JP2017165732A - 治療方法 - Google Patents
治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017165732A JP2017165732A JP2017064038A JP2017064038A JP2017165732A JP 2017165732 A JP2017165732 A JP 2017165732A JP 2017064038 A JP2017064038 A JP 2017064038A JP 2017064038 A JP2017064038 A JP 2017064038A JP 2017165732 A JP2017165732 A JP 2017165732A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- alkyl
- cyclopropyl
- hcv
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 268
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 187
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 150
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 145
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 106
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 97
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 96
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 89
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 60
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 57
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 56
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 56
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 53
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 48
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 45
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims description 36
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 29
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 claims description 26
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 25
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 25
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 25
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 24
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 20
- 229940124772 HCV-NS5B polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 claims description 20
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 239000000134 cyclophilin inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 229940121759 Helicase inhibitor Drugs 0.000 claims description 19
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 claims description 19
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 18
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 18
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 claims description 18
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 claims description 18
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 18
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940122806 Cyclophilin inhibitor Drugs 0.000 claims description 17
- 229940122750 HCV entry inhibitor Drugs 0.000 claims description 17
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 17
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 17
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 13
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 claims description 12
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 12
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 claims description 12
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NEOYPZNHXOYBJG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-borono-3-chloro-n-methylsulfonylanilino)-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2OC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=C(C(O)=O)C=2C=C(C2CC2)C=1N(S(=O)(=O)C)C1=CC=C(B(O)O)C(Cl)=C1 NEOYPZNHXOYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GQICWWSKHBYUCO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-chloro-4-(2-hydroxyoxaborolan-5-yl)-n-methylsulfonylanilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1C1CCB(O)O1 GQICWWSKHBYUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- HRDHNBASQAPPRC-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]phenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C(Cl)=C1 HRDHNBASQAPPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BCJAXELMGXMCGE-UHFFFAOYSA-N [3-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]phenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 BCJAXELMGXMCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ISLVVWCDXMALMX-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-2-fluorophenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C(F)=C1 ISLVVWCDXMALMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATSKNKMCQXHIRK-UHFFFAOYSA-N 6-[(7-chloro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)-methylsulfonylamino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC(N(C=2C=C(Cl)C=3B(O)OCC=3C=2)S(C)(=O)=O)=C1C1CC1 ATSKNKMCQXHIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AEBIQILBYJDXQE-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]phenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C(Cl)=C1 AEBIQILBYJDXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BYBXWNOPCZWACC-UHFFFAOYSA-N [2-cyano-4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]phenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C(C#N)=C1 BYBXWNOPCZWACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GCGNWBLCMCJMDA-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-2-cyanophenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C(C#N)=C1 GCGNWBLCMCJMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VQPBEQYTFRXSGH-UHFFFAOYSA-N [4-[[3-carbamoyl-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-2-chlorophenyl]boronic acid Chemical compound C=1C=2OC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=C(C(N)=O)C=2C=C(C2CC2)C=1N(S(=O)(=O)C)C1=CC=C(B(O)O)C(Cl)=C1 VQPBEQYTFRXSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZJXNAMXZNMZLT-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-2,6-difluorophenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC(F)=C(B(O)O)C(F)=C1 VZJXNAMXZNMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPMKYCVVSZSWHH-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-2-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C(C(F)(F)F)=C1 NPMKYCVVSZSWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNRCDBUGFCGEPM-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-3-fluorophenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1F UNRCDBUGFCGEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AQBBGCHHNNCGJY-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]phenoxy]methylboronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(OCB(O)O)C=C1 AQBBGCHHNNCGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KKGQDCQQDSZDNY-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]phenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 KKGQDCQQDSZDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QOWXMJOQJFCPAK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]phenyl]ethylboronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(CCB(O)O)C(Cl)=C1 QOWXMJOQJFCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUAUUWISKBFEGG-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-6-[(7-fluoro-1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)-methylsulfonylamino]-2-(4-fluorophenyl)-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC(N(C=2C=C(F)C=3B(O)OCC=3C=2)S(C)(=O)=O)=C1C1CC1 RUAUUWISKBFEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 3
- KXOWPBIWGZJCET-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]phenoxy]methylboronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(OCB(O)O)C(Cl)=C1 KXOWPBIWGZJCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATHHVEVEXSIHFW-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-2-fluorophenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C(F)=C1 ATHHVEVEXSIHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSQWJVHQHZBESO-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-2-(difluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C(C(F)F)=C1 YSQWJVHQHZBESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OVXQUBZMZRTBFJ-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-2-methylsulfonylphenyl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C(S(C)(=O)=O)=C1 OVXQUBZMZRTBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFLBHXIYXJDVDU-UHFFFAOYSA-N [6-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]pyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=C(B(O)O)C=N1 MFLBHXIYXJDVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 3
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 claims description 3
- RRASHVBACBQGLE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]phenyl]ethylboronic acid Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C1=CC=CC(CCB(O)O)=C1 RRASHVBACBQGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 claims description 2
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003930 peginterferon alfa-2a Drugs 0.000 claims description 2
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003358 interferon alfacon-1 Drugs 0.000 claims 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 15
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 337
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 159
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 157
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 104
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 58
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 56
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 50
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 39
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 39
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 28
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NFEQVLKWQSHXJM-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-(methanesulfonamido)-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC(NS(C)(=O)=O)=C1C1CC1 NFEQVLKWQSHXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 16
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 13
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 7
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 7
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 7
- CXXGJSWWGQKZNF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-6-(methanesulfonamido)-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)OC2=CC(NS(C)(=O)=O)=C1C1CC1 CXXGJSWWGQKZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 5
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LIQVEXOTZPWBDF-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=COC2=C1 LIQVEXOTZPWBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 229940125371 direct-acting antiviral drugs Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SZJWSYGSSCOMQQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]benzoate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C=C1C1CC1 SZJWSYGSSCOMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010038232 microsomal triglyceride transfer protein Proteins 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- JPQSXMYVYQZQOV-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 JPQSXMYVYQZQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLZCQEBKWSRHBT-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromo-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC=1C=C(C=CC1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1 FLZCQEBKWSRHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBTZIMSMQKZIDD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-2-fluoro-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound NC1=CC(=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)F NBTZIMSMQKZIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQJJWPSFMCUMLH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3-fluoro-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)F UQJJWPSFMCUMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVSXBYBASJSDAW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-2-fluoro-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)F MVSXBYBASJSDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPLZLNWWLKWSDU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-3-chloro-N-methylsulfonylanilino)-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)O)C=C1C1CC1)Cl VPLZLNWWLKWSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQVHIIWDJJRKDS-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1 RQVHIIWDJJRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSAAZBMNKVKTKM-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-bromopyridin-2-yl)-methylsulfonylamino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC=1C=CC(=NC1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1 HSAAZBMNKVKTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 3
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 229960002118 asunaprevir Drugs 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- ZVTDLPBHTSMEJZ-JSZLBQEHSA-N danoprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCC[C@@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(=O)N2)OC(=O)N1CC2=C(F)C=CC=C2C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1CC1 ZVTDLPBHTSMEJZ-JSZLBQEHSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- BLCICDFEMRNKIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenyl)-5-propan-2-yloxy-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound O1C2=CC=C(OC(C)C)C=C2C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BLCICDFEMRNKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940084039 incivek Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZIAZODMBVJQEY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-3-fluorobenzoate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1F)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C=C1C1CC1 MZIAZODMBVJQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAQDLDCPBXFNMA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-3-fluorobenzoate Chemical compound BrC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1F)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C=C1C1CC1 GAQDLDCPBXFNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGOSDHQHYQSTPS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-2-nitrobenzoate Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C1)N(S(=O)(=O)C)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C1)[N+](=O)[O-] LGOSDHQHYQSTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOQGXUWDWWIYPT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-3-fluoro-2-nitrobenzoate Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C1)N(S(=O)(=O)C)C=1C=C(C(=C(C(=O)OC)C1)[N+](=O)[O-])F JOQGXUWDWWIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Inorganic materials [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N simeprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCN(C)C(=O)[C@H]1[C@H](C(N2)=O)C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)NS(=O)(=O)C1CC1 JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940086210 victrelis Drugs 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- AYSMMNDQVZAXQY-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound ClC1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AYSMMNDQVZAXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQPDLDQJMUGVGI-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound FC1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DQPDLDQJMUGVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWRFDGYYJWQIAB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trifluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F PWRFDGYYJWQIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIXYSBVLNIKRDW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-6-(3-fluoro-N-methylsulfonyl-4-phenylmethoxyanilino)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)NC)C=C1C1CC1)F CIXYSBVLNIKRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRLVIUKACJEDBM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-6-(methanesulfonamido)-1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2OC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=C(C(O)=O)C=2C=C1C1CC1 IRLVIUKACJEDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQBXYAHBGXCLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-6-[3-fluoro-n-methylsulfonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)NC)=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)OC2=CC=1N(S(C)(=O)=O)C(C=C1F)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ZQBXYAHBGXCLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHGVTQGMNBUPBK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(C(=O)NC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 WHGVTQGMNBUPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBGMAXNDJAGTDD-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(CBr)OC1(C)C KBGMAXNDJAGTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFNBZSUTILCRK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(CCl)OC1(C)C ABFNBZSUTILCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQOOFMWRLDRDAX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl KQOOFMWRLDRDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBEQSQDCBSKCHJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-3-yl]methyl]-2-(2-fluorophenyl)imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NC2=CN(CC=3N=NC(=CC=3)C=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=CC2=N1 XBEQSQDCBSKCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione Chemical compound O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O TZYVRXZQAWPIAB-FCLHUMLKSA-N 0.000 description 2
- GXCSOLSYIYHQAG-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[3-(methoxymethoxymethyl)-N-methylsulfonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilino]-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)COCOC GXCSOLSYIYHQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROKVGPLQNOQGTC-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-6-(3-methyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilino)-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C ROKVGPLQNOQGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVTVBIZFSLUWAJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-6-(3-methylsulfanyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilino)-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])SC YVTVBIZFSLUWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWEFDIUHMMRDCY-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-6-(N-methylsulfonyl-4-phenylmethoxyanilino)-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1 DWEFDIUHMMRDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEYWWCCFWAFMQK-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-6-[N-methylsulfonyl-4-nitro-3-(trifluoromethyl)anilino]-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F HEYWWCCFWAFMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVBZMBCXKSNYIB-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-6-[methylsulfonyl-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]amino]-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=NC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C NVBZMBCXKSNYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYADAFPOUSDORE-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-6-(2-fluoro-N-methylsulfonyl-4-nitroanilino)-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])F ZYADAFPOUSDORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYWJEYKHTAMKHW-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-6-(3,5-difluoro-N-methylsulfonyl-4-nitroanilino)-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C(=C1)F)[N+](=O)[O-])F QYWJEYKHTAMKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIDBDFLJYRSLGF-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-6-(3-fluoro-N-methylsulfonyl-4-nitroanilino)-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])F FIDBDFLJYRSLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTONDVVOEJPXHV-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-6-[3-(difluoromethyl)-N-methylsulfonyl-4-nitroanilino]-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(F)F ZTONDVVOEJPXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBQWJUVRJPPHQS-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloro-4-hydroxy-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1O)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1 WBQWJUVRJPPHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROWVGRVVNANYPJ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloro-N-methylsulfonyl-4-nitroanilino)-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1[N+](=O)[O-])N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)NC)C=C1C1CC1 ROWVGRVVNANYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBICOAGGZYXLHP-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloro-N-methylsulfonyl-4-nitroanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1[N+](=O)[O-])N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1 LBICOAGGZYXLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWIDTILQUPZHGI-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloro-N-methylsulfonyl-4-phenylmethoxyanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)Cl JWIDTILQUPZHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRYPDJAJXBWVEZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3,5-difluoro-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)F YRYPDJAJXBWVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPACNNKAZUKHH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3-chloro-N-methylsulfonylanilino)-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)NC)C=C1C1CC1)Cl MWPACNNKAZUKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXWOQLHLIMRHLD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3-chloro-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)Cl OXWOQLHLIMRHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIDQKAHURAWURF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-3-chloro-N-methylsulfonylanilino)-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)NC)C=C1C1CC1)Cl LIDQKAHURAWURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBEVNTFEQGZVTB-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-3-chloro-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)Cl UBEVNTFEQGZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSIGOOFYLPAVSY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-3-cyano-N-methylsulfonylanilino)-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C#N BSIGOOFYLPAVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDJZMMYPSZKLR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-3-cyano-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C#N JFDJZMMYPSZKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUGVPZOEZLNRMU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-3-fluoro-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)F UUGVPZOEZLNRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHHGGVHEBHBCRZ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-cyano-N-methylsulfonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1 GHHGGVHEBHBCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LERSTUQTXAKOSN-UHFFFAOYSA-N 6-[4-amino-N,3-bis(methylsulfonyl)anilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)S(=O)(=O)C LERSTUQTXAKOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUJOSEFKHBSUPT-UHFFFAOYSA-N 6-[4-bromo-3-fluoro-5-(hydroxymethyl)-N-methylsulfonylanilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1CO)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)F ZUJOSEFKHBSUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDBICQGWCIQHLP-UHFFFAOYSA-N 6-[4-bromo-N,3-bis(methylsulfonyl)anilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)S(=O)(=O)C ZDBICQGWCIQHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSOKPGZBSBCSGK-UHFFFAOYSA-N 6-[N,3-bis(methylsulfonyl)-4-nitroanilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C VSOKPGZBSBCSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000016600 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Human genes 0.000 description 2
- 108050006182 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- HTJGLYIJVSDQAE-VWNXEWBOSA-N [(1s,6s,7s,8r,8ar)-1,7,8-trihydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-6-yl] butanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC(=O)CCC)CN2CC[C@H](O)[C@@H]21 HTJGLYIJVSDQAE-VWNXEWBOSA-N 0.000 description 2
- MLESJYFEMSJZLZ-MAAOGQSESA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-4-methyl-3-(2-methylpropanoyloxy)oxolan-2-yl]methyl 2-methylpropanoate Chemical compound C[C@@]1(F)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 MLESJYFEMSJZLZ-MAAOGQSESA-N 0.000 description 2
- LZXSJZRSFURRSA-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-2-fluorophenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(NC)=O)C=C1C1CC1)F)(F)F LZXSJZRSFURRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMQUEDBQYNHEEM-UHFFFAOYSA-N [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O Chemical compound [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O GMQUEDBQYNHEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- XGEVQFYEGCLIGT-UHFFFAOYSA-N bromoboronic acid Chemical compound OB(O)Br XGEVQFYEGCLIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002891 danoprevir Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZSNXXWKLWWAEPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C(C(=O)OCC)=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1C1CC1 ZSNXXWKLWWAEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRFARIMDRGVNBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenyl)-5-hydroxy-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound O1C2=CC=C(O)C=C2C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KRFARIMDRGVNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGCZHKABHPDNCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DGCZHKABHPDNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCIGBGKQUDTGQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-bromo-3-chloro-N-methylsulfonylanilino)-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)OCC)C=C1C1CC1)Cl GCIGBGKQUDTGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSSSARYQHUAUPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-bromo-3-chloroanilino)-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound C1CC1C=1C=C2C(C(=O)OCC)=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)OC2=CC=1NC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 DSSSARYQHUAUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMOZPKWZZZMRHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C(C(=O)OCC)=C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)OC2=CC(N)=C1C1CC1 WMOZPKWZZZMRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 108010045648 interferon omega 1 Proteins 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- GQRWILGHESDGCM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound O1C2=CC=C(O)C=C2C(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GQRWILGHESDGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYGGNPJPEUYLJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-5-propan-2-yloxy-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound O1C2=CC=C(OC(C)C)C=C2C(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 MYGGNPJPEUYLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJLNXZMNSYYDKD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-6-nitro-5-(trifluoromethylsulfonyloxy)-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound O1C2=CC([N+]([O-])=O)=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2C(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LJLNXZMNSYYDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATZSZAKOFCMBFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C(C(=O)OC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1C1CC1 ATZSZAKOFCMBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRQIASHUOPLPQD-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C(C(=O)OC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC(N)=C1C1CC1 IRQIASHUOPLPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- RICZEKWVNZFTNZ-LFGITCQGSA-N narlaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N1C[C@H]2[C@H](C2(C)C)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C(=O)NC1(CS(=O)(=O)C(C)(C)C)CCCCC1 RICZEKWVNZFTNZ-LFGITCQGSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002091 simeprevir Drugs 0.000 description 2
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- JOKPITBUODAHEN-UHFFFAOYSA-N sulfanylideneplatinum Chemical compound [Pt]=S JOKPITBUODAHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OTXAMWFYPMNDME-OPUYQWCOSA-N (1r,2r)-1-[[(2s,4r)-1-[(2s)-2-[[(1r,5s)-3-bicyclo[3.1.0]hexanyl]oxycarbonylamino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-[8-chloro-7-(2-morpholin-4-ylethoxy)-2-[2-(propan-2-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]quinolin-4-yl]oxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-ethylcyclopropane-1-ca Chemical compound CC[C@@H]1C[C@@]1(C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](NC(=O)OC2C[C@H]3C[C@H]3C2)C(C)(C)C)C[C@H](OC=2C3=CC=C(OCCN4CCOCC4)C(Cl)=C3N=C(C=2)C=2N=C(NC(C)C)SC=2)C1 OTXAMWFYPMNDME-OPUYQWCOSA-N 0.000 description 1
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 description 1
- JQLOVYLALGSISI-HXUWFJFHSA-N (2r)-4-(5-cyclopropyl-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-yl)-n-[[3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C(F)=CC(CNC(=O)[C@@H]2N(CCN(C2)C=2SC3=CN=C(N=C3N=2)C2CC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 JQLOVYLALGSISI-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Br)=C1 AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical group N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)COC=1C(=C(F)C=C(F)C=1F)F)C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)(C)C SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,27r,30s,33s)-27-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-24-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10, Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](SCCN(C)C)N(C)C1=O AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N 0.000 description 1
- QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Br)C=C1 QBLFZIBJXUQVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JBSNALXXNTWUEC-SFQUDFHCSA-N (e)-3-[4-[[1-[(3-cyclopentyl-1-methyl-2-pyridin-2-ylindole-6-carbonyl)amino]cyclobutanecarbonyl]amino]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12=CC=C(C(=O)NC3(CCC3)C(=O)NC=3C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=3)C=C2N(C)C(C=2N=CC=CC=2)=C1C1CCCC1 JBSNALXXNTWUEC-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- 108010030583 (melle-4)cyclosporin Proteins 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- GKDCWKGUOZVDFX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-2,3-bis(trifluoromethyl)butane-2,3-diol Chemical compound FC(F)(F)C(C(F)(F)F)(O)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F GKDCWKGUOZVDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BENJFDPHDCGUAQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=COC2=C1 BENJFDPHDCGUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFXGICNMLCGLHJ-RSKRLRQZSA-N 2,2-dimethylpropyl (2s)-2-[[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-naphthalen-1-yloxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(C)(C)C)OC[C@H]3O[C@H]([C@]([C@@H]3O)(C)O)N3C=4N=C(N)N=C(C=4N=C3)OC)=CC=CC2=C1 YFXGICNMLCGLHJ-RSKRLRQZSA-N 0.000 description 1
- BRVCKISOALQPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-6-(3-fluoro-4-hydroxy-N-methylsulfonylanilino)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(=O)NC)C=C(C(=C2)N(S(=O)(=O)C)C2=CC(=C(C=C2)O)F)C2CC2 BRVCKISOALQPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSTRBKQEQWFOMO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-6-(3-cyano-N-methylsulfonyl-4-nitroanilino)-5-cyclopropyl-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(=O)NC)C=C(C(=C2)N(S(=O)(=O)C)C2=CC(=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C#N)C2CC2 BSTRBKQEQWFOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSQCUGLKSRUMEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-4-propyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C(CC)C1=CC=CC2=C1C(=C(O2)C1=CC=C(C=C1)F)C(NC)=O ZSQCUGLKSRUMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADBUIWGABVQONJ-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-4-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1C(F)F ADBUIWGABVQONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJTLYWOVTOJLQM-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-4-fluoro-1-nitrobenzene N-ethyl-N-(trifluoro-lambda4-sulfanyl)ethanamine Chemical compound C(C)N(CC)S(F)(F)F.FC(C1=C(C=CC(=C1)F)[N+](=O)[O-])F IJTLYWOVTOJLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical group O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(N)=C1 YMXIIVIQLHYKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQDQJWCSSCURR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(cyclopropanecarbonylamino)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-[4-[(4-propylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CCC)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C(=CC=C(NC(=O)C3CC3)C=2)OC(F)(F)F)C=C1 MAQDQJWCSSCURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFOKSTCIRGDTBR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-butoxy-8-[[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-5,7-dihydropteridin-6-one Chemical compound C12=NC(OCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)CN1CC(C=1)=CC=CC=1CN1CCCC1 VFOKSTCIRGDTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- MUICUPWICXUNRS-UVXQUXCMSA-N 5-(3,3-dimethylbut-1-ynyl)-3-[[4-hydroxy-4-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxymethyl]cyclohexyl]-[(1r)-4-methylcyclohex-3-ene-1-carbonyl]amino]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)=CC[C@@H]1C(=O)N(C1=C(SC(=C1)C#CC(C)(C)C)C(O)=O)C1CCC(O)(CO[C@@H]2COCC2)CC1 MUICUPWICXUNRS-UVXQUXCMSA-N 0.000 description 1
- MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=N1 MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHGPUBCBEDRLSC-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)C=1C=CC2=C(C(=CO2)C(=O)O)C=1 AHGPUBCBEDRLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLDXGRAPTRCQKB-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-(4-hydroxy-N-methylsulfonylanilino)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC=C(C=C1)O FLDXGRAPTRCQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOJYHMCOOYVCW-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-(4-iodo-3-methyl-N-methylsulfonylanilino)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)I)C QYOJYHMCOOYVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFVKDAWQJYGJPJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-(methanesulfonamido)-1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2OC(C=3C=CC(F)=CC=3)=C(C(O)=O)C=2C=C1C1CC1 JFVKDAWQJYGJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHECATGZAAXPCI-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-6-[N-methylsulfonyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilino]-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C KHECATGZAAXPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXLKSNUWPZVNDQ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-6-[N-methylsulfonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilino]-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C IXLKSNUWPZVNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKQALZSODDQCU-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-6-[2-fluoro-N-methylsulfonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilino]-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=C(C=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F KDKQALZSODDQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPMERSIWOMVBN-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-6-[3-fluoro-N-methylsulfonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilino]-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F DBPMERSIWOMVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKAFVHUJZPVWND-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1C=O KKAFVHUJZPVWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- XVDKBPGVHZJDQV-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloro-4-ethenyl-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1C=C)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1 XVDKBPGVHZJDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVHGJWLQKBOLW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3-cyano-N-methylsulfonylanilino)-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C#N LOVHGJWLQKBOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRCLXBGKGQTSQV-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3-cyano-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C#N IRCLXBGKGQTSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPIACRXOIYOIBL-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3-methyl-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C LPIACRXOIYOIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWDVLGXKOZBPH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-3,5-difluoro-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1F)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)F XBWDVLGXKOZBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWWQHGDIGFCFF-UHFFFAOYSA-N 6-[3-chloro-N-methylsulfonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilino]-2-(4-chlorophenyl)-5-cyclopropyl-1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)O)C=C1C1CC1 SRWWQHGDIGFCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFAEMBLCPQADZ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-chloro-N-methylsulfonyl-4-[2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)ethyl]anilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1CCB1OC(C(O1)(C)C)(C)C)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1 XEFAEMBLCPQADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQWFBLPTESQUTQ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-amino-3-(difluoromethyl)-N-methylsulfonylanilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C(F)F VQWFBLPTESQUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYESKYQKQHTINQ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-amino-N-methylsulfonyl-3-(trifluoromethyl)anilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C(F)(F)F AYESKYQKQHTINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJNLRGKADDIB-UHFFFAOYSA-N 6-[4-bromo-3-(difluoromethyl)-N-methylsulfonylanilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C(F)F VTHJNLRGKADDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTLDMSMIJVYXTC-UHFFFAOYSA-N 6-[4-bromo-3-(hydroxymethyl)-N-methylsulfonylanilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)CO LTLDMSMIJVYXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYERHDXHEUMBKG-UHFFFAOYSA-N 6-[4-bromo-3-(methoxymethoxymethyl)-N-methylsulfonylanilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)COCOC AYERHDXHEUMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTTKKTNGOSFUDI-UHFFFAOYSA-N 6-[4-bromo-3-chloro-5-(methoxymethoxymethyl)-N-methylsulfonylanilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1COCOC)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)Cl ZTTKKTNGOSFUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJZFDUGZXSKSLT-UHFFFAOYSA-N 6-[4-bromo-N-methylsulfonyl-3-(trifluoromethyl)anilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C(F)(F)F WJZFDUGZXSKSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFGUWOCFYCYEDM-ZOMNBDOOSA-N 8v42y78hru Chemical compound OP([C@@]12C[C@H]1CCCCCCC[C@@H](C(=O)N1[C@H](C(N2)=O)C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1N=C(NC(C)C)SC=1)Cl)OC)NC(=O)OC1CCCC1)(=O)CC1=C(F)C=CC=C1F RFGUWOCFYCYEDM-ZOMNBDOOSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRFQJIRERYGTQ-DSQUMVBZSA-N 9-[(2s,4ar,6r,7r,7ar)-7-fluoro-7-methyl-2-oxo-2-propan-2-yloxy-4,4a,6,7a-tetrahydrofuro[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-6-yl]-6-ethoxypurin-2-amine Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@@](=O)(OC(C)C)O[C@H]1[C@](F)(C)[C@@H]2N1C(N=C(N)N=C2OCC)=C2N=C1 PVRFQJIRERYGTQ-DSQUMVBZSA-N 0.000 description 1
- OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N Alisporivir Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N 0.000 description 1
- 108010019182 Alloferon Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101100025412 Arabidopsis thaliana XI-A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ZDHJUWMRMPRESI-UHFFFAOYSA-N B.CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O Chemical compound B.CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O ZDHJUWMRMPRESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- IECXCXWDMZXKKK-UHFFFAOYSA-N C(C)O.NC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C Chemical compound C(C)O.NC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C IECXCXWDMZXKKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZLQWRBCPRBAIA-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(=O)C1=C(OC2=C1C=CC=C2)C2=CC=C(C=C2)F Chemical compound C(CC)OC(=O)C1=C(OC2=C1C=CC=C2)C2=CC=C(C=C2)F WZLQWRBCPRBAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUJXSMRGLKEZRB-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)[B])C(F)F Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)[B])C(F)F AUJXSMRGLKEZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEEIBCMZWOUEAG-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)[B])S(=O)(=O)C Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)[B])S(=O)(=O)C BEEIBCMZWOUEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPJLTPBZGAEXCC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(OC2=C1C=C(C=C2)O)C2=CC=C(C=C2)F.FC2=CC=C(C=C2)C=2OC1=C(C2C(=O)OC)C=C(C=C1)OC(C)C Chemical compound CC1=C(OC2=C1C=C(C=C2)O)C2=CC=C(C=C2)F.FC2=CC=C(C=C2)C=2OC1=C(C2C(=O)OC)C=C(C=C1)OC(C)C GPJLTPBZGAEXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 238000006964 Chan-Lam coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIHZROEUUONCX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(=O)OCC)C=C(C(=C2)[N+](=O)[O-])C2CC2.NC2=CC1=C(C(=C(O1)C1=CC=C(C=C1)Cl)C(=O)OCC)C=C2C2CC2 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(=O)OCC)C=C(C(=C2)[N+](=O)[O-])C2CC2.NC2=CC1=C(C(=C(O1)C1=CC=C(C=C1)Cl)C(=O)OCC)C=C2C2CC2 CCIHZROEUUONCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZEKVRRFBZEYPD-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(=O)OCC)C=C(C(=C2)[N+](=O)[O-])OC(C)C.ClC2=CC=C(C=C2)C=2OC1=C(C2C(=O)OCC)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(=O)OCC)C=C(C(=C2)[N+](=O)[O-])OC(C)C.ClC2=CC=C(C=C2)C=2OC1=C(C2C(=O)OCC)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])O RZEKVRRFBZEYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXCDLXMZHLETJ-UHFFFAOYSA-N ClCOC.BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)COCOC Chemical compound ClCOC.BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)COCOC NLXCDLXMZHLETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- GIIMXXAIMRVNRL-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(=O)OC)C=C(C=C2)OC(C)C.FC2=CC=C(C=C2)C=2OC1=C(C2C(=O)OC)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC(C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(=O)OC)C=C(C=C2)OC(C)C.FC2=CC=C(C=C2)C=2OC1=C(C2C(=O)OC)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC(C)C GIIMXXAIMRVNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBCVPGESXHAAP-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=C(C(=O)OC)C1)[N+](=O)[O-].C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C1)N(S(=O)(=O)C)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC=1C=CC(=C(C(=O)OC)C1)[N+](=O)[O-].C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C1)N(S(=O)(=O)C)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C1)[N+](=O)[O-] PBBCVPGESXHAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127550 HCV NS3/4A Protease Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- RIDUXVNMRVKONE-UHFFFAOYSA-M I(=O)(=O)(=O)[O-].[Na+].ClC1=C(C=CC(=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C=C1C1CC1)CCB(O)O Chemical compound I(=O)(=O)(=O)[O-].[Na+].ClC1=C(C=CC(=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C=C1C1CC1)CCB(O)O RIDUXVNMRVKONE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108091007780 MiR-122 Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010090287 SCY-635 Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N Sovaprevir Chemical compound C([C@H](C(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1C=CC=CC=1)OC)C(=O)N[C@]1([C@@H](C1)C=C)C(=O)NS(=O)(=O)C1CC1)C(C)(C)C)C(=O)N1CCCCC1 MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ZWELIJXAKMASLK-UGKPPGOTSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)SC2=CN=C(N)N=C21 ZWELIJXAKMASLK-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- YAAQYJCOIFNMKX-RSTNYOGXSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-4-hydroxy-4-methyl-2-[[[[(2s)-1-oxo-1-propan-2-yloxypropan-2-yl]amino]-phenoxyphosphoryl]oxymethyl]oxolan-3-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound O([P@@](=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@@](C)(O)[C@](C#N)(C=2N3N=CN=C(N)C3=CC=2)O1)OC(=O)C(C)C)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 YAAQYJCOIFNMKX-RSTNYOGXSA-N 0.000 description 1
- HOOMGTNENMZAFP-NYNCVSEMSA-N [(2r,3r,5s)-2-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)SC2=CN=C(N)N=C21 HOOMGTNENMZAFP-NYNCVSEMSA-N 0.000 description 1
- XJBILYMRFVHPJB-XJQUKVTJSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-azido-4-methyl-3-(2-methylpropanoyloxy)oxolan-2-yl]methyl 2-methylpropanoate Chemical compound C[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@](COC(=O)C(C)C)(N=[N+]=[N-])O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 XJBILYMRFVHPJB-XJQUKVTJSA-N 0.000 description 1
- NCIJHJIUSZWFDN-UHFFFAOYSA-N [4-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]-2-(methoxymethoxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC(=C(C=C1)B(O)O)COCOC NCIJHJIUSZWFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNFSFSYJQTSQI-UHFFFAOYSA-N [Ir+].[Ir+].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 Chemical compound [Ir+].[Ir+].C1CC=CCCC=C1.C1CC=CCCC=C1 KVNFSFSYJQTSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZQYVZRILJEBH-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])[O-].[Na+].BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C(F)(F)F Chemical compound [N+](=O)([O-])[O-].[Na+].BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C(F)(F)F VBZQYVZRILJEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFDBDXPIWBMEEM-UHFFFAOYSA-N [Na].I(=O)(=O)(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(NC)=O)C=C(C(=C2)N(S(=O)(=O)C)C2=CC(=C(C=C2)B(O)O)F)C2CC2 Chemical compound [Na].I(=O)(=O)(=O)O.ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(NC)=O)C=C(C(=C2)N(S(=O)(=O)C)C2=CC(=C(C=C2)B(O)O)F)C2CC2 GFDBDXPIWBMEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBHNCEBBCBXBHN-UHFFFAOYSA-M [OH-].[K+].C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)O)C1)NS(=O)(=O)C Chemical compound [OH-].[K+].C1(CC1)C=1C(=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)Cl)C(=O)O)C1)NS(=O)(=O)C JBHNCEBBCBXBHN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZFLJQFPLQCTPC-UHFFFAOYSA-N [[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)ON(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C=C1C1CC1 JZFLJQFPLQCTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- NDQKGYXNMLOECO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;potassium Chemical compound [K].CC(O)=O NDQKGYXNMLOECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010058359 alisporivir Proteins 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZTTKEBYSXUCBSE-QDFUAKMASA-N beclabuvir Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@]2(CN2C3=CC(=CC=C33)C(=O)NS(=O)(=O)N(C)C)C(=O)N4[C@@H]5CC[C@H]4CN(C)C5)=CC(OC)=CC=C1C2=C3C1CCCCC1 ZTTKEBYSXUCBSE-QDFUAKMASA-N 0.000 description 1
- 229950010541 beclabuvir Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N butyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCCC)C1=CC=CC=C1 WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000023402 cell communication Effects 0.000 description 1
- WPMJNLCLKAKMLA-VVPTUSLJSA-N chembl3039503 Chemical compound C1C[C@@H](C)CC[C@@H]1C(=O)N(C1=C(SC(=C1)C#CC(C)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 WPMJNLCLKAKMLA-VVPTUSLJSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002020 clemizole Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940055354 copegus Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N daclatasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=C(NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CN1 FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N 0.000 description 1
- 229960005449 daclatasvir Drugs 0.000 description 1
- NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N dasabuvir Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C=2C=C3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC3=CC=2)C=C1N1C=CC(=O)NC1=O NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001418 dasabuvir Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- UDMJANYPQWEDFT-ZAWFUYGJSA-N deldeprevir Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N2[C@H](C(N[C@@]3(C[C@H]3\C=C/CCCCC1)C(=O)NS(=O)(=O)C1CC1)=O)C[C@H](C2)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)C(=O)N1CCCC(F)(F)C1 UDMJANYPQWEDFT-ZAWFUYGJSA-N 0.000 description 1
- BMAIGAHXAJEULY-UKTHLTGXSA-N deleobuvir Chemical compound C12=CC=C(C(=O)NC3(CCC3)C=3N(C4=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C4N=3)C)C=C2N(C)C(C=2N=CC(Br)=CN=2)=C1C1CCCC1 BMAIGAHXAJEULY-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-ethylpropanedioate Chemical compound [K+].[K+].CCC(C([O-])=O)C([O-])=O GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950000234 emricasan Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- FPNJILVTCAJWTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenyl)-6-nitro-5-(trifluoromethylsulfonyloxy)-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound O1C2=CC([N+]([O-])=O)=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FPNJILVTCAJWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWULOMRYCMAEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenyl)-6-nitro-5-propan-2-yloxy-1-benzofuran-3-carboxylate;ethyl 2-(4-chlorophenyl)-5-propan-2-yloxy-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound O1C2=CC=C(OC(C)C)C=C2C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.O1C2=CC([N+]([O-])=O)=C(OC(C)C)C=C2C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZTWULOMRYCMAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- LLGDPTDZOVKFDU-XUHJSTDZSA-N faldaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1N=C(NC(=O)C(C)C)SC=1)Br)OC)C(=O)N[C@]1([C@@H](C1)C=C)C(O)=O)C(C)(C)C)C(=O)OC1CCCC1 LLGDPTDZOVKFDU-XUHJSTDZSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- OBMNJSNZOWALQB-NCQNOWPTSA-N grazoprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H]2CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)O[C@@H]1C[C@H]1CCCCCC1=NC3=CC=C(C=C3N=C1O2)OC)C(C)(C)C)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C OBMNJSNZOWALQB-NCQNOWPTSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229940090438 infergen Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229950003954 isatoribine Drugs 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 108010046177 locteron Proteins 0.000 description 1
- 229960003566 lomitapide Drugs 0.000 description 1
- QKVKOFVWUHNEBX-UHFFFAOYSA-N lomitapide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QKVKOFVWUHNEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229950010383 mericitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- JIRIXKBUMLNXPX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound O1C2=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C=C2C(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 JIRIXKBUMLNXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBKQRENHMKEHRU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-6-nitro-5-propan-2-yloxy-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound O1C2=CC([N+]([O-])=O)=C(OC(C)C)C=C2C(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NBKQRENHMKEHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNZGJXYRVRIPV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-[[5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)-1-benzofuran-6-yl]-methylsulfonylamino]benzoate Chemical compound BrC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(NC)=O)C=C1C1CC1 AQNZGJXYRVRIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDNFXAWOOHTXBF-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-difluoro-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC(F)=C1[N+]([O-])=O RDNFXAWOOHTXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLVYXXPRSNKQN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HGLVYXXPRSNKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLACHCAYRQIPI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-nitro-1-benzofuran-3-carboxylate methyl 2-(4-fluorophenyl)-6-nitro-5-(trifluoromethylsulfonyloxy)-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(=O)OC)C=C(C(=C2)[N+](=O)[O-])OS(=O)(=O)C(F)(F)F.C2(CC2)C=2C(=CC1=C(C(=C(O1)C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)OC)C2)[N+](=O)[O-] PBLACHCAYRQIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCAUVFVOLNRVKG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O LCAUVFVOLNRVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCSTZKZJDNTOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[bis(methylsulfonyl)amino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C(C(=O)OC)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)OC2=CC(N(S(C)(=O)=O)S(C)(=O)=O)=C1C1CC1 GUCSTZKZJDNTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JYLMWUZJMRNMDA-SPRBZRACSA-N methyl n-[(2s)-1-[(2s)-2-[5-[6-[2-[(2s)-1-[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3h-benzimidazol-5-yl]naphthalen-2-yl]-1h-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC=C(C=2C=C3C=CC(=CC3=CC=2)C=2C=C3NC(=NC3=CC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)N1 JYLMWUZJMRNMDA-SPRBZRACSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 108091051828 miR-122 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZSTQYSBYEENY-RMKNXTFCSA-N n-[4-[(e)-2-[3-tert-butyl-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-methoxyphenyl]ethenyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)C=C(C(C)(C)C)C(OC)=C1\C=C\C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 XMZSTQYSBYEENY-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- UUROSJLZNDSXRF-UHFFFAOYSA-N n-[5-tert-butyl-3-(methanesulfonamido)-2-methoxyphenyl]-2-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C(NS(C)(=O)=O)C(OC)=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CCOCC1 UUROSJLZNDSXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003504 narlaprevir Drugs 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N nim811 Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 229960000518 ombitasvir Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tricyclohexylphosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UAUIUKWPKRJZJV-MDJGTQRPSA-N paritaprevir Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C[C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C4=CC=CC=C4N=3)C[C@H]2C(=O)N[C@]2(C(=O)NS(=O)(=O)C3CC3)C[C@@H]2\C=C/CCCCC1 UAUIUKWPKRJZJV-MDJGTQRPSA-N 0.000 description 1
- 229960002754 paritaprevir Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXIBQLRUHDYEE-UHFFFAOYSA-M potassium;5-(cyclohexen-1-yl)-3-[(4-methoxycyclohexyl)-(4-methylcyclohexanecarbonyl)amino]thiophene-2-carboxylate Chemical compound [K+].C1CC(OC)CCC1N(C1=C(SC(=C1)C=1CCCCC=1)C([O-])=O)C(=O)C1CCC(C)CC1 RYXIBQLRUHDYEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- TTZHDVOVKQGIBA-IAAJYNJHSA-N propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)COP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IAAJYNJHSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 229940053146 rebetol Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940073086 ribasphere Drugs 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- FGHMGRXAHIXTBM-TWFJNEQDSA-N s-[2-[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-(benzylamino)phosphoryl]oxyethyl] 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanethioate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@](C)(O)[C@H](N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O1)O)OP(=O)(OCCSC(=O)C(C)(CO)C)NCC1=CC=CC=C1 FGHMGRXAHIXTBM-TWFJNEQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DEKOYVOWOVJMPM-RLHIPHHXSA-N setrobuvir Chemical compound N1([C@H]2[C@@H]3CC[C@@H](C3)[C@H]2C(O)=C(C1=O)C=1NC2=CC=C(C=C2S(=O)(=O)N=1)NS(=O)(=O)C)CC1=CC=C(F)C=C1 DEKOYVOWOVJMPM-RLHIPHHXSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 1
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 description 1
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- CAAIOBUPKYIQRM-UHFFFAOYSA-M sodium 6-(4-bromo-3,5-difluoro-N-methylsulfonylanilino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide nitrite Chemical compound N(=O)[O-].[Na+].BrC1=C(C=C(C=C1F)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)F CAAIOBUPKYIQRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUNAZMLXSXILPN-UHFFFAOYSA-M sodium 6-[4-bromo-3-(difluoromethyl)-N-methylsulfonylanilino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide nitrite Chemical compound N(=O)[O-].[Na+].BrC1=C(C=C(C=C1)N(S(=O)(=O)C)C1=CC2=C(C(=C(O2)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC)C=C1C1CC1)C(F)F UUNAZMLXSXILPN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZQSXALQTHVPDQ-UHFFFAOYSA-M sodium;butanedioate;hydron Chemical compound [Na+].OC(=O)CCC([O-])=O KZQSXALQTHVPDQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 description 1
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229950004886 tegobuvir Drugs 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 1
- FBGKGORFGWHADY-UHFFFAOYSA-N tin(2+);dihydrate Chemical compound O.O.[Sn+2] FBGKGORFGWHADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- HPAPGONEMPZXMM-CMWVUSIZSA-N vaniprevir Chemical compound O=C([C@H]1C[C@@H]2OC(=O)N3CC=4C=CC=C(C=4C3)CCCCC(C)(C)COC(=O)N[C@@H](C(N1C2)=O)C(C)(C)C)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C HPAPGONEMPZXMM-CMWVUSIZSA-N 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- ZNDLVCIVIQQLLD-UHFFFAOYSA-L zinc ethyl 2-(4-chlorophenyl)-5-hydroxy-1-benzofuran-3-carboxylate dichloride Chemical compound [Cl-].[Zn+2].ClC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(C1C(=O)OCC)C=C(C=C2)O.[Cl-] ZNDLVCIVIQQLLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
これは特許協力条約出願であり、2011年8月17日に出願された米国仮出願第61/524,429号、及び2011年8月24日に出願された米国仮出願第61/526,787号の利益を請求し、これらの両方を本明細書によって参照によりそれらの全体を組み込む。
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって任意選択により置換されている-O-C6〜10アリール、及びハロゲンによって任意選択により置換されている-O-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されており、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法を提供する。
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法を提供する。
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって任意選択により置換されている-O-C6〜10アリール、及びハロゲンによって任意選択により置換されている-O-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されており、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む組成物を提供する。
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を含む組成物を提供する。
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって任意選択により置換されている-O-C6〜10アリール、及びハロゲンによって任意選択により置換されている-O-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで任意選択により置換されているHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されており、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤又はその薬学的に許容される塩;
並びに薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を提供する。
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されているHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならば任意選択によりベンゾ縮合されていてよいか、又は任意選択によりスピロ縮合されていてよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意選択によりN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されていてよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択により置換されている]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤又はその薬学的に許容される塩;
並びに薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物を提供する。
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
(2-クロロ-4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸;
3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロフェニルボロン酸;
4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸;
6-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イルボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(2-シアノ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
6-(N-(4-ボロノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸;
(4-(N-(3-カルバモイル-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-クロロフェニル)ボロン酸;
6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸;
1-(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサ-1-ボラビシクロ[2.2.2]オクタン-1-ウイド;
((4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸;
((2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-シアノフェニル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-4-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]オキサボリニン-6-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される式(II)の化合物も特徴とする。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B
を含む部分のキットが提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B
を含む部分のキットが提供され、ここで、該構成成分は逐次投与、別投与及び/又は同時投与に適当である形態で提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Aを含む第1容器、並びに 薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Bを含む第2容器、及び前記第1及び第2の容器を含有するための容器手段
を含む部分のキットが提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C
を含む部分のキットが提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C
を含む部分のキットが提供され、ここで、該構成成分は逐次投与、別投与及び/又は同時投与に適当である形態で提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Aを含む第1容器
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Bを含む第2容器、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Cを含む第3容器、並びに前記第1、第2及び第3の容器を含有するための容器手段
を含む部分のキットが提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物D
を含む部分のキットが提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物A、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物B、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物C、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物D
を含む部分のキットが提供され、ここで、該構成成分は逐次投与、別投与及び/又は同時投与に適当である形態で提供される。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Aを含む第1容器、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Bを含む第2容器、
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Cを含む第3容器、及び
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と会合した化合物Dを含む第4容器、並びに前記第1、第2、第3及び第4の容器を含有する容器手段
を含む部分のキットが提供される。
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモル濃度
NMR = 核磁気共鳴
br = 幅広
d = 二重項
δ = 化学シフト
℃ = 摂氏度
dd = 二重項の二重項
DMEM = ダルベッコ変法イーグル培地
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
g = グラム
hr = 時間
HCV = C型肝炎ウイルス
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
Hz = ヘルツ
J = 結合定数(特に明記無い限り、Hzで示される)
m = 多重項
M = モル濃度
M+H+ = 質量スペクトル親ピークプラスH+
mg = ミリグラム
mL = ミリリットル
mM = ミリモル濃度
mmol = ミリモル
MS = 質量スペクトル
nM = ナノモル濃度
ppm = 100万分の1
s = 一重項
t = 三重項
本発明の化合物は、以下の出願特許内にみられる合成実施例及び技術に従って、当業者により調製できる:PCT特許出願番号PCT/US2012/050268であり、その全ての開示内容が本明細書に組み込まれる。本発明の化合物は、以下の合成実施例に従うことによっても当業者により調製できる。
Xなどの二環式オキサボリル類似体は、同様な方法で合成できる。例えば、塩基(例えばLiHMDS又は炭酸カリウム)の存在下溶媒(例えばDMF)中で、対応するスルホンアミドV(式中Ra=ハロゲン)とニトロ-フルオロアレーンVIとをカップリングすることにより、XIなどの化合物が得られる。ニトロXIは、水素雰囲気下溶媒(例えばTHF)中で、触媒(例えば炭素担持10%パラジウム)を含む還元条件を用いて、対応するアニリンXII(式中X=H)に変換できる。対応するアニリンXIIは、アニリンXIIを溶媒(例えばMeCN)中で酸化剤(例えば亜硝酸ナトリウム)、酸(例えばHBr)及び臭化第一銅と処理するSandmeyer反応を用いて、当業者によりブロミドXIII(X=H)に変換できる。代替として、アニリンXII(式中X=H)は、溶媒(例えば、MeCN)中求電子性ハロゲン源(例えば、N-クロロスクシンイミド)で処理して、対応するハロゲン化アニリンXII(式中X=Cl)を得ることができる。次いでアニリンは、前記したSandmeyer反応により、対応するブロミドXIII(式中X=Cl)に変換できる。中間体XIII(式中X=H又はCl)のエステル官能基は、溶媒(例えば、THF)中で多くの各種還元剤(例えば、LiBH4)により対応するベンジル酸アルコールXIV(式中P=H)に還元できる。相当数の保護基(例えば、-MOM)でのアルコールの保護化は、溶媒(例えば、THF)中ベンジル酸アルコールXIV(式中P=H)を塩基(例えば、DIPEA)及び保護基(例えば、MOM-Cl)で処理することにより当業者が行って、MOM-保護化ベンジル酸アルコールXIV(式中P=MOM)を得ることができる。次いでブロミドは、当業者により対応するボロン酸エステルに変換できる。例えば、XIV(式中P=MOM)の対応するピナコールボロネートへの変換は、溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中加熱(例えば80℃)しながら触媒(例えばPdCl2(dppf))、塩基(例えばKOAc)、ホウ素源(例えばビス-ピナコールジボロン)と処理することにより行うことができる。引き続き、溶媒(例えばTHF)中で酸(例えばHCl)と処理することにより、ピナコールエステル及びMOM-保護基の両方を除去し、これにより二環式オキサボリル類似体Xが得られる。
4-クロロ安息香酸(30.0g、0.192mol)のDCM(250mL)中溶液に、塩化オキサリル(25mL、0.288mol)を加え、次いでDMF(0.5mL)を滴下添加した。反応混合物を2時間還流した。得られた透明黄色溶液を真空で濃縮して、酸クロリドを黄色液体として得た。TEA(67mL)を、マロン酸カリウムエチル(41g、0.241mol)のアセトニトリル(537mL)中溶液に加えた。氷塩浴中で冷却し、MgCl2(27.4g、0.288mol)を加え、得られた混合物をこの温度で3時間撹拌した。酸クロリド(上記した通りに調製した)を加え、反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、2N HCl(600mL)を注意深く加えた。混合物を氷浴中で1.5時間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、酢酸エチル(200mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(450mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物エチル3-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロパノエート(48.6g)を得、これを精製せずに使用した。
NMP(160mL)中のエチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシベンゾフラン-3-カルボキシレート(26g、0.051mol)に、イソプロピルブロミド(15mL)を加え、次いで炭酸セシウム(33g、0.101mol)を加えた。反応混合物を60℃の油浴中で20時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を5%アンモニウム溶液で処理し、15分間撹拌した。次いでこの混合物を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-3-カルボキシレート(15g、82%)を得た。
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-3-カルボキシレート4(30g、0.084mol)をクロロホルム(75mL)に溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。硝酸(55mL)もクロロホルム(75mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。酸性溶液をエチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシベンゾフラン-3-カルボキシレートの溶液に1時間かけて滴下添加し、次いで反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を水(60mL)で希釈し、層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、茶褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(5/1PE/EA)により精製して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレートを茶褐色固体として得た(11g、32%)。
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-イソプロポキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(11g、27.2mmol)を無水DCM(150mL)に溶解し、窒素雰囲気下氷浴中で冷却した。三塩化ホウ素(41mL、41.0mmol)を約20分かけて加えた。反応が完結した後、反応混合物を氷/水混合物中に注ぎ入れることによりクエンチした。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(10.2g、84%)を得た。
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(10.2g、22.9mmol)及びDMAP(0.289g、2.3mmol)の無水DCM(300mL)及び無水TEA(4.8mL)中溶液に、氷浴中窒素下トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.62mL、34mmol)を加えた。反応混合物を窒素下0℃で30分間撹拌し、次いで0℃にて水(200mL)でクエンチし、DCM(200mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を水(600mLで3回)、2N HCl(300mLで2回)、水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、エチル2-(4-クロロフェニル)-6-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(10g、80%)を黄色固体として得、これを更には精製せずに使用した。
2-(4-クロロフェニル)-6-ニトロ-5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(10g、18mmol)、KF(4.64g、79.9mmol)、NaBr(2.48g、24mmol)、シクロプロピルボロン酸(3.2g、37mmol)、及びPd(Ph3P)4(1.33g、1.15mmol)の混合物に、トルエン(130mL)及び水(2.8mL)を加えた。反応フラスコを約3分間排気し、次いで窒素で充填した。反応混合物を窒素下20時間還流し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(200mLで3回)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカント除去し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1-10/1)により精製して、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレートを黄色固体として得た(7.9g、99%)。
エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-ニトロベンゾフラン-3-カルボキシレート(8g、18.2mmol)の酢酸エチル(450mL)中溶液に、炭酸塩担持10%パラジウム(1.83g)、1N HCl溶液(2.5mL)を加え、水素0.4MPa下室温で8時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下に蒸発させて、エチル6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレートを茶褐色固体として得た(7.4g、99%)。
エチル6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(7.4g、18.06mmol)の乾燥ジクロロメタン(170mL)中溶液に、-15℃でN2雰囲気下乾燥TEA(6.73mL、45.15mmol)を、次いでメタンスルホニルクロリド(4.91mL、63.2mmol)を滴下添加した。撹拌溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(150mLで3回)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(メチルスルホニルメチル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た(9.2g、99%)。
水酸化カリウム(15.1g、270mmol)を、窒素雰囲気下エチル2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(メチルスルホニルメチル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキシレートのエタノール(64mL)及び水(32mL)中溶液に加えた。反応物を1時間還流し、次いで真空で濃縮した。残った固体を水に溶解し、沈殿物が生成するまで、溶液を1N HCl(250mL)で酸性化した。固体を濾過し、次いで乾燥して、5-シクロプロピル-2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボン酸を得た(8.7g、定量的収率)。
5-シクロプロピル-2-(4-クロロフェニル)-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボン酸(5g、11.52mmol)の乾燥DMF(30mL)中溶液に、20℃でDIPEA(3.3g、25.34mmol)及びHATU(5.15g、13.5mmol)を加えた。15分後、THF中2Mメチルアミン(23.04mL、46.08mmol)を滴下添加し、混合物を更に2時間撹拌した後、水(60mL)を加えた。混合物をEA(200mLで3回)で抽出し、水(200mLで2回)で洗浄し、乾燥し、濃縮して、2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを茶褐色固体として得た(4.7g、97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (br. s., 1 H) 8.45 (q, 1 H) 7.90 (d, 2 H) 7.53 - 7.64 (m, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.21 - 2.37 (m, 1 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 0.64 - 0.73 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 419 (M+H+)。
オーブン乾燥したガラス容器を用い、窒素雰囲気下、無水塩化亜鉛(25g、183mmol)を無水メタノール(60mL)中で撹拌し、次いで内温を75℃に加熱した。メチル4-フルオロベンゾイルアセテート(39.6g、202mmol)を一度に加え、続いてp-ベンゾキノン(19.83g、183mmol)の無水ジエチルエーテル(500mL)中溶液を4時間かけて滴下添加した。反応容量がほぼ一定に維持されるように、反応混合物からエーテルを同時に蒸留した(浴温を140℃にすると、内温が初期では75℃、次いで徐々に昇温して最高115℃を維持した)。ベンゾキノン添加開始後2.5時間で、撹拌を円滑にするために更にメタノール(20mL)を加えた。ベンゾキノンの添加完了後、100℃(内部)で反応混合物の加熱を1時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、水(500mL)と酢酸エチル(800mL)との間で分配した。2相溶液から濾過により不溶性固体を除去し、次いで有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させた。茶褐色残留物を加温ジクロロメタン(約225mL)中でスラリー化し、混合物を冷蔵庫中で18時間置いた。得られた固体を暗茶褐色溶液から濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、次いで真空乾固して、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=285(M-1)。
メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(18.86g、65.9mmol)、イソプロピルブロミド(24.74mL、264mmol)及び炭酸セシウム(42.9g、132mmol)の乾燥N-メチル-2-ピロリドン(191mL)中混合物を、窒素下60℃で20時間撹拌した。得られた濃厚懸濁液を室温に冷却し、次いで素早く撹拌しながら7%アンモニア水溶液(200mL)を加えた。この混合物をヘプタン(700mL)で抽出し、次いで水相を分離した。酢酸エチル(約100mL)を有機相に加え、得られた混合物を振盪し、次いでNa2SO4で脱水し、蒸発させて、茶褐色油状物を得、これを終夜おいて結晶化させた。この物質を熱メタノールから再結晶し、固体を濾取し、メタノールで洗浄し、最後に真空乾固して、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=329(M+1)。最初の再結晶化からの母液を2回目結晶化して、更にメチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。
メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(6.16g、18.76mmol)のクロロホルム(22mL)中溶液に、-15℃で70%硝酸(11mL、172mmol)のクロロホルム(22mL)中冷却溶液を滴下添加した。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を水(50mL)で洗浄し、有機相を疎水性濾過チューブにより分離し、次いで真空下に蒸発させて、茶褐色固体を得た。固体をメチルtert-ブチルエーテル(25mL)中で摩砕し、得られた淡黄色粉体を濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空乾固して、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=764(2M+NH4)+。
メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(5.237g、14.03mmol)の乾燥ジクロロメタン(70mL)中撹拌溶液に、-15℃で窒素雰囲気下シリンジポンプを用い30分かけて、三塩化ホウ素のジクロロメタン中1M溶液(23.85mL、23.85mmol)を加えた。暗赤茶褐色反応混合物を氷(約250mL)上に注ぎ入れた。氷は溶融し、混合物をジクロロメタン(約450mL)で抽出した。有機相を疎水性濾過チューブにより分離し、真空下に蒸発させて、メチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。1H NMR (d6-DMSO): δ 10.97 (1H, br. s), 8.34 (1H, s), 8.07 (2H, dd), 7.67 (1H, s), 7.43 (2H, t), 3.86 (3H, s)。
氷冷したメチル2-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(4.915g、14.84mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.181g、1.484mmol)の無水ジクロロメタン(130mL)中撹拌混合物に、窒素下トリエチルアミン(3.10mL、22.26mmol)を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.76mL、22.26mmol)を加えた。0℃で50分後、水を加え、有機層を分離した。水相を更にジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を2M HCl及び水で洗浄した。有機物を疎水性濾過チューブにより乾燥し、蒸発させて、メチル2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=481(M+NH4)+。
メチル2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(7.12g、15.37mmol)、シクロプロピルボロン酸(2.19g、25.5mmol)、フッ化カリウム(3.26g、56.1mmol)、臭化ナトリウム(1.75g、17.01mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.85g、0.736mmol)を、窒素下トルエン(90mL)及び水(2.25mL)の混合物中で共に撹拌し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、疎水性濾過チューブにより乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン中0-5%酢酸エチルへの濃度勾配を用いシリカゲル上で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを真空下に蒸発させて、メチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=728(2M+NH4)+。
2M HCl(17滴)を含むメチル5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-ニトロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(3.175g、8.94mmol)の酢酸エチル(250mL)中溶液を、水素雰囲気下21℃で16時間炭素担持10%パラジウム(0.951g、0.894mmol)と共に撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下に蒸発させて、暗緑色固体を得た。これをジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フリットにより分離し、次いで蒸発乾固し、シクロヘキサン中0-30%酢酸エチルへの濃度勾配を用いシリカゲル上で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空下に蒸発させて、メチル6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=326(M+H+)。
メチル6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(1.96g、6.02mmol)及びトリエチルアミン(2.52mL、18.07mmol)の乾燥ジクロロメタン(40mL)中溶液を、0℃に冷却(氷浴)し、次いでメタンスルホニルクロリド(1.174mL、15.06mmol)で処理した。反応物を0℃(氷浴)で2時間撹拌した。水(100mL)を加え、有機物をジクロロメタンで3回抽出し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固して、メチル6-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレートを得た。LCMS(m/z, ES+)=482(M+H+)。
メチル6-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(2.88g、5.98mmol)のエタノール(50mL)及び水(25mL)中懸濁液を、水酸化カリウム(6.71g、120mmol)で処理し、1時間加熱還流した(加熱すると懸濁液は溶液になった)。反応物を真空下に濃縮し、水(100mL)を加え、溶液を2M HCl(50mL)で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、0.5M HClで洗浄し、次いでメタノールに溶解した。この溶液を蒸発乾固し、トルエンで2回共沸して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸を得た。LCMS(m/z, ES+)=390(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸(2.52g、6.47mmol)、HATU(2.95g、7.77mmol)及びトリエチルアミン(1.984mL、14.24mmol)の乾燥ジクロロメタン(100mL)中溶液を、室温で1時間撹拌し、次いでメチルアミン(16.18mL、32.4mmol)で処理した。溶液を窒素下室温で4時間撹拌し、その間沈殿物が生成した。反応物をジクロロメタン(300mL)、重炭酸ナトリウム溶液(200mL)で希釈し、10分間撹拌した。層を分離し、水層を更にジクロロメタン(150mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固して、灰白色固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-100%酢酸エチル/シクロヘキサンで、続いて10%メタノール/ジクロロメタンで溶離)により精製して、白色固体を得た。固体を加熱メタノール-クロロホルム(10容量/容量%)に溶解し、シリカゲル上に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(0-10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (br s, 1 H) 8.42 (q, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.37 (t, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 0.93 - 1.05 (m, 2 H) 0.65 - 0.74 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 403 (M+ H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(12.5g、31.1mmol)、2-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン(10.9g、62.1mmol)及び炭酸カリウム(12.9g、93.0mmol)の4:1DME/水130mL中混合物を、封止フラスコ中撹拌しながら100℃に加熱した。同じ12.5gスケールの反応を第2の密封容器中で行った。反応容器を100℃で70時間維持し、室温に冷却し、更に18時間撹拌した。合わせた反応混合物をEtOAc(300mL)と水(600mL)との間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAc(150mL)で更に2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を半飽和ブライン(1回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。得られた黄茶褐色固体をEtOAc/エーテルから再結晶して、標題化合物(22.3g、64%)を灰白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=558(M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(11.0g、19.7mmol)の1:1THF/MeOH(75mL)中溶液を、炭素担持5%硫化白金(0.560g)の存在下40psiでの水素化に供した。4時間後、追加の触媒を加えた(0.250g)。更に16時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(10.3g、99%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=528(M+H+)。
機械撹拌器を装着した1Lの3ツ口フラスコに、6-(N-(4-アミノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(10.0g、18.9mmol)を、続いてアセトニトリル(200mL)を、次いで48%HBr水溶液(200mL)を加えた。高粘度で塊が多い懸濁液を30分間激しく撹拌した結果、より均一な懸濁液を得た。反応容器を氷水浴中で30分間冷却し、混合物を、亜硝酸ナトリウム(1.96g、28.4mmol)の水(20mL)中溶液で添加漏斗により5分かけて処理した。得られた黄色懸濁液を氷浴中1.5時間撹拌し、次いでCuBr(4.1g、28.4mmol)で少しずつ5分かけて処理した。これにより暗茶褐色溶液が得られ、これを撹拌し続けながら60℃(内温)に加温した。高温で40分後、混合物を室温に冷却し、素早く撹拌した5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(600mL)及びEtOAc(800mL)の混合物中に注ぎ入れた。相を分離し、水溶液をEtOAc(150mL)で更に2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(150mLで2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和ブライン(200mLで1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固して、黄色泡状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1ヘキサン/EtOAcからEtOAcへの濃度勾配)に供した。純粋なフラクションを濃縮する間、白色固体が結晶化した。濃厚懸濁液に濃縮した後、混合物をヘキサン150mLで希釈し、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を中程度フリット漏斗中で濾取し、真空乾固して、標題化合物(8.55g、76%)を白色結晶性固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=591、593(M+H+)。
磁気撹拌器を装着した350mLスクリューキャップしたフラスコに、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(8.54g、14.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(18.3g、72.1mmol)、酢酸カリウム(7.08g、72.1mmol)、Pd(II)(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(0.589g、0.721mmol)及び無水1,4-ジオキサン(150mL)を加えた。混合物を窒素で10分間スパージした。容器を密封し、撹拌しながら80℃の油浴中で加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAc(400mL)で希釈した。得られた黒色溶液を水(2回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムと共に撹拌しながら、不溶性黒色物質を除去し易くするためにセライトを加えると、溶液は懸濁のままであった。混合物を中程度フリットを通して濾過して、金茶褐色濾液を得、これを減圧で濃縮乾固した。残留物をTHF(300mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を1N HCl水溶液(120mL)で、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(46.3g、216mmol)で処理した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温した。18時間後、混合物を水とEtOAcとの間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAc(2回)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(4回)、飽和ブライン(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2部分の濃度勾配:15分かけてDCMからEtOAc、次いで溶媒をA=9:1DCM/MeOH、B=DCM;4分かけて100%Bから65%Aへの濃度勾配、次いで15分間65%Aの定組成に切り替え)に供して、薄黄褐色泡状物を得た(7.28g)。この物質をアセトニトリル(75mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら0.25N HCl水溶液(175mL)を20分間かけて素早く滴下添加した。白色懸濁液が生成し、これを室温で撹拌した。2時間後、固体を中程度のフリット漏斗中で濾取した。濾過ケーキを水(2回)で洗浄し、30分間吸気乾燥し、次いで終夜真空乾固して、標題化合物(5.90g、74%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 4 H) 7.26 (t, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 0.69 - 1.08 (m, 3 H) 0.49 (br s, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 557 (M+H+)。
2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.00g、4.77mmol)、2-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン(1.68g、9.55mmol)、及び炭酸カリウム(1.98g、14.3mmol)の4:1DME/水(20mL)中混合物を、密封容器中撹拌しながら100℃に加熱した。18時間後、混合物を更に炭酸カリウム2.00gで処理し、100℃で更に15時間加熱し、次いで室温で3日間撹拌した。混合物をEtOAcと水との間で分配した。相を分離した後、水溶液部分を更にEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから7:3DCM/EtOAcへの濃度勾配)に供して、粘着性黄色泡状物を得た。この物質をヘキサン/EtOAcから結晶化して、標題化合物(1.78g、65%)を薄黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=574(M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.500g、0.870mmol)の3:1MeOH/THF(30mL)中溶液を、炭素担持5%硫化白金(50mg)の存在下45psiで水素化に供した。18時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.45g、95%)を灰白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=544(M+H+)。
6-(N-(4-アミノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.421g、0.773mmol)のアセトニトリル25mL中撹拌懸濁液を、48%HBr水溶液25mLで処理し、得られた懸濁液を氷水浴中で冷却した。混合物に、亜硝酸ナトリウム(0.056g、0.812mmol)の水2mL中溶液を加えた。0℃で30分間撹拌した後、更に水1mL中の亜硝酸ナトリウム14mgを加えた。0℃で更に30分間撹拌した後、混合物をCuBr(0.130g、0.906mmol)で5分かけて4回に分けて処理した。混合物を60℃に30分間加温し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAcと5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。EtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから3:7ヘキサン/EtOAcへの濃度勾配)により精製し、続いてヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.212g、45%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=609(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.205g、0.337mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.428g、1.69mmol)、酢酸カリウム(0.165g、1.69mmol)及びPd(II)(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(0.0138g、0.017mmol)の無水1,4-ジオキサン(4mL)中混合物を、密封チューブ中窒素で10分間スパージした。容器を密封し、80℃の油浴中撹拌しながら加熱した。4時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水(2回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムと共に撹拌しながら、不溶性黒色物質を除去し易くするためにセライトを加えると、溶液は懸濁のままであった。混合物を中程度フリットを通して濾過して、金茶褐色濾液を得、これを減圧で濃縮乾固した。残留物をTHF(10mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を1N HCl水溶液(4mL)で、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(1.08g、5.05mmol)で処理した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温した。18時間後、混合物を水とEtOAcとの間で分配し、相を分離した。水溶液をEtOAc(2回)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(4回)、飽和ブライン(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2部分の濃度勾配:15分かけてDCMからEtOAc、次いで溶媒をA=9:1DCM/MeOH、B=DCM;4分かけて100%Bから65%Aへの濃度勾配、次いで15分間65%Aの定組成に切り替え)に供して、薄黄褐色泡状物(0.142g)を得た。この物質をアセトニトリル(3mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら0.25N HCl水溶液(10mL)を20分間かけて滴下添加した。白色懸濁液が生成し、これを室温で撹拌した。2時間後、固体を中程度のフリット漏斗中で濾取した。濾過ケーキを水(2回)で洗浄し、30分間吸気乾燥し、次いで終夜真空乾固して、標題化合物(0.119g、62%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.50 (q, 1 H) 8.32 (s, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 7.92 (d, 2 H) 7.62 (d, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 0.72 - 1.07 (m, 3 H) 0.52 (br s, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 573 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(500mg、1.244mmol)、4-ブロモフェニルボロン酸(1.5g、7.464mmol)、酢酸銅(II)1水和物(372mg、1.866mmol)、トリエチルアミン(252mg、2.488mmol)、及び4Åモレキュラーシーブス(1g)のジクロロメタン(160mL)中混合物を、2日間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(180mg、0.323mmol、収率26%)を茶褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=557、559(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(150mg、0.269mmol)、酢酸カリウム(80mg、0.807mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(205mg、0.807mmol)、及びPd(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(22mg、0.027mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中懸濁液を、撹拌しながら95℃で終夜維持した。溶液を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(152mg、0.251mmol、収率94%)を茶褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=605(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(152mg、0.251mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(480mg、1.255mmol)、及び5N HCl水溶液(0.35mL、1.757mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液を、室温で48時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(45mg、0.086mmol、収率34%)を白色固体として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (S, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H). LCMS (m/z, ES+) = 523 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(500mg、1.24mmol)、3-ブロモフェニルボロン酸(1.5g、7.46mmol)、酢酸銅(II)1水和物(372mg、1.87mmol)、トリエチルアミン(252mg、2.49mmol)、4Åモレキュラーシーブス(1g)のジクロロメタン(160mL)中混合物を、2日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(270mg、0.48mmol、収率39%)を茶褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=557、559(M+H+)。
6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(240mg、0.43mmol)、酢酸カリウム(128mg、1.29mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(328mg、1.29mmol)、及びPd(dppf)Cl2ジクロロメタン錯体(35mg、0.043mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中懸濁液を、終夜撹拌しながら95℃で維持した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(269mg、0.45mmol、収率92%)を茶褐色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=605(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(269mg、0.45mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(770mg、2.23mmol)、5N HCl水溶液(0.62mL、3.12mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液を、室温で48時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(41mg、0.078mmol、収率17%)を白色固体として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.77 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H). LCMS (m/z, ES+) = 523 (M+H+)。
2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(261mg、1.64mmol)及び5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(600mg、1.49mmol)のジメトキシエタン(0.8mL)及び水(0.2mL)中懸濁液を、炭酸カリウム(616.86mg、4.47mmol)で処理し、100℃に24時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(230mg、0.43mmol、収率29%)を黄色粉体として得た。LCMS(m/z, ES+)=542(M+H+)。
5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(230mg、0.43mmol)及び塩化第一スズ(291mg、1.29mmol)の酢酸エチル(5mL)及びエタノール(5mL)中混合物を、3時間還流状態で維持した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.39mmol、収率90%)を黄色粉体として得た。LCMS(m/z, ES+)=512(M+H+)。
6-(N-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.39mmol)のアセトニトリル(5mL)及び臭化水素水溶液(5mL)中懸濁液を、0.5時間撹拌しながら0℃にて亜硝酸ナトリウム(29.6mg、0.43mmol)水溶液で処理した。次いで臭化第一銅(64.3mg、0.45mmol)を、0℃で溶液に少しずつ加え、2時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.24mmol、収率61%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=575、577(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.24mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(914mg、3.60mmol)の無水ジオキサン(5mL)中懸濁液を、PdCl2(dppf)(19.6mg、0.024mmol)、酢酸カリウム(47.04mg、0.48mmol)で処理し、N2下撹拌しながら90℃で4時間維持した。懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.22mmol、収率56%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=623(M+H+)。
5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(140mg、0.22mmol)及び1N HCl水溶液(2mL)の無水THF(10mL)中溶液を、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(5000mg)で処理し、室温で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸(50mg、0.092mmol、収率42%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (dd, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.15 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.01-0.52 (m, 4H). LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(402mg、1mmol)、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(318mg、2mmol)及び炭酸カリウム(414mg、3mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)及び水(5mL)中混合物を、100℃で48時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(420mg、0.77mmol、収率77%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=542(M+H+)。
5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(420mg、0.77mmol)及び塩化錫(II)2水和物(519mg、2.31mmol)の酢酸エチル(15mL)及びエタノール(15mL)中懸濁液を、80℃で2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(360mg、0.7mmol、収率91%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=512(M+H+)。
6-(N-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(360mg、0.7mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液に、0℃で臭化水素酸(5mL、水中40%)を、続いて亜硝酸ナトリウム(49mg、水2mL中0.77mmol)を滴下添加した。0℃で10分間撹拌した後、臭化第一銅(115mg、0.8mmol)を加えた。混合物を80℃に加温し、1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(20mLで3回)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(240mg、0.42mmol、収率60%)を灰白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=575、577(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(240mg、0.42mmol)、酢酸カリウム(123mg、1.26mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(533mg、2.1mmol)及びPdCl2(dppf)(68.5mg、0.084mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中懸濁液を、窒素下撹拌しながら100℃で16時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.32mmol、収率76%)を薄黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=623(M+H+)。
5-シクロプロピル-6-(N-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.32mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(600mg、1.60mmol)及び5N HCl水溶液(0.45mL、2.24mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中懸濁液を、室温で24時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロフェニルボロン酸(61mg、0.11mmol、収率35%)を白色固体として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.57 (dd, 3H), 7.24 (dd, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.00 (d, 2H), 0.69 (s, 2H). LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.0g、4.77mmol)、(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(1.762g、7.16mmol)、Cu(OAc)2(1.301g、7.16mmol)、トリエチルアミン(3.33mL、23.87mmol)及び粉体の3Åモレキュラーシーブス(2g)のCH2Cl2(60mL)中混合物を、空気に開放され、乾燥管を装着したフラスコ中で撹拌した。12時間後、混合物を更に(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)ボロン酸(1.762g、7.16mmol)及びCu(OAc)2(1.301g、7.16mmol)で処理し、室温で4日間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトを通して濾過し、暗茶褐色濾液を濃縮乾固した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0-4%EtOAc/CH2Cl2)により精製して所望の化合物を得、これを更に(0-40%EtOAc/ヘキサン)で溶離したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を薄黄褐色固体として得た(406mg、14%)。LCMS(m/z, ES+)=619(M+H+)。
6-(N-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(350mg、0.565mmol)を酢酸エチル(8.0mL)及びエタノール(8.0mL)に溶解した。10%Pd/C(30.1mg、0.283mmol)を加え、続いてH2(1気圧、風船)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、ヘキサンで2回濯いで、所望の生成物を白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。LCMS(m/z, ES+)=529(M+H+)。
CH2Cl2(1mL)中のTf2O(0.157mL、0.930mmol)を、N2下室温で2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(328mg、0.620mmol)及びピリジン(0.251mL、3.10mmol)のCH2Cl2(5mL)中懸濁液に滴下添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水を加えた。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧で濃縮し、(0-40%EtOAc/ヘキサン)で溶離したシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た(410mg、収率83%)。LCMS(m/z, ES+)=661(M+H+)。
4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(170mg、0.257mmol)、酢酸カリウム(76mg、0.772mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(98mg、0.386mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(10.50mg、0.013mmol)の1,4-ジオキサン(2.0ml)中混合物を、N2下密封チューブ中80℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲル及びセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固して、粗生成物を黄褐色泡状物として得、これを更には精製せずに使用した。LCMS(m/z, ES+)=639(M+H+)。
過ヨウ素酸ナトリウム(549mg、2.57mmol)を、2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(164mg、0.257mmol)のTHF(6mL)及び1N HCl(3.21mL、3.21mmol)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAc及び水を加えた。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機相を10%Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残留物を逆相HPLC(0.1%TFAを含むMeCN/H2O)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(80mg、56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (q, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.94 (d, 2 H) 7.64 (d, 2 H) 7.55 (t, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.07 - 7.10 (m, 1 H) 3.45 (s, 4 H) 2.85 (d, 3 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 1.00 (br. s., 1 H) 0.82 (d, 2 H) 0.54 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 557 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(400mg、1.00mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、0℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.5mL、1.50mmol)を加えた。1時間後、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(350mg、2.00mmol)を加え、80℃で16時間撹拌を維持した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(50mLで3回)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(N-(5-ブロモピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(430mg、0.775mmol、収率77.5%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=559(M+H+)。
6-(N-(5-ブロモピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(400mg、0.72mmol)、酢酸カリウム(210mg、2.14mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2721mg、10.71mmol)、及びPdCl2(dppf)(58mg、0.071mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中懸濁液を、厚肉ガラス製圧力容器中撹拌しながら90℃で16時間維持した。溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(320mg、0.53mmol、収率74%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=606(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(320mg、0.53mmol)、ポリマー担持ベンゼンボロン酸(862mg、2.65mmol)及び5N HCl水溶液(0.74mL、3.78mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中懸濁液を、室温で48時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、6-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸(80mg、0.153mmol、収率29%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.25 -7.1 (m, 3H), 6.90-6.87 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 1H),1.07 -1.03 (m, 2H), 0.70 (m, 2H). LCMS (m/z, ES+) =524 (M+H+)。
ジエチルアミノ硫黄三フッ化物(0.78mL、5.91mmol)を、5-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)のジクロロメタン(30mL)中0℃溶液にゆっくり加えた。反応混合物を0℃で10分間、室温で2.5時間撹拌し、0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させて、2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(1.13g、定量的)を茶褐色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.28 - 7.56 (m, 2 H)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、2-(ジフルオロメチル)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(1.13g、5.91mmol)及びK2CO3(0.85g、6.15mmol)のHMPA(6.2mL)中溶液を、60℃で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.45g、97%)を黄色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=574.3(M+H+)。
5-シクロプロピル-6-(N-(3-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.45g、2.53mmol)及び10%Pd/C(触媒的)のMeOH(15mL)中溶液を、水素雰囲気(20psi)下3時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.87g、63%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=544.3(M+H+)。
亜硝酸ナトリウム(0.12g、1.75mmol)を、6-(N-(4-アミノ-3-(ジフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.87g、1.59mmol)のアセトニトリル(10ml)及びHBr水溶液(48%)(10mL)中0℃溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.27g、1.91mmol)を加えた。反応混合物を75℃で2時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.38g、39%)を白色泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=607、609(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、4-フルオロ-1-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.04g、4.97mmol)、K2CO3(1.03g、7.45mmol)のHMPA(6.2mL)中溶液を、60℃で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.37g、93%)をオレンジ色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=592.2(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.37g、2.31mmol)及び10%Pd/C(触媒的)のMeOH(23mL)中溶液を、水素雰囲気(10psi)下1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.3g、定量的)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=562.3(M+H+)。
亜硝酸ナトリウム(0.18g、2.55mmol)を、0℃で6-(N-(4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.3g、2.32mmol)のアセトニトリル(14ml)及びHBr水溶液(48%)(14mL)中溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.40g、2.78mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.06g、73%)を白色泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=625.2、627.2(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.20g、0.32mmol)、酢酸カリウム(0.13g、1.28mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.026g、0.032mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.24g、0.96mmol)の1,4-ジオキサン(4ml)中溶液を脱気し、窒素でパージし、80℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。茶褐色残留物をTHF(10mL)、及び1M HCl(5mL)に溶解した。NaIO4(0.64g、3.20mmol)を加え、懸濁液を3時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(5-100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、標題化合物(0.092g、49%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.85 - 8.00 (m, 3 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.12 (tt, 1 H), 0.28 - 1.10 (m, 4 H). LCMS (m/z, ES+) = 591.3 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン(0.91g、5.11mmol)、K2CO3(1.06g、7.67mmol)のHMPA(7mL)中溶液を、50℃で8時間撹拌した。更に1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン(0.91g、5.11mmol)を加え、反応混合物を50℃で更に15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させた。残留物を1:1CH2Cl2:アセトンに溶解した。所望の異性体が沈殿し、真空濾過により集め、乾燥して、標題化合物(0.92g、65%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=560.2(M+H)。
5-シクロプロピル-6-(N-(3,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.65g、1.16mmol)及び塩化錫(II)(0.66g、3.49mmol)のEtOAc(10mL)及びエタノール(10mL)中溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、懸濁液をセライトを通して濾過した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.34g、55%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=530.2(M+H+)。
亜硝酸ナトリウム(0.034g、0.49mmol)を、0℃で6-(N-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.235g、0.444mmol)のアセトニトリル(3ml)及びHBr水溶液(48%)(3mL)中溶液に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.076g、0.53mmol)を加えた。反応混合物を90℃で2時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.094g、36%)を白色泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=593.2、595.2(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.093g、0.157mmol)、酢酸カリウム(0.062g、0.627mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.013g、0.016mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.080g、0.31mmol)の1,4-ジオキサン(1.6ml)中溶液を脱気し、窒素でパージし、90℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。茶褐色残留物をTHF(5mL)、及び1M HCl(2.5mL)に溶解した。NaIO4(0.27g、1.25mmol)を加え、懸濁液を2.5時間撹拌し、EtOAc及び水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、逆相クロマトグラフィー(5-100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、標題化合物(0.017g、19%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 6.82 - 6.92 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H), 0.70 - 1.07 (m, 3 H), 0.54 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 559.3 (M+H+)。
5-フルオロ-2-ニトロベンゾニトリル(1.280mL、11.18mmol)、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(3.0g、7.45mmol)及びK2CO3(3.09g、22.36mmol)の1,2-ジメトキシエタン(30mL)及び水(7.5mL)中混合物を、密封チューブ中80℃に終夜加熱した。これを室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、灰白色固体を水で洗浄し、次いで真空乾固して、粗製の所望の生成物を黄色固体として得た(純度80%、3.9g、76%)。LCMS(m/z, ES+)=549(M+H+)
ステップ2:6-(N-(4-アミノ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
Na2S2O4(7.24g、41.6mmol)の水(70mL)中溶液を、N2下室温で6-(N-(3-シアノ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(3.8g、6.93mmol)のTHF中溶液に滴下添加した。混合物を終夜撹拌した。H2Oを混合物に加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、粗製の残留物をDCM中0-20%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(2.67g、74.3%)。LCMS(m/z, ES+)=519(M+H+)。
tBuNO2(0.859ml、7.23mmol)を、CuBr2(1.292g、5.79mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液に滴下添加した。混合物を50℃に10分間加熱し、次いで6-(N-(4-アミノ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.5g、2.89mmol)のアセトニトリル(40mL)中懸濁液を、上記溶液に少しずつ加えた。これを50℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物を氷冷した1N HClでクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を10%Na2S2O3及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で脱水した。濃縮後、粗製の残留物をDCM中0-5%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た(1.18g、70%)。LCMS(m/z, ES+)=583(M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(100mg、0.172mmol)、酢酸カリウム(67.4mg、0.687mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(87mg、0.343mmol)及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)2塩化物(12.67mg、0.017mmol)の1,4-ジオキサン(2.0ml)中混合物を、密封チューブ中N2下90℃で終夜維持した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲル及びセライトのパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物を黄褐色泡状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=630(M+H+)。
粗製の6-(N-(3-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(108mg、0.172mmol)をテトラヒドロフラン(4.0mL)に溶解した。1M HCl(2.059mL、1.029mmol)を、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(294mg、1.373mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相を10%Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、粗製の残留物を逆相HPLC(0.1%TFAを含む10-100%MeCN/H2O)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(58mg、62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (br. s., 1 H) 8.48 (q, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.41 (t, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 2.84 (d, 3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.85 (br. s., 2 H) 0.45 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 548 (M+H+)。
NEt3(0.490mL、3.51mmol)を(4-ブロモ-3-クロロフェニル)ボロン酸(364mg、1.546mmol)のDCM(7mL)中懸濁液に加え、得られた溶液を、乾燥チューブを装着したフラスコ中空気開放状態で室温にて激しく撹拌しながら、エチル6-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(500mg、1.405mmol)、酢酸銅(II)(281mg、1.546mmol)、3Åモレキュラーシーブス(1g)及びNEt3(0.490mL、3.51mmol)のDCM(7mL)中混合物に滴下添加した。室温で4時間撹拌した後、更にNEt3(0.490mL、3.51mmol)及び(4-ブロモ-3-クロロフェニル)ボロン酸(364mg、1.546mmol)のDCM(7mL)中溶液を、反応混合物に滴下添加し、続いて更に酢酸銅(II)(281mg、1.546mmol)を加えた。反応混合物を3日間撹拌し、更にNEt3(0.490mL、3.51mmol)及び(4-ブロモ-3-クロロフェニル)ボロン酸(364mg、1.546mmol)のDCM(7mL)中溶液を滴下添加し、更に酢酸銅(II)(281mg、1.546mmol)を加えた。2時間後、EtOAcを、続いてセライトを加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、茶褐色溶液を濃縮乾固した。EtOAcを、続いて水を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc)上で精製して、エチル6-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(685mg、1.231mmol、収率88%)をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 4.36 (q, 2 H), 1.95 - 2.12 (m, 1 H), 1.36 (t, 3 H), 0.93 - 1.05 (m, 2 H), 0.57 - 0.71 (m, 2 H)。
LiHMDSのTHF中1M溶液(1.049mL、1.049mmol)を、-78℃でエチル6-((4-ブロモ-3-クロロフェニル)アミノ)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(440mg、0.807mmol)のTHF(15mL)中溶液に滴下添加した。45分間撹拌した後、赤色溶液をカヌーレによりMsCl(0.252mL、3.23mmol)のTHF(1mL)中溶液に-78℃で滴下添加した。添加が完結した時点で、黄色溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。水(150mL)及びEtOAc(150mL)を加えた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc)上で精製して、エチル6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(259mg、0.395mmol、収率49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 3 H), 7.62 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 4.35 (q, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 0.69 - 1.13 (m, 3 H), 0.42 (br. s., 1 H)。
NaOHの1M溶液(1.877mL、1.877mmol)を、エチル6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボキシレート(234mg、0.375mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)中溶液に室温で加えた。1時間後、白色沈殿物が生成したが、出発物はLCMSによりまだ見られている。THF(3mL)及びNaOHの4N溶液(1mL)を加え、混合物を60℃に4時間加熱した。EtOAcを加え、1N HClを加えて水層を酸性化した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(220mg、0.351mmol、収率94%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=594.0(M-H)。
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(100mg、0.168mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(85mg、0.336mmol)、酢酸カリウム(65.9mg、0.672mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(13.72mg、0.017mmol)を含むフラスコを、排気して窒素でパージ(2回)し、次いで1,4-ジオキサン(4mL)を加え、混合物を窒素下90℃に16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、水を加えた。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を次のステップにそのまま使用した。
6-(N-(3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(110mg、0.171mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(183mg、0.856mmol)のTHF(14mL)及び1N HCl水溶液(7mL)中溶液を、室温で4時間撹拌し、次いで水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(水/ACN+0.1%ギ酸)により精製して、6-(N-(4-ボロノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸(24mg、0.041mmol、収率24%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.31 (br. s., 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.52 - 7.70 (m, 3 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 0.64 - 1.11 (m, 3 H), 0.47 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 558.1 (M-H)。
6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.0g、2.49mmol)、メチル5-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(0.99g、4.97mmol)、及び炭酸カリウム(1.03g、7.45mmol)のHMPA(6.2mL)中溶液を、60℃で3日間撹拌した。溶液をEtOAc及び水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-80%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.33g、92%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.99 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=9.09, 2.64 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 5.80 (d, J=4.59 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.02 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 1.91 (tt, J=8.37, 5.31 Hz, 1 H), 1.01 (br. s., 1 H), 0.89 (br. s., 1 H), 0.73 - 0.85 (m, 1 H), 0.58 (br. s., 1 H)。
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート(1.33g、2.29mmol)及び10%Pd/C(触媒)のMeOH(20mL)中溶液を、水素雰囲気(15psi)下1.5時間撹拌した。溶液をセライトを通して濾過し、蒸発させて、標題化合物(1.26g、定量的)を薄黄色固体として得、これを更には精製せずに使用した。
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.60g、2.91mmol)及びNCS(0.39g、2.91mmol)のCH3CN(80mL)中溶液を、40℃で30分間撹拌した。更にNCS(0.39g、2.91mmol)を加え、反応混合物を40℃で更に30分間加熱し、シリカゲル上に蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.29g、76%)を薄ピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.65 (d, J=2.63 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 6.36 (br. s., 2 H), 5.85 (d, J=4.78 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 2.98 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 2.15 - 2.30 (m, 1 H), 0.31 - 1.11 (m, 4 H)。
亜硝酸ナトリウム(0.17g、2.42mmol)を、メチル2-アミノ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.29g、2.20mmol)のアセトニトリル(7.3ml)及び48%HBr水溶液(7.3ml)中0℃溶液に0℃で加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.38g、2.64mmol)を加え、溶液を50℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.24g、86%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.50 - 7.63 (m, 4 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 5.79 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 0.76 - 1.09 (m, 3 H), 0.55 (br. s., 1 H)。
LiBH4(2.85ml、5.71mmol)溶液(THF中2M)を、メチル2-ブロモ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.24g、1.90mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(13.5ml)及びメタノール(1.3ml)中溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、1M NaOHでクエンチした。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させた。粗製のアルコールをTHF(14mL)に溶解した。DIEA(1.0ml、5.71mmol)及びMOM-Cl(0.36ml、4.76mmol)を加え、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。飽和NaHCO3を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.08g、85%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 5.80 (br. s., 1 H), 4.73 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.98 Hz, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 0.75 - 1.11 (m, 3 H), 0.58 (br. s., 1 H)。
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.25g、0.38mmol)、酢酸カリウム(0.15g、1.50mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.031g、0.038mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.29g、1.13mmol)の1,4-ジオキサン(3.75ml)中溶液を脱気し、窒素でパージし、90℃で15時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。茶褐色残留物をTHF(5mL)、及び1M HCl(5mL)に溶解し、溶液を70℃で4時間加熱した。MeOH(2mL)を加え、溶液を70℃で更に15時間加熱し、EtOAc及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(100%EtOAcから10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、標題化合物を透明油状物として得た。MeOHを加え、沈殿物を真空濾過により集め、MeOHで洗浄し、乾燥して、標題化合物(0.0831g、39%)を薄黄褐色固体として得た。濾液を逆相クロマトグラフィー(5-100%CH3CN/H2O(0.1%ギ酸))により精製して、更に標題化合物(0.0146g、7%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 8.50 (d, J=4.68 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 0.98 (br. s., 1 H), 0.82 (br. s., 2 H), 0.49 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 569.2 (M+H+)。
酢酸(5mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(メチルチオ)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1g、1.756mmol)に、H2O2(1.630mL、15.96mmol)を注意深く加えた。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。得られた黄色懸濁液を濃縮し、氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3を加えた。得られた黄色固体を濾過し、水で3回(15mLで3回)洗浄し、乾燥した。この物質を次のステップに使用した。(0.8g、83%)。LCMS(m/z, ES+)=602(M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(メチルスルホニル)-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.7g、1.164mmol)の1:1EtOH/酢酸エチル(10mL)中溶液に、塩化錫(II)(1.324g、6.98mmol)を加えた。反応物を70℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、反応物をEtOAcと水との間で分配した。得られた半粘稠性物を濾過(6時間)し、得られた固体(0.5g、75%)を次のステップにそのまま使用した。LCMS(m/z, ES+)=572(M+H+)。
6-(N-(4-アミノ-3-(メチルスルホニル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.4g、0.700mmol)のアセトニトリル(3mL)中溶液に、8M HBr(0.437mL、3.50mmol)を加えた。得られた溶液を氷水浴中で15分間冷却し、混合物を亜硝酸ナトリウム(0.072g、1.050mmol)の水(2mL)中溶液で5分かけて処理した。得られた黄色懸濁液を氷浴中で1.5時間撹拌し、次いで臭化銅(I)(0.201g、1.399mmol)で少しずつ5分かけて処理した。この暗茶褐色溶液を60℃に加温し、更に2時間撹拌を続けた。混合物を室温に冷却し、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(6mL)とEtOAc(80mL)との混合物中に注ぎ入れた。相を分離し、水溶液を更にEtOAc(15mL)で2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固して、黄色泡状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1ヘキサン/EtOAcからEtOAcへの濃度勾配)に供して、標題化合物(0.3g、68%)を得た。LCMS(m/z, ES+)=635、637(M+H+)。
1-(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサ-1-ボラビシクロ[2.2.2]オクタン-1-ウイドカリウム塩
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.500g、1.24mmol)、(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸(0.567g、2.49mmol)、酢酸銅(II)(0.451g、2.49mmol)、及びトリエチルアミン(1.00mL、7.12mmol)のDCM(25mL)中撹拌混合物を、粉体の3オングストロームモレキュラーシーブス1.00gで処理した。得られた混合物を、乾燥管を用いて空気下室温で撹拌して湿気を除去した。18時間後、混合物を更に(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸250mgで処理し、室温で撹拌を続けた。更に8時間後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧で濃縮乾固した。黒色残留物をEtOAcに懸濁し、溶解していない固体をセライトを通して濾別した。濾液を減圧で濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから1:1DCM/EtOAcへの濃度勾配溶離)に供して、標題化合物(0.403g、56%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.39 - 8.47 (m, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.28 - 7.46 (m, 7 H) 7.13 (s, 1 H) 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.32 - 0.58 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 585 (M+H+)。
6-(N-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.174g、0.298mmol)の3:1THF/EtOH(20mL)中溶液を、炭担持5%パラジウム(20mg)の存在下40psiで水素化に供した。3時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライトを通して濾別し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をDCM/ヘキサンで摩砕した。得られた固体を濾取し、真空乾固して、標題化合物(144mg、98%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.67 (br. s., 1 H) 8.44 (q, J=4.4 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 0.76 - 1.11 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 495 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(85.0mg、0.172mmol)、炭酸カリウム(0.119g、0.859mmol)、及び2-(ブロモメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.152g、0.688mmol)のMeCN(3mL)中混合物を、密封チューブ中撹拌しながら65℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をRP-HPLC精製(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)に、続いてMeCN/水からの凍結乾燥に供して、標題化合物(77mg、81%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.03 (s, 2 H) 7.97 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.90 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 0.76 - 1.10 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 553 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、2.49mmol)、(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)ボロン酸(1.31g、4.97mmol)、酢酸銅(II)(0.903g、4.97mmol)、及びトリエチルアミン(2.00mL、14.4mmol)の無水DCM(25mL)中混合物を、粉体の3オングストロームモレキュラーシーブス(2.00g)で処理した。得られた混合物を、乾燥管を用いて空気下室温で撹拌して湿気を除去した。18時間後、混合物を更に(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)ボロン酸1.00gで処理した。更に18時間後、混合物をDCM(15mL)で希釈し、(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)ボロン酸1.30g、酢酸銅(II)0.900g、3オングストロームモレキュラーシーブス2.00g及びトリエチルアミン2mLで処理した。更に16時間後、混合物をセライトを通して濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をEtOAcに懸濁し、溶解していない固体をセライトを通して濾別した。濾液を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから7:3DCM/EtOAcへの濃度勾配)により精製し、続いてヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.83g、54%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) 7.69 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H) 7.30 - 7.48 (m, 7 H) 7.25 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.17 - 2.33 (m, 1 H) 0.75 - 1.09 (m, 3 H) 0.42 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 619, 621 (M+H+)。
6-(N-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.300g、0.485mmol)の無水DCM(12mL)中溶液を、氷水浴中で冷却し、1M BCl3/DCM(2.00mL、2.00mmol)で処理した。氷浴中10分間撹拌した後、溶液を室温に加温した。次いでこの溶液を、同様の50mgスケール反応からの溶液と合わせ、撹拌しながら氷水50mL中に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、数分間激しく撹拌し、相を分離した。EtOAc溶液を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCMから1:1DCM/EtOAcへの濃度勾配)に供し、続いてヘキサン/EtOAcから再結晶して、標題化合物(0.110g、37%)を白色粉体として得た。上記クロマトグラフィーからの不純物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、RP-HPLC精製(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)に供して、追加の標題化合物(0.107g、36%)を合計収率73%として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.45 (s, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.61 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 0.77 - 1.09 (m, 3 H) 0.43 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 529 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(65.0mg、0.123mmol)、炭酸カリウム(85.0mg、0.614mmol)、及び2-(ブロモメチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.109g、0.492mmol)の無水MeCN(4mL)中混合物を、密封チューブ中撹拌しながら65℃に加熱した。2時間後、混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮乾固した。残留物をRP-HPLC精製(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)に供し、続いてMeCN/水から凍結乾燥して、標題化合物(43mg、60%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.05 (s, 2 H) 7.97 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 0.90 (br. s., 3 H) 0.45 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 587 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
メチル5-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(2.138g、10.73mmol)、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(4.0g、9.94mmol)及びK2CO3(4.12g、29.8mmol)のヘキサメチルホスホルアミド(25mL)中混合物を、密封チューブ中60℃で3日間撹拌した。室温に冷却し、混合物をEtOAcで希釈し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮し、残留物をヘキサン中0-50%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのフラッシングクロマトグラフィーにより精製して、生成物(3.2g、55%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=9.07, 2.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 5.81 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.02 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.86 - 1.96 (m, 1 H) 0.97 - 1.05 (m, 1 H) 0.89 (br. s., 2 H) 0.59 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 582 (M+H+)。
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート(3.2g、5.50mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、H2(H2風船)下にて10%Pd/C(0.586g、0.550mmol)の存在下室温で水素化を行った。混合物を6時間撹拌し、次いでこれをセライトのパッドに通すことにより濾過した。減圧下に濃縮し、これをヘキサンで2回濯いで、所望の生成物(3.0g、98%)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=552(M+H+)。
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(1.6g、2.70mmol)のアセトニトリル(30mL)及び臭化水素(25mL、2.70mmol)中懸濁液を、0℃にて亜硝酸ナトリウム(0.205g、2.97mmol)水溶液で処理し、混合物を30分間撹拌し、臭化銅(I)(0.464g、3.24mmol)を同じ温度で少しずつ加えた。これを室温に加温し、次いで55℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮し、残留物をヘキサン中0-50%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのフラッシングクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.92g、55%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.78, 5.46 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.88, 2.83 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 0.92 - 1.05 (br. s, 1 H) 0.87 (br. s., 2 H) 0.40 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 617 (M+H+)。
LiBH4(1.593mL、3.19mmol)溶液(THF中2M)を、N2下0℃でメチル2-ブロモ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート(0.76g、1.062mmol)のテトラヒドロフラン(6.0mL)及びメタノール(0.600mL)中溶液に滴下添加した。混合物を同じ温度で3時間撹拌した。これを1M NaOHでクエンチし、次いでEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。これを濃縮乾固して、粗生成物(>99%)を黄褐色泡状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=587(M+H+)。
クロロ(メトキシ)メタン(0.201mL、2.65mmol)を、N2下6-(N-(4-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.724g、1.06mmol)及びDIEA(0.555mL、3.18mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に滴下添加した。混合物を50℃に終夜加熱した。室温に冷却し、NaHCO3水溶液を加え、水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。粗製の残留物をヘキサン中0-50%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.65g、97%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.90 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.57 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 5.79 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.74 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.58 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 633 (M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.317mmol)、酢酸カリウム(124mg、1.267mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(161mg、0.633mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(25.9mg、0.032mmol)の1,4-ジオキサン(3.0ml)中混合物を、密封チューブ中N2下90℃で終夜維持した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲル及びセライトのパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物を黄褐色泡状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=679(M+H+)。
粗製の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(3-((メトキシメトキシ)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(215mg、0.317mmol)をメタノール(1.0mL)及びテトラヒドロフラン(4.0mL)に溶解した。HCl(4.0mL、4.00mmol)を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(542mg、2.54mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。これをEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相を10%Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮し、残留物を逆相HPLC(0.05%TFAを含む10-100MeCN/H2O)により精製して、生成物(54mg、29%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (q, J=4.36 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.88, 5.37 Hz, 2 H) 7.31 - 7.53 (m, 5 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.24 (s, 2 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.11 - 2.26 (m, 1 H) 1.01 (br. s., 1 H) 0.84 (br. s., 2 H) 0.52 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
HCl(1.0mL、1.000mmol)を、(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)ボロン酸(53mg、0.089mmol)のテトラヒドロフラン(1.0mL)及びメタノール(0.2mL)中溶液に加えた。混合物をN2下70℃に終夜加熱した。室温に冷却し、次いでこれを減圧下に蒸発乾固して、所望の生成物(46mg、97%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (br. s., 1 H) 8.49 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.98, 5.46 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.09 - 2.21 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.81 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 0.50 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 535 (M+H+)。
5-フルオロ-2-ニトロベンゾニトリル(0.656mL、5.73mmol)、2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.0g、4.77mmol)及びK2CO3(1.980g、14.32mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20mL)及び水(5.0mL)中混合物を、密封チューブ中80℃に終夜加熱した。室温に冷却し、これをEtOAcで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。これを濃縮乾固して、粗生成物(>99%)を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=565(M+H+)。
Na2S2O4(4.98g、28.6mmol)の水(50mL)中溶液を、N2下室温で2-(4-クロロフェニル)-6-(N-(3-シアノ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.70g、4.77mmol)のTHF中溶液に滴下添加した。混合物を終夜撹拌した。更に水を加え、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮し、粗製の残留物をDCM中0-15%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物(2.3g、83%)を白色固体として得た。LCMS(m/z, ES+)=535(M+H+)。
tBuNO2(0.611ml、5.14mmol)を、CuBr2(0.918g、4.11mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に滴下添加した。混合物を50℃に10分間加熱し、次いで6-(N-(4-アミノ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.1g、2.056mmol)のアセトニトリル(25mL)中懸濁液を、上記混合物に少しずつ加えた。これを50℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。これを氷冷したHCl(1N)でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を10%Na2S2O3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をDCM中0-5%EtOAcで溶離したシリカゲル上でのフラッシングクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.64g、52%)を薄黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 3 H) 7.47 - 7.53 (m, 4 H) 5.80 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.03 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 0.72 - 1.11 (m, 3 H) 0.55 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 600 (M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-シアノフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(150mg、0.250mmol)、酢酸カリウム(98mg、1.002mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(127mg、0.501mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(20.5mg、0.025mmol)の1,4-ジオキサン(3ml)中混合物を、密封チューブ中N2下90℃で3時間維持した。LCMS(UV254)は、所望の生成物が47%、対応するボロン酸が53%(おそらくLC上で生成した?)であることを示した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲル及びセライトのパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物(>99%)を薄黄色泡状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=646(M+H+)。
粗製の2-(4-クロロフェニル)-6-(N-(3-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(162mg、0.251mmol)をテトラヒドロフラン(6.0mL)に溶解した。HCl(3.01mL、1.505mmol)を加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(429mg、2.006mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。これをEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機相を10%Na2S2O3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下に濃縮し、残留物を逆相HPLC(0.05%TFAを含む10-100MeCN/H2O)により精製して、生成物(88mg、62%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 - 8.74 (br.s., 1 H) 8.51 (q, J=4.49 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 2 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.85 (br. s., 2 H) 0.45 (br. s., 1 H).LCMS (m/z, ES+) = 564 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.5g、4.48mmol)及びDABAL-Me3(1.366g、5.38mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中混合物に、窒素雰囲気下Pd2(dba)3(0.041g、0.045mmol)及びXantphos(0.052g、0.090mmol)を加え、反応物を100℃で0.5時間還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール(50mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をDCMに再度溶解し、水で洗浄した。DCMを無水Na2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として収率82%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 4H), 5.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.22 - 3.44 (m, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.47 - 2.66 (m, 3H), 1.88 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (br. s., 1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.62 (br. s., 1H). LCMS (m/z, ES+) = 538 (M+H+)。
エタノール(10mL)及びTHF(2mL)中の5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(2.0g、3.72mmol)に、Pd/C(0.396g)を加え、室温で12時間水素化に供した。反応混合物をセライトを通して濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させて、標題化合物を収率86%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85 - 7.95 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 1H), 6.59 - 6.68 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 1H), 1.37 - 1.51 (m, 1H), 1.08 - 1.19 (m, 1H), 0.91 - 1.06 (m, 1H), 0.45 - 0.92 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 508 (M+H+)。
6-(N-(4-アミノ-3-メチルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.0g、1.97mmol)を、5℃でt-ブタノール(2mL)中のp-TsOH(1.12g、5.91mmol)に加え、10分間撹拌した。次いで亜硝酸ナトリウム(0.272g、3.94mmol)及びKI(0.818g、4.93mmol)の水(1mL)中混合物を、反応混合物に加えた。同じ温度で15分間撹拌し、室温にし、60℃で15分間加熱した。水、重炭酸ナトリウム溶液及びチオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を順次加えた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として収率83%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.84 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 - 7.05 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.85 (br. s., 2H), 0.61 (br. s., 1H). LCMS (m/z, ES+) = 618 (M+H+)。
ビス(ピナコラト)ジボロン(103mg、0.404mmol)、[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(III)錯体(33.0mg、0.040mmol)及び酢酸カリウム(39.7mg、0.404mmol)に、窒素雰囲気下5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(4-ヨード-3-メチルフェニル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(50mg、0.081mmol)及び1,4-ジオキサン(2mL)を加え、80℃で12時間撹拌した。生成物及び脱ヨウ化生成物は80:20の比で生成した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(20mL)で抽出した。酢酸エチル溶液を無水Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させた。粗製物をRP-HPLC(ACN/水/0.1%ギ酸)により精製して、標題化合物を収率5%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.44 - 8.56 (m, 1H), 7.90 - 8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 - 7.25 (m, 3H), 6.77 (s, 0H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (s, 12H), 0.98 (br. s., 1H), 0.79 (br. s., 2H), 0.51 (br. s., 1H). LCMS (m/z, ES+) = 619 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(200mg、0.371mmol)のTHF(2mL)中懸濁液を、窒素下ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(6.2mg、0.0091mmol)及びジフェニルホスフィノブタン(7.9mg、0.019mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に加えた。10分後、ピナコールボラン(THF中1M)(1.1mL、1.11mmol)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン:メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、6-(N-(3-クロロ-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド60%を含む混合物158mgを得た。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=667(M+H+)。
過ヨウ素酸ナトリウム(722mg、3.37mmol)及び1N HCl水溶液(2.70mL、2.70mmol)を、6-(N-(3-クロロ-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(150mg、0.225mmol)のTHF(3mL)中冷却(0℃)溶液に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水)に供して、標題化合物33mg(25%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 - 8.51 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.59 (s, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 3 H) 2.62 - 2.74 (m, 2 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 0.93 - 1.09 (m, 1 H) 0.75 - 0.93 (m, 4 H) 0.46 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 585 (M+H+)。
5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.850g、4.60mmol)、メチル3,5-ジフルオロ-2-ニトロベンゾエート(1.996g、9.19mmol)及びNa2CO3(1.462g、13.79mmol)のヘキサメチルホスホルアミド(25mL)中混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-35%EtOAc)により精製して、メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(1.61g、収率58%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.62 (br. s., 1 H), 0.79 - 0.95 (m, 2 H), 0.96 - 1.11 (m, 1 H), 1.84 - 1.97 (m, 1 H), 3.01 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 3.31 - 3.36 (m, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.82 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 600.2 (M+H+)。
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロ-2-ニトロベンゾエート(810mg、1.351mmol)及びPd/C(10重量%、144mg、0.135mmol)の懸濁液を、水素(1atm)下THF(10.0mL)及びMeOH(5.0mL)中で終夜撹拌した。混合物を45μmのディスクを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-50%EtOAc)により精製して、メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(601mg、収率78%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 - 1.11 (m, 3 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.80 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.88 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.40 (dd, J=12.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 570.3 (M+H+)。
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(601mg、1.055mmol)のアセトニトリル(6mL)及び濃HBr(6mL、48%水溶液)中溶液を、氷水浴中で冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム(95mg、1.372mmol)の水(1mL)中溶液で処理した。15分後、臭化銅(I)(182mg、1.266mmol)を混合物に加えた。次いで混合物を50℃に加熱した。30分後、溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。重硫酸ナトリウム(15mL、5%水溶液)及び飽和NaHCO3水溶液(20mL)を溶液に加えた。有機相を分離し、ブライン(40mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-35%EtOAc)により精製して、メチル2-ブロモ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(430mg、収率64%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.55 (br. s., 1 H), 0.75 - 0.93 (m, 2 H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 1.88 - 2.04 (m, 1 H), 3.01 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.72 - 5.85 (m, 1 H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J=10.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 633, 635 (M+H+)。
LiBH4(1.018mL、2M)のTHF中溶液を、0℃でメチル2-ブロモ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロベンゾエート(430mg、0.679mmol)のMeOH(0.5mL)及びTHF(5.0mL)中溶液に滴下添加した。0.5時間後、クエン酸(4.0mL、5重量%)を混合物に加えた。次いで有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(400mg、収率97%)を白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.57 (br. s., 1 H), 0.71 - 0.88 (m, 2 H), 0.93 - 1.06 (m, 1 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H), 2.63 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 2.96 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 5.96 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 605, 607 (M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(350mg、0.578mmol)、DIPEA(0.303mL、1.734mmol)及びMOM-Cl(0.110mL、1.445mmol)のTHF(3.0mL)中混合物を、密封チューブ中50℃で撹拌した。23時間後、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-40%EtOAc)により精製して、6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(303mg、収率70%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.59 (br. s., 1 H), 0.74 - 0.94 (m, 2 H), 0.94 - 1.10 (m, 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 3.00 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 5.85 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 649, 651 (M+H+)。
6-(N-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(300mg、0.462mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(293mg、1.155mmol)、酢酸カリウム(181mg、1.848mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(37.7mg、0.046mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)中混合物を、N2下密封チューブ中90℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲル及びセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、次いで濃縮乾固して、粗生成物(306mg)(標題化合物68%、脱ボリル化副生成物26%)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=697(M+H+)。
塩酸水溶液(4mL、1N)を、5-シクロプロピル-6-(N-(3-フルオロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(306mg)のTHF(4.0mL)及びMeOH(0.8mL)中溶液に加えた。混合物をN2下70℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を減圧下に除去した。粗製物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。次いでMeOH(6mL)を粗製物に加え、15分間撹拌した。白色固体が生成し、これを濾過して、粗生成物170mg(純度90%)を得た。粗生成物50mgをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0-100%EtOAc、次いでDCM中0-10%MeOH)により精製して、5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(17mg、収率6.24%)を得た。更に粗生成物120mgをMeOHで洗浄し、乾燥して、5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(106mg、収率36.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 (br. s., 1 H), 0.81 (br. s., 2 H), 0.97 (br. s., 1 H), 2.06 (br. s., 1 H), 2.84 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 7.02 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.97 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.49 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 553 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-4-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(327mg、0.552mmol)、アリルアルコール(0.475mL、6.9mmol)、酢酸パラジウム(II)(29mg、0.132mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(108mg、0.26mmol)及びトリエチルアミン(0.7mL、4.9mmol)のDMSO(2mL)及び1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート(2mL)中混合物を、密封チューブ中135℃で59時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲル(ヘキサン:酢酸エチル)上でクロマトグラフィーにかけて、6-(N-(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド75mg(24%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 - 7.97 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.29 - 7.32 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 3 H) 5.77 - 5.97 (m, 1 H) 5.51 - 5.63 (m, 1 H) 5.17 (s, 1 H) 4.34 - 4.46 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 0.99 - 1.10 (m, 1 H) 0.77 - 0.93 (m, 2 H) 0.48 - 0.73 (m, 1 H). ). LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
メチルクロロメチルエーテル(0.024mL、0.321mmol)を、6-(N-(3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(83mg、0.146mmol)及びDIEA(0.076mL、0.438mmol)のジクロロメタン(2mL)中混合物に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、6-(N-(3-クロロ-4-(3-(メトキシメトキシ)プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色泡状物として得た(76mg、85%)。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.38 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.94 (m, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 5.22 (s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.34 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.87 - 2.29 (m, 1 H) 0.14 - 1.47 (m, 4 H). LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(2.054mg、3.06μmol)及びジフェニルホスフィノブタン(2.61mg、6.12μmol)を、窒素下THF(1mL)に溶解した。6-(N-(3-クロロ-4-(3-(メトキシメトキシ)プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(75mg、0.122mmol)のTHF(1mL)中溶液を加えた。10分間撹拌した後、ピナコールボラン(THF中1M)(0.367mL、0.367mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標題化合物47%を含む混合物を得た。この物質に、THF(1mL)及び1N HCl水溶液(1mL、1.00mmol)を加えた。70℃で18時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水)により精製して、標題化合物(7.8mg、10.2%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 8.41 - 8.50 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.32 - 7.52 (m, 5 H) 7.17 (s, 1 H) 4.12 - 4.27 (m, 1 H) 3.62 - 3.83 (m, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 1.17 - 1.32 (m, 1 H) 0.92 - 1.06 (m, 2 H) 0.72 - 0.90 (m, 2 H) 0.46 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
エチル6-アミノ-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(1.00g、2.95mmol)、(3-ブロモフェニル)ボロン酸(1.184g、5.89mmol)、酢酸銅(II)(0.803g、4.42mmol)、トリエチルアミン(1.232mL、8.84mmol)及び4Aモレキュラーシーブス(2g)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc)上でのクロマトグラフィーにより精製して、エチル6-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(740mg、51%)を得た。LCMS(m/z, ES+)=494、496(M+H、M+2)。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(THF中1M)(1.93mL、1.93mmol)を、-78℃でエチル6-((3-ブロモフェニル)アミノ)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(734mg、1.48mmol)のTHF(10mL)中溶液に滴下添加した。混合物を45分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド(0.463mL、5.94mmol)のTHF(1.5mL)中溶液を-78℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温に終夜加温した。水及びEtOAcを加えた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)により精製して、エチル6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(318mg、37%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (s, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.43 (s, 4 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 2 H) 3.42 (s, 3 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 1.28 - 1.37 (m, 3 H) 0.71 - 1.14 (m, 4 H) 0.41 (m, 1 H). %). LCMS (m/z, ES+) = 572, 574 (M+H, M+2)。
水酸化リチウム1水和物(68.5mg、1.630mmol)を、エチル6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボキシレート(311mg、0.543mmol)のTHF:MeOH:水/3:1:1(10mL)中懸濁液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を2N HCl水溶液で酸性化し、揮発性溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボン酸(309mg、定量的)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.01 - 8.13 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.54 (t, J=1.95 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.21, 1.37 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 2.11 (s, 1 H) 0.74 - 1.18 (m, 3 H) 0.48 - 0.74 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 544, 546 (M+H, M+2)。
HATU(237mg、0.624mmol)を、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)ベンゾフラン-3-カルボン酸(283mg、0.520mmol)、メチルアミン塩酸塩(70.2mg、1.040mmol)及びDIEA(0.318mL、1.819mmol)のDMF(2mL)中溶液に室温で加えた。混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(230mg、79%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=8.98, 5.47 Hz, 2 H) 7.60 (t, J=2.05 Hz, 1 H) 7.27 - 7.54 (m, 5 H) 7.18 (s, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 0.65 - 1.09 (m, 3 H) 0.41 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M+H, M+2)。
6-(N-(3-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(221mg、0.396mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.134mL、0.793mmol),[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(32.4mg、0.040mmol)及び炭酸ナトリウム(126mg、1.189mmol)のジオキサン:水/4:1(5mL)中混合物を、マイクロ波反応器中130℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)により精製して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(171mg、純度85%)を粘着性灰白色泡状物として得た。LCMS(m/z, ES+)=505(M+H+)。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。
ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(5.29mg、7.88μmol)及びジフェニルホスフィノブタン(6.72mg、0.016mmol)を、窒素下THF(2mL)に溶解した。5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(159mg、0.315mmol)のTHF(2mL)中懸濁液を加えた。10分間撹拌した後、ピナコールボラン(THF中1M)(0.95mL、0.945mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール)に供して、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(75mg、38%、純度82%)を得た。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS(m/z, ES+)=633(M+H+)。
過ヨウ素酸ナトリウム(380mg、1.78mmol)及び1N HCl水溶液(1.5mL、1.5mmol)を、5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)エチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド(75mg、0.119mmol)のTHF(3mL)中冷却(0℃)溶液に加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLC(C18、0.1%ギ酸を含むアセトニトリル:水)に供して、標題化合物(22mg、34%)を白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.42 - 8.53 (m, 1 H) 8.06 - 8.13 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.34 - 7.46 (m, 3 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.48 - 2.55 (m, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 1 H) 0.94 - 1.11 (m, 1 H) 0.75 - 0.94 (m, 4 H) 0.47 (m, 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 551 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.00g、1.69mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(138mg、0.169mmol)、炭酸ナトリウム(537mg、5.07mmol)及びビニルボロン酸ピナコールエステル(0.573mL、3.38mmol)の1,4-ジオキサンと水との9:1混合物(20mL)中混合物を脱気し、80℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水中に注ぎ入れ、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。薄茶褐色油状残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から50%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(821mg、90%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.34 - 7.47 (m, 4H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 3.39 - 3.47 (m, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 0.73 - 1.03 (m, 3H), 0.36 - 0.55 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 539 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ビニルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(890mg、1.65mmol)の1:1THF/水(36mL)中懸濁液を、四酸化オスミウムの溶液(t-ブタノール中2.5%、0.415mL、0.033mmol)で処理し、数分間撹拌した。得られた溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(883mg、4.13mmol)で処理し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1:1水/ブライン(1回)、次いでブライン(1回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から50%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(0.45g、50%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.45 - 8.53 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 8.01 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 3H), 7.31 (dd, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 0.68 - 1.02 (m, 3H), 0.42 - 0.58 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-ホルミルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(0.25g、0.46mmol)のTHF(10mL)中溶液を、0℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド(THF中1M、1.02mL)で処理した。浴が溶融するように、反応混合物を室温に加温した。5時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から60%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(188mg、72%)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.04 - 5.11 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 0.76 - 1.07 (m, 3H), 0.39 - 0.54 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(1-ヒドロキシアリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(210mg、0.37mmol)のTHF(7mL)中溶液に、DIEA(0.084mL、0.48mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(0.16mL、2.12mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。更にDIEA(0.32mL、1.85mmol)を加え、更に5時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から60%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(175mg、77%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.53 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.88 (ddd, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.18 - 5.30 (m, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 0.92 - 1.06 (m, 1H), 0.75 - 0.91 (m, 2H), 0.39 - 0.51 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(125mg、0.20mmol)のTHF(10mL)中溶液を、Rh(CO)Cl(PPh3)2(14mg、0.02mmol)で処理し、窒素でパージし、ピナコールボランの溶液(THF中1M、1.22mL)で処理した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物をTHF(10mL)に溶解し、(Ir(COD)Cl)2(13.7mg、0.02mmol)及びDPPE(16.3mg、0.041mmol)で処理した。5分間撹拌した後、ピナコールボランの溶液(THF中1M、1.22mL)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。別途、同じステップ順を用い、6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(49mg、0.08mmol)で、同一の試薬を比例する量用いて、上記手順を繰り返した。これら両方の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から100%EtOAcへの濃度勾配)による精製に供して、淡黄色油状物を得、これを特性評価せずに次に使用した。油状物をTHF(5mL)及び1N HCl(5mL)に溶解し、70℃で16時間加熱し、この時点でメタノール(1mL)を加え、1時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0から100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0から3.5%メタノールへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(32mg、2ステップで19%)を灰白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.45 (q, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 - 8.01 (m, 2H), 7.34 - 7.54 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 1.49 - 1.63 (m, 1H), 0.76 - 1.09 (m, 5H), 0.35 - 0.55 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1
6-(N-(3-クロロ-4-ホルミルフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(1.17g、2.16mmol)のTHF(20mL)中溶液を、0℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド(THF中1M、4.76mL)で処理した。浴が溶融するように、反応混合物を室温に加温した。数時間後、更にビニルマグネシウムブロミド(0.43mL)を加えた。撹拌を続け、反応混合物を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から60%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(0.87g、71%)を白色泡状物として得た。エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィー(Chiral Tech ADH、30%メタノール、140bar、40℃、90mL/分)により分離した。両方のエナンチオマーは白色泡状物であった。より早く溶離するエナンチオマー1の重量は380mgであり、後で溶離するエナンチオマー2の重量は370mgであった。エナンチオマー#1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.40 - 0.53 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。エナンチオマー#2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 0.76 - 1.06 (m, 3H), 0.40 - 0.54 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(1-ヒドロキシアリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1(350mg、0.62mmol)のTHF(10mL)中溶液に、DIEA(0.32mL、1.85mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(0.12mL、1.54mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。更にDIEA(0.32mL、1.85mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(0.12mL、1.54mmol)を加え、更に24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から50%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(350mg、93%)を無色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 2H), 7.35 - 7.52 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.87 (ddd, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.17 - 5.29 (m, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 1H), 0.73 - 0.89 (m, 2H), 0.37 - 0.50 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1(52mg、0.085mmol)のTHF(5mL)中溶液を、(Ir(COD)Cl)2(5.7mg、8.5μmol)及びDPPE(6.8mg、0.017mmol)で処理した。25分間撹拌した後、ピナコールボランの溶液(THF中1M、0.25mL)を加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、減圧下に濃縮した。別途、6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1(296mg、0.48mmol)で、試薬を比例する量用いて、上記手順を繰り返した。2種の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から100%EtOAcへの濃度勾配)による精製に供して、無色油状物を得、これを特性評価せずに次に使用した。油状物をTHF(10mL)、1N HCl(10mL)及びMeOH(1mL)に溶解し、70℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0から100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0から3.5%メタノールへの濃度勾配)により精製し、続いて凍結乾燥して、標題化合物(85mg、2ステップで25%)をフワフワした白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.40 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.34 - 7.56 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.29 - 5.37 (m, 1H),3.38 - 3.46 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 1.50 - 1.73 (m, 1H), 0.75 - 1.08 (m, 5H), 0.37 - 0.56 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2
6-(N-(3-クロロ-4-(1-ヒドロキシアリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2(340mg、0.58mmol)のTHF(7mL)中溶液に、DIEA(0.42mL、2.39mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(0.14mL、1.79mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。更にDIEA(0.42mL、2.39mmol)及びクロロメチルメチルエーテル(0.14mL、1.79mmol)を加え、更に24時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から50%EtOAcへの濃度勾配)により精製して、標題化合物(342mg、93%)を無色半固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 - 8.51 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 2H), 7.37 - 7.54 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.89 (ddd, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.18 - 5.32 (m, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.41 - 0.51 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
6-(N-(3-クロロ-4-(1-(メトキシメトキシ)アリル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2(340mg、0.56mmol)のTHF(15mL)中溶液を、(Ir(COD)Cl)2(37mg、0.055mmol)及びDPPE(44mg、0.11mmol)で処理した。30分間撹拌した後、ピナコールボランの溶液(THF中1M、1.66mL)を加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から100%EtOAcへの濃度勾配)による精製に供して無色油状物を得、これを特性評価せずに次に使用した。油状物をTHF(10mL)、1N HCl(10mL)及びMeOH(1mL)に溶解し、70℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中0から100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0から3.5%メタノールへの濃度勾配)により精製し、続いて凍結乾燥して、標題化合物(124mg、2ステップで38%)をフワフワした白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.42 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 - 8.02 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 1.49 - 1.64 (m, 1H), 0.77 - 1.07 (m, 5H), 0.41 - 0.52 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]オキサボリニン-6-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
Cs2CO3(17.5g、53.8mmol)のDMF(20ml)中撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下ジメチルマロネート(2.57mL、22.4mmol)を室温で加えた。これに続き、超音波処理した6-(N-(3-クロロ-4-ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(10.0g、17.9mmol)のDMF(50mL)中溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(40mLで3回)で抽出した。有機層を水(50mLで3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。粗生成物をエーテルで摩砕し、固体を濾取して、標題化合物を収率68%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.51 (m, 3H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 5.45 - 5.56 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 9H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 0.82 - 1.00 (m, 2H), 0.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 0.29 - 0.50 (m, 1H). LCMS (m/z, ES+) = 654 (M+H+)。
ジメチル2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)マロネート(10.0g、15.3mmol)の1:1:1THF/MeOH/水中撹拌溶液に、3N NaOH水溶液(20mL)を加えた。得られた混合物を55℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、5N HCl水溶液で処理してpHを5にした。水層を酢酸エチル(30mLで3回)で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。残留物をメタノール及びエーテルで摩砕し、固体を濾取して、標題化合物を収率75%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.52 (br. s., 1 H) 8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.96 (d, J=3.32 Hz, 4 H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 3.98 (s, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 0.85 (d, J=3.13 Hz, 3 H) 0.48 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 583 (M+H+)。
2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)酢酸(2.00g、3.44mmol)の1:1DMF/MeOH(10mL)中撹拌溶液に、ヘキサン中2M TMS-ジアゾメタン(0.786g、6.88mmol)を0℃で加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAc中に抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して、標題化合物を収率70%で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.04 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 7.88 (br. s., 0 H) 7.80 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.28 (dd, J=9.18, 1.95 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 6.13 (br. s., 1 H) 3.88 (s, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 2.93 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 2.79 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 0.67 - 0.98 (m, 3 H) 0.49 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 596 (M+H+)。
メチル2-(5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチル-カルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロフェニル)アセテート(1.00g、1.68mmol)のTHF(10mL)中溶液を、炭担持20%パラジウムの存在下大気圧水素化に供した。10時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒をセライトを通して濾別し、濾液を減圧で濃縮乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)に供して、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.18 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 3.68 (s, 3H) 3.52 (s, 2 H) 3.14 - 3.20 (m, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 3 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 0.96 (br. s., 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 566 (M+H+)。
メチル2-(2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)アセテート(500mg、0.884mmol)のTHF(6mL)中溶液に、0℃で3.5M水素化アルミニウムリチウム/THF(0.20mL、0.71mmol)を加えた。0℃で45分間撹拌した後、水性の後処理を行い、続いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)を行って、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.89 (dd, J=7.82, 5.47 Hz, 1 H) 7.70 (s, 0 H) 7.40 (s, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 6.61 - 6.73 (m, 1 H) 5.78 (br. s., 0 H) 3.89 (t, J=5.96 Hz, 1 H) 3.18 (s, 2 H) 3.10 - 3.24 (m, 3 H) 3.00 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 2.76 (t, J=5.86 Hz, 1 H) 2.29 (br. s., 0 H) 0.99 (br. s., 2 H). LCMS (m/z, ES+) = 538 (M+H+)。
0℃で維持した6-(N-(4-アミノ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(250mg、0.465mmol)のMeCN(1mL)中溶液に、水(0.50mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(80mg、1.16mmol)、続いて48%HBr水溶液(0.25mL)を加えた。得られた混合物を48%HBr水溶液(0.30mL)中の臭化銅(I)(133mg、0.930mmol)で処理した。60℃で1時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)により精製して、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 - 8.51 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=8.89, 5.37 Hz, 2 H) 7.49 - 7.62 (m, 1 H) 7.31 - 7.49 (m, 3 H) 7.09 - 7.26 (m, 2 H) 4.69 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 2 H) 3.30 - 3.40 (m, 3 H) 2.72 - 2.87 (m, 5 H) 2.04 - 2.22 (m, 1 H) 0.70 - 1.06 (m, 3 H) 0.41 (br. s., 1 H). ). LCMS (m/z, ES+) = 601,603 (M+H+)。
脱酸素化した6-(N-(4-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド(100mg、0.166mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)及び水(1.0mL)中溶液に、窒素パージしながらK2CO3(92mg、0.665mmol)を、続いて4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(84mg、0.33mmol)及びPdCl2(dppf)(12.16mg、0.017mmol)を加えた。次いで反応混合物を70℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を水(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固した。粗生成物をRP-HPLC(C18、MeCN/水/0.1%ギ酸)により精製して、標題化合物を収率65%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.89 (dd, J=8.60, 5.28 Hz, 2 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.57-7.62 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 5.79 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 4.19 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.01 (d, J=4.89 Hz, 3 H) 2.89 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.02 (br. s., 1 H) 0.83 (br. s., 2 H) 0.61 (br. s., 1 H). LCMS (m/z, ES+) = 549 (M+H+)。
6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド55.0g(123mmol)、メチル5-フルオロ-2-ニトロベンゾエート36.7g(184mmol)、及び炭酸ナトリウム39.1g(369mmol)のDMF(400mL)中混合物を、激しく撹拌しながら70℃に加熱した。72時間後、LCMSは反応がほぼ完結していることを示した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、セライトのベッドを通して濾過して固体を除去した。濾液が無色になるまで濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、合計の濾液容量は1.2Lになった。濾液を分液漏斗に移し、5%NaCl水溶液1.4Lで分配し、相を分離した。水溶液を更にEtOAc(300mL)で2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を95%NaCl水溶液(2回)、飽和NaCl水溶液(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発により約200mLに濃縮した。この時点で固体が結晶化し始めた。懸濁液をDCM(200mL)で希釈し、懸濁液を終夜撹拌した。次いで懸濁液を氷水浴中で2時間冷却し、固体を真空濾過により集めた。濾過ケーキを冷却した1:1EtOAc/DCMで2回洗浄し、30分間吸気乾燥し、次いで終夜真空乾固して、メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート59.6g(83%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H) 7.57 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=9.07, 2.73 Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 1.87 - 2.04 (m, 1 H) 0.87 (m, 2 H) 0.73 (m, 1 H) 0.46 (m, 1 H). LCMS(ESI): 582 (M+H+)。
メチル5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-ニトロベンゾエート59.5g(102mmol)及び10%Pd(C)6.0gの2:1THF/EtOH(1.2L)中撹拌懸濁液を、水素ガスを10分間吹き込むことにより水素で飽和し、次いで室温での風船水素化に供した。6時間後、LCMSは、反応が完結していることを示した。24時間後、混合物を窒素でパージし、セライトを通して触媒を濾別し、濾液を減圧で濃縮乾固して、薄黄色固体を得た。この物質を加熱EtOAcから再結晶して、メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート42.2gを白色固体として得た。濾液を減圧で濃縮乾固して、更にメチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート13.0gを薄黄色泡状物として得、これはLCMSにより95%純度であると同定された。2バッチを合わせると、メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエートの合計収率は55.2g(98%)であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 3 H) 7.61 (dd, J=8.98, 2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 6.76 - 6.86 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.25 - 2.38 (m, 1 H) 0.82 - 1.10 (m, 3 H) 0.42 (m, 1 H). LCMS(ESI): 552 (M+H+)。
メチル2-アミノ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート55.0g(100mmol)のDMF(320mL)中懸濁液を、60℃に加熱した。得られた黄色溶液をNCS(14.0g、105mmol)で一度に処理した。溶液はすぐに暗色化した。5分後、LCMSは、所望のクロロ化合物に完全に転化していることを示した。溶液を室温に冷却し、EtOAc(1L)で希釈した。得られた溶液を5%NaCl水溶液(1Lで1回)、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(200mLで2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mLで3回)、及び飽和ブライン水溶液(200mLで1回)で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固して、メチル2-アミノ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート58.0g(99%)を茶褐色固体として得た。この物質を精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 3 H) 7.90 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 6.93 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 0.84 - 1.11 (m, 3 H) 0.40 (br. s., 1 H). LCMS(ESI): 586 (M+H+)。
磁気撹拌器を装着した1Lの3ツ口フラスコに、メチル2-アミノ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート58.0g(99.0mmol)を、続いてMeCN(500mL)を、次いで48%HBr水溶液500mLを加えた。暗茶褐色溶液を氷水/ブライン浴中0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム8.20g(119mmol)の水50mL中溶液で5分間かけて処理した。30分後、LCMSは、出発物が完全に消費されていることを示した。溶液をCuBr(18.5g、129mmol)で2分かけて処理し、次いで50℃に加温した。50℃で30分後、LCMSは、反応が完結していることを示した。溶液を室温に冷却し、EtOAc(1L)と水1.5Lとの間で分配した。相を分離し、水溶液をEtOAc(200mLで2回)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%NaCl水溶液(1Lで1回)、5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和ブライン水溶液(300mLで1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をシリカゲルのパッドを通して濾別し、濾液を減圧で濃縮乾固して、粗製のメチル2-ブロモ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート64.3gを赤茶褐色泡状物として得た。粗生成物を更には精製せずに次に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (q, J=4.29 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 2 H) 7.79 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.93 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 3 H) 3.45 - 3.53 (m, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 0.71 - 1.07 (m, 3 H) 0.40 (br. s., 1 H). LCMS(ESI): 649 (M+H+)。
粗製のメチル2-ブロモ-3-クロロ-5-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ベンゾエート54.3g(84.0mmol)の無水THF(351mL)及び無水MeOH(39mL)中溶液を、氷水/ブライン浴中で-5℃(内温)に冷却した。撹拌溶液に、温度を5℃未満に維持するような速度で、2M LiBH4/THF(125mL、251mmol)を滴下漏斗により加えた。添加に35分必要であった。次いでブライン浴を氷水浴に代え、溶液の撹拌を続けた。更に1.5時間後、LCMSは、反応が完結していることを示した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液200mLを、続いて水400mL及びEtOAc(600mL)を加えることによりクエンチした。混合物を30分間激しく撹拌し、次いで分液漏斗に移した。相を分離した後、固体が水相に残ったので、更に水200mLを加え、混合物を振盪し、相を再度分離した。水溶液をEtOAc(200mLで2回)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%NaCl水溶液(1回)、飽和ブライン(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮乾固して、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド54.5gをオレンジ-茶褐色泡状物として得た。粗製物を精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 - 8.54 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.93, 5.41 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 5.64 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 3.45 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 0.75 - 1.06 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H). LCMS(ESI): 623 (M+H+)。
粗製の6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド50.0g(80.0mmol)のTHF(500mL)中溶液を、DIEA(42.1mL、241mmol)で、続いてMOM-Cl(15.3mL、201mmol)で処理し、得られた溶液を撹拌しながら50℃に加熱した。18時間後、LCMSは、反応が完結していることを示した。溶液を室温に冷却し、EtOAc(600mL)で、続いて水600mLで希釈した。10分間激しく撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相を更にEtOAc(200mL)で1回抽出した。合わせたEtOAc溶液を5%クエン酸と5%NaClとの水溶液(300mLで3回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mLで2回)、飽和ブライン(300mLで1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧で濃縮乾固して、オレンジ-茶褐色泡状物を得た。この物質をEtOAc(250mL)に溶解し、溶液を撹拌しながら加熱還流した。溶液に、還流温度を維持しながらヘキサン375mLを5分間かけて加えた。次いで溶液を撹拌しながら室温に冷却し、その間薄黄褐色固体が結晶化した。2時間後、溶液を氷水浴中で冷却し、更に2時間撹拌した。固体を中程度のフリット漏斗中で濾取した。濾過ケーキを冷却した3:2ヘキサン/EtOAc(250mL)で洗浄し、吸引濾過により30分間乾燥し、次いで真空乾固して、6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド36.4gを薄黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (q, J=4.30 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.94 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 0.74 - 1.05 (m, 3 H) 0.44 (br. s., 1 H)。
6-(N-(4-ブロモ-3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド46.4g(69.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン44.2g(174mmol)、酢酸カリウム27.4g(279mmol)、及びPd(dppb)Cl2(2.10g、3.48mmol)の1,4-ジオキサン350mL中混合物を、窒素で15分間スパージし、次いで窒素下108℃に加熱した。22時間後、LCMSは、出発物が完全に転化し、所望の生成物/プロチオ副生成物(臭素が水素に置換されたもの)の84:16混合物であることを示した。混合物を室温に冷却し、1gスケールのパイロット反応からの粗製の反応混合物と合わせ、EtOAc(500mL)で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過して固体を除去し、濾液を減圧で濃縮して、6-(N-(3-クロロ-5-((メトキシメトキシ)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド93.1gを薄黄褐色固体として得た。LCMS(ESI):713(M+H+)。この物質を5:1THF/MeOH(524mL)に溶解し、溶液を1N HCl水溶液440mLで処理した。黄褐色固体が素早く沈殿した。混合物を70℃に加熱した。固体はゆっくり溶解して、黄色溶液を得た。18時間後、LCMSは、反応が完結していることを示した。溶液を約40℃に冷却し、素早く撹拌した水1LとMTBE(1L)との混合物中に注ぎ入れた。混合物に、1N NaOH水溶液440mLを加えた。次いで3N NaOH水溶液を加えることにより、pHを約12-13に調節した。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。TLC及びLCMSによる2相の分析では、プロチオ副生成物から所望の生成物がほぼ完全に分離していることを示した。水相をMTBE(250mLで3回)で洗浄し、次いで濃HClで処理してpHを約2にした。得られた濁った溶液をEtOAc(500mLで4回)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を5%ブライン水溶液(1回)、飽和ブライン水溶液(
1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤をセライトのパッドを通して濾別して、薄黄色濾液を得た。濾液を減圧で濃縮乾固して、黄褐色泡状物39.0gを得た。この物質をMeCN(400mL)に溶解した。得られた溶液を撹拌しながら、0.1N HCl水溶液800mLを滴下漏斗により40分間かけてゆっくり加えた。添加初期、少量の予め調製しておいた結晶性6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを種として溶液に用いると、激しい結晶化が誘導された。懸濁液を室温で終夜撹拌した。固体を真空濾過により集め、2:1MeCN水で濯いだ。物質を1時間吸気乾燥し、次いで一定重量になるまで真空乾固して、6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド28.8g(71%)を灰白色粉体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1 H) 8.50 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 4.97 (s, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 0.92 - 1.04 (m, 1 H) 0.82 (br. s., 2 H) 0.49 (br. s., 1 H). LCMS(ESI): 569 (M+H+)。
Claims (13)
- 式(II)
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって置換されていてもよいO-C6〜10アリール、及びハロゲンによって置換されていてもよいO-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法。 - 式(IIB)
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む、それを必要とするヒトにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)の処置の方法。 - 式(II)
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって置換されていてもよいO-C6〜10アリール、及びハロゲンによって置換されていてもよいO-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を投与することを含む組成物。 - 式(IIB)
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤を含む組成物。 - 式(II)
Rは、ハロゲン、C1〜6アルキル、アルコキシ、-CN、-CF3、ハロゲンによって置換されていてもよいO-C6〜10アリール、及びハロゲンによって置換されていてもよいO-ヘテロアリールからなる群から独立して選択され
R1は、-C(O)OH、-C(O)NHR5又はヘテロシクリルであり、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、-C(H)F2、-CF3、又は-OR6であり、
R3は、-S(O)2R7又は-C(O)R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)、又はヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよいHetで置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシ又は-OR6であり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8、R9及びR12は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9、若しくはR8、R9及びR12は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
mは、1、2、又は3である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤又はその薬学的に許容される塩;
並びに薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。 - 式(IIB)
Rは、F又はClであり、
R1は、-C(O)NHR5であり、
R2は、C3〜6シクロアルキルであり、
R3は、-S(O)2R7であり、
R4は、
(a)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているヘテロアリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール;
(b)B(R8)(R9)又はXB(R8)(R9)で置換されているC6〜10アリールであって、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC6〜10アリール;或いは
(c)ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3〜6シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいHet
であり、
Hetは、5員又は6員の単環式ヘテロ環式環又は8員から11員の二環式ヘテロ環式環系であり、このいずれの環も飽和、部分飽和又は不飽和のいずれかであり、これは、単環式であるならばベンゾ縮合されていてもよいか、又はスピロ縮合されていてもよく、ここで、各Hetは、1個以上の炭素原子及び1個のホウ素原子及び1個以上の酸素原子;1個のホウ素原子、1個の酸素原子、及び1個の窒素原子;又は1個のホウ素原子及び1個以上の窒素原子からなり、
R5は、C1〜6アルキルであり、
R6は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル又はアミノアルキルであり、
R8及びR9は、各々独立して、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはアミノアルキルであり;又はR8及びR9は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に5員から14員の環を形成し;前記環は、炭素原子及び任意のN又はOであり得る1個以上のヘテロ原子を含み;前記環は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、オキソ、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、これらの各々は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及びN(R10)(R11)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R10及びR11は、各々独立して、水素又はC1〜6アルキルであり、
R13は、アルコキシであり、
Xは、アルキレン又は-O-アルキレンであり、ここでアルキレンは、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、-C(H)F2、-CF3、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及びC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにHCV NS2プロテアーゼ阻害剤、HCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、HCV NS3ヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4B複製因子阻害剤、HCV NS5A複製因子阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤、HCV侵入阻害剤、HCV配列内リボソーム進入部位阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、免疫モジュレーター、代謝経路阻害剤、インターフェロン、及びヌクレオシド類似体からなる群から選択される第2治療剤又はその薬学的に許容される塩;
並びに薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。 - 第2治療剤がインターフェロンである、請求項1に記載の方法。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファ-2b XL、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンオメガ、HDV-インターフェロン、ペグインターフェロンベータ、ペグインターフェロンラムダ、及びインターフェロン-アルファ5からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b類似体、インターフェロンアルファコン-1、及びインターフェロンアルファ-n1からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- ヌクレオシド類似体を投与することをさらに含む、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。
- ヌクレオシド類似体がリバビリンである、請求項10に記載の方法。
- 式(II)の化合物が、
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
(2-クロロ-4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸;
3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸;
4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-3-フルオロフェニルボロン酸;
4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-フルオロフェニルボロン酸;
6-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イルボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(2-シアノ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
6-(N-(4-ボロノ-3-クロロフェニル)メチルスルホンアミド)-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-3-カルボン酸;
(4-(N-(3-カルバモイル-2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピルベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-クロロフェニル)ボロン酸;
6-(N-(7-クロロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸;
1-(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェニル)-4-メチル-2,6,7-トリオキサ-1-ボラビシクロ[2.2.2]オクタン-1-ウイド;
((4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸;
((2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェノキシ)メチル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(4-(N-(2-(4-クロロフェニル)-5-シクロプロピル-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)-2-シアノフェニル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6-(N-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(2-クロロ-4-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸;
5-シクロプロピル-6-(N-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-イル)メチルスルホンアミド)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-4-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
(3-(N-(5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-6-イル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ボロン酸;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー1;
6-(N-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-1,2-オキサボロラン-5-イル)フェニル)メチルスルホンアミド)-5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、エナンチオマー2;
5-シクロプロピル-2-(4-フルオロフェニル)-6-(N-(1-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]オキサボリニン-6-イル)メチルスルホンアミド)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
及びそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161524429P | 2011-08-17 | 2011-08-17 | |
US61/524,429 | 2011-08-17 | ||
US201161526787P | 2011-08-24 | 2011-08-24 | |
US61/526,787 | 2011-08-24 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014526244A Division JP6121419B2 (ja) | 2011-08-17 | 2012-08-17 | 治療方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017165732A true JP2017165732A (ja) | 2017-09-21 |
Family
ID=47715500
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014526244A Active JP6121419B2 (ja) | 2011-08-17 | 2012-08-17 | 治療方法 |
JP2017064038A Pending JP2017165732A (ja) | 2011-08-17 | 2017-03-29 | 治療方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014526244A Active JP6121419B2 (ja) | 2011-08-17 | 2012-08-17 | 治療方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9119868B2 (ja) |
EP (1) | EP2744342B1 (ja) |
JP (2) | JP6121419B2 (ja) |
KR (2) | KR20140093209A (ja) |
CN (2) | CN106109479A (ja) |
AU (1) | AU2012296446B2 (ja) |
BR (1) | BR112014003556A2 (ja) |
CA (1) | CA2843502C (ja) |
CL (2) | CL2014000394A1 (ja) |
CO (1) | CO6880064A2 (ja) |
CR (1) | CR20140075A (ja) |
DO (1) | DOP2014000030A (ja) |
EA (2) | EA024357B1 (ja) |
ES (1) | ES2735542T3 (ja) |
IL (1) | IL230484A (ja) |
MA (1) | MA35347B1 (ja) |
MX (1) | MX2014001833A (ja) |
PE (1) | PE20141391A1 (ja) |
SG (1) | SG10201606646RA (ja) |
WO (1) | WO2013025992A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201400435B (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112014003556A2 (pt) * | 2011-08-17 | 2017-03-21 | Glaxosmithkline Llc | método de tratamento de vírus, e, composição farmacêutica |
DK2744332T3 (en) * | 2011-08-19 | 2017-01-16 | Glaxo Group Ltd | BENZOFURAN COMPOUNDS FOR TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS |
EA201790771A1 (ru) * | 2014-11-10 | 2017-11-30 | Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№2) Лимитед | Фармацевтические композиции длительного действия для лечения гепатита c |
US10308937B2 (en) * | 2014-11-10 | 2019-06-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Combination long acting compositions and methods for Hepatitis C |
CN105732602B (zh) * | 2015-09-23 | 2017-04-19 | 常州寅盛药业有限公司 | 作为ns4b抑制剂的苯并呋喃类似物 |
CA3057443A1 (en) * | 2017-03-21 | 2018-09-27 | The Scripps Research Institute | Cu-and ni-catalyzed decarboxylative borylation reactions |
CA3155559A1 (en) * | 2019-10-25 | 2021-04-29 | Sachiko Koike | Novel substituted condensed ring compound |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090208449A1 (en) * | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Roche Palo Alto Llc | Heterocyclic antiviral compounds |
WO2009137500A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Wyeth | 6-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1196436A2 (en) * | 1999-07-07 | 2002-04-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease |
US7265152B2 (en) * | 2002-11-01 | 2007-09-04 | Viropharma Incorporated | Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis C viral infections and associated diseases |
US20070269420A1 (en) | 2003-11-24 | 2007-11-22 | Chunduru Srinivas K | Compounds, Compositions and Methods for Treatment and Prophylaxis of Hepatitis C Viral Infections and Associated Diseases |
WO2007131072A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Hydrolytically-resistant boron-containing therapeutics and methods of use |
JP2010535773A (ja) | 2007-08-10 | 2010-11-25 | グラクソスミスクライン エルエルシー | ウイルス感染を治療するための窒素含有二環式化学物質 |
GB0719366D0 (en) * | 2007-10-03 | 2007-11-14 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
WO2011050284A1 (en) * | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Glaxosmithkline Llc | Pyrazolylpyridine antiviral agents |
AR080185A1 (es) * | 2010-02-19 | 2012-03-21 | Glaxo Group Ltd | Derivados de acido boronico y benzofurano, composiciones farmaceuticas que los contienen,y uso de los mismos en el tratamiento y/o prevencion de infecciones virales, en particular por el virus de hepatitis c(hcv). |
AU2011329485A1 (en) * | 2010-11-18 | 2013-04-18 | Glaxo Group Limited | Compounds |
BR112014003556A2 (pt) * | 2011-08-17 | 2017-03-21 | Glaxosmithkline Llc | método de tratamento de vírus, e, composição farmacêutica |
WO2013025975A1 (en) * | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Glaxosmithkline Llc | Combination treatments for hepatitis c |
DK2744332T3 (en) * | 2011-08-19 | 2017-01-16 | Glaxo Group Ltd | BENZOFURAN COMPOUNDS FOR TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS |
KR20140065427A (ko) * | 2011-08-24 | 2014-05-29 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | C형 간염에 대한 조합 치료 |
-
2012
- 2012-08-17 BR BR112014003556A patent/BR112014003556A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-08-17 EA EA201490199A patent/EA024357B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-17 MX MX2014001833A patent/MX2014001833A/es unknown
- 2012-08-17 CN CN201610457657.XA patent/CN106109479A/zh active Pending
- 2012-08-17 WO PCT/US2012/051349 patent/WO2013025992A1/en active Application Filing
- 2012-08-17 KR KR1020147007080A patent/KR20140093209A/ko active Application Filing
- 2012-08-17 KR KR1020187034213A patent/KR101975233B1/ko active IP Right Grant
- 2012-08-17 ES ES12824599T patent/ES2735542T3/es active Active
- 2012-08-17 PE PE2014000183A patent/PE20141391A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-08-17 CN CN201280039778.2A patent/CN103929965B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-17 CA CA2843502A patent/CA2843502C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-17 SG SG10201606646RA patent/SG10201606646RA/en unknown
- 2012-08-17 US US14/239,184 patent/US9119868B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-17 EP EP12824599.0A patent/EP2744342B1/en active Active
- 2012-08-17 EA EA201690327A patent/EA201690327A1/ru unknown
- 2012-08-17 JP JP2014526244A patent/JP6121419B2/ja active Active
- 2012-08-17 AU AU2012296446A patent/AU2012296446B2/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-01-16 IL IL230484A patent/IL230484A/en active IP Right Grant
- 2014-01-20 ZA ZA2014/00435A patent/ZA201400435B/en unknown
- 2014-02-12 MA MA36751A patent/MA35347B1/fr unknown
- 2014-02-13 CO CO14031175A patent/CO6880064A2/es unknown
- 2014-02-17 DO DO2014000030A patent/DOP2014000030A/es unknown
- 2014-02-17 CR CR20140075A patent/CR20140075A/es unknown
- 2014-02-17 CL CL2014000394A patent/CL2014000394A1/es unknown
-
2015
- 2015-04-17 ZA ZA2015/02595A patent/ZA201502595B/en unknown
- 2015-07-20 US US14/803,478 patent/US10238678B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-02-05 CL CL2016000300A patent/CL2016000300A1/es unknown
-
2017
- 2017-03-29 JP JP2017064038A patent/JP2017165732A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090208449A1 (en) * | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Roche Palo Alto Llc | Heterocyclic antiviral compounds |
WO2009137500A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Wyeth | 6-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6121419B2 (ja) | 治療方法 | |
JP6367712B2 (ja) | C型肝炎ウイルス感染の治療のためのベンゾフラン化合物 | |
JP2017165746A (ja) | C型肝炎の組合せ治療 | |
WO2013025975A1 (en) | Combination treatments for hepatitis c | |
AU2015203011B2 (en) | Therapeutic methods | |
NZ619985B2 (en) | Therapies for treating hepatitis c infections | |
UA113854C2 (xx) | 6-(N-(7-ХЛОРО-1-ГІДРОКСИ-1,3-ДИГІДРОБЕНЗО[с][1,2]ОКСАБОРОЛ-5-ІЛ)МЕТИЛСУЛЬФОНАМІДО)-5-ЦИКЛОПРОПІЛ-2-(4-ФЛУОРОФЕНІЛ)-N-МЕТИЛБЕНЗОФУРАН-3-КАРБОКСАМІД |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180109 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180326 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180604 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180705 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181106 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190604 |