, 2.83 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 0.92 - 1.05 (br. s, 1 H) 0.87 (br. s., 2 H) 0.40 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 617 (M+H+)。
步骤4：6-(N-(4-溴-3-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0 ℃，在N2下，将LiBH4 (1.593 mL，3.19 mmol)溶液(2M，在THF中)滴加到2-溴-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.76 g，1.062 mmol)在四氢呋喃(6.0 mL)和甲醇(0.600 mL)中的溶液中。将混合物在相同的温度下搅拌3小时。使用1M NaOH淬灭，并且随后在EtOAc和水之间分配。使用EtOAc (2X)萃取水层。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。将其浓缩至干燥，从而得到作为黄褐色泡沫的粗产物(>99%)，将该产物用于下一步，而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 587 (M+H+)。
步骤5：6-(N-(4-溴-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在N2下，将氯(甲氧基)甲烷(0.201 mL，2.65 mmol)滴加到6-(N-(4-溴-3-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.724 g，1.06 mmol)和DIEA (0.555 mL，3.18 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的溶液中。将混合物加热至50 ℃过夜。冷却至室温，并加入NaHCO3水溶液，使用EtOAc (2X)萃取水层。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。通过使用0-50% EtOAc/己烷洗脱，通过硅胶层析纯化粗残留物，从而得到作为白色固体的产物(0.65 g，97 %)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.90 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.57 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 5.79 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.74 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.58 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 633 (M+H+)。
步骤6：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在密封管中，在N2下，将6-(N-(4-溴-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (200 mg，0.317 mmol)、乙酸钾(124 mg，1.267 mmol)、双(频哪醇合)二硼(161 mg，0.633 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(25.9 mg，0.032 mmol)在1,4-二噁烷(3.0 ml)中的混合物在90 ℃保持过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅胶和硅藻土的垫过滤，并且随后浓缩至干燥，从而得到作为黄褐色泡沫的粗产物，将该产物用于下一步，而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 679 (M+H+)。
步骤7：(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)硼酸
将粗的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (215 mg，0.317 mmol)溶解在甲醇(1.0 mL)和四氢呋喃(4.0 mL)中。加入HCl (4.0 mL，4.00 mmol)，随后加入高碘酸钠(542 mg，2.54 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将其在EtOAc和水之间分配。使用EtOAc (2X)萃取水层。使用10% Na2S2O3水溶液、盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩，通过反相HPLC (10-100 MeCN/H2O和0.05% TFA)纯化残留物，从而获得作为白色固体的产物(54 mg，29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.47 (q, J=4.36 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.88, 5.37 Hz, 2 H) 7.31 - 7.53 (m, 5 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.24 (s, 2 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.11 - 2.26 (m, 1 H) 1.01 (br. s., 1 H) 0.84 (br. s., 2 H) 0.52 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
步骤8：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向 (4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)硼酸(53 mg，0.089 mmol)在四氢呋喃(1.0 mL)和甲醇(0.2 mL)中的溶液中加入HCl (1.0 mL，1.000 mmol)。在N2下，将混合物加热至70 ℃过夜。冷却至室温，随后在减压下蒸发至干燥，从而获得作为淡黄色固体的期望产物(46 mg，97 %)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.20 (br. s., 1 H) 8.49 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.98, 5.46 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.09 - 2.21 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.81 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.50 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 535 (M+H+)。
实施例21：(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氰基苯基)硼酸
步骤1：2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在密封管中，将5-氟-2-硝基苯甲腈 (0.656 mL，5.73 mmol)、2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺 (2.0 g，4.77 mmol)和K2CO3 (1.980 g，14.32 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷 (20 mL)和水(5.0 mL)中的混合物加热至80 ℃过夜。冷却至室温，将其用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤混合物，在Na2SO4上干燥。将其浓缩至干燥，从而得到作为黄色固体的粗产物(>99 %)，将该产物用于下一步，而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 565 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(4-氨基-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温，在N2下，向2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (2.70 g，4.77 mmol)在THF中的溶液中滴加Na2S2O4 (4.98 g，28.6 mmol)在水(50 mL)中的溶液。将混合物搅拌过夜。加入更多的水，并且随后使用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩，通过使用0-15 % EtOAc/DCM洗脱，通过硅胶层析纯化粗残留物，从而得到作为白色固体的产物(2.3 g，83%)。LCMS (m/z, ES+) = 535 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向CuBr2 (0.918 g，4.11 mmol)在乙腈(5 mL)中的溶液中滴加tBuNO2 (0.611 ml，5.14 mmol)。将混合物加热至50 ℃持续10分钟，并且随后分批地向上述混合物中加入6-(N-(4-氨基-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (1.1 g，2.056 mmol)在乙腈(25 mL)中的悬浮液。在50 ℃搅拌30分钟，并且随后冷却至室温。使用冰冷的HCl (1N)淬灭，并且随后使用EtOAc萃取。使用10 % Na2S2O3和盐水洗涤合并的萃取物，在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩，通过使用0-5% EtOAc/DCM洗脱，通过硅胶快速层析纯化残留物，从而得到作为淡黄色泡沫的产物(0.64 g，52%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.84 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 3 H) 7.47 - 7.53 (m, 4 H) 5.80 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.03 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 0.72 - 1.11 (m, 3 H) 0.55 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 600 (M+H+)。
步骤4：2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在密封管中，在N2下，将6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(150 mg，0.250 mmol)、乙酸钾(98 mg，1.002 mmol)、双(频哪醇合)二硼(127 mg，0.501 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20.5 mg，0.025 mmol)在1,4-二噁烷(3 ml)中的混合物在90℃保持3小时。LCMS (UV 254)显示47%的期望产物，53%的对应的硼酸(或许是在LC上产生的?)。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅胶和硅藻土的垫过滤，并且随后浓缩至干燥，从而得到作为淡黄色泡沫的粗产物(>99%)，将该产物用于下一步，而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 646 (M+H+)。
步骤5：(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氰基苯基)硼酸
将粗的2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (162 mg，0.251 mmol)溶解在四氢呋喃(6.0 mL)中。加入HCl (3.01 mL，1.505 mmol)，随后加入高碘酸钠(429 mg，2.006 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将其在EtOAc和水之间分配。使用EtOAc (2X)萃取水层。使用10% Na2S2O3水溶液和盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩，通过反相HPLC (10-100 MeCN/H2O和0.05% TFA)纯化残留物，从而获得作为白色固体的产物(88 mg，62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.54 - 8.74 (br.s., 1 H) 8.51 (q, J=4.49 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 2 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.85 (br. s., 2 H) 0.45 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 564 (M+H+)。
实施例22：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气氛下，向6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (2.5g，4.48 mmol) 和DABAL-Me3 (二（三甲基铝）-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物，1.366 g，5.38 mmol)在干燥四氢呋喃(10 mL)中的混合物中加入Pd2(dba)3 (0.041 g，0.045 mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos) (0.052 g，0.090 mmol)，并在100℃回流反应0.5h。反应混合物通过硅藻土过滤，并使用甲醇(50mL)洗涤。在蒸发溶剂后，将粗产物重新溶解在DCM中并使用水洗涤。将DCM在无水Na2SO4上干燥，并蒸发，从而获得作为黄色固体的标题化合物，产率为82%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 4H), 5.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.22 - 3.44 (m, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.47 - 2.66 (m, 3H), 1.88 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (br. s., 1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.62 (br. s., 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 538 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(4-氨基-3-甲基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向乙醇(10 mL)和THF (2 mL)中的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺 (2.0 g，3.72 mmol)中加入 Pd/C (0.396 g)，并且在室温下氢化12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发溶剂，从而获得标题化合物，产率为86%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.85 - 7.95 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 1H), 6.59 - 6.68 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 1H), 1.37 - 1.51 (m, 1H), 1.08 - 1.19 (m, 1H), 0.91 - 1.06 (m, 1H), 0.45 - 0.92 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 508 (M+H+)。
步骤3：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-碘代-3-甲基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在5℃，将6-(N-(4-氨基-3-甲基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.0 g，1.97 mmol)加入到叔丁醇(2 mL)中的p-TsOH (对甲苯磺酸，1.12 g，5.91 mmol)中，并搅拌10分钟。随后，将亚硝酸钠(0.272 g，3.94 mmol)和KI (0.818 g，4.93 mmol) 在水（1ml）中的混合物加入到反应混合物中。在相同的温度下搅拌15分钟，达到室温并在60℃加热15分钟。依次加入水、碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液(20mL)。过滤所得沉淀物，并干燥，从而获得作为黄色固体的标题化合物，产率为83%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.84 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 - 7.05 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.85 (br. s., 2H), 0.61 (br. s., 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 618 (M+H+)。
步骤4：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气氛下，向双(频哪醇合)二硼(103 mg，0.404 mmol)、[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(III) 络合物 (33.0 mg，0.040 mmol)和乙酸钾 (39.7 mg，0.404 mmol)中加入5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-碘代-3-甲基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (50 mg，0.081 mmol)和1,4-二噁烷(2 mL)并在80℃搅拌12小时。产物和脱碘产物以80:20的比例形成。将混合物用水稀释，并使用乙酸乙酯(20mL)萃取。将乙酸乙酯溶液在无水Na2SO4上干燥，并在减压下蒸发。通过RP-HPLC (ACN/水/0.1%甲酸)纯化粗品，从而提供 标题化合物，产率为5%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.44 - 8.56 (m, 1H), 7.90 - 8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 - 7.25 (m, 3H), 6.77 (s, 0H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (s, 12H), 0.98 (br. s., 1H), 0.79 (br. s., 2H), 0.51 (br. s., 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 619 (M+H+)。
实施例23：(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸
步骤1：6-(N-(3-氯-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气中，将6-(N-(3-氯-4-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (200 mg，0.371 mmol)在THF (2 mL)中的悬浮液加入到双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(I) (6.2 mg，0.0091 mmol)和二苯基膦基丁烷(7.9 mg，0.019 mmol)在THF (2 mL) 中的搅拌溶液中。10分钟后，加入频那醇硼烷(1M，在THF中) (1.1 mL，1.11 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。蒸发溶剂，并使用二氯甲烷:甲醇将残留物进行硅胶层析，从而获得包含60%的6-(N-(3-氯-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的158 mg的混合物。将此材料用于下一步，而无需进一步的纯化。LCMS (m/z, ES+) = 667 (M+H+)。
步骤2：(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸
将高碘酸钠(722 mg，3.37 mmol)和1N HCl水溶液(2.70 mL，2.70 mmol)加入到6-(N-(3-氯-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(150 mg，0.225 mmol)在THF (3 mL)中的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃搅拌10分钟，并且随后升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。分离有机层，并使用5%硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并对残留物进行反相HPLC (C18，乙腈:水和0.1%甲酸)，从而获得33 mg (25%)作为白色粉末的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.41 - 8.51 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.59 (s, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 3 H) 2.62 - 2.74 (m, 2 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 0.93 - 1.09 (m, 1 H) 0.75 - 0.93 (m, 4 H) 0.46 (m, 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 585 (M+H+)。
实施例24：5-环丙基-6-(N-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.850g，4.60 mmol)、3,5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯 (1.996 g，9.19 mmol)和Na2CO3 (1.462 g，13.79 mmol)在六甲基磷酰胺 (25 mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并通过Celite?垫过滤。用盐水洗涤滤液，在Na2SO4上干燥，浓缩并通过硅胶层析(0-35% EtOAc/己烷)纯化，从而获得作为黄色固体的5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯 (1.61 g，产率58%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.62 (br. s., 1 H), 0.79 - 0.95 (m, 2 H), 0.96 - 1.11 (m, 1 H), 1.84 - 1.97 (m, 1 H), 3.01 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.82 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 600.2 (M+H+)。
步骤2：2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯
在氢气气氛 (1 atm)中，将5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(810 mg，1.351 mmol)和Pd/C (10%wt，144 mg，0.135 mmol)在THF (10.0 mL)和MeOH (5.0 mL)中的悬浮液搅拌过夜。将混合物通过45 um盘过滤并使用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并通过硅胶层析(0-50% EtOAc/己烷)纯化，从而获得作为白色固体的2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯 (601 mg，产率78%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.81 - 1.11 (m, 3 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.80 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.88 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.40 (dd, J=12.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 570.3 (M+H+)。
步骤3：2-溴-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯 (601 mg，1.055 mmol)在乙腈(6 mL)和浓缩HBr (6 mL，48%水溶液)中的溶液在冰水浴中冷却，并且随后使用亚硝酸钠(95 mg，1.372 mmol)在水(1 mL)中的溶液处理。15分钟后，向混合物中加入溴化铜(I) (182 mg，1.266 mmol)。随后，将混合物加热至50 ℃。30分钟后，将溶液冷却至室温，并使用EtOAc稀释。向溶液中加入硫酸氢钠(15 mL，5%水溶液)和饱和的NaHCO3水溶液(20 mL)。分离有机相并用盐水 (40 mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩并通过硅胶层析(0-35% EtOAc/己烷)纯化，从而获得作为白色固体的2-溴-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯 (430 mg，产率64%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.55 (br. s., 1 H), 0.75 - 0.93 (m, 2 H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 1.88 - 2.04 (m, 1 H), 3.01 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.72 - 5.85 (m, 1 H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J=10.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 633, 635 (M+H+)。
步骤4：6-(N-(4-溴-3-氟-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0 ℃，将LiBH4 在THF中的溶液(1.018 mL，2M)滴加到2-溴-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯(430 mg，0.679 mmol)在MeOH (0.5 mL)和THF (5.0 mL)中的溶液中。0.5小时后，向混合物中加入柠檬酸(4.0 mL，5重量%)。随后，在减压下除去有机溶剂。残留物用DCM (10 mL)稀释，并使用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，从而获得作为白色固体的6-(N-(4-溴-3-氟-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(400 mg，产率97%)。将粗品用于下一步，而无需更多的纯化。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.57 (br. s., 1 H), 0.71 - 0.88 (m, 2 H), 0.93 - 1.06 (m, 1 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H), 2.63 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 2.96 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 5.96 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 605, 607 (M+H+)。
步骤5：6-(N-(4-溴-3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在50 ℃，在密封管中搅拌6-(N-(4-溴-3-氟-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(350 mg，0.578 mmol)、DIPEA (N , N -二异丙基乙基胺, 0.303 mL，1.734 mmol)和MOM-Cl (甲氧基甲基氯，0.110 mL，1.445 mmol)在THF (3.0 mL)中的混合物。23小时后，将溶液浓缩，并通过硅胶层析(0-40% EtOAc/己烷)纯化，从而获得6-(N-(4-溴-3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (303 mg, 70%产率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.59 (br. s., 1 H), 0.74 - 0.94 (m, 2 H), 0.94 - 1.10 (m, 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 3.00 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 5.85 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 649, 651 (M+H+)。
步骤6：5-环丙基-6-(N-(3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在90 ℃，在N2下，将6-(N-(4-溴-3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(300 mg，0.462 mmol)、双(频哪醇合)二硼(293 mg，1.155 mmol)、乙酸钾(181 mg，1.848 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.7 mg，0.046 mmol)在1,4-二噁烷(4.0 mL)中的混合物在密封管中搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅胶和Celite?的垫过滤，并且随后浓缩至干燥，从而得到粗产物(306 mg) (68%的标题化合物，26%的脱硼副产物)，将该产物用于下一步，而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 697 (M+H+)。
步骤7：5-环丙基-6-(N-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将盐酸水溶液(4 mL，1 N)加入到5-环丙基-6-(N-(3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (306 mg)在THF (4.0 mL)和MeOH (0.8 mL)中的溶液中。在N2下，将混合物加热至70 ℃过夜。将混合物冷却至室温，并在减压下除去有机溶剂。粗品用EtOAc稀释，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干燥。随后，向粗品中加入MeOH (6 mL) ，并搅拌15分钟，形成白色固体，将其过滤，从而获得170 mg粗产物(90%纯度)。通过硅胶层析(0-100% EtOAc，在DCM中；随后0-10% MeOH，在DCM中)纯化50 mg粗产物，从而获得5-环丙基-6-(N-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (17 mg，产率6.24%)。使用MeOH洗涤另一份120 mg粗产物，并干燥以获得5-环丙基-6-(N-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(106 mg，产率36.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 (br. s., 1 H), 0.81 (br. s., 2 H), 0.97 (br. s., 1 H), 2.06 (br. s., 1 H), 2.84 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 7.02 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.97 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.49 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 553 (M+H+)。
实施例25：6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-4-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：6-(N-(3-氯-4-(3-羟基丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在密封管中，将6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(327 mg，0.552 mmol)、烯丙醇(0.475 mL，6.9 mmol)、乙酸钯(II) (29 mg，0.132 mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(108 mg，0.26 mmol)和三乙胺(0.7 mL，4.9 mmol)在DMSO (2 mL)和1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(2 mL)中的混合物在135℃加热59小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶 (己烷: 乙酸乙酯)上的层析获得75 mg (24%)的 6-(N-(3-氯-4-(3-羟基丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.84 - 7.97 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.29 - 7.32 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 3 H) 5.77 - 5.97 (m, 1 H) 5.51 - 5.63 (m, 1 H) 5.17 (s, 1 H) 4.34 - 4.46 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 0.99 - 1.10 (m, 1 H) 0.77 - 0.93 (m, 2 H) 0.48 - 0.73 (m, 1 H)。)。LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向6-(N-(3-氯-4-(3-羟基丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(83 mg，0.146 mmol)和DIEA (0.076 mL，0.438 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的混合物中加入甲基氯甲基醚(0.024 mL，0.321 mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩，从而获得作为白色泡沫的6-(N-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(76 mg，85%)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.38 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.94 (m, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 5.22 (s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.34 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.87 - 2.29 (m, 1 H) 0.14 - 1.47 (m, 4 H)。LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-4-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮下，将双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(I) (2.054 mg，3.06 μmol)和二苯基膦基丁烷(2.61 mg，6.12 μmol)溶解在THF (1 mL)中。加入6-(N-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (75 mg，0.122 mmol)在THF (1 mL)中的溶液。搅拌10分钟后，加入频那醇硼烷(1M，在THF中) (0.367 mL，0.367 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，并使用己烷:EtOAc将残留物进行硅胶层析，从而获得包含47%的标题化合物的混合物。向此物质中加入THF (1 mL)和1N HCl水溶液(1 mL，1.00 mmol)。在70℃加热18小时后，蒸发溶剂，并通过反相HPLC (C18，乙腈:水和0.1%甲酸)纯化残留物，从而获得作为白色固体的标题化合物 (7.8 mg, 10.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 8.41 - 8.50 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.32 - 7.52 (m, 5 H) 7.17 (s, 1 H) 4.12 - 4.27 (m, 1 H) 3.62 - 3.83 (m, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 1.17 - 1.32 (m, 1 H) 0.92 - 1.06 (m, 2 H) 0.72 - 0.90 (m, 2 H) 0.46 (m, 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
实施例26：(3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸
步骤1：6-((3-溴苯基)氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将6-氨基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.00 g，2.95 mmol)、(3-溴苯基)硼酸(1.184 g，5.89 mmol)、乙酸铜(II) (0.803 g，4.42 mmol)、三乙胺(1.232 mL，8.84 mmol)和4? 分子筛(2 g)的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将溶剂蒸发并通过硅胶层析(己烷:EtOAc)纯化残留物，从而获得6-((3-溴苯基)氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(740 mg，51%)。LCMS (m/z, ES+) = 494, 496 (M+H, M+2)。
步骤2：6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
在-78℃，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M，在THF中) (1.93 mL，1.93 mmol)的溶液滴加到6-((3-溴苯基)氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(734 mg, 1.48 mmol)在THF (10 mL)中的溶液ZH 。将混合物搅拌45分钟，并且随后在-78℃加入甲磺酰氯化物(0.463 mL，5.94 mmol)在THF(1.5 mL)中的溶液。在完全加入后，允许反应混合物升温至室温过夜。加入水和EtOAc。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶层析(己烷:EtOAc)纯化残留物，从而获得作为黄色固体的6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(318 mg，37%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.20 (s, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.43 (s, 4 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 1.28 - 1.37 (m, 3 H) 0.71 - 1.14 (m, 4 H) 0.41 (m, 1 H)。%)。LCMS (m/z, ES+) = 572, 574 (M+H, M+2)。
步骤3：6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸
将一水合氢氧化锂(68.5 mg，1.630 mmol)加入到6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(311 mg，0.543 mmol)在THF:MeOH:水/3:1:1 (10 mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。使用2N HCl水溶液酸化混合物，并蒸发可挥发的溶剂。残留物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，从而获得作为黄色固体的6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸(309 mg，定量的)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δppm 8.01 - 8.13 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.54 (t, J=1.95 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.21, 1.37 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 2.11 (s, 1 H) 0.74 - 1.18 (m, 3 H) 0.48 - 0.74 (m, 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 544, 546 (M+H, M+2)。
步骤4：6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温下，将HATU (2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯, 237 mg，0.624 mmol)加入到6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸(283 mg，0.520 mmol)、盐酸甲胺(70.2 mg，1.040 mmol)和DIEA (0.318 mL，1.819 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液。将混合物搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶层析(己烷:乙酸乙酯)纯化残留物，从而获得作为淡黄色固体的6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(230 mg，79%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=8.98, 5.47 Hz, 2 H) 7.60 (t, J=2.05 Hz, 1 H) 7.27 - 7.54 (m, 5 H) 7.18 (s, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 0.65 - 1.09 (m, 3 H) 0.41 (m, 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M+H, M+2)。
步骤5：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在微波反应器中，将6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(221 mg，0.396 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.134 mL，0.793 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(32.4 mg，0.040 mmol)和碳酸钠(126 mg，1.189 mmol)在二噁烷:水/4:1 (5 mL)中的混合物在130℃加热30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将溶剂蒸发，并通过硅胶层析(己烷:EtOAc)纯化，从而获得作为粘性灰白色泡沫的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(171 mg，纯度85%)。LCMS (m/z, ES+) = 505 (M+H+)。将此材料用于下一步，而无需进一步的纯化。
步骤6：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气下，将双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(I) (5.29 mg，7.88 μmol)和二苯基膦基丁烷(6.72 mg，0.016 mmol)溶解在THF (2 mL)中。加入5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(159 mg，0.315 mmol)在THF (2 mL)中的悬浮液。搅拌10分钟后，加入频那醇硼烷(1M，在THF中) (0.95 mL，0.945 mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残留物进行硅胶层析(二氯甲烷:甲醇)，从而获得5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(75 mg，38%，82%纯度)。将此材料用于下一步，而无需进一步的纯化。LCMS (m/z, ES+) = 633 (M+H+)。
步骤7：(3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸
将高碘酸钠(380 mg，1.78 mmol)和1N HCl水溶液(1.5 mL，1.5 mmol)加入到5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(75 mg，0.119 mmol)在THF (3 mL)ZH2的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃搅拌10分钟，随后升温至室温。1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并且分离有机层，并使用5%硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并对残留物进行反相 HPLC (C18，乙腈:水和0.1%甲酸)，从而获得作为白色粉末的标题化合物(22 mg，34%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 8.42 - 8.53 (m, 1 H) 8.06 - 8.13 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.34 - 7.46 (m, 3 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.48 - 2.55 (m, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 1 H) 0.94 - 1.11 (m, 1 H) 0.75 - 0.94 (m, 4 H) 0.47 (m, 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 551 (M+H+)。
实施例27：6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：6-(N-(3-氯-4-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
对6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (1.00 g，1.69 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(138 mg，0.169 mmol)、碳酸钠(537 mg，5.07 mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(0.573 mL，3.38 mmol)在1,4-二噁烷和水的9:1混合物(20 mL)中的混合物进行脱气，并在80o加热16小时。将混合物冷却至室温，随后倾入水中，并使用EtOAc (3x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析 (硅胶，0-50% EtOAc/己烷的梯度)纯化淡棕色油状残留物，从而获得作为白色固体的标题化合物(821 mg，90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.46 (q, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.34 - 7.47 (m, 4H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 3.39 - 3.47 (m, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 0.73 - 1.03 (m, 3H), 0.36 - 0.55 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 539 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(3-氯-4-甲酰基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用四氧化锇的溶液(叔丁醇中2.5%，0.415 mL，0.033 mmol)处理6-(N-(3-氯-4-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (890 mg，1.65 mmol)在1:1 THF/水(36 mL)中的悬浮液，并搅拌数分钟。使用高碘酸钠(883 mg，4.13 mmol)处理所得的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用1:1 水/盐水(1x)，随后使用盐水(1x)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并在减压下浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中，过滤，并将滤液通过快速层析 (硅胶，0-50% EtOAc/己烷的梯度)纯化，从而获得作为白色固体的标题化合物(0.45 g，50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.45 - 8.53 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 8.01 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 3H), 7.31 (dd, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 0.68 - 1.02 (m, 3H), 0.42 - 0.58 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
步骤3：6-(N-(3-氯-4-(1-羟基烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(3-氯-4-甲酰基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.25 g，0.46 mmol)在THF (10 mL)中的溶液冷却至0o，并使用乙烯基溴化镁(在THF中1 M，1.02 mL)处理。随着浴的融化，允许反应混合物升温至室温。5小时后，将反应混合物倾入到饱和的氯化铵中，并使用EtOAc (2x)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。通过快速层析 (硅胶，0-60% EtOAc/己烷的梯度)纯化，获得作为白色泡沫的标题化合物(188 mg，72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.45 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.04 - 5.11 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 0.76 - 1.07 (m, 3H), 0.39 - 0.54 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
步骤4：6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向6-(N-(3-氯-4-(1-羟基烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(210 mg，0.37 mmol)在THF (7 mL)中的溶液中加入DIEA (0.084 mL，0.48 mmol)和氯甲基甲基醚(0.16 mL，2.12 mmol)。将反应混合物在50o加热过夜。加入另一部分的DIEA (0.32 mL，1.85 mmol)，并继续加热另一个5小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析 (硅胶，0-60% EtOAc/己烷的梯度)纯化，获得作为无色油的标题化合物(175 mg，77%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.45 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.53 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.88 (ddd, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.18 - 5.30 (m, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 0.92 - 1.06 (m, 1H), 0.75 - 0.91 (m, 2H), 0.39 - 0.51 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
步骤5：6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用Rh(CO)Cl(PPh3)2 (14 mg，0.02 mmol)处理6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(125 mg，0.20 mmol)在THF (10 mL)中的溶液，用氮吹扫，并且使用频哪醇硼烷的溶液(在THF中，1 M，1.22 mL)处理。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩。将残留物溶解在THF (10 mL)，并使用(Ir(COD)Cl)2 (13.7 mg，0.02 mmol)和DPPE (1,2-双（二苯膦基）乙烷，16.3 mg，0.041 mmol)处理。搅拌5分钟后，加入频哪醇硼烷的溶液(在THF中，1 M，1.22 mL)。将反应混合物搅拌2小时，并在减压下浓缩。单独地，使用相同的步骤顺序，使用成比例数量的相同试剂，对6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(49 mg，0.08 mmol)重复上述流程。对这两种残留物进行快速层析 (硅胶，0-100% EtOAc/己烷的梯度)纯化，从而获得浅黄色油，将其转入下一步而不进行表征。将所述油溶解在THF (5 mL)和1N HCl (5 mL)中，并在70o加热16小时，此时，加入甲醇(1 mL)，并继续加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷，随后是0-3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度)纯化，获得作为灰白色泡沫的标题化合物(32 mg，2步合计19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.45 (q, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 - 8.01 (m, 2H), 7.34 - 7.54 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 1.49 - 1.63 (m, 1H), 0.76 - 1.09 (m, 5H), 0.35 - 0.55 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
实施例28：6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体1
步骤1：6-(N-(3-氯-4-(1-羟基烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体1和2
将6-(N-(3-氯-4-甲酰基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.17 g，2.16 mmol)在THF (20 mL)中的溶液冷却至0o，并使用乙烯基溴化镁(1M，在THF中，4.76 mL)处理。随着浴的融化，允许反应混合物升温至室温。数小时后，加入另一部分的乙烯基溴化镁(0.43 mL)。继续搅拌，并将反应混合物倾入到饱和氯化铵中，并使用EtOAc (2x)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，0-60% EtOAc/己烷的梯度)纯化，获得作为白色泡沫的标题化合物 (0.87 g，71%)。通过超临界流体层析(Chiral Tech ADH，30%甲醇，140巴，40℃，90 mL/min)分离对映体。两种对映体都是白色泡沫。较早洗脱的对映体1重量为380 mg，且较晚洗脱的对映体2重量为370 mg。对映体 #1：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.44 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.40 - 0.53 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。对映体 #2：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.44 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 0.76 - 1.06 (m, 3H), 0.40 - 0.54 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体1
向6-(N-(3-氯-4-(1-羟基烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体1 (350 mg，0.62 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入DIEA (0.32 mL，1.85 mmol)和氯甲基甲基醚(0.12 mL，1.54 mmol)。将反应混合物在50o加热过夜。加入另一部分的DIEA (0.32 mL，1.85 mmol)和氯甲基甲基醚(0.12 mL，1.54 mmol)，并继续加热另一个24小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，0-50% EtOAc/己烷的梯度)纯化，获得作为无色半固体的标题化合物(350 mg，93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.46 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 2H), 7.35 - 7.52 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.87 (ddd, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.17 - 5.29 (m, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 1H), 0.73 - 0.89 (m, 2H), 0.37 - 0.50 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
步骤5：6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体1
6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体1 (52 mg，0.085 mmol)在THF (5 mL)中的溶液用(Ir(COD)Cl)2 (5.7 mg，8.5 μmol)和DPPE (6.8 mg，0.017 mmol)处理。搅拌25分钟后，加入频哪醇硼烷的溶液(在THF中，1 M，0.25 mL)。将反应混合物搅拌0.5小时，并在减压下浓缩。单独地，使用成比例数量的试剂，对6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体1 (296 mg，0.48 mmol)重复上述流程。对这两种残留物进行快速层析 (硅胶，0-100% EtOAc/己烷的梯度)纯化，从而获得无色油，将其转入下一步而不进行表征。将所述油溶解在THF (10 mL)、1N HCl (10 mL)和MeOH (1 mL)中，并在70o 加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析 (硅胶，0-100%的乙酸乙酯/二氯甲烷，随后是0-3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度)纯化，随后冻干，获得作为蓬松白色固体的标题化合物(85 mg，2步合计25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.40 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.34 - 7.56 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.29 - 5.37 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 1.50 - 1.73 (m, 1H), 0.75 - 1.08 (m, 5H), 0.37 - 0.56 (m, 1H)。
LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
实施例29：6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体2
步骤1：6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体2
向6-(N-(3-氯-4-(1-羟基烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体2 (340 mg，0.58 mmol)在THF (7 mL)中的溶液中加入DIEA (0.42 mL，2.39 mmol)和氯甲基甲基醚(0.14 mL，1.79 mmol)。将反应混合物在50o加热过夜。加入另一部分的DIEA (0.42 mL，2.39 mmol)和氯甲基甲基醚(0.14 mL，1.79 mmol)，并继续加热另一个24小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶，0-50% EtOAc/己烷的梯度)纯化，获得作为无色半固体的标题化合物(342 mg，93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.45 - 8.51 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 2H), 7.37 - 7.54 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.89 (ddd, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.18 - 5.32 (m, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.41 - 0.51 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
步骤2：6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体2
6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体2 (340 mg，0.56 mmol) 在THF (15 mL)中的溶液用(Ir(COD)Cl)2 (37 mg，0.055 mmol)和DPPE (44 mg，0.11 mmol)处理。搅拌30分钟后，加入频哪醇硼烷的溶液(在THF中，1 M，1.66 mL)。将反应混合物搅拌0.5小时，并在减压下浓缩。对残留物进行快速层析 (硅胶，0-100% EtOAc/己烷的梯度)纯化，从而获得无色油，将其转入下一步而不进行表征。将所述油溶解在THF (10 mL)、1N HCl (10 mL)和MeOH (1 mL)中，并在70o加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析 (硅胶，0-100%的乙酸乙酯/二氯甲烷，随后是0-3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度)纯化，随后冻干，获得作为蓬松白色固体的标题化合物(124 mg，2步合计38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.42 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 - 8.02 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 1.49 - 1.64 (m, 1H), 0.77 - 1.07 (m, 5H), 0.41 - 0.52 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
实施例30：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环己二烯-6-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯
在室温，在氮气气氛下，向Cs2CO3 (17.5 g，53.8 mmol)在DMF (20 ml)中的搅拌悬浮液中加入丙二酸二甲酯(2.57 mL，22.4 mmol)。随后，在室温下滴加6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (10.0 g，17.9 mmol) 在DMF (50 mL)中的经过超声处理的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水稀释，并使用EtOAc (3 x 40mL)萃取。将有机层用水(3 x 50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物与乙醚一起研磨，并通过过滤收集固体，从而获得标题化合物，产率为68%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.51 (m, 3H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 5.45 - 5.56 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 9H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 0.82 - 1.00 (m, 2H), 0.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 0.29 - 0.50 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 654 (M+H+)。
步骤2：2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)乙酸
向2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(10.0 g，15.3 mmol)在1:1:1 THF/MeOH/水中的搅拌溶液中加入3N NaOH水溶液 (20 mL)。将所得混合物在55℃加热15小时。将反应混合物冷却至室温，并使用5N HCl水溶液处理至pH 5。使用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取水层。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。残留物与甲醇和乙醚一起研磨，并且通过过滤收集固体，从而获得标题化合物，产率为75%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.52 (br. s., 1 H) 8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.96 (d, J=3.32 Hz, 4 H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 0.85 (d, J=3.13 Hz, 3 H) 0.48 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 583 (M+H+)。
步骤3：2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)乙酸甲酯
在 0℃，向2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)乙酸(2.00 g，3.44 mmol)在10 mL的1:1 DMF/MeOH中的搅拌溶液中加入己烷中的2 M TMS（三甲基甲硅烷基）-重氮甲烷(0.786 g，6.88 mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。将反应物用水稀释，并萃取到EtOAc中。将乙酸乙酯溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，从而获得标题化合物，产率为70%。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.04 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 7.88 (br. s., 0 H) 7.80 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.28 (dd, J=9.18, 1.95 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 6.13 (br. s., 1 H) 3.88 (s, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 2.93 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 2.79 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 0.67 - 0.98 (m, 3 H) 0.49 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 596 (M+H+)。
步骤4：2-(2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)乙酸甲酯
在20%钯/碳的存在下，对2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)乙酸甲酯(1.00 g，1.68 mmol)在THF (10 mL)中的溶液进行常压氢化。10小时后，使用氮吹扫反应容器，通过硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液在减压下浓缩至干燥。对粗材料进行快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)，从而获得标题化合物，产率为65%。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.18 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 3.68 (s, 3H) 3.52 (s, 2 H) 3.14 - 3.20 (m, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 3 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 0.96 (br. s., 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 566 (M+H+)。
步骤5：6-(N-(4-氨基-3-(2-羟基乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0℃，向2-(2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)乙酸甲酯(500 mg, 0.884 mmol) 在THF (6 mL)中的溶液中加入3.5M 氢化铝锂/THF (0.20 mL，0.71 mmol)。在0℃搅拌45分钟后，通过含水后处理(aqueous work-up)，随后快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)，获得标题化合物，产率为65%。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.89 (dd, J=7.82, 5.47 Hz, 1 H) 7.70 (s, 0 H) 7.40 (s, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 6.61 - 6.73 (m, 1 H) 5.78 (br. s., 0 H) 3.89 (t, J=5.96 Hz, 1 H) 3.18 (s, 2 H) 3.10 - 3.24 (m, 3 H) 3.00 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 2.76 (t, J=5.86 Hz, 1 H) 2.29 (br. s., 0 H) 0.99 (br. s., 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 538 (M+H+)。
步骤6：6-(N-(4-溴-3-(2-羟基乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向保持在0℃的6-(N-(4-氨基-3-(2-羟基乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(250 mg，0.465 mmol)在MeCN (1 mL)中的溶液中加入溶解在水(0.50 mL)中的亚硝酸钠(80 mg，1.16 mmol)，随后加入48% HBr水溶液(0.25 mL)。将所得混合物用48% HBr水溶液(0.30 mL)中的溴化铜(I) (133 mg，0.930 mmol)处理。在60℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩至干燥。通过快速层析(硅胶，己烷/EtOAc)纯化粗产物，从而获得标题化合物，产率为65%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.36 - 8.51 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=8.89, 5.37 Hz, 2 H) 7.49 - 7.62 (m, 1 H) 7.31 - 7.49 (m, 3 H) 7.09 - 7.26 (m, 2 H) 4.69 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 2 H) 3.30 - 3.40 (m, 3 H) 2.72 - 2.87 (m, 5 H) 2.04 - 2.22 (m, 1 H) 0.70 - 1.06 (m, 3 H) 0.41 (br. s., 1 H)。)。LCMS (m/z, ES+) = 601,603 (M+H+)。
步骤7：5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环己二烯-6-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮吹扫下，向6-(N-(4-溴-3-(2-羟基乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (100 mg，0.166 mmol)在1,4-二噁烷 (4 mL)和水(1.0 mL) 的脱氧的溶液中加入K2CO3 (92 mg，0.665 mmol)，随后加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (84 mg，0.33 mmol)和PdCl2(dppf) (12.16 mg，0.017 mmol)。随后，将反应混合物加热至70℃，保持2小时。将混合物冷却至室温并过滤以除去固体。用水稀释滤液，并用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩至干燥。通过RP-HPLC (C18，MeCN/水/0.1%甲酸)纯化粗产物，从而提供标题化合物，产率为65%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.89 (dd, J=8.60, 5.28 Hz, 2 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.57-7.62 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 5.79 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 4.19 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.01 (d, J=4.89 Hz, 3 H) 2.89 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.02 (br. s., 1 H) 0.83 (br. s., 2 H) 0.61 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 549 (M+H+)。
实施例31：6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯
在剧烈搅拌下，将55.0 g (123 mmol)的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺、36.7 g (184 mmol)的5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯，和39.1 g (369 mmol)的碳酸钠在400 mL 的DMF中的混合物加热至70℃。72小时后，LCMS指示接近完全反应。将混合物冷却至室温，用300 mL EtOAc稀释，并通过硅藻土床过滤以除去固体。将滤饼用EtOAc 洗涤，直到滤液变成无色，由此得到1.2 L的总滤液体积。将滤液转移到分液漏斗，使用1.4 L的5% NaCl水溶液分配，并进行相分离。使用另外两个300 mL部分的EtOAc提取水溶液。使用95% NaCl水溶液 (2x)、饱和NaCl水溶液 (1x)洗涤合并的EtOAc 溶液，经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩至约200 mL。在这一点上，固体开始结晶。将悬浮液用200 mL DCM稀释，并将悬浮液搅拌过夜。随后，将悬浮液在冰水浴中冷却2小时，并且通过真空过滤收集固体。将滤饼用冷的1:1 EtOAc/DCM洗涤两次，抽气干燥30分钟，并且随后真空干燥过夜，从而获得作为淡黄色固体的59.6 g (83%)的5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.52 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H) 7.57 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=9.07, 2.73 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 1.87 - 2.04 (m, 1 H) 0.87 (m, 2 H) 0.73 (m, 1 H) 0.46 (m, 1 H)。LCMS(ESI): 582 (M+H+)。
步骤2：2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
通过鼓入氢气10分钟，将59.5 g (102 mmol)的5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯和6.0 g的10% Pd(C)在 1.2 L的2:1 THF/EtOH中的搅拌悬浮液用氢饱和，并且随后在室温下进行球囊氢化(balloon hydrogenation)。6小时后，LCMS指示完全反应。24小时后，将混合物用氮吹扫，通过硅藻土过滤去除催化剂，并且将滤液在减压下浓缩至干燥，从而获得淡黄色固体。将此材料从热EtOAc中再结晶，从而获得42.2 g的作为白色固体的2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。将滤液在减压下浓缩至干燥，从而获得另外13.0 g 作为淡黄色泡沫的2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，通过LCMS测定为95%纯。将两批次合并，获得总产率为55.2 g (98%) 的2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.46 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 3 H) 7.61 (dd, J=8.98, 2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 6.76 - 6.86 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.25 - 2.38 (m, 1 H) 0.82 - 1.10 (m, 3 H) 0.42 (m, 1 H)。LCMS(ESI): 552 (M+H+)。
步骤3：2-氨基-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
将55.0 g (100 mmol) 2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯在320 mL的DMF中的悬浮液加热至60℃。将所得黄色溶液使用一整份的14.0 g (105 mmol)的NCS处理。溶液颜色快速地变暗。5分钟后，LCMS指示完全转化成期望的氯化合物。将溶液冷却至室温，并使用1L的EtOAc稀释。将所得溶液使用5% NaCl水溶液 (1x1L)、5%亚硫酸氢钠水溶液 (2x200 mL)、饱和碳酸氢钠水溶液 (3x200 mL)，和饱和盐水溶液 (1x200mL)洗涤。将溶液经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩至干燥，从而获得作为棕色固体的58.0 g (99%)的2-氨基-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。将此材料用于下一步，而无需纯化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.46 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 3 H) 7.90 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 6.93 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 0.84 - 1.11 (m, 3 H) 0.40 (br. s., 1 H)。LCMS(ESI): 586 (M+H+)。
步骤4：2-溴-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
向装备磁力搅拌器的1L三颈烧瓶中加入58.0 g (99.0 mmol)的2-氨基-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，随后加入500 mL的MeCN，并且随后加入500 mL的48% HBr水溶液。将深棕色溶液在冰水/盐水浴中冷却至0℃，并且使用8.20 g (119 mmol)的亚硝酸钠在50 mL的水中的溶液处理5分钟的时段。30分钟后，LCMS指示起始材料的完全消耗。将溶液使用 18.5 g (129 mmol)的CuBr处理2分钟，随后升温至50℃。在50℃30分钟之后，LCMS指示完全反应。将溶液冷却至室温，并在 1L的EtOAc和1.5 L的水之间分配。进行相分离，并使用EtOAc (2x200 mL)萃取水溶液。将合并的EtOAc溶液使用5% NaCl水溶液 (1x1L)、5%亚硫酸氢钠水溶液 (2x300 mL)、饱和碳酸氢钠水溶液 (2x300 mL)，饱和盐水溶液 (1x300mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。通过硅胶垫过滤除去干燥剂，并将滤液在减压下浓缩至干燥 ，从而获得作为红棕色泡沫的64.3 g的2-溴-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯粗品。将粗产物用于下一步，而无需进一步纯化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.50 (q, J=4.29 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 2 H) 7.79 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.93 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 3 H) 3.45 - 3.53 (m, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 0.71 - 1.07 (m, 3 H) 0.40 (br. s., 1 H)。LCMS(ESI): 649 (M+H+)。
步骤5：6-(N-(4-溴-3-氯-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将54.3 g (84.0 mmol)的2-溴-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯粗品在 351 mL的无水THF和39 mL的无水MeOH中的溶液在冰水/盐水浴中冷却至-5℃ (内部温度)。通过加料漏斗以一定速率向搅拌的溶液中加入125 mL (251 mmol)的2M LiBH4/THF，从而维持温度低于5℃。加入需要35分钟。随后，将盐水浴替换为冰水浴，并继续搅拌溶液。另一个1.5小时后，LCMS指示完全反应。通过加入200 mL的饱和碳酸氢钠水溶液，随后加入400 mL的水和600 mL的EtOAc，将溶液淬灭。将混合物剧烈搅拌30分钟，随后转移到分液漏斗。在相分离后，固体保留在水相中，因此，加入另外200 mL的水，并且振荡混合物，并再次进行相分离。使用EtOAc (2x200 mL)萃取水溶液。使用5% NaCl水溶液 (1x)、饱和盐水(1x)洗涤合并的EtOAc溶液，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干，从而获得作为橙棕色泡沫的54.5 g的6-(N-(4-溴-3-氯-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。将此粗材料用于下一步，而无需纯化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.45 - 8.54 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.93, 5.41 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 5.64 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 3.45 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 0.75 - 1.06 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H)。LCMS(ESI): 623 (M+H+)。
步骤6：6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用42.1 mL (241 mmol)的DIEA，随后使用15.3 mL (201 mmol)的MOM-Cl处理50.0 g (80.0 mmol)的6-(N-(4-溴-3-氯-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺粗品在500 mL的THF中的溶液，并且在搅拌下将所得溶液加热至50℃。18小时后，LCMS指示完全反应。将溶液冷却至室温，使用600 mL的EtOAc稀释，随后使用600 mL的水稀释。在剧烈搅拌10分钟后，将混合物转移到分液漏斗，并进行相分离。使用一个另外200 mL部分的EtOAc提取含水相。使用5%柠檬酸和5% NaCl的水溶液(3x300 mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x300 mL)、饱和盐水(1x300 mL)洗涤合并的EtOAc溶液，并经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并将滤液在减压下浓缩至干燥，从而获得橙棕色泡沫。将此材料溶解在250 mL的EtOAc中，并在搅拌下将溶液加热至回流。在5分钟的时段内，向此溶液中加入375 mL的己烷以保持回流温度。随后，允许溶液在搅拌下冷却至室温，这期间结晶出浅黄褐色的固体。2小时后，将溶液在冰水浴中冷却，并搅拌另外的2小时。通过过滤，在中型烧结漏斗中收集固体。使用 250 mL的冷3:2 己烷/EtOAc洗涤滤饼，通过吸滤干燥30分钟，并且随后真空干燥，从而获得作为浅黄褐色的固体的36.4 g的6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 (q, J=4.30 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.94 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 0.74 - 1.05 (m, 3 H) 0.44 (br. s., 1 H)。
步骤7：6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将46.4 g (69.7 mmol)的6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺、44.2 g的双(频哪醇合)二硼 (174 mmol)、27.4 g (279 mmol)的乙酸钾，和2.10 g (3.48 mmol)的Pd(dppb)Cl2 在350 mL的1,4-二噁烷中的混合物用氮吹扫15分钟，随后在氮气下，加热至108℃。22小时后，LCMS显示起始材料完全转化成期望产物/质子化副产物(由氢代替溴)的84:16混合物。将此混合物冷却至室温，与来自1 g规模实验性反应的粗反应混合物合并，并使用500 mL的EtOAc稀释。将混合物通过硅胶垫过滤以除去固体，并将滤液在减压下浓缩，从而获得作为浅黄褐色固体的93.1 g的 6-(N-(3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。LCMS(ESI): 713 (M+H+)。将此材料溶解在524 mL的5:1 THF/MeOH中，并使用440 mL的1N HCl水溶液处理所述溶液。快速沉淀出黄褐色固体。将此混合物加热至70℃。所述固体慢慢溶解得到黄色溶液。18小时后，LCMS指示完全反应。将溶液冷却至约40℃，并倾入1L的水和1L的MTBE的快速搅拌的混合物中。向此混合物中加入440 mL的1N NaOH水溶液。随后，通过加入3N NaOH水溶液，将pH调整至约12-13。将此混合物转移到分液漏斗并进行相分离。通过TLC和LCMS对两个相的分析指出期望产物与质子化副产物的几乎完全的分离。使用MTBE (3x250 mL)洗涤水相，随后使用浓HCl 处理至约2的pH。使用EtOAc (4x500 mL)萃取所得的浑浊溶液。使用5%盐水溶液(1x)、饱和盐水溶液(1x)洗涤合并的EtOAc萃取物，并经硫酸钠干燥。通过硅藻土垫过滤除去干燥剂，从而获得浅黄色滤液。将滤液在减压下浓缩至干燥，从而获得39.0 g的黄褐色泡沫。将此材料溶解在400 mL的MeCN中。在搅拌下，通过加料漏斗在40分钟的时段内向所得溶液缓慢加入800 mL的0.1N HCl水溶液。在加入早期，在溶液中接种小量的此前制备的结晶的6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其诱导剧烈的结晶化。将悬浮液在室温下搅拌过夜。通过真空过滤收集固体，使用2:1 MeCN水冲洗。将此材料吸气干燥1小时，并且随后在真空中干燥至恒重，从而获得作为灰白色粉末的28.8 g (71%)的6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.18 (s, 1 H) 8.50 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 4.97 (s, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 0.92 - 1.04 (m, 1 H) 0.82 (br. s., 2 H) 0.49 (br. s., 1 H)。LCMS(ESI): 569 (M+H+)。
实施例32：药物组合物
成分 量 (mg/片)
实施例15的化合物，喷雾干燥的分散体 14.00
微晶纤维素 (~100 μm) 5.50
微晶纤维素 (~20 μm) 4.31
交联羧甲基纤维素钠 0.752
胶体二氧化硅 0.25
硬脂酸镁 0.188
片剂总重 (mg/片) 25.0
可以在丙酮中制备4-((N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)甲基)-2-氟苯基硼酸和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的溶液，以用于喷雾干燥。可将溶液喷雾干燥，并且随后可将所得粉末干燥。这样可以提供无定形的喷雾干燥的分散体。随后，喷雾干燥的分散体可以与微晶纤维素(~20 μm 粒径)混合。可加入交联羧甲纤维素钠, 胶体二氧化硅和微晶纤维素(~100 μm 粒径)并混合。随后，可加入硬脂酸镁并进一步混合。随后，可将混合物压制成片剂。
实施例33：药物组合物
组分 量(mg/片)
实施例15的化合物，喷雾干燥的分散体 420
微晶纤维素 (~100 μm) 165
微晶纤维素 (~20 μm) 129.3
交联羧甲基纤维素钠 22.56
胶体二氧化硅 7.5
硬脂酸镁 5.64
片剂总重 (mg/片) 750
使用上表所述的量，根据实施例32的方法可制备片剂。
实施例34：药物组合物
组分 量(mg/片)
实施例15的化合物，喷雾干燥的分散体 420
病毒唑 400
微晶纤维素 (~100 μm) 165
微晶纤维素 (~20 μm) 129.3
交联羧甲基纤维素钠 22.56
胶体二氧化硅 7.5
硬脂酸镁 5.64
片剂总重 (mg/片) 1150
使用上表所述的量，根据实施例32的方法可制备进一步包含病毒唑的片剂。
实施例35：药物组合物
组分 量 (mg/片)
实施例15的化合物，喷雾干燥的分散体 420
利托那韦 100
微晶纤维素(~100 μm) 165
微晶纤维素(~20 μm) 129.3
交联羧甲基纤维素钠 22.56
胶体二氧化硅 7.5
硬脂酸镁 5.64
片剂总重(mg/片) 850
使用上表所述的量，根据实施例32的方法可制备进一步包含利托那韦的片剂。

Claims (13)

1.在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒(HCV)的方法，其包括施用式(II)的化合物或其药学可接受的盐和第二治疗剂，
其中：
R独立地选自卤素、C1-6烷基、烷氧基、-CN、-CF3、任选被卤素取代的-O-C6 – 10芳基和任选被卤素取代的-O-杂芳基；
R1 是–C(O)OH、-C(O)NHR5或杂环基；
R2是C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(H)F2、-CF3或-OR6；
R3是 -S(O)2R7或-C(O)R7；
R4是
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b) C6-10芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、–C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任意的环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是氢、C1-6烷基、羟基或-OR6；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7 是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8、R9和R12各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9，或者R8、R9和R12和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基，该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；
m是1、2或3；
所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3 解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
2.在需要其的人中治疗丙型肝炎病毒(HCV)的方法，其包括施用式(IIB)的化合物或其药学可接受的盐和第二治疗剂，
其中：
R是F或Cl；
R1是-C(O)NHR5；
R2是C3-6环烷基；
R3是-S(O)2R7；
R4是
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代，且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b) C6 – 10芳基，其被B(R8)(R9)或XB(R8)(R9)取代，且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10 、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任一个环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是C1-6烷基；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8和R9各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基，该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基,，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；
所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
3.一种组合物，其包含施用式(II)的化合物或其药学可接受的盐和第二治疗剂，
其中：
R独立地选自卤素、C1-6烷基、烷氧基、-CN、-CF3、任选被卤素取代的-O-C6 – 10芳基和任选被卤素取代的-O-杂芳基；
R1是-C(O)OH、-C(O)NHR5或杂环基；
R2是C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(H)F2、-CF3或-OR6；
R3是-S(O)2R7或-C(O)R7；
R4是
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b) C6 – 10芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任一个环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是氢、C1-6烷基、羟基或-OR6；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8、R9和R12各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9，或R8、R9和R12和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基，该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基,，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；
m是1、2或3；
所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
4.一种组合物，其包含式(IIB)的化合物或其药学可接受的盐和第二治疗剂，
其中：
R是F或Cl；
R1是-C(O)NHR5；
R2是C3-6环烷基；
R3是-S(O)2R7；
R4是
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代，且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b) C6 – 10芳基，其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代，且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任一个环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是C1-6烷基；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8和R9各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、oxo、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基，该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基,，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
5.一种药物组合物，其包含式(II)的化合物或其药学可接受的盐和第二治疗剂或其药学可接受的盐；和药学可接受的载体，
其中：
R独立地选自卤素、C1-6烷基、烷氧基、-CN、–CF3、任选被卤素取代的-O-C6 – 10芳基和任选被卤素取代的-O-杂芳基；
R1是–C(O)OH、-C(O)NHR5或杂环基；
R2是C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(H)F2、-CF3或-OR6；
R3是-S(O)2R7或-C(O)R7；
R4是
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b) C6-10芳基，其被B(R8)(R9)、X B(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或任选被羟基或羟基烷基取代的Het取代；且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任一个环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是氢、C1-6烷基、羟基或-OR6；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8、R9和R12各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9，或R8、R9和R12和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基，该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基,，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；
m是1、2或3；
所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
6.一种药物组合物，其包含式(II)的化合物或其药学可接受的盐和第二治疗剂或其药学可接受的盐；和药学可接受的载体，
其中：
R是F或Cl；
R1是-C(O)NHR5；
R2是C3-6环烷基；
R3是-S(O)2R7；
R4是
(a) 杂芳基，其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代，且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
(b) C6-10芳基，其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代，且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；或
(c) Het，其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基；
Het是5或6元的单环杂环，或8至11元的双环杂环系统，其中任一个环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，其如果是单环，则可以是任选苯并稠和的，或者其可以是任选螺-稠和的，并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成；由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成；或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成；
R5是C1-6烷基；
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基；
R8和R9各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基；或R8和R9和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环，所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子；所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基，该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11)；
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基；
R13是烷氧基；
X是亚烷基或-O-亚烷基,，其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基；所述第二治疗剂选自HCV NS2蛋白酶抑制剂、HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂、HCV NS3解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B复制因子抑制剂、HCV NS5A复制因子抑制剂、HCV NS5B聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV内部核糖体进入位点抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、免疫调节剂、代谢途径抑制剂、干扰素和核苷类似物。
7.权利要求1的方法，其中所述第二治疗剂是干扰素。
8.权利要求7的方法，其中所述干扰素选自：干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素α-2b类似物、干扰素α-2b XL、干扰素alfacon-1、干扰素α-n1、干扰素Ω、HDV-干扰素、聚乙二醇干扰素β、聚乙二醇干扰素λ和干扰素-α5。
9.权利要求8的方法，其中所述干扰素选自干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素α-2b类似物、干扰素alfacon-1和干扰素α-n1。
10.权利要求7-9中任一项的方法，其进一步包括施用核苷类似物。
11.权利要求10的方法，其中所述核苷类似物是病毒唑。
12.权利要求1的方法，其中所述式(II)的化合物选自：
(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；
(2-氯-4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；
4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸；
3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸；
4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸；
4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基硼酸；
4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸；
6-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-基硼酸；
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(二氟甲基)苯基)硼酸；
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸；
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2,6-二氟苯基)硼酸；
(2-氰基-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸；
6-(N-(4-二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸；
(4-(N-(3-氨基甲酰基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯基)硼酸；
6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲磺酰基)苯基)硼酸；
1-(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧杂-1-硼二环[2.2.2]辛烷-1-uide（硼，负离子）；
((4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸；
((2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸；
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氰基苯基)硼酸；
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺；
(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸；
5-环丙基-6-(N-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-4-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸；
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体1；
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，对映体2；
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环己二烯(oxaborinin)-6-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
及其药学可接受的盐。
13.权利要求1的方法，其中所述式(II)的化合物是具有下式的化合物：
。
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