KR101975233B1 - 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 대안적 C형 간염 치료제와 조합된 본원에 기재된 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
Description
관련 특허 및 특허 출원의 전후-참조
본 출원은 특허 협력 조약 출원이고, 2011년 8월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 61/524,429호 및 2011년 8월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 61/526,787호의 이익을 주장하며, 상기 둘 모두의 출원은 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 하나 이상의 대안적 치료제와 조합된 본원에 기재된 벤조푸란 NS5B 중합효소 억제제를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV)와 같은 플라비바이러스과 패밀리 바이러스의 일원에 의해 매개되는 바이러스 감염의 치료를 위한 방법, 및 상기 치료를 위한 조성물, 및 더욱 특히 상기 치료를 필요로 하는 피검체에서 C형 간염을 치료하는 방법, 및 하나 이상의 대안적 치료제와 조합된 본원에 기재된 벤조푸란 NS5B 중합효소 억제제를 포함하는 조성물 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
HCV의 만성 감염은 만성 간 질환, 간경화, 간세포암종, 및 간부전에 대한 위험 증가와 관련된 주요한 건강 문제이다. HCV는 동물 및 인간을 감염시키는 RNA 바이러스의 플라비바이러스과 패밀리의 헤파시바이러스(hepacivirus) 일원이다. 유전체는 단일한 약 9.6 킬로베이스의 RNA 가닥이고, 이는 5' 및 3' 양 말단에 비번역 영역(5'- 및 3'-UTR)의 측면에 위치한 약 3000개의 아미노산의 다기능단백질을 인코딩하는 하나의 열린해독틀로 구성된다. 상기 다기능단백질은 프로제니 바이러스 입자의 복제 및 어셈블리에 중요한 적어도 10개의 별개의 바이러스 단백질에 대한 전구체로 작용한다. HCV 다기능단백질에서의 구조 및 비-구조 단백질의 구성은 다음과 같다: C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. HCV의 복제 주기는 임의의 DNA 중간체와 관련되지 않고, 바이러스는 숙주 유전체에 통합되지 않으므로, HCV 감염은 이론적으로는 치료될 수 있다. HCV 감염의 병리는 주로 간에 영향을 미치나, 바이러스는 말초 혈액 림프구를 포함하는 신체 내의 다른 세포 유형에서도 발견된다.
HCV는 수혈후 및 산발성 간염에 대한 주요 병원체이다. HCV에 의한 감염은 여러해 동안 임상 증상을 겪지 않을 수 있는 만성적으로 감염(및 감염성)된 보인자의 높은 비율에서 잠행성이다. 전세계적으로 170,000,000명의 추정된 만성 보인자가 간 질환이 발생할 위험이 있다. 예를 들어, 문헌[Szabo, et al., Pathol.Oncol.Res. 2003, 9:215-221, and Hoofnagle JH, Hepatology 1997, 26:15S-20S]을 참조하라. 미국에서만, 2,700,000명이 HCV에 만성적으로 감염되어 있고, 2000년도에 HCV-관련 사망의 수는 8,000 내지 10,000명으로 추정되고, 이러한 수는 앞으로 수년에 걸쳐 크게 증가할 것으로 예상된다.
역사적으로, 만성 HCV에 대한 표준 치료는 리바비린과 조합된 인터페론 알파(IFN-알파), 특히, 페길화된 인터페론(PEG-IFN) 알파였으며, 이는 6 내지 12개월의 치료를 필요로 한다. 이러한 조합 요법은 유전형 1 바이러스에 감염된 HCV 환자에서 인터페론의 48회의 주 1회 주사 및 경구 리바비린의 매일 복용을 포함하였다.
IFN-알파는 항바이러스, 면역조절, 및 항종양 활성과 같은 특징적인 생물학적 효과를 갖는 자연 발생 소 단백질의 패밀리에 속한다. 인터페론은 여러 질병, 특히 바이러스 감염에 반응하여 대부분의 동물 유핵 세포에 의해 생성되고 분비된다. IFN-알파는 세포 소통 및 면역학적 조절에 영향을 미치는 성장 및 분화의 중요한 조절인자이다. 인터페론을 이용한 HCV의 치료는 피로, 열, 오한, 두통, 근육통, 관절통, 가벼운 탈모, 정신의학적 결과 및 관련 장애, 자가면역 현상 및 관련 장애 및 갑상선 기능이상과 같은 유해한 부작용과 종종 연관된다.
이노신 5'-모노포스페이트 데하이드로게나제(IMPDH)의 억제제인 리바비린은 HCV의 치료에서 IFN-알파의 효능을 향상시킨다. 리바비린의 이입에도 불구하고, 환자의 50% 이상은 인터페론-알파(IFN) 및 리바비린의 현재의 표준 요법으로 바이러스를 제거하지 못한다. 또한, 다수의 환자는 여전히 리바비린과 관련된 유의한 부작용을 갖는다. 리바비린은 현재 권장된 용량으로 치료된 환자의 10-20%에서 유의한 용혈을 야기시키며, 이러한 약물은 기형발생 및 배아독성 약물이다.
다수의 추가 방법이 상기 바이러스에 대항하기 위해 수행된다. 이들은, 예를 들어, HCV 복제를 억제하기 위한 안티센스 올리고누클레오티드 및 리보자임의 적용을 포함한다. 또한, HCV 단백질을 직접적으로 억제하고, 바이러스 복제를 방해하는 저분자량 화합물이 HCV 감염을 조절하기 위한 매력적인 방법으로 간주된다. 바이러스 표적 중에서, NS3/4A 프로테아제/헬리카제, NS5B RNA-의존성 RNA 중합효소, 및 비-구조 NS5A 단백질이 새로운 약물에 대한 가장 유망한 HCV 바이러스 표적으로 간주된다. 또한, HCV 감염을 치료하는데 유용한 것으로 언급되는 화합물은, 예를 들어, WO2005/051318호(Chunduru, et al.) 및 WO2009/023179호(Schmitz, et al.)에 개시되어 있다. 이들 참고문헌에는 화합물을 제조하는 방법, 화합물을 포함하는 조성물, 화합물 및 추가 화합물을 포함하는 조성물, 및 HCV를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
최근에는, 2개의 HCV 치료 약물이 미국에서 승인되었고; 이는 각각 페길화된 인터페론 및 리바비린과 함께 3-원 조합 요법으로 사용되었다. 이들은 Vertex 및 Johnson and Johnson의 NS3/4A 프로테아제 억제제, Incivek®(텔라프레버(telaprevir)) 및 Merck의 NS3/4A 프로테아제 억제제, Victrelis®(보세프레버(boceprevir))이다. HCV에 대한 더 오래된 2-원 페길화된 인터페론 및 리바비린 치료 요법은 유전형 1 감염된 환자의 단지 약 40%를 치료하였다. 상기 요법에 Victrelis®을 추가하는 것은 일부에 대해 치료 기간을 단축시키고, 60% 이상으로 치료율을 개선시킨다. 마찬가지로, 상기 요법에 Incivek®을 추가하는 것은 치료를 단축시키고, 80%만큼 높이 치료율을 증가시킨다. 불행히도, Victrelis® 또는 Incivek®은 페길화된 인터페론 및 리바비린 요법을 또한 포함시키지 않고서는 단독으로 사용될 수 없으며, 상기 페길화된 인터페론 및 리바비린 요법의 포함은 이들의 동반하는 바람직하지 않은 부작용 프로파일을 발생시킨다. 이들 프로테아제 억제제는 또한 발진 및 증가된 중성구감소증과 같은 추가 부작용과 관련된다. 이러한 단일 활성제 약물은 또한 환자의 신체 내에서 특정 HCV 돌연변이를 선택할 위험을 증가시키며, 이는 상기 프로테아제 억제제에 대해 내성이 된다.
상기 최근의 개선에도 불구하고, 환자의 많은 부분은 바이러스 로드에서 지속된 감소로 반응하지 않으며, HCV 감염의 더욱 효과적인 항바이러스 요법에 대한 필요가 명백히 존재한다. 따라서, 필요한 것은 문제가 되는 페길화된 인터페론 및 리바비린 요법을 포함시키지 않고 HCV 바이러스에 대항하는 조합 요법 방법이다. HCV 단백질의 하나 이상의 특정 유형을 표적으로 하는 직접-작용 항바이러스(DAA)를 포함하는 다수의 조합 요법은 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다. 동일하게 중요하게는, DAA는 HCV 바이러스 역가의 재출현을 발생시킬 수 있는 환자의 신체 내에서 돌연변이를 발생시키는 바이러스의 능력을 감소시킬 수 있다.
HCV의 전세계적인 유행 수준, 이용가능한 제한된 치료 선택, 및 모든 경구 DAA 요법에 대한 접근의 확장의 필요성에 비추어, 만성 HCV 감염을 치료하기 위한 새로운 효과적인 약물에 대한 필요성이 커지고 있다.
발명의 개요
본 발명의 한 구체예에 따르면, 본원에 기재된 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 대안적 C형 간염 치료제를 투여하는 것을 포함하는 C형 간염의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염을 치료하는 방법이 제공된다.
붕소-함유 고리가 설폰아미드에 직접 결합된 화학식 (II) 및 (IIB)의 화합물은 붕소-함유 고리가 알킬렌 링커를 통해 결합된 PCT/US2011/024822호(WO2011/103063) 및 PCT/US2011/024824호(WO2012/067663)의 화합물에 비해 증가된 대사 안정성을 나타낸다.
대표적 구체예의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 제 2 치료제를 투여하는 것을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV)의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스(HCV)를 치료하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R은 할로겐, C1- 6알킬, 알콕시, -CN, -CF3, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -O-C6-10아릴, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -O-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 -C(O)OH, -C(O)NHR5 또는 헤테로사이클릴이고;
R2는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, -C(H)F2, -CF3, 또는 -OR6이고;
R3는 -S(O)2R7 또는 -C(O)R7이고;
R4는,
(a) B(R8)(R9), XB(R8)(R9), OXB(R8(R9), B-(R8)(R9)(R12), XB(R8)R9)(R12) 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되거나 비치환된 Het로 치환되고; 할로겐, C1-6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 헤테로아릴;
(b) B(R8)(R9), XB(R8)(R9), OXB(R8(R9), B-(R8)(R9)(R12), XB(R8)R9)(R12) 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되거나 비치환된 Het로 치환되고; 할로겐, C1-6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, C6-10아릴; 또는
(c) 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 Het이고;
Het는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 8 내지 11원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 이의 임의의 고리는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화되고, 이는 모노사이클릭인 경우 임의로 벤조융합될 수 있거나, 임의로 스피로-융합될 수 있고, 각각의 Het는 하나 이상의 탄소 원자 및 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 산소 원자; 하나의 붕소 원자, 하나의 산소 원자, 및 하나의 질소 원자; 또는 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 질소 원자로 구성되고;
R5는 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 또는 -OR6이고;
R6는 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R7은 C1-6알킬, 하이드록시알킬, 또는 아미노알킬이고;
R8, R9, 및 R12는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 또는 아미노알킬이거나; R8 및 R9 또는 R8, R9, 및 R12는 이들이 결합되어 있는 붕소 원자와 함께 5 내지 14원 고리를 형성하고, 상기 고리는 탄소 원자 및 임의로 N 또는 O일 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리는 C1- 6알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아미노, 옥소, C(O)OH, C(O)OXOR13, C(O)N(R10)(R11), N(R10)(R11), 및 C3- 6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 이들 치환기 각각은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C(O)OH, C(O)N(R10)(R11), 및 N(R10)(R11)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R13은 알콕시이고;
X는 알킬렌 또는 -O-알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
m은 1, 2, 또는 3이다.
본 발명은 하기 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 제 2 치료제를 투여하는 것을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV)의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스(HCV)를 치료하는 방법을 추가로 제공한다:
상기 식에서,
R은 F 또는 Cl이고;
R1은 -C(O)NHR5이고;
R2는 C3-6사이클로알킬이고;
R3는 -S(O)2R7이고;
R4는,
(a) B(R8)(R9) 또는 XB(R8)(R9)로 치환되고, 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 헤테로아릴;
(b) B(R8)(R9) 또는 XB(R8)(R9)로 치환되고; 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, C6-10아릴; 또는
(c) 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 Het이고;
Het는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 8 내지 11원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 이의 임의의 고리는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화되고, 이는 모노사이클릭인 경우 임의로 벤조융합될 수 있거나, 임의로 스피로-융합될 수 있고, 각각의 Het는 하나 이상의 탄소 원자 및 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 산소 원자; 하나의 붕소 원자, 하나의 산소 원자, 및 하나의 질소 원자; 또는 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 질소 원자로 구성되고;
R5는 C1-6알킬이고;
R6는 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R7은 C1-6알킬, 하이드록시알킬, 또는 아미노알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 또는 아미노알킬이거나; R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 붕소 원자와 함께 5 내지 14원 고리를 형성하고, 상기 고리는 탄소 원자 및 임의로 N 또는 O일 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리는 C1- 6알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아미노, 옥소, C(O)OH, C(O)OXOR13, C(O)N(R10)(R11), N(R10)(R11), 및 C3- 6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 이들 치환기 각각은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C(O)OH, C(O)N(R10)(R11), 및 N(R10)(R11)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R13은 알콕시이고;
X는 알킬렌 또는 -O-알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 출원 전체에 걸쳐, 화합물, 조성물, 및 방법과 관련된 다양한 구체예에 대한 언급이 이루어진다. 기재된 다양한 구체예는 다양한 예시적 예를 제공하는 것을 의미하며, 대안적 종류의 기재로 해석되어선 안 된다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 구체예의 기재는 중복 범위일 수 있음이 인지되어야 한다. 본원에 논의된 구체예는 단지 예시이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
본원에서 사용되는 술어는 단지 특정 구체예를 기재하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 후속되는 청구항에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어에 대한 언급이 이루어질 것이다.
용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예를 들어, C1- 6알킬은 적어도 1개 및 많아야 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 및 n-헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 달리 특정되지 않는 한 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "알킬렌"의 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"는 산소 결합 원자를 통해 부착된 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, C1- 6알콕시는 산소 결합 원자를 통해 부착된 적어도 1개 및 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 본원에서 사용되는 "알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로프-1-옥시, 프로프-2-옥시, 부트-1-옥시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 및 헥실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르(플루오로, F), 염소(클로로, Cl), 브롬(브로모, Br) 또는 요오드(아이오도, I) 원자를 나타낸다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 화학식 OH의 라디칼 또는 치환기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리-원자(달리 특정되지 않는 경우)를 함유하는 포화된 사이클릭 기를 나타낸다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "아릴"은 특정 수의 탄소 원자, 특히 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모이어티(예를 들어, 페닐 또는 나프틸)를 나타낸다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 페난트리디닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 지정되지 않는 한, 용어 "아릴"은 또한 방향족 탄화수소 라디칼의 각각의 가능한 위치 이성질체, 예를 들어, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-테트라하이드로나프틸, 6-테트라하이드로나프틸, 1-페난트리디닐, 2-페난트리디닐, 3-페난트리디닐, 4-페난트리디닐, 7-페난트리디닐, 8-페난트리디닐, 9-페난트리디닐 및 10-페난트리디닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 방향족 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 이러한 용어는 또한 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리 모이어티에 융합된 아릴 고리 모이어티를 함유하는 바이사이클릭 헤테로사이클릭-아릴 화합물을 포함한다. 본 발명에서 유용한 헤테로아릴의 예시적 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 디하이드로인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 디하이드로벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 디하이드로벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 벤조트리아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 헤테로아릴기의 모든 이성질체는 본 발명의 범위 내이다. 각각의 헤테로아릴기는 임의의 고리 탄소에 부착될 수 있거나, 질소가 5원 고리의 일부인 경우 질소를 통해 부착될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에 존재하는 헤테로아릴기는 5원 및/또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴기이다. 선택된 5원 헤테로아릴기는 하나의 질소, 산소, 또는 황 고리 헤테로원자를 함유하며, 임의로 1, 2, 또는 3개의 추가 질소 고리 원자를 함유한다. 선택된 6원 헤테로아릴기는 1, 2, 또는 3개의 질소 고리 헤테로원자를 함유한다. 본 발명에서 유용한 5원 또는 6원 헤테로아릴기의 예시적 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 및 트리아지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 의미하며, 이는 질소의 임의의 산화된 형태, 예를 들어, N(O) {N+-O-} 및 황의 임의의 산화된 형태, 예를 들어, S(O) 및 S(O)2, 및 임의의 염기 질소의 4차화된 형태를 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화된 3 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다. 각각의 헤테로사이클릴은 하나 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 산소, 질소, 또는 황 원자로 구성된다. 헤테로사이클릴은 임의의 탄소 또는 질소 원자에 부착될 수 있으나, 단, 상기 부착이 안정적 구조를 생성시켜야 한다. 헤테로사이클릴이 치환기를 갖는 경우, 치환기는 고리 내의 임의의 원자에 부착될 수 있으나, 안정적 화학 구조가 발생되어야 하는 것이 이해된다. 바람직한 헤테로사이클릴은 이미다졸릴이다.
본 발명은 당 분야에 공지된 바와 같은 유효량으로 투여되는 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체의 치료제 중 하나 이상과 조합된 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV)의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스(HCV)를 치료하는 방법을 제공한다.
적합한 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제의 예는 보세프레버(boceprevir)(예를 들어, VictrelisTM), 텔라프레버(telaprevir)(예를 들어, Incivek™), 시메프레버(simeprevir)(TMC-435350으로도 공지됨), 다노프레버(danoprevir)(RG7227 또는 ITMN-191로도 공지됨), BI-201335, 날라프레버(narlaprevir)(SCH 900518로도 공지됨), 바니프레버(vaniprevir)(MK-7009로도 공지됨), 아수나프레버(asunaprevir)(BMS-650032로도 공지됨), GS 9256, GS 9451, ACH-0141625, VX-985, ABT-450, PHX1766, IDX320, MK5172, GNS-227, AVL-192, ACH-2684, 및 ACH-1095를 포함한다.
적합한 HCV NS4B 복제 인자 억제제의 예는 클레미졸(clemizole)을 포함한다.
적합한 HCV NS5A 복제 인자 억제제의 예는 ABT-267, BMS-790052, BMS-824393, BMS-766, AZD7295, CF102, GS 5885, PPI-461, PPI-1301, PPI-437, PPI-668, PPI-833, ACH-2928, EDP-239, IDX380, 및 IDX719를 포함한다.
적합한 HCV NS5B 중합효소 억제제의 예는 실리비닌 소듐 헤미석시네이트, 테고부버(tegobuvir)(GS-9190으로도 공지됨), 필리부버(filibuvir)(PF00868554로도 공지됨), VX-222, VX-759, ANA598, BMS-791325, ABT-333, ABT-072, BI 207127, IDX375, 메리시타빈(mericitabine)(RG7128로도 공지됨), RG7348(MB-11362로도 공지됨), RG7432, PSI-7977, PSI-7851, PSI-352938, PSI-661, TMC 649128, IDX184, INX-08189, JTK-853, VCH-916, BILB 1941, GS-6620, 및 GS-9669를 포함한다.
적합한 HCV 진입 억제제의 예는 PRO-206, ITX-5061, ITX4520, REP 9C, SP-30, 및 JTK652를 포함한다.
적합한 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP) 억제제의 예는 BMS-201038 및 CP-346086을 포함한다.
적합한 α-글루코시다제 억제제의 예는 셀고소버(celgosovir)(MX-3253 또는 MBI-3253으로도 공지됨) 및 카스타노스퍼민(castanospermine)을 포함한다.
적합한 카스파제 억제제의 예는 IDN-6556을 포함한다.
적합한 사이클로필린 억제제의 예는 알리스포리버(alisporivir)(DEBIO-025로도 공지됨), NIM811(N-메틸-4-이소루신 사이클로스포린으로도 공지됨), 및 SCY-635([(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]3-[4'-하이드록시-MeLeu]4-사이클로스포린 A로도 공지됨)를 포함한다.
적합한 면역조절제의 예는 알로페론(Alloferon), IMN-6001, NOV-205, ME-3738, 인터루킨-7(예를 들어, CYT 107), ANA-773, IMO-2125, 및 GS 9620을 포함한다.
적합한 대사 경로 억제제의 예는 리토나버(ritonavir)(예를 들어, Norvir®)를 포함한다.
적합한 인터페론의 예는 인터페론 알파-2a(예를 들어, Roferon-A®, Veldona®, 또는 LBSI5535), 페그인터페론 알파-2a(예를 들어, Pegasys®), 인터페론 알파-2b(예를 들어, IntronA® 또는 Locteron®), 페그인터페론 알파-2b(예를 들어, PEG Intron® 또는 P1101), 인터페론 알파-2b 유사체(예를 들어, Hanferon™), 인터페론 알파-2b XL, 인터페론 알파콘-1(예를 들어, Infergen®), 인터페론 알파-n1(예를 들어, Wellferon®), 인터페론 오메가(예를 들어, Biomed 510), HDV-인터페론, 페그인터페론 베타(예를 들어, TRK-560), 페그인터페론 람다(예를 들어, BMS-914143), 또는 인터페론-알파5를 포함한다.
적합한 누클레오시드 유사체의 예는 리바비린(예를 들어, Copegus®, Ravanex®, Rebetol®, RibaPak™, Ribasphere®, Vilona®, 및 Virazole®), 타리바비린(taribavirin)(비라미딘(viramidine)으로도 공지됨, 및 이사토리빈(isatoribine)(ANA245로도 공지됨) 및 이의 프로드러그 ANA971 및 ANA975를 포함한다.
추가 예는 ALS-2200, ALS-2158, PPI-383, PPI-393, PPI-461, PPI-668, 및 mir-122로 언급되는 안티센스 올리고를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제 2의 간염 치료제와 함께 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 치료에 사용하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양이 치료되는 질환의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 다양할 것이며, 궁극적으로는 담당의의 재량으로 이루어지는 것이 인지될 것이다.
상기 조합물의 개별적 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 별개이거나 조합된 약학적 조성물로 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 연속적으로 투여되는 경우, 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물, 또는 제 2의 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 동시 투여인 경우, 조합물은 동일하거나 상이한 약학적 조성물로 투여될 수 있다.
본 발명은 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 기재된 바와 같은 제 2의 치료제를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 동일 제형으로 조합되는 경우, 2개의 화합물은 안정적이어야 하며, 서로 및 제형의 다른 성분과 양립되어야 하는 것이 인지될 것이다. 별개로 제형화되는 경우, 이들은 편리하게는 당 분야에서 상기 화합물에 대해 공지된 바와 같은 방식으로 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 제 2 치료제를 투여하는 것을 포함하는 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
R은 할로겐, C1- 6알킬, 알콕시, -CN, -CF3, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -O-C6-10아릴, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -O-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 -C(O)OH, -C(O)NHR5 또는 헤테로사이클릴이고;
R2는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, -C(H)F2, -CF3, 또는 -OR6이고;
R3는 -S(O)2R7 또는 -C(O)R7이고;
R4는,
(a) B(R8)(R9), XB(R8)(R9), OXB(R8(R9), B-(R8)(R9)(R12), XB(R8)R9)(R12) 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되거나 비치환된 Het로 치환되고; 할로겐, C1-6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 헤테로아릴;
(b) B(R8)(R9), XB(R8)(R9), OXB(R8(R9), B-(R8)(R9)(R12), XB(R8)R9)(R12) 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되거나 비치환된 Het로 치환되고; 할로겐, C1-6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, C6-10아릴; 또는
(c) 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 Het이고;
Het는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 8 내지 11원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 이의 임의의 고리는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화되고, 이는 모노사이클릭인 경우 임의로 벤조융합될 수 있거나, 임의로 스피로-융합될 수 있고, 각각의 Het는 하나 이상의 탄소 원자 및 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 산소 원자; 하나의 붕소 원자, 하나의 산소 원자, 및 하나의 질소 원자; 또는 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 질소 원자로 구성되고;
R5는 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 또는 -OR6이고;
R6는 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R7은 C1-6알킬, 하이드록시알킬, 또는 아미노알킬이고;
R8, R9, 및 R12는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 또는 아미노알킬이거나; R8 및 R9 또는 R8, R9, 및 R12는 이들이 결합되어 있는 붕소 원자와 함께 5 내지 14원 고리를 형성하고, 상기 고리는 탄소 원자 및 임의로 N 또는 O일 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리는 C1- 6알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아미노, 옥소, C(O)OH, C(O)OXOR13, C(O)N(R10)(R11), N(R10)(R11), 및 C3- 6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 이들 치환기 각각은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C(O)OH, C(O)N(R10)(R11), 및 N(R10)(R11)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R13은 알콕시이고;
X는 알킬렌 또는 -O-알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
m은 1, 2, 또는 3이다.
본 발명은 하기 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 제 2 치료제를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다:
상기 식에서,
R은 F 또는 Cl이고;
R1은 -C(O)NHR5이고;
R2는 C3-6사이클로알킬이고;
R3는 -S(O)2R7이고;
R4는,
(a) B(R8)(R9) 또는 XB(R8)(R9)로 치환되고, 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 헤테로아릴;
(b) B(R8)(R9) 또는 XB(R8)(R9)로 치환되고; 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, C6-10아릴; 또는
(c) 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 Het이고;
Het는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 8 내지 11원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 이의 임의의 고리는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화되고, 이는 모노사이클릭인 경우 임의로 벤조융합될 수 있거나, 임의로 스피로-융합될 수 있고, 각각의 Het는 하나 이상의 탄소 원자 및 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 산소 원자; 하나의 붕소 원자, 하나의 산소 원자, 및 하나의 질소 원자; 또는 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 질소 원자로 구성되고;
R5는 C1-6알킬이고;
R6는 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R7은 C1-6알킬, 하이드록시알킬, 또는 아미노알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 또는 아미노알킬이거나; R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 붕소 원자와 함께 5 내지 14원 고리를 형성하고, 상기 고리는 탄소 원자 및 임의로 N 또는 O일 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리는 C1- 6알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아미노, 옥소, C(O)OH, C(O)OXOR13, C(O)N(R10)(R11), N(R10)(R11), 및 C3- 6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 이들 치환기 각각은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C(O)OH, C(O)N(R10)(R11), 및 N(R10)(R11)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R13은 알콕시이고;
X는 알킬렌 또는 -O-알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 제 2 치료제; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다:
상기 식에서,
R은 할로겐, C1- 6알킬, 알콕시, -CN, -CF3, 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -O-C6-10아릴, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환된 -O-헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 -C(O)OH, -C(O)NHR5 또는 헤테로사이클릴이고;
R2는 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, -C(H)F2, -CF3, 또는 -OR6이고;
R3는 -S(O)2R7 또는 -C(O)R7이고;
R4는,
(a) B(R8)(R9), XB(R8)(R9), OXB(R8(R9), B-(R8)(R9)(R12), XB(R8)R9)(R12) 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되거나 비치환된 Het로 치환되고; 할로겐, C1-6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 헤테로아릴;
(b) B(R8)(R9), XB(R8)(R9), OXB(R8(R9), B-(R8)(R9)(R12), XB(R8)R9)(R12) 또는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환되거나 비치환된 Het로 치환되고; 할로겐, C1-6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, C6-10아릴; 또는
(c) 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 Het이고;
Het는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 8 내지 11원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 이의 임의의 고리는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화되고, 이는 모노사이클릭인 경우 임의로 벤조융합될 수 있거나, 임의로 스피로-융합될 수 있고, 각각의 Het는 하나 이상의 탄소 원자 및 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 산소 원자; 하나의 붕소 원자, 하나의 산소 원자, 및 하나의 질소 원자; 또는 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 질소 원자로 구성되고;
R5는 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 또는 -OR6이고;
R6는 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R7은 C1-6알킬, 하이드록시알킬, 또는 아미노알킬이고;
R8, R9, 및 R12는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 또는 아미노알킬이거나; R8 및 R9 또는 R8, R9, 및 R12는 이들이 결합되어 있는 붕소 원자와 함께 5 내지 14원 고리를 형성하고, 상기 고리는 탄소 원자 및 임의로 N 또는 O일 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리는 C1- 6알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아미노, 옥소, C(O)OH, C(O)OXOR13, C(O)N(R10)(R11), N(R10)(R11), 및 C3- 6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 이들 치환기 각각은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C(O)OH, C(O)N(R10)(R11), 및 N(R10)(R11)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R13은 알콕시이고;
X는 알킬렌 또는 -O-알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
m은 1, 2, 또는 3이다.
본 발명은 하기 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 제 2 치료제; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다:
상기 식에서,
R은 F 또는 Cl이고;
R1은 -C(O)NHR5이고;
R2는 C3-6사이클로알킬이고;
R3는 -S(O)2R7이고;
R4는,
(a) B(R8)(R9) 또는 XB(R8)(R9)로 치환되고, 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 헤테로아릴;
(b) B(R8)(R9) 또는 XB(R8)(R9)로 치환되고; 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, C6-10아릴; 또는
(c) 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10, C3- 6사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 Het이고;
Het는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 8 내지 11원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템이고, 이의 임의의 고리는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나, 불포화되고, 이는 모노사이클릭인 경우 임의로 벤조융합될 수 있거나, 임의로 스피로-융합될 수 있고, 각각의 Het는 하나 이상의 탄소 원자 및 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 산소 원자; 하나의 붕소 원자, 하나의 산소 원자, 및 하나의 질소 원자; 또는 하나의 붕소 원자 및 하나 이상의 질소 원자로 구성되고;
R5는 C1-6알킬이고;
R6는 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고;
R7은 C1-6알킬, 하이드록시알킬, 또는 아미노알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 또는 아미노알킬이거나; R8 및 R9는 이들이 결합되어 있는 붕소 원자와 함께 5 내지 14원 고리를 형성하고, 상기 고리는 탄소 원자 및 임의로 N 또는 O일 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 상기 고리는 C1- 6알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 아미노, 옥소, C(O)OH, C(O)OXOR13, C(O)N(R10)(R11), N(R10)(R11), 및 C3- 6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 이들 치환기 각각은 하이드록시, 아미노, 할로겐, C(O)OH, C(O)N(R10)(R11), 및 N(R10)(R11)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R13은 알콕시이고;
X는 알킬렌 또는 -O-알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR5, -S(O)2R6, -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR6, -NR10R11, -NHC(O)R10 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 R이 1개 또는 2개의 할로겐인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R1이 -C(O)NHR5인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R2가 C3- 6사이클로알킬인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R3가 -S(O)2R7이고, 여기서, R7이 C1- 6알킬인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R4가 B(R8)(R9)로 치환된 C6- 10아릴이고, 여기서, R8 및 R9가 둘 모두 하이드록시이고, 할로겐, -CN, -C(H)F2 및 -CF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R4가 B(R8)(R9)로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서, R8 및 R9가 둘 모두 하이드록시이고, 할로겐, -CN, -C(H)F2 및 -CF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R5가 C1- 6알킬인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R6가 C1- 6알킬인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R7이 C1- 6알킬인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 m이 1인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 X가 알킬렌인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명의 R이 할로겐이고; m이 1이고; R1이 -C(O)NHR5이고, 여기서, R5가 C1-6알킬이고; R2가 C3- 6사이클로알킬이고; R3가 -S(O)2R7이고, 여기서, R7이 C1- 6알킬이고, R4가 B(R8)(R9) 또는 X(R8)(R9)로 치환된 C6- 10아릴이고, 여기서, R8 및 R9가 둘 모두 하이드록시이고; 여기서, C6- 10아릴이 할로겐, -CN, -C(H)F2 및 -CF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R이 할로겐이고; m이 1이고; R1이 -C(O)NHR5이고, 여기서, R5가 C1-6알킬이고; R2가 C3- 6사이클로알킬이고; R3가 -S(O)2R7이고, 여기서, R7이 C1- 6알킬이고, R4가 B(R8)(R9) 또는 X(R8)(R9)로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서, R8 및 R9가 둘 모두 하이드록시이고, 여기서, 헤테로아릴이 할로겐, -CN, -C(H)F2 및 -CF3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R이 할로겐이고; m이 1이고; R1이 -C(O)NHR5이고, 여기서, R5가 C1-6알킬이고; R2가 C3- 6사이클로알킬이고; R3가 -S(O)2R7이고, 여기서, R7이 C1- 6알킬이고, R4가 할로겐, 하이드록시 -CN, 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 Het인, 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R이 할로겐이고; m이 1이고; R1이 -C(O)NHR5이고, 여기서, R5가 C1-6알킬이고; R2가 C3- 6사이클로알킬이고; R3가 -S(O)2R7이고, 여기서 R7가 C1- 6알킬이고, R4가 할로겐, 하이드록실, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 Het인, 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R4가 할로겐, C1- 6알콕시, -C(H)F2, -CF3, C1- 6알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 Het인, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (IIB)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R6가 C1- 6알킬인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (IIB)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R7이 C1- 6알킬인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (IIB)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R8 및 R9가 각각 독립적으로 하이드록시인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (IIB)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 X가 알킬렌인 상기 기재된 바와 같은 화학식 (IIB)의 화합물을 특징으로 한다.
본 발명은 R8 및 R9가 이들이 결합되어 있는 붕소 원자와 함께 5 내지 8원 고리를 형성하고; 상기 고리가 탄소 원자 및 하나 이상의 산소 원자를 포함하는, 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물을 특징으로 한다. 상기 5 내지 8원 고리는 피난디올, 피나콜, 퍼플루오로피나콜, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 카테콜, 1,2,-사이클로헥산디올, 1,3-프로판디올, 2,3,-부탄디올, 1,2,-부탄디올, 1,4-부탄디올, 글리세롤 및 디에탄올아민으로부터 형성된 고리를 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (II)의 화합물을 특징으로 한다:
(2-클로로-4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)보론산;
(2-클로로-4-(N-(2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)보론산;
4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐보론산;
3-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐보론산;
4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-플루오로페닐보론산;
4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로페닐보론산;
4-(N-(2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-플루오로페닐보론산;
6-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)피리딘-3-일보론산;
(4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-(디플루오로메틸)페닐)보론산;
(4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산;
(4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2,6-디플루오로페닐)보론산;
(2-시아노-4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)보론산
6-(N-(4-보로노-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실산;
(4-(N-(3-카바모일-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-클로로페닐)보론산;
6-(N-(7-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드;
(4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-(메틸설포닐)페닐)보론산;
1-(2-클로로-4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)-4-메틸-2,6,7-트리옥사-1-보라바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-우이드;
((4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페녹시)메틸)보론산;
((2-클로로-4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페녹시)메틸)보론산;
5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-(N-(1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드;
(4-(N-(2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-시아노페닐)보론산;
5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드;
(2-클로로-4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)펜에틸)보론산;
5-사이클로프로필-6-(N-(7-플루오로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드;
6-(N-(3-클로로-4-(2-하이드록시-1,2-옥사보롤란-4-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드;
(3-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)펜에틸)보론산;
6-(N-(3-클로로-4-(2-하이드록시-1,2-옥사보롤란-5-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드;
6-(N-(3-클로로-4-(2-하이드록시-1,2-옥사보롤란-5-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 1;
6-(N-(3-클로로-4-(2-하이드록시-1,2-옥사보롤란-5-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 2;
5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-(N-(1-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2]옥사보리닌-6-일)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드;
및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 (II) 또는 (IIB)의 특정 화합물은 또한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다(예를 들어, 이들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다). 개별적 입체이성질체(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 또한 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물의 입체형태 이성질체 및 상기 화합물의 임의의 기하(시스 및/또는 트랜스) 이성질체까지 확장된다.
화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물이 화학식에 제시된 것이 아닌 토토머 형태로 존재할 수 있고, 이들이 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 이해된다.
또한, 다형태로 존재하는 본 발명의 화합물 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내인 것이 인지될 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고, 최소의 요망되지 않는 독성학적 효과를 나타내는 염을 나타낸다. 적합한 염에 대한 개관을 위해, 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참고하라. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가염 둘 모두를 포함한다.
특정 구체예에서, 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물은 산성 작용기를 함유할 수 있고, 이에 따라 적합한 염기를 이용한 처리에 의해 약학적으로 허용되는 염기 부가염이 형성될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄 염(예를 들어, 암모늄 또는 테트라알킬암모늄), 금속염, 예를 들어, 알칼리-금속 또는 알칼리토금속 염(예를 들어, 하이드록사이드, 소듐, 포타슘, 칼슘 또는 마그네슘), 유기 아민(예를 들어, 트리스[트로메타민 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄으로도 공지됨], 에탄올아민, 디에틸아민, 트리에탄올아민, 콜린, 이소프로필아민, 디사이클로헥실아민 또는 N-메틸-D-글루카민), 양이온 아미노산(예를 들어, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘) 또는 불용성 염에 대한 염기(예를 들어, 프로카인 또는 벤자틴)을 포함한다.
특정 구체예에서, 화학식 (II) 또는 (IIB)에 따른 화합물은 염기성 작용기를 함유할 수 있고, 이에 따라 적합한 산을 이용한 처리에 의해 약학적으로 허용되는 산 부가염이 형성될 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염은 임의로 적합한 용매, 예를 들어, 유기 용매 중에서 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물과 적합한 강한 무기산(예를 들어, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산 또는 과염소산) 또는 적합한 강한 유기산, 예를 들어, 설폰산[예를 들어, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 나프탈렌설폰산(예를 들어, 2-나프탈렌설폰산)], 카르복실산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산 또는 석신산), 음이온성 아미노산(예를 들어, 글루탐산 또는 아스파르트산), 하이드록실산(예를 들어, 시트르산, 락트산, 타르타르산 또는 글리콜산), 지방산(예를 들어, 카프로산, 카프릴산, 데칸산, 올레산 또는 스테아르산) 또는 불용성 염에 대한 산(예를 들어, 파모산 또는 레신산(resinic acid)[예를 들어, 폴리스티렌 설포네이트])의 반응에 의해, 예를 들어, 결정화 및 여과에 의해 보통 분리되는 염을 생성시킴으로써 형성될 수 있다. 한 구체예에서, 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 강산의 염, 예를 들어, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트 p-톨루엔설폰산염, 벤젠설폰산염 또는 메탄설폰산염이다.
오가노보론산 및/또는 이들의 오가노보로네이트 에스테르가 적합한 친핵성 착화합물화 시약의 존재하에서 "에이트(ate)" 복합 부가염, 예를 들어, 오가노보레이트 복합 부가염을 형성할 수 있는 것이 당업자에 의해 인지될 것이다. 적합한 친핵성 착화합물화 시약은 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어, 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드, 또는 플루오라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 오가노보레이트 복합 부가염 및 이의 제조 방법의 예는 용이하게 명백할 것이다. 예를 들어, 하나의 상기 적합한 오가노보레이트 복합 부가염은 알칼리금속 트리하이드록시오가노보레이트 염, 예를 들어, 소듐 트리하이드록시오가노보레이트염이다. 예시로서, 소듐 트리하이드록시아릴보레이트 및 소듐 트리하이드록시알킬보레이트 복합 부가염 및 이의 제조 방법은 문헌[Cammidge, A.N. et al, Org . Lett ., 2006, 8, 4071-4074]에 기재되어 있다. 본원에 기재된 바와 같은 약학적으로 허용되는 "에이트" 복합 부가염은 또한 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다.
본 발명은 산 염, 예를 들어, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 및 트리스 (트로메타민 - 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄) 염 등, 또는 적절한 산, 예를 들어, 유기 카르복실산, 예를 들어, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 이세티온산, 릭토비온산 및 석신산; 유기 설폰산, 예를 들어, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산 및 무기산, 예를 들어, 염산, 황산, 인산 및 설팜산 등과의 일염기성 또는 이염기성 염을 포함하는 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
본 발명은 강한 염기, 예를 들어, 소듐, 리신, 암모늄, N-메틸-D-글루카민, 포타슘, 콜린, 아르기닌(예를 들어, L-아르기닌) 또는 마그네슘의 염인 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 부가염을 특징으로 한다. 한 추가 양태에서, 염은 소듐, 리신, 암모늄, N-메틸-D-글루카민, 포타슘, 콜린 또는 아르기닌(예를 들어, L-아르기닌)이다.
본 발명은 이의 범위 내에 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론 및 비-화학량론 형태를 포함한다.
유기 화학의 당업자는 많은 유기 화합물이 이들이 반응하거나, 이들이 침전되거나 결정화되는 용매와 함께 착화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 이들 착화합물은 "용매화물"로 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 착화합물은 "수화물"로 공지되어 있다. 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물의 용매화물 및 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물의 염의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
최종 탈보호 단계 전에 제조될 수 있는 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물의 특정 보호된 유도체가 그 자체로 약리학적 활성을 갖지 않을 수 있으나, 특정 예에서, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 그 후 체내에서 대사되어, 약리학적으로 활성인 첫번째 양태에서 규정된 화합물을 형성할 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 따라서, 상기 유도체는 "프로드러그"로 기재될 수 있다. 첫번째 양태에서 규정된 화합물의 모든 보호된 유도체 및 프로드러그는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물에 대한 적합한 프로드러그의 예는 문헌[Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538] 및 [Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316] 및 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1]에 기재되어 있다(상기 문헌들의 개시내용은 참조로서 본원에 포함된다). 예를 들어, 문헌[H. Bundgaard in "Design of Prodrugs"](이 문헌의 개시내용은 참조로서 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같은 "프로-모이어티(pro-moiety)"로 당업자에게 공지된 특정 모이어티가 작용기가 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물 내에 존재하는 경우 적절한 상기 작용기에 위치될 수 있음이 당업자에 의해 추가로 인지될 것이다. 본 발명의 화합물에 대한 적합한 프로드러그는 에스테르, 카보네이트 에스테르, 헤미-에스테르, 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 설페이트 에스테르, 설폭사이드, 아미드, 카바메이트, 아조-화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈 케탈, 보론산 에스테르 및 보론산 무수물을 포함한다.
화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물은 항바이러스 활성, 특히 HCV 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌고, 따라서 특히 하나 이상의 대안적 치료제와 함께 투여되는 경우 바이러스 감염, 예를 들어, HCV 감염, 또는 상기 감염과 관련된 질병을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 제 2의 치료제와 함께 투여되는 경우 항바이러스제와 같은 본원에 기재된 화합물의 유용성을 입증하는 시험관내 연구가 수행되었다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 제 2 치료제를 바이러스 감염, 예를 들어, HCV 감염, 또는 상기 감염과 관련된 질병을 치료하고/하거나 예방할 필요가 있는 피검체, 예를 들어, 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염, 예를 들어, HCV 감염, 또는 상기 감염과 관련된 질병을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 제 3의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 제 4의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 제 5의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물 및 인터페론을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물 및 대사 경로 억제제를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물 및 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물 및 HCV NS5A 복제 인자 억제제를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, 및 HCV NS5A 복제 인자 억제제를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물, 대사 경로 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, HCV NS5A 복제 인자 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체를 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스의 치료를 필요로 하는 인간에서 C형 간염 바이러스를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 특정 구체예에서, 인터페론은 인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 페그인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b 유사체, 인터페론 알파-2b XL, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-n1, 인터페론 오메가, HDV-인터페론, 페그인터페론 베타, 페그인터페론 람다, 및 인터페론-알파5로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 인터페론은 인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 페그인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b 유사체, 인터페론 알파콘-1, 및 인터페론 알파 n1으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 대사 경로 억제제는 리토나버이다. 본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 대사 경로 억제제는 100 mg의 일일 용량으로 투여되는 리토나버이다. 본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 대사 경로 억제제는 200 mg의 일일 용량으로 투여되는 리토나버이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 누클레오시드 유사체는 리바비린이다. 본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 누클레오시드 유사체는 800 mg의 일일 용량으로 투여되는 리바비린이다. 본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 누클레오시드 유사체는 1000 mg의 일일 용량으로 투여되는 리바비린이다. 본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 누클레오시드 유사체는 1200 mg의 일일 용량으로 투여되는 리바비린이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제는 보세프레버, 텔라프레버, 시메프레버, 다노프레버, 날라프레버, 바니프레버, 및 아수나프레버로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제는 보세프레버 및 텔라프레버로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
요법 또는 치료에 대해 본원에서의 언급은 질병의 방지, 지연, 예방, 및 치료를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는 것이 인지될 것이다. 본 발명은 바이러스 감염, 예를 들어, HCV 감염, 뿐만 아니라 살아있는 숙주에서의 바이러스 감염과 관련된 질병의 치료 및 예방을 위한 화합물 및 약학적 조성물을 제공한다. HCV 감염의 치료 또는 예방에 대한 본원의 언급은 HCV-관련 질병, 예를 들어, 간 섬유증, 간경화 및 간세포 암종의 치료 또는 예방을 포함하는 것이 추가로 인지될 것이다.
본 발명의 상황에서, 본원에서 사용되는 적응증을 기재하는 용어는 문헌[Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition and/or the International Classification of Diseases 10th Edition (ICD-10)]에서 분류되어 있다. 본원에 언급된 장애의 다양한 서브타입이 본 발명의 일부로 고려된다.
화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 (II) 또는 (IIB)의 화합물(이하, 화합물 A) 및 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 제 2의 치료제(이하, 화합물 B), 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 임의로, 상기 약학적 조성물은 HCV NS2 프로테아제 억제제, HCV NS3/4A 프로테아제 억제제, HCV NS3 헬리카제 억제제, HCV NS4B 복제 인자 억제제, HCV NS5A 복제 인자 억제제, HCV NS5B 중합효소 억제제, HCV 진입 억제제, HCV 내부 리보솜 진입 부위 억제제, 미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질 억제제, α-글루코시다제 억제제, 카스파제 억제제, 사이클로필린 억제제, 면역조절제, 대사 경로 억제제, 인터페론, 및 누클레오시드 유사체로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 치료제(들)(이하, 화합물 C, 화합물 D 등)을 추가로 포함할 수 있다. 담체(들), 희석제(들), 또는 부형제(들)은 제형의 다른 성분과 양립되고, 약학적으로 제형화될 수 있고, 이의 수용자에게 유해하지 않는 의미에서 허용되어야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화합물 A 및 화합물 B와 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조를 위한 방법이 또한 제공된다. 사용되는 약학적 조성물의 상기 성분은 별개의 약학적 조합물로 제공될 수 있거나, 하나의 약학적 조성물 내에서 함께 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화합물 A 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 하나의 약학적 조성물, 및 화합물 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물의 조합물을 추가로 제공한다. 임의로, 약학적 조성물의 조합물은 하나 이상의 추가 약학적 조성물을 추가로 포함할 수 있으며, 이 중 하나는 화합물 C 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하고, 임의로 또 다른 약학적 조성물은 화합물 D 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다.
약학적 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 용량 당 활성 성분의 양은 치료되는 질환, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 좌우될 것이다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 일일 용량 또는 하위용량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 더욱이, 상기 약학적 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 A, B, C, D 등은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비내, 국소(협측 및 설하를 포함함), 질내, 및 비경구(피하, 근내, 정맥내, 피내, 수막강내, 및 경막외를 포함함)를 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어, 조합물의 수용자의 상태에 따라 다양할 수 있음이 인지될 것이다. 또한, 투여되는 작용제 각각이 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있고, 화합물의 임의의 조합(예를 들어, 화합물 A 및 B; 화합물 A 및 C; 화합물 A, B, 및 C)이 약학적 조성물 내에 함께 혼합될 수 있음이 인지될 것이다.
경구 투여에 적합화된 약학적 조성물은 별개의 단위, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 포움 또는 휘프(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약학적으로 허용되는 비활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄시키고, 유사하게 분쇄된 약학적 담체, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합시킴으로써 제조된다. 착향제, 보존제, 분산제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 껍질에 충전시킴으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예를 들어, 콜로이드 실리카, 탤크(talc), 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 용해화제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트가 또한 캡슐이 소화되는 경우의 약제의 가용성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러그화시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착시킴으로써 제형화된다. 상기 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분말 혼합물은 적합하게는 분쇄된 화합물과 상기 기재된 희석제 또는 염기, 및 임의로 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, 재흡수 촉진제, 예를 들어, 사차염 및/또는 흡수 작용제, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트를 혼합시킴으로써 제조된다. 임의의 성분은 기타 결합제, 예를 들어, 전분, 자연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 자연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔쓰 또는 소듐 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 분말 혼합물은 결합제, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로직(cellulosic) 또는 중합체 물질의 용액과 함께 습식-과립화될 수 있고, 스크린을 통해 통과될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제(tablet) 기계를 통해 이동될 수 있고, 그 결과는 과립으로 분쇄되는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탤크 또는 광유에 의해 정제-형성 다이로의 점착을 방지하도록 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 이후 정제로 압착된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 비활성 담체와 조합될 수 있고, 과립화 또는 슬러그화 단계를 통하지 않고 직접 정제로 압착될 수 있다. 셸락의 밀봉 코트, 당 또는 중합 물질의 코팅, 및 왁스의 연마 코팅으로 구성된 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다양한 단위 투여를 구별하기 위해 색소가 상기 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 유체, 예를 들어, 용액, 시럽, 및 엘릭서(elixir)가, 제공된 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태에서 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합하게 착향된 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭서는 비-독성 알코올성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 용해화제 및 유화제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 착향 첨가물, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 다른 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 조성물은 미세피막화될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어, 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출을 연장시키거나 유지시키도록 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 작용제는 또한 리포솜 전달 시스템 형태, 예를 들어, 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 약학적 조성물은 연장된 기간 동안 수용자의 표피와 밀접한 접촉으로 유지되도록 의도되는 별개의 패치로 존재할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적으로 기재된 바와 같이 이온이동법(iontophoresis)에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 약학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 약학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 비후제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다용량 용기, 예를 들어, 밀봉 앰풀 및 바이얼 내에 존재할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액이 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특히 언급된 성분에 더하여, 조성물이 당해 제형 유형을 고려하여 당 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 것이 착향제를 포함할 수 있는 것이 이해되어야 한다.
화합물 A 및 B는 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일한 약학적 조성물로의 동시 투여에 의해 본 발명에 따라 조합하여 이용될 수 있다. 대안적으로, 상기 조합물은 화합물 A 및 B 중 하나를 각각 포함하는 별개의 약학적 조성물로 연속적 방식으로 별개로 투여될 수 있고, 예를 들어, 화합물 A 또는 화합물 B가 먼저 투여되고, 나머지가 두번째로 투여된다. 상기 연속적 투여는 시간적으로 근접(예를 들어, 동시)될 수 있거나, 시간적으로 멀리 떨어져 있을 수 있다. 또한, 화합물이 동일 투여 형태로 투여되는지는 문제되지 않으며, 예를 들어, 한 화합물은 비경구적으로 투여될 수 있고, 나머지 화합물은 경구 투여될 수 있다. 적합하게는, 둘 모두의 화합물은 경구 투여된다. 임의로, 화합물 C는 화합물 A 및 B 중 하나 또는 둘 모두와 조합하여 투여될 수 있거나, 별개의 약학적 조성물로 별개로 투여될 수 있다. 화합물 C는 화합물 A 및 B 중 하나 또는 둘 모두와 동시에 투여될 수 있거나, 화합물 A 및 B 중 하나 또는 둘 모두에 비해 연속적 방식으로 투여될 수 있다. 임의로, 화합물 D는 화합물 A, B, 및 C 중 어느 것 또는 모두와 조합하여 투여될 수 있거나, 별개의 약학적 조성물로 별개로 투여될 수 있다. 화합물 D는 화합물 A, B, 및 C 중 어느 것 또는 모두와 동시에 투여될 수 있거나, 화합물 A, B, 및 C 중 어느 것 또는 모두와 관련하여 연속적 방식으로 투여될 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 화합물 A의 하나 이상의 용량이 화합물 B의 하나 이상의 용량과 동시에 또는 별개로 투여된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 투여 프로토콜에서, 투여되는 화합물의 요법은 치료 시작과 함께 개시되고, 치료 종료와 함께 종결되어야 하는 것은 아니며, 둘 모두의 화합물이 투여되는 연속적인 일의 수 및 성분 화합물 중 단지 하나가 투여되는 연속적 일의 임의의 수, 또는 투여되는 화합물의 양을 포함하는 지정된 투여 프로토콜이 치료 과정 동안 일부 지점에 존재하는 것만을 필요로 한다.
한 구체예에서, 화합물 A의 다수의 용량은 화합물 B의 다수의 용량과 동시에 또는 별개로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 화합물 A의 다수의 용량은 화합물 B의 하나의 용량과 동시에 또는 별개로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 화합물 A의 하나의 용량은 화합물 B의 다수의 용량과 동시에 또는 별개로 투여된다.
또 다른 구체예에서, 화합물 A의 하나의 용량은 화합물 B의 하나의 용량과 동시에 또는 별개로 투여된다.
상기 구체예 모두에서, 화합물 A가 먼저 투여되 수 있거나, 화합물 B가 먼저 투여될 수 있다.
조합물은 조합 키트로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "조합 키트" 또는 "부품 키트(kit of parts)"는 본 발명에 따른 화합물 A 및 화합물 B를 투여하기 위해 사용되는 약학적 조성물 또는 조성물을 의미한다. 임의로, 키트는 화합물 C 및 임의로 화합물 D를 투여하기 위해 사용되는 약학적 조성물 또는 조성물을 추가로 포함할 수 있다. 화합물 A 및 화합물 B가 동시에 투여되는 경우, 조합 키트는 단일한 약학적 조성물, 예를 들어, 정제, 또는 별개의 약학적 조성물에 화합물 A 및 화합물 B를 함유할 수 있다. 임의로, 키트는 단일한 약학적 조성물, 예를 들어, 정제에 화합물 A, B, 및 C, 또는 단일한 약학적 조성물에 화합물 A, B, 및 C 중 임의의 2개, 또는 별개의 약학적 조성물에 화합물 A, B, 및 C 각각을 함유할 수 있다. 임의로, 키트는 단일한 약학적 조성물, 예를 들어, 정제에 화합물 A, B, C, 및 D, 또는 단일한 약학적 조성물에 화합물 A, B, C, 및 D 중 임의의 3개, 또는 단일한 약학적 조성물에 화합물 A, B, C, 및 D 중 임의의 2개, 또는 별개의 약학적 조성물에 화합물 A, B, C, 및 D 각각을 함유할 수 있다. 화합물 A 및 B가 동시에 투여되지 않는 경우, 조합 키트는 단일한 패키지 내의 별개의 약학적 조성물에 화합물 A 및 화합물 B, 또는 별개의 패키지 내의 별개의 약학적 조성물에 화합물 A 및 화합물 B를 함유할 것이다. 임의로, 키트는 단일한 패키지 내 또는 별개의 패키지 내의 별개의 약학적 조성물에 화합물 A, B, 및 C를 함유할 수 있다. 임의로, 키트는 단일한 패키지 또는 별개의 패키지 내의 별개의 약학적 조성물에 화합물 A, B, C, 및 D를 함유할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 하기 성분을 포함하는 부품 키트가 제공된다:
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 A; 및
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 B.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기 성분을 포함하는 부품 키트가 제공된다:
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 A; 및
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 B, 여기서 상기 성분은 연속적, 별개, 및/또는 동시 투여에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기 성분을 포함하는 부품 키트가 제공된다:
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 A를 포함하는 제 1 용기; 및
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 B를 포함하는 제 2 용기, 및 상기 제 1 및 제 2 용기를 함유하기 위한 용기 수단(means).
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기 성분을 포함하는 부품 키트가 제공된다:
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 A;
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 B; 및
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 C.
발명의 또 다른 구체예에서, 하기 성분을 포함하는 부품 키트가 제공된다:
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 A;
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 B; 및
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 C, 여기서 상기 성분은 연속적, 별개, 및/또는 동시 투여에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기 성분을 포함하는 부품 키트가 제공된다:
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 A를 포함하는 제 1 용기;
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 B를 포함하는 제 2 용기; 및
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 C를 포함하는 제 3 용기, 및 상기 제 1, 제 2, 및 제 3 용기를 함유하기 위한 용기 수단.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기 성분을 포함하는 부품 키트가 제공된다:
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 A;
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 B;
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 C; 및
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 D.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기 성분을 포함하는 부품 키트가 제공된다:
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 A;
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 B;
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 C; 및
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 D, 여기서 상기 성분은 연속적, 별개, 및/또는 동시 투여에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기 성분을 포함하는 부품 키트가 제공된다:
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 A를 포함하는 제 1 용기;
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 B를 포함하는 제 2 용기;
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 C를 포함하는 제 3 용기; 및
약학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 또는 담체와 결합된 화합물 D를 포함하는 제 4 용기, 및 상기 제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 용기를 함유하기 위한 용기 수단.
적합하게는, 본 발명의 조합물은 "특정 기간" 내에 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 "특정 기간"은, 예를 들어, 화합물 A 및 화합물 B 중 하나와 화합물 A 및 화합물 B 중 나머지의 투여 사이의 시간의 간격을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 특정 기간은 동시 투여를 포함할 수 있다. 화합물 A 및 화합물 B가 하루에 1회 투여되는 경우, 특정 기간은 하루 동안의 화합물 A 및 화합물 B의 투여를 나타낸다. 하나 또는 둘 모두의 화합물이 하루에 1회를 초과하여 투여되는 경우, 특정 기간은 특정일에 각각의 화합물의 첫번째 투여를 기초로 하여 계산된다. 특정일 동안 첫번째에 후속되는 본 발명의 화합물의 모든 투여는 특정 기간을 계산하는 경우에 고려되지 않는다.
적합하게는, 화합물이 "특정 기간" 내에 투여되고, 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 서로 약 24시간 이내에 투여되고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 24시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 12시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 12시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 11시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 11시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 10시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 10시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 9시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 9시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 8시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 8시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 7시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 7시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 6시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 6시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 5시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 5시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 4시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 4시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 3시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 3시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 2시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 2시간일 것이며; 적합하게는, 이들은 서로 약 1시간 이내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 특정 기간은 약 1시간일 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 약 45분 미만 간격의 화합물 A 및 화합물 B의 투여는 동시 투여로 간주된다.
적합하게는, 본 발명의 조합물이 "특정 기간" 동안 투여되는 경우, 화합물은 "기간" 동안 공동 투여될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "기간"은 본 발명의 화합물의 각각이 지정된 수의 연속일 동안 투여되는 것을 의미한다.
"특정 기간" 투여와 관련하여, 적합하게는, 화합물 각각은 적어도 1일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 기간은 적어도 1일일 것이며; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 각각은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 기간은 적어도 3일일 것이며; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 각각은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 기간은 적어도 5일일 것이며; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 각각은 적어도 연속 7일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 기간은 적어도 7일일 것이며; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 각각은 적어도 연속 14일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 기간은 적어도 14일일 것이며; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 각각은 적어도 연속 30일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 기간은 적어도 30일일 것이며; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 각각은 적어도 연속 60일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 기간은 적어도 60일일 것이며; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 각각은 적어도 연속 90일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 기간은 적어도 90일일 것이며; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 각각은 적어도 연속 180일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 기간은 적어도 180일일 것이며; 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 각각은 적어도 연속 365일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 이러한 경우, 기간은 적어도 365일일 것이다.
추가로, "특정 기간" 투여와 관련하여, 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A 및 화합물 B는 7일의 기간에 걸쳐 1 내지 4일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 상기 7일의 기간의 나머지 일 동안, 화합물 A는 단독으로 또는 임의로 화합물 C 및 임의로 화합물 D와 함께 투여될 것이다. 적합하게는, 상기 7일의 프로토콜은 2 주기 또는 14일 동안; 적합하게는, 4 주기 또는 28일; 적합하게는, 12 주기 또는 84일; 적합하게는 연속 투여로 반복된다.
적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A 및 화합물 B는 7일의 기간 동안 1일 동안 특정 기간 내에 투여될 것이고, 7일의 기간의 다른 일 동안, 화합물 A는 단독으로 또는 임의로 화합물 C 및 임의로 화합물 D와 함께 투여될 것이다. 적합하게는, 상기 7일의 프로토콜은 2 주기 또는 14일 동안; 적합하게는, 4 주기 또는 28일; 적합하게는, 12 주기 또는 84일; 적합하게는 연속 투여로 반복된다.
적합하게는, 화합물이 "특정 기간" 동안 투여되지 않는 경우, 이들은 연속적으로 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 "연속적 투여" 및 이의 파생어는 화합물 A 및 화합물 B 중 하나가 연속 2일 이상 동안 투여되고, 이후 화합물 A 및 화합물 B 중 나머지가 연속 2일 이상 동안 투여되는 것을 의미한다. 또한, 화합물 A 및 화합물 B 중 하나 및 화합물 A 및 화합물 B 중 나머지의 연속적 투여 사이에 이용되는 약물 휴일(drug holiday)이 본원에서 고려된다. 본원에서 사용되는 약물 휴일은 화합물 A 및 화합물 B 중 하나의 연속적 투여 후, 및 화합물 A 및 화합물 B 중 나머지의 투여 전 일수의 기간이며, 이 기간에, 화합물 A 또는 화합물 B는 투여되지 않는다. 적합하게는, 약물 휴일은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 및 14일로부터 선택된 일수의 기간일 것이다.
연속적 투여와 관련하여, 적합하게는, 화합물 A 및 화합물 B 중 하나가 연속 2 내지 30일 동안 투여된 후, 임의의 약물 휴일 후, 화합물 A 및 화합물 B 중 나머지가 연속 2 내지 30일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A 및 화합물 B 중 하나가 연속 2 내지 21일 동안 투여된 후, 임의의 약물 휴일 후, 화합물 A 및 화합물 B 중 나머지가 연속 2 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A 및 화합물 B 중 하나가 연속 2 내지 14일 동안 투여된 후, 1 내지 14일의 약물 휴일 후, 화합물 A 및 화합물 B 중 나머지가 연속 2 내지 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A 및 화합물 B 중 하나가 연속 3 내지 7일 동안 투여된 후, 3 내지 10일의 약물 휴일 후, 화합물 A 및 화합물 B 중 나머지가 연속 3 내지 7일 동안 투여된다.
적합하게는, 화합물 B가 차례에서 먼저 투여된 후, 임의의 약물 휴일 후, 화합물 A가 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 2 내지 21일 동안 투여된 후, 임의의 약물 휴일 후, 화합물 A가 연속 2 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 3 내지 21일 동안 투여된 후, 1 내지 14일의 약물 휴일 후, 화합물 A가 연속 3 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 3 내지 21일 동안 투여된 후, 3 내지 14일의 약물 휴일 후, 화합물 A가 연속 3 내지 21일 동안 투여된다.
적합하게는, 화합물 A가 차례에서 먼저 투여된 후, 임의의 약물 휴일 후, 화합물 B가 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 2 내지 21일 동안 투여된 후, 임의의 약물 휴일 후, 화합물 B가 연속 2 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 3 내지 21일 동안 투여된 후, 1 내지 14일의 약물 휴일 후, 화합물 B가 연속 3 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 3 내지 21일 동안 투여된 후, 3 내지 14일의 약물 휴일 후, 화합물 B가 연속 3 내지 21일 동안 투여된다.
"특정 기간" 투여 및 "연속적" 투여 후에 반복 투여가 후속될 수 있거나, 대안적 투여 프로토콜이 후속될 수 있고, 약물 휴일이 반복 투여 또는 대안적 투여 프로토콜에 선행할 수 있는 것이 이해된다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로 투여되는 화합물 A의 양(염화되지 않은 양/용매화되지 않은 양의 중량을 기초로 함)은 하루 당 수용자(예를 들어, 인간)의 체중 킬로그램 당 0.01 내지 100 mg의 범위일 것이며; 적합하게는, 상기 양은 하루 당 체중 킬로그램 당 0.1 내지 30 mg의 범위에서 선택될 것이며; 적합하게는, 상기 양은 하루 당 체중 킬로그램 당 0.1 내지 10 mg의 범위에서 선택될 것이며; 적합하게는, 상기 양은 하루 당 체중 킬로그램 당 0.5 내지 10 mg의 범위에서 선택될 것이다. 요망되는 용량은 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 하위용량으로 제공될 수 있다. 일부 경우에서, 요망되는 용량은 격일 또는 다른 적절한 스케줄, 예를 들어, 매주, 또는 매월 제공될 수 있다. 이러한 하위용량은, 예를 들어, 단위 투여 형태 당 0.5 내지 100 mg, 5 내지 1000 mg 또는 50 내지 500 mg, 또는 20 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
하기 비제한적인 실시예가 본 발명을 예시한다.
실시예
당업자는 반응에 용매가 이용될 때 무수 용매를 이용하는 것이 바람직함을 인지할 것이다. 추가로, 반응은 비활성 대기하에, 예를 들어, 적절한 경우, 질소 또는 아르곤 하에서 수행되는 것이 바람직하다.
약어
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰
NMR = 핵 자기 공명
br = 브로드
d = 더블렛
δ = 화학적 이동
℃ = 섭씨 온도
dd = 더블렛 오브 더블렛
DMEM = 둘베코 변형 이글 배지
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
g = 그램
hr = 시간
HCV = C형 간염
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Hz = 헤르츠
J = 커플링 상수 (달리 지시되지 않은 한 Hz로 제공됨)
m = 멀티플렛
M = 몰량
M+H+ = 모 질량 스펙트럼 피크 플러스 H+
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰량
mmol = 밀리몰
MS = 질량 스펙트럼
nM = 나노몰량
ppm = 백만분율
s = 싱글렛
t = 트리플렛
본 발명의 화합물은 그 전문이 본원에 포함된 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2012/050268호 내에서 발견되는 합성 실시예 및 교시에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 하기 이어지는 합성 실시예에 의해 당업자에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 반응에 용매가 이용될 때 무수 용매를 이용하는 것이 바람직함을 인지할 것이다. 추가로, 반응은 비활성 대기하에, 예를 들어, 적절한 경우, 질소 또는 아르곤 하에서 수행되는 것이 바람직하다.
화학식(II) 및 (IIB)의 화합물은 하기 방법 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
타입 IX의 화학식(II)의 화합물 (Ra = 할로겐, Rb & Rc = 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 고리)은 상응하는 브로마이드 (III) 화합물 또는 상응하는 트리플레이트 (IV, 여기서 P = OTf) 화합물로부터 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 용이하게 제조된다. 예를 들어, III에서 상응하는 피나콜 보로네이트로의 전환은 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산)에서 가열시키며 (예를 들어, 80℃) 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf)), 염기 (예를 들어, KOAc), 붕소 소스 (예를 들어, 비스-피나콜 디보론)로 처리함에 의해 달성될 수 있다. 피나콜 스캐빈저 (예를 들어, 폴리머-지지된 벤젠보론산) 또는 소듐 퍼아이오데이트를 지닌 용매 혼합물 (예를 들어, THF/물) 중 산 (예를 들어, HCl)으로 후속 처리하여 IX을 제공한다. 추가로, 당업자는 니트로 II가 수소의 대기하에 용매 (예를 들어, THF) 중에서 촉매 (예를 들어, 10% 탄소상 팔라듐)를 포함하는 환원 조건을 이용하여 상응하는 아닐린으로 전환될 수 있음을 인지할 것이다. 후속하여, 용매 (예를 들어, MeCN) 중 산화제 (예를 들어, 소듐 니트라이트), 산 (예를 들어, HBr) 및 큐프러스 브로마이드를 포함하는 Sandmeyer 반응을 이용하여 III을 제공한다. 트리플레이트 (IV, 여기서 P = OTf) 화합물은 상응하는 페놀 중간체 IV (여기서 P = H)를 트리플레이트화 시약 (예를 들어, 트리플산 무수물)으로 처리함에 의해 생성될 수 있다.
화합물 II, III 및 IV는 상응하는 설폰아미드 V (여기서 Ra = 할로겐)와 니트로-플루오로아렌 (VI) 또는 브로모 보론산 (VII) 또는 페놀-보호된 보론산 (VIII, 여기서 P = 벤질)의 커플링으로부터 용이하게 이용가능하다. 전자의 경우, V를 용매 (예를 들어, DMF)에서 염기 (예를 들어, LiHMDS 또는 포타슘 카보네이트)로 직접 처리한 후 VI에 노출시킴으로써 상응하는 SNAR 치환 생성물 II를 제공한다. 추가로, 설폰아미드 V를 용매 (예를 들어, DCM)에서 구리 소스 (예를 들어, 구리(II) 아세테이트), 염기 (예를 들어, 트리에틸아민), 및 건조제 (예를 들어, 3 또는 4Å 분자체)를 포함하는 Chan-Lam 커플링 조건을 이용하여 VII 또는 VIII (여기서 P = 벤질)과 같은 아릴 보론산으로 처리하여, 상응하는 브로마이드 III 또는 페놀-보호된 중간체 IV (여기서 P = 벤질)를 제공하고, 탈보호시에 (예를 들어, 벤질기의 수소화반응을 통해) 페놀 중간체 IV (여기서 P = H)를 제공한다.
X와 같은 바이사이클릭 옥사보릴 유사체가 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 상응하는 설폰아미드 V (여기서 Ra = 할로겐)를 용매 (예를 들어, DMF)에서 염기 (예를 들어, LiHMDS 또는 포타슘 카보네이트)의 존재하에 니트로-플루오로아렌 VI와 커플링시켜 XI와 같은 화합물을 수득한다. 니트로 XI는 수소의 대기하에 용매 (예를 들어, THF)에서 촉매 (예를 들어, 10% 탄소상 팔라듐)를 포함하는 환원 조건을 이용하여 상응하는 아닐린 XII (여기서 X = H)로 전환될 수 있다. 상응하는 아닐린 XII는 Sandmeyer 반응을 통해 당업자에 의해 브로마이드 XIII (X = H)로 전환될 수 있고, 이 때 아닐린 XII는 용매 (예를 들어, MeCN)에서 산화제 (예를 들어, 소듐 니트라이트), 산 (예를 들어, HBr) 및 큐프러스 브로마이드로 처리된다. 대안적으로, 아닐린 XII (여기서 X = H)은 용매 (예를 들어, MeCN)에서 친전자성 할로겐 소스 (예를 들어, N-클로로석신이미드)로 처리되어 상응하는 할로겐화된 XII (여기서 X = Cl)를 제공할 수 있다. 그 후 아닐린은 앞서 기재된 Sandmeyer 반응을 통해 상응하는 브로마이드 XIII (여기서 X = Cl)으로 전환될 수 있다. 중간체 XIII (여기서 X = H 또는 Cl)의 에스테르 작용기는 용매 (예를 들어, THF)에서 다수의 다양한 환원제 (예를 들어, LiBH4)에 의해 상응하는 벤질산 알코올 XIV (여기서 P = H)로 환원될 수 있다. 어떠한 수의 보호기 (예를 들어, -MOM)를 이용한 알코올의 보호는, 벤질산 알코올 XIV (여기서 P = H)를 용매 (예를 들어, THF)에서 염기 (예를 들어, DIPEA) 및 보호기 (예를 들어, MOM-Cl)로 처리하여 MOM-보호된 베닐산 알코올 XIV (여기서 P = MOM)를 제공함에 의해 당업자에 의해 달성될 수 있다. 그 후 브로마이드는 당업자에 의해 상응하는 보론산 에스테르로 전환될 수 있다. 예를 들어, XIV (여기서 P = MOM)에서 상응하는 피나콜 보로네이트로의 전환은 용매 (예를 들어, 1,4-디옥산)에서 가열시키며 (예를 들어, 80℃) 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf)), 염기 (예를 들어, KOAc), 붕소 소스 (예를 들어, 비스-피나콜 디보론)으로 처리함에 의해 달성될 수 있다. 이어서 용매 (예를 들어, THF)에서 산 (예를 들어, HCl)으로 처리하여 피나콜 에스테르 및 MOM-보호기 둘 모두를 제거함으로써 바이사이클릭 옥사보릴 유사체 X를 형성한다.
상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 타입 XV의 화합물은 용매 (예를 들어, THF)에서 염기 (예를 들어, 소듐 하이드라이드 또는 LHMDS)의 존재하에 화학식 V의 화합물을 XVI의 화합물로 처리함에 의해 직접 수득될 수 있다. 생성된 브로마이드의 화학식 XVI의 화합물로의 전환은 화합물 III에서 화합물 IX로의 전환과 유사한 방식으로 달성될 수 있다.
타입 XVII의 보론산은 염기 (예를 들어, K2CO3)의 존재하에 적합한 용매 (예를 들어, DMF)에서 2-(클로로메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 이용한 상응하는 페놀 중간체 IV (여기서 P=H)의 알킬화를 통해 입수할 수 있다. 본원에 기재된 조건을 이용한 피나콜 기의 제거로 상응하는 보론산 XVII을 수득한다. 당업자는 타입 XVIII의 벤질산 보론산이 타입 IX의 상응하는 보론산 에스테르 또는 타입 III의 상응하는 브로마이드로부터 입수될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 문헌 (예를 들어, J. Med . Chem. 2010, 53, 7852)에 기재된 대로 낮은 온도에서 (예를 들어, -78℃) 적절한 용매 (예를 들어, THF)에서 적절하게 보호된 피나콜 보론산 에스테르 IX를 LiCH2Cl로 처리하여 상응하는 벤질산 보론산 에스테르 XVIII (여기서 Rd = H)를 수득한다. 대안적으로, 타입 XVIII의 상응하는 벤질산 보론산 에스테르 (여기서 Rd = H)는 적절하게 치환된 타입 III의 아릴 브로마이드로부터 저온 (예를 들어, -78℃)에서 적합한 용매 (예를 들어, THF)에서 적합한 알킬리튬 (예를 들어, tBuLi)을 이용하여 할로겐-금속 교환 후 2-(클로로메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)을 첨가함에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 타입 XVIII의 상응하는 벤질산 보론산 에스테르는 문헌 (예를 들어, J. Am. Chem . Soc . 2010, 132, 11033)에 기재된 대로 타입 III의 적절하게 치환된 아릴 브로마이드로부터 아릴 브로마이드와 XIX와 같은 적절하게 치환된 비스-보론산 에스테르 (여기서 Rd = 알킬, 벤질)와의 Pd-촉매작용된 교차-커플링을 통해 제조될 수 있다.
타입 XX의 사이클릭 옥사보릴 (여기서 Re = H, 알킬)은 문헌에 기재된 대로 다수의 경로를 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 (J. Org . Chem . 2011, 76, 3997 또는 Chem . Commun . 2009, 5987)에 기재된 대로 비스-피나콜 보란 (B2pin2)을 금속 촉매 (예를 들어, CuCl 또는 Rh(Phebox) XXIII)의 존재하에 α,β-불포화 에스테르 (예를 들어, 여기서 Rf = OMe), 아미드 (예를 들어, 여기서 Rf = NMe2), 및 타입 XXII의 케톤 (예를 들어, 여기서 Rf = 알킬)으로 반응시켜 타입 XXI의 중간체를 수득하고, 에스테르, 아미드 또는 케톤의 환원 및 피나콜의 제거시에 상응하는 사이클릭 옥사보릴 XX (여기서 Re = H, 알킬)이 생성된다.
위치이성질체 사이클릭 옥사보릴 XXIV 및 XXV는 문헌에 기재된 표준 조건에 의해 상응하는 알켄 (각각 XXVI 및 XXVII)의 수소화붕소첨가를 통해 용이하게 제조된다.
중간체 합성
중간체
1: 2
-(4-
클로로페닐
)-5-
사이클로프로필
-N-
메틸
-6-(
메틸설폰아미도
)벤조푸란-3-카르복사미드
단계 1: 에틸 3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트
DCM (250 mL) 중 4-클로로벤조산 (30.0 g, 0.192 mol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (25 mL, 0.288 mol)를 첨가한 후에 DMF (0.5 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 생성된 투명한 황색 용액을 진공에서 농축시켜 산 클로라이드를 황색 액체로서 수득하였다. TEA (67 mL)를 아세토니트릴 (537 mL) 중 에틸 포타슘 말로네이트 (41g, 0.241 mol)의 용액에 첨가하였다. 얼음-염 조에서 냉각시에, MgCl2 (27.4 g, 0.288 mol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 그 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 산 클로라이드 (상기 기재된 대로 제조됨)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 2N HCl (600 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 얼음조에서 1.5시간 동안 교반시킨 후에 분별 깔때기로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 200 mL). 합친 유기층을 포화된 소듐 바이카보네이트 (450 mL), 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물 에틸 3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트 (48.6 g)를 수득하였고, 이것을 정제 없이 이용하였다.
단계 2: 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트
아연 클로라이드 (28.3 g, 0.207 mol)을 무수 에탄올 (45 mL)에서 교반시킨 다음 질소 대기하에 오븐 건조된 글라스웨어를 이용하여 95℃ (환류)로 가열시켰다. 에틸 4-클로로벤조일아세테이트 (44 g, 0.194 mol)를 단일한 부분으로서 첨가한 후에 무수 MTBE (500 mL) 중 벤조퀴논 (22.6 g, 0.21 mol)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 이는 반응 부피가 거의 일정하게 유지되도록 반응 혼합물로부터 MTBE의 동시 증류와 함께 수행되었다. 대부분의 첨가 동안 145-155℃의 조 온도 및 75-95℃의 내부 온도가 유지되었다. 첨가 도중에 더 많은 무수 에탄올 (45 mL)이 첨가되었는데, 그 이유는 반응 혼합물이 걸쭉해지고 증류를 통해 에탄올의 원래 부피의 일부의 손실이 의심되었기 때문이다. 첨가를 완료한 후에, 가열을 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL)과 EtOAc (250 mL) 사이에 분배시켰다. 불용성 고체를 2상 용액의 여과에 의해 제거하고, 이어서 유기층을 분리시키고, 더 많은 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류하는 갈색 고체를 따뜻한 디클로로메탄에서 슬러리화하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉장에 의해 밤새 추가로 냉각시켰다. 황갈색 고체가 짙은 갈색 용액으로부터 여과되었고, 이를 적은 부피의 DCM으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트 (27 g, 44%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-이소프로폭시벤조푸란-3-카르복실레이트
NMP (160 mL) 중 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시벤조푸란-3-카르복실레이트 (26 g, 0.051 mol)에 이소프로필 브로마이드 (15 mL)를 첨가한 다음, 세슘 카보네이트 (33 g, 0.101 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 오일조에서 20시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 5% 암모늄 용액으로 처리하고 15분 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 물로 희석시키고, 헥산으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-이소프로폭시벤조푸란-3-카르복실레이트 (15 g, 82%)를 수득하였다.
단계 4: 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-이소프로폭시-6-니트로벤조푸란-3-카르복실레이트
에틸 2-(4-클로로페닐)-5-이소프로폭시벤조푸란-3-카르복실레이트 4 (30 g, 0.084 mol)를 클로로포름 (75 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 질산 (55 mL)을 또한 클로로포름 (75 mL)에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시켰다. 산 용액을 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-이소프로폭시벤조푸란-3-카르복실레이트의 용액에 1시간에 걸쳐 적가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 물 (60 mL)에 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (5/1 PE/EA)에 의해 정제시켜 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-이소프로폭시-6-니트로벤조푸란-3-카르복실레이트를 갈색 고체 (11 g, 32%)로서 수득하였다.
단계 5: 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-6-니트로벤조푸란-3-카르복실레이트
에틸 2-(4-클로로페닐)-5-이소프로폭시-6-니트로벤조푸란-3-카르복실레이트 (11 g, 27.2 mmol)를 무수 DCM (150 mL)에 용해시키고, 얼음조에서 질소 대기하에 냉각시켰다. 보론 트리클로라이드 (41 mL, 41.0 mmol)를 약 20분에 걸쳐 첨가시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 부어 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합친 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-6-니트로벤조푸란-3-카르복실레이트 (10.2 g, 84%)를 수득하였다.
단계 6: 에틸-2-(4-클로로페닐)-6-니트로-5-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조푸란-3-카르복실레이트
얼음조에서 질소하에 무수 DCM (300 mL) 및 무수 TEA (4.8 mL) 중 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-6-니트로벤조푸란-3-카르복실레이트 (10.2 g, 22.9 mmol) 및 DMAP (0.289 g, 2.3 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물 (5.62mL, 34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 0℃에서 물 (200 mL)로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다 (3×200 mL). 합친 유기층을 물 (3 x 600 mL), 2N HCl (2 x 300 mL), 물 (300mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 에틸 2-(4-클로로페닐)-6-니트로-5-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조푸란-3-카르복실레이트 (10 g, 80%)를 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다.
단계 7: 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-니트로벤조푸란-3-카르복실레이트
2-(4-클로로페닐)-6-니트로-5-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조푸란-3-카르복실레이트 (10 g, 18 mmol), KF (4.64 g, 79.9 mmol), NaBr (2.48 g, 24 mmol), 사이클로프로필보론산 (3.2 g, 37 mmol), 및 Pd(Ph3P)4 (1.33 g, 1.15 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (130 mL) 및 물 (2.8 mL)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 약 3분 동안 진공처리한 후 질소로 채웠다. 반응 혼합물을 질소하에 20시간 동안 환류시킨 후 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석시키고, 물 (3×200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 디캔팅하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1~10/1)에 의해 정제시켜 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-니트로벤조푸란-3-카르복실레이트를 황색 고체 (7.9 g, 99%)로서 수득하였다.
단계 8: 에틸 6-아미노-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트
에틸 아세테이트 (450 mL) 중 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-니트로벤조푸란-3-카르복실레이트 (8 g, 18.2 mmol)의 용액에 10% 카보네이트상 팔라듐 (1.83 g), 1N HCl 용액 (2.5 mL)을 첨가하고, 0.4 MPa의 수소하에 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공하에 증발시켜 에틸 6-아미노-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트를 갈색 고체 (7.4 g, 99%)로서 수득하였다.
단계 9: 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-(N-(메틸설포닐메틸)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복실레이트
건조 디클로로메탄 (170 mL) 중 에틸 6-아미노-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트 (7.4 g, 18.06 mmol)의 용액에 -15℃에서 N2 대기하에 건조 TEA (6.73 mL, 45.15 mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드 (4.91 mL, 63.2 mmol)를 적가하였다. 교반된 용액을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, DCM으로 추출하였다 (3x150mL). 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-(N-(메틸설포닐메틸)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복실레이트 (9.2 g, 99%)를 수득하였다.
단계 10: 5-사이클로프로필-2-(4-클로로페닐)-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복실산
포타슘 하이드록사이드(15.1 g, 270 mmol)를 에탄올(64 mL) 및 물 (32 mL) 중 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-(N-(메틸설포닐메틸)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복실레이트의 용액에 질소 대기하에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 남아 있는 고체를 물에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 용액을 1N HCl (250 mL)로 산성화시켰다. 고체를 여과시킨 다음 건조시켜 5-사이클로프로필-2-(4-클로로페닐)-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복실산 (8.7 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 11: 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드
건조 DMF (30 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-클로로페닐)-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복실산 (5 g, 11.52 mmol)의 용액에 20℃에서 DIPEA (3.3 g, 25.34 mmol) 및 HATU (5.15 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, THF 중 2M 메틸아민 (23.04 mL, 46.08 mmol)을 적가하였고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시킨 후 물 (60 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고 (3x200 mL), 물로 세척하고 (2x200 mL), 건조시키고, 농축시켜 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드를 갈색 고체 (4.7 g, 97%)로서 수득하였다.
중간체
2: 5
-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-6-(
메틸설폰아미도
)벤조푸란-3-카르복사미드
단계 1: 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1-벤조푸란-3-카르복실레이트
오븐 건조된 글라스웨어를 이용하여 질소 대기하에, 무수 아연 클로라이드 (25g, 183 mmol)을 무수 메탄올 (60 mL)에 교반시킨 다음 75℃의 내부 온도로 가열시켰다. 메틸 4-플루오로벤조일아세테이트 (39.6 g, 202 mmol)를 단일한 부분으로서 첨가시킨 후 무수 디에틸 에테르 (500 mL) 중 p-벤조퀴논 (19.83 g, 183 mmol)의 용액을 4시간에 걸쳐 적가하였다. 이는 반응 부피가 거의 일정하게 유지되도록 반응 혼합물로부터 에테르의 동시 증류와 함께 수행되었다 (140℃의 조 온도가 유지되었고 내부 온도는 초기에 75℃였다가 최대 115℃까지 점차 증가한다). 벤조퀴논 첨가를 시작한 지 2.5시간 후에, 교반을 촉진하기 위해 더 많은 메탄올 (20 mL)이 첨가되었다. 벤조퀴논 첨가를 완료한 후에, 100℃(내부)에서의 반응 혼합물의 가열을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (500 mL)과 에틸 아세테이트 (800 mL) 사이에 분배시켰다. 불용성 고체를 2상 용액으로부터 여과에 의해 제거하고, 이어서 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공하에 증발시켰다. 갈색 잔류물을 따뜻한 디클로로메탄 (약 225 mL)에서 슬러리화하고, 혼합물을 18시간 동안 냉장고에 방치시켰다. 생성된 고체를 짙은 갈색 용액으로부터 여과하였고, 이를 적은 부피의 디클로로메탄으로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1-벤조푸란-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 285 (M-1).
단계 2: 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복실레이트
건조 N-메틸-2-피롤리돈 (191 mL) 중 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (18.86 g, 65.9 mmol), 이소프로필 브로마이드 (24.74 mL, 264 mmol) 및 세슘 카보네이트 (42.9 g, 132 mmol)의 혼합물을 60℃에서 질소하에 20시간 동안 교반시켰다. 생성된 걸쭉한 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 7% 암모니아 수용액 (200 mL)을 빠른 교반과 함께 첨가하였다. 이러한 혼합물을 헵탄 (700 mL)으로 추출한 다음, 수성상들을 분리시켰다. 에틸 아세테이트 (약 100 mL)를 유기상에 첨가하고, 생성된 혼합물을 진탕시킨 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였고, 정치시킨 상태로 밤새 결정화하였다. 이러한 물질을 고온 메탄올로부터 재결정화시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 마지막으로 진공하에 건조시켜 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 329 (M+1). 첫 번째 재결정화로부터의 모액을 두 번째 결정화시켜 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복실레이트의 추가 배치를 수득하였다.
단계 3: 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-[(1-메틸에틸)옥시]-6-니트로-1-벤조푸란-3-카르복실레이트
클로로포름 (22 mL) 중 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (6.16 g, 18.76 mmol)의 용액에 -15℃에서 클로로포름 (22 mL) 중 70% 질산 (11 mL, 172 mmol)의 저온 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 세척하고, 유기상을 소수성 필터 튜브에 의해 분리시킨 다음 진공하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 메틸 3차-부틸 에테르 (25 mL)에서 분쇄시키고, 생성된 엷은 황색 분말을 여과해 내고 헵탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-[(1-메틸에틸)옥시]-6-니트로-1-벤조푸란-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 764 (2M+ NH4)+.
단계 4: 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-6-니트로-1-벤조푸란-3-카르복실레이트
건조 디클로로메탄 (70 mL) 중 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-[(1-메틸에틸)옥시]-6-니트로-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (5.237 g, 14.03 mmol)의 교반된 용액에 -15℃에서 질소 대기하에 디클로로메탄 중 보론 트리클로라이드의 1M 용액 (23.85 mL, 23.85 mmol)을 주사기 펌프를 이용하여 30분에 걸쳐 첨가하였다. 짙은 갈색-적색 반응 혼합물을 얼음 (약 250 mL) 위에 부었다. 얼음이 녹도록 하고, 혼합물을 디클로로메탄 (약 450 mL)으로 추출하였다. 유기상을 소수성 필터 튜브에 의해 분리시키고, 진공하에 증발시켜 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-6-니트로-1-벤조푸란-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 5: 메틸 2-(4-플루오로페닐)-6-니트로-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복실레이트
무수 디클로로메탄 (130 mL) 중 메틸 2-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-6-니트로-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (4.915 g, 14.84 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.181 g, 1.484 mmol)의 얼음-냉각된 교반된 혼합물에 질소하에 트리에틸아민 (3.10 mL, 22.26 mmol)에 이어 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (3.76 mL, 22.26 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 50분 후에, 물을 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성상을 더 많은 디클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기물을 2M HCl과 물로 세척하였다. 유기물을 소수성 필터 튜브에 의해 건조시키고, 증발시켜 메틸 2-(4-플루오로페닐)-6-니트로-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 481 (M+ NH4)+.
단계 6: 메틸 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-니트로-1-벤조푸란-3-카르복실레이트
메틸 2-(4-플루오로페닐)-6-니트로-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (7.12 g, 15.37 mmol), 사이클로프로필보론산 (2.19 g, 25.5 mmol), 포타슘 플루오라이드 (3.26 g, 56.1 mmol), 소듐 브로마이드 (1.75 g, 17.01 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.85 g, 0.736 mmol)을 질소하에 톨루엔 (90 mL)과 물 (2.25 mL)의 혼합물에서 함께 교반시키고, 100℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상들을 분리시키고, 소수성 필터 튜브에 의해 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 사이클로헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획을 함유하는 생성물을 진공하에 증발시켜 메틸 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-니트로-1-벤조푸란-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 728 (2M+ NH4)+.
단계 7: 메틸 6-아미노-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조푸란-3-카르복실레이트
2M HCl (17 방울)을 함유하는 에틸 아세테이트 (250 mL) 중 메틸 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-니트로-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (3.175 g, 8.94 mmol)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐 (0.951 g, 0.894 mmol)과 수소의 대기하에 21℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공하에 증발시켜 짙은 녹색 고체를 수득하였다. 이것을 디클로로메탄에 용해시키고, 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 소수성 프릿에 의해 분리시킨 다음, 건조 증발시키고, 실리카겔 상에서 사이클로헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적절한 분획들을 합치고, 진공하에 증발시켜 메틸 6-아미노-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조푸란-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 326 (M+ H+).
단계 8: 메틸 6-[비스(메틸설포닐)아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조푸란-3-카르복실레이트
건조 디클로로메탄 (40 mL) 중 메틸 6-아미노-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (1.96 g, 6.02 mmol) 및 트리에틸아민 (2.52 mL, 18.07 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 (얼음조), 메탄설포닐 클로라이드 (1.174 mL, 15.06 mmol)로 처리하였다. 반응물을 0℃ (얼음조)에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 유기물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 건조 증발시켜 메틸 6-[비스(메틸설포닐)아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조푸란-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 482 (M+ H+).
단계 9: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-3-카르복실산
에탄올 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중 메틸 6-[비스(메틸설포닐)아미노]-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-1-벤조푸란-3-카르복실레이트 (2.88 g, 5.98 mmol)의 현탁액을 포타슘 하이드록사이드 (6.71 g, 120 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 가열 환류시켰다 (가열시 현탁액은 용액이 됨). 반응물을 진공하에 농축시키고, 물 (100 mL)을 첨가하고, 용액을 2M HCl (50 mL)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 0.5 M HCl로 세척한 다음 메탄올에 용해시켰다. 이러한 용액을 건조 증발시키고, 톨루엔과 2회 공비혼합시켜 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-3-카르복실산을 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 390 (M+ H+).
단계 10: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드
건조 디클로로메탄 (100 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-3-카르복실산 (2.52 g, 6.47 mmol), HATU (2.95 g, 7.77 mmol) 및 트리에틸아민 (1.984 mL, 14.24 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 메틸아민 (16.18 mL, 32.4 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 질소하에 4시간 동안 교반시켰고, 그 동안 침전물이 형성되었다. 반응물을 디클로로메탄 (300 mL) 및 소듐 바이카보네이트 용액 (200 mL)으로 희석시키고, 10분 동안 교반시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 추가의 디클로로메탄 (150 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 건조 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산에 이어 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시킴)에 의해 정제시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 고온 메탄올-클로로포름 (10% v/v)에 용해시키고, 실리카겔 상에 미리 흡수시키고, 플래시 크로마토그래피 (0-10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제시켜 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-3-카르복사미드를 수득하였다.
실시예
1: (2-
클로로
-4-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)보론산
단계 1: 6-(N-(3-클로로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
130 mL의 4:1 DME/물 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (12.5 g, 31.1 mmol), 2-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (10.9 g, 62.1 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (12.9 g, 93.0 mmol)의 혼합물을 밀봉 플라스크에서 교반시키며 100℃로 가열시켰다. 동일한 12.5 g 규모의 반응물을 제 2의 밀봉 용기에 마련하였다. 반응 용기를 100℃에서 70시간 동안 유지시키고, 실온으로 냉각하고, 추가로 18시간 동안 교반시켰다. 합친 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)와 물 (600 mL) 사이에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수용액을 EtOAc의 2개의 추가의 150 mL 부분으로 추출하였다. 합친 EtOAc 용액을 절반(half) 포화 염수 (1x), 포화 염수 (1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 건조 농축시켰다. 생성된 황색-갈색 고체를 EtOAc/에테르로부터 재결정화시켜 표적 화합물 (22.3 g, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 558 (M+H+).
단계 2: 6-(N-(4-아미노-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1:1 THF/MeOH (75 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (11.0 g, 19.7 mmol)의 용액을 5% 탄소상 황화백금 (0.560 g)의 존재하에 40 psi에서 수소화반응시켰다. 4시간 후에 추가 부분의 촉매를 첨가시켰다 (0.250 g). 추가로 16시간 후에 반응 용기를 질소로 퍼징시키고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (10.3 g, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 528 (M+H+).
단계 3: 6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
기계식 교반기가 구비된 1 L의 3-목 플라스크에 6-(N-(4-아미노-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (10.0 g, 18.9 mmol)에 이어 아세토니트릴 (200 mL) 다음에 48% 수성 HBr (200 mL)을 첨가하였다. 걸쭉한 덩어리진 현탁액이 생성되었고, 이를 30분 동안 강하게 교반시켜 보다 균일한 현탁액을 수득하였다. 반응 용기를 얼음물 조에서 30분 동안 냉각시키고, 혼합물을 물 (20 mL) 중 소듐 니트라이트 (1.96 g, 28.4 mmol)의 용액으로 투입 깔때기를 통해 5분에 걸쳐 처리하였다. 생성된 황색 현탁액을 얼음조에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 소부분의 CuBr (4.1 g, 28.4 mmol)로 5분에 걸쳐 처리하였다. 이렇게 수득된 짙은 갈색 용액을 계속 교반하면서 60℃ (내부 온도)로 가온시켰다. 상승된 온도에서 40분 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5% 수성 소듐 바이설파이트 (600 mL) 및 EtOAc (800 mL)의 신속하게 교반된 혼합물에 부었다. 상들을 분리시키고, 수용액을 EtOAc의 2개의 추가 150 mL 부분으로 추출하였다. 합친 EtOAc 용액을 5% 수성 소듐 바이설파이트 (2x150 mL), 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2x300 mL), 포화된 염수 (1x200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 건조 농축시켜 황색 포움을 수득하였다. 이러한 물질을 플래시 크로마토그래피시켰다 (실리카겔, 9:1 헥산/EtOAc에서 EtOAc로의 구배). 순수한 분획의 농축 동안, 백색 고체가 결정화되었다. 걸쭉한 현탁액으로 농축시킨 후에, 혼합물을 150 mL의 헥산으로 희석시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 고체를 중급 프릿 깔때기(medium fritted funnel)에서 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (8.55 g, 76%)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 591,593 (M+H+).
단계 4: (2-클로로-4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)보론산
자석 교반기가 구비된 350 mL의 스크류 캡핑된 플라스크에 6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (8.54 g, 14.4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (18.3 g, 72.1 mmol), 포타슘 아세테이트 (7.08 g, 72.1 mmol), Pd(II)(dppf)Cl2 디클로로메탄 착화합물 (0.589 g, 0.721 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (150 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 10분 동안 질소를 살포하였다. 용기를 밀봉하고, 80℃ 오일조에서 교반시키며 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (400 mL)로 희석시켰다. 생성된 흑색 용액을 물 (2x), 포화된 염수 (1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 소듐 설페이트와 함께 교반하면서, 셀라이트를 첨가시켜 용액에 현탁된 채 남아 있는 불용성 흑색 물질의 제거를 촉진하였다. 혼합물을 매질 프릿을 통해 여과시켜 금색-갈색 여과액을 수득하였고, 이를 감압에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 300 mL의 THF에 용해시키고, 생성된 용액을 얼음물 조에서 냉각시켰다. 용액을 1N 수성 HCl (120 mL)에 이어 소듐 퍼아이오데이트 (46.3 g, 216 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 18시간 후, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다 (2x). 합친 EtOAc 용액을 5% 수성 소듐 바이설파이트 (4x), 포화된 염수 (2x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 2부분 구배: 15분에 걸쳐 DCM에서 EtOAc, 이어서 용매를 A=9:1 DCM/MeOH, B=DCM로 전환; 4분에 걸쳐 100% B에서 65%A로의 구배, 이후 15분 동안 65%A 등용매)로 처리하여, 옅은 황갈색 포움 (7.28 g)을 수득하였다. 상기 물질을 아세토니트릴 (75 mL)에 용해시키고, 0.25 N의 수성 HCl (175 mL)을 빠르게 적가하면서 20분 기간에 걸쳐 용액을 교반하였다. 실온에서 교반된 백색 현탁액이 생성되었다. 2시간 후에, 고체를 중급 프릿 깔때기에서의 여과에 의해 수집하였다. 필터 케익을 물로 세척하고 (2x), 30분 동안 흡인 공기 건조시킨 다음, 진공에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (5.90 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
2: (2-
클로로
-4-(N-(2-(4-
클로로페닐
)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)보론산
단계 1: 6-(N-(3-클로로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
밀봉 용기에서 4:1 DME/물 (20 mL) 중 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (2.00 g, 4.77 mmol), 2-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.68 g, 9.55 mmol), 및 포타슘 카보네이트 (1.98 g, 14.3 mmol)의 혼합물을 교반하면서 100℃로 가열시켰다. 18시간 후에, 혼합물을 추가의 2.00 g 부분의 포타슘 카보네이트로 처리하고, 다시 15시간 동안 100℃에서 가열시킨 다음, 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 상들을 분리시킨 후, 수성 부분을 EtOAc의 2개의 추가 부분으로 추출하였다. 합친 EtOAc 용액을 물 (2x), 염수 (1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 건조 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, DCM에서 7:3 DCM/EtOAc로의 구배)로 처리하여 점착성의 황색 포움을 수득하였다. 이러한 물질을 헥산/EtOAc로부터 결정화시켜 표제 화합물 (1.78 g, 65%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 574 (M+H+).
단계 2: 6-(N-(4-아미노-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
3:1 MeOH/THF (30 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (0.500 g, 0.870 mmol)의 용액을 5% 탄소상 황화백금 (50 mg)의 존재하에 45 psi에서 수소화반응시켰다. 18시간 후에 반응 용기를 질소로 퍼징시키고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.45 g, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 544 (M+H+).
단계 3: 6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
25 mL의 아세토니트릴 중 6-(N-(4-아미노-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (0.421 g, 0.773 mmol)의 교반된 현탁액을 25 mL의 48% 수성 HBr로 처리하고, 생성된 현탁액을 얼음물 조에서 냉각시켰다. 혼합물에 2 mL의 물 중 소듐 니트라이트 (0.056 g, 0.812 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, 1 mL의 물 중 소듐 니트라이트의 추가의 14 mg 부분을 첨가하였다. 0℃에서 다시 30분 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 네 부분의 CuBr (0.130 g, 0.906 mmol)로 5분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 60℃로 가온시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc와 5% 수성 소듐 바이설파이트 사이에 분배시켰다. EtOAc 용액을 5% 수성 소듐 바이설파이트 (2x), 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2x), 염수 (1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 건조 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산에서 3:7 헥산/EtOAc로의 구배)에 의해 정제시킨 후 헥산/EtOAc로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (0.212 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 609 (M+H+).
단계 4: (2-클로로-4-(N-(2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)보론산
밀봉 튜브에서 무수 1,4-디옥산 (4 mL) 중 6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (0.205 g, 0.337 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.428 g, 1.69 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.165 g, 1.69 mmol) 및 Pd(II)(dppf)Cl2 디클로로메탄 착화합물 (0.0138 g, 0.017 mmol)의 혼합물에 10분 동안 질소를 살포하였다. 용기를 밀봉시키고, 교반시키며 80℃ 오일조에서 가열시켰다. 4시간 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 생성된 용액을 물 (2x), 포화된 염수 (1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 소듐 설페이트와 함께 교반하면서, 셀라이트를 첨가시켜 용액에 현탁된 채로 남아 있는 불용성 흑색 물질의 제거를 촉진하였다. 혼합물을 매질 프릿을 통해 여과시켜 금색-갈색 여과액을 수득하고, 이것을 감압에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 10 mL의 THF에 용해시키고, 생성된 용액을 얼음물 조에서 냉각시켰다. 용액을 1N 수성 HCl (4 mL)에 이어 소듐 퍼아이오데이트 (1.08 g, 5.05 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 18시간 후에, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 상들을 분리하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다 (2x). 합친 EtOAc 용액을 5% 수성 소듐 바이설파이트 (4x), 포화된 염수 (2x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 2부분 구배: 15분에 걸쳐 DCM에서 EtOAc, 이어서 용매를 A=9:1 DCM/MeOH, B=DCM로 전환; 4분에 걸쳐 100% B에서 65%A로의 구배, 이후 15분 동안 65%A 등용매)로 처리하여 옅은 황갈색 포움 (0.142 g)을 수득하였다. 상기 물질을 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시키고, 0.25 N의 수성 HCl (10 mL)을 적가하면서 용액을 20분의 기간에 걸쳐 교반시켰다. 실온에서 교반된 백색 현탁액이 생성되었다. 2시간 후에, 고체를 중급 프릿 깔때기에서의 여과에 의해 수집하였다. 필터 케익을 물로 세척하고 (2x), 30분 동안 흡인 공기 건조시킨 다음, 진공에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (0.119 g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
3: 4
-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐보론산
단계 1: 6-(N-(4-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
디클로로메탄 (160 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-3-카르복사미드 (500 mg, 1.244 mmol), 4-브로모페닐보론산 (1.5 g, 7.464 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트 (372 mg, 1.866 mmol), 트리에틸아민 (252 mg, 2.488 mmol), 및 4Å 분자체 (1 g)의 혼합물을 2일 동안 교반시켰다. 용액을 여과하고, 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-(N-(4-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (180 mg, 0.323 mmol, 26% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M+H+).
단계 2: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-(N-(4-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (150 mg, 0.269 mmol), 포타슘 아세테이트 (80 mg, 0.807 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (205mg, 0.807 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 착화합물(22 mg, 0.027 mmol)의 현탁액을 밤새 교반하면서 95℃에서 유지시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (152 mg, 0.251 mmol, 94% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 605 (M+H+)
단계 3: 4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐보론산
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (152 mg, 0.251 mmol), 폴리머-지지된 벤젠보론산 (480 mg, 1.255 mmol), 및 수성 5N HCl (0.35 mL, 1.757 mmol)의 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과하고, 건조 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시켜 4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐보론산 (45 mg, 0.086 mmol, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
4: 3
-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐보론산
단계 1: 6-(N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
디클로로메탄 (160 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-3-카르복사미드 (500 mg, 1.24 mmol), 3-브로모페닐보론산 (1.5 g, 7.46 mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트 (372 mg, 1.87 mmol), 트리에틸아민 (252 mg, 2.49 mmol), 4Å 분자체 (1 g)의 혼합물을 2일 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 여과액을 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-(N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (270 mg, 0.48mmol, 39% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M+H+).
단계 2: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (20 mL) 중 6-(N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (240mg, 0.43 mmol), 포타슘 아세테이트 (128 mg, 1.29 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (328 mg, 1.29 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 착화합물(35 mg, 0.043 mmol)의 현탁액을 밤새 교반하면서 95℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과액을 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (269 mg, 0.45 mmol, 92% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 605 (M+H+)
단계 3: 3-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐보론산
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (269 mg, 0.45 mmol), 폴리머-지지된 벤젠보론산 (770 mg, 2.23 mmol), 수성 5N HCl (0.62 mL, 3.12 mmol)의 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 건조 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시켜 3-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐보론산 (41 mg, 0.078 mmol, 17% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
5: 4
-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-플루오로페닐보론산
단계 1: 5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
디메톡시에탄 (0.8 mL) 및 물(0.2 mL) 중 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (261mg, 1.64 mmol) 및 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-3-카르복사미드 (600 mg, 1.49 mmol)의 현탁액을 포타슘 카보네이트 (616.86 mg, 4.47 mmol)로 처리하고, 24시간 동안 100℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (230 mg, 0.43 mmol, 29% 수율)를 황색 분말로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 542 (M+H+)
단계 2: 6-(N-(4-아미노-3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
에틸 아세테이트 (5 mL) 및 에탄올(5 mL) 중 5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (230 mg, 0.43 mmol) 및 염화제1주석 (291 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-(N-(4-아미노-3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (200 mg, 0.39 mmol, 90% 수율)를 황색 분말로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 512 (M+H+)
단계 3: 6-(N-(4-브로모-3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
아세토니트릴 (5 mL) 및 수소 브로마이드 수용액 (5 mL) 중 6-(N-(4-아미노-3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (200 mg, 0.39 mmol)의 현탁액을 소듐 니트라이트 (29.6mg, 0.43mmol) 수용액으로 0℃에서 0.5시간 동안 교반시키며 처리하였다. 이후, 큐프러스 브로마이드 (64.3 mg, 0.45 mmol)를 0℃에서 부분으로 용액에 첨가하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-(N-(4-브로모-3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (140 mg, 0.24 mmol, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 575, 577 (M+H+)
단계 4: 5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
무수 디옥산 (5 mL) 중 6-(N-(4-브로모-3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (140 mg, 0.24 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (914 mg, 3.60 mmol)의 현탁액을 PdCl2(dppf) (19.6 mg, 0.024 mmol), 포타슘 아세테이트 (47.04 mg, 0.48 mmol)로 처리하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하면서 N2하에 유지시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (140 mg, 0.22 mmol, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 623(M+H+)
단계 5: 4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-플루오로페닐보론산
무수 THF (10 mL) 중 5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (140 mg, 0.22 mmol) 및 1N 수성 HCl (2 mL)의 용액을 폴리머-지지된 벤젠보론산 (5000 mg)으로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시켜 4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-플루오로페닐보론산 (50 mg, 0.092 mmol, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
6: 4
-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로페닐보론산
단계 1: 5-사이클로프로필-6-(N-(2-플루오로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-3-카르복사미드 (402 mg, 1 mmol), 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (318 mg, 2 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (414 mg, 3 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 100℃에서 가열시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 (50 mL), 물로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-사이클로프로필-6-(N-(2-플루오로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (420 mg, 0.77 mmol, 77% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 542 (M+H+)
단계 2: 6-(N-(4-아미노-2-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
에틸 아세테이트 (15 mL) 및 에탄올 (15 mL) 중 5-사이클로프로필-6-(N-(2-플루오로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (420 mg, 0.77 mmol) 및 주석(II) 클로라이드 디하이드레이트 (519 mg, 2.31 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 소듐 카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-(N-(4-아미노-2-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (360 mg, 0.7 mmol, 91% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 512 (M+H+).
단계 3: 6-(N-(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
아세토니트릴 (20 mL) 중 6-(N-(4-아미노-2-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (360 mg, 0.7 mmol)의 용액에 브롬화수소산 (5 mL, 물 중 40%)에 이어 소듐 니트라이트 (49 mg, 2 mL의 물 중 0.77 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후에, 큐프러스 브로마이드 (115 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3X20 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-(N-(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (240 mg, 0.42 mmol, 60% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 575, 577 (M+H+).
단계 4: 5-사이클로프로필-6-(N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (30 mL) 중 6-(N-(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (240 mg, 0.42 mmol), 포타슘 아세테이트 (123 mg, 1.26 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (533 mg, 2.1 mmol) 및 PdCl2(dppf) (68.5 mg, 0.084 mmol)의 현탁액을 100℃에서 질소하에 교반하면서 16시간 동안 가열시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-사이클로프로필-6-(N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (200 mg, 0.32 mmol, 76% 수율)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 623 (M+H+).
단계 5: 4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로페닐보론산
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 5-사이클로프로필-6-(N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (200 mg, 0.32 mmol), 폴리머 지지된 벤젠보론산 (600 mg, 1.60 mmol) 및 수성 5N HCl (0.45 mL, 2.24 mmol)의 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과하고, 건조 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시켜 4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로페닐보론산 (61 mg, 0.11 mmol, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
7: 4
-(N-(2-(4-
클로로페닐
)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-플루오로페닐보론산
단계 1: 6-(N-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
CH2Cl2 (60 mL) 중 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (2.0 g, 4.77 mmol), (4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)보론산 (1.762 g, 7.16 mmol), Cu(OAc)2 (1.301 g, 7.16 mmol), 트리에틸아민 (3.33 mL, 23.87 mmol) 및 분말화 3Å 분자체 (2 g)의 혼합물을 공기에 노출되고 건조 튜브가 구비된 플라스크에서 교반시켰다. 12시간 후에 혼합물을 추가의 (4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)보론산 (1.762 g, 7.16 mmol) 및 Cu(OAc)2 (1.301 g, 7.16 mmol)로 처리하고, 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 짙은 갈색 여과액을 건조 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 (0-4% EtOAc/CH2Cl2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 요망되는 화합물을 수득하였고, 이것을 용리되는 (0-40% EtOAc/헥산) 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜 요망되는 화합물을 옅은-황갈색 고체 (406 mg, 14%)로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 619 (M+H+).
단계 2: 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
6-(N-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (350 mg, 0.565 mmol)를 에틸 아세테이트 (8.0 mL) 및 에탄올 (8.0 mL)에 용해시켰다. 10%의 Pd/C (30.1 mg, 0.283 mmol)를 첨가한 후에 H2 (1 대기, 벌룬)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 건조 농축시키고, 헥산으로 2회 세정시켜 요망되는 생성물을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. LCMS (m/z, ES+) = 529 (M+H+).
단계 3: 4-(N-(2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄설포네이트
CH2Cl2 (1 mL) 중 Tf2O (0.157 mL, 0.930 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (328 mg, 0.620 mmol) 및 피리딘 (0.251 mL, 3.10 mmol)의 현탁액에 N2하에 주위 온도에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 농축시키고, 용리되는 (0-40% EtOAc/헥산) 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 요망되는 화합물을 백색 고체 (410 mg, 83% 수율)로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 661 (M+H+).
단계 4: 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1,4-디옥산 (2.0 ml) 중 4-(N-(2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (170 mg, 0.257 mmol), 포타슘 아세테이트 (76 mg, 0.772 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (98 mg, 0.386 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.50 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밀봉 튜브에서 N2하에 밤새 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 실리카겔 및 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 건조 농축시켜 미정제 생성물을 황갈색 포움으로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 이용하였다. LCMS (m/z, ES+) = 639 (M+H+).
단계 5: (4-(N-(2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-플루오로페닐)보론산
소듐 퍼아이오데이트 (549 mg, 2.57 mmol)를 THF (6 mL) 및 1N HCl (3.21 mL, 3.21 mmol) 중 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (164 mg, 0.257 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc (2X)로 추출하고, 합친 유기상을 10% 수성 Na2S2O3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% TFA와 함께 MeCN/H2O)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체 (80 mg, 56%)로서 수득하였다.
실시예
8: 6
-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)피리딘-3-일보론산
단계 1: 6-(N-(5-브로모피리딘-2-일)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-1-벤조푸란-3-카르복사미드 (400mg, 1.00 mmol)의 용액에 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.5 mL, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에 5-브로모-2-플루오로피리딘 (350mg, 2.00 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반을 유지하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3X50 mL). 합친 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 건조 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-(N-(5-브로모피리딘-2-일)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (430 mg, 0.775 mmol, 77.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 559 (M+H+).
단계 2: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드
두꺼운-벽의 유리 압력 용기에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-(N-(5-브로모피리딘-2-일)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (400 mg, 0.72 mmol), 포타슘 아세테이트 (210 mg, 2.14 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (2721 mg, 10.71 mmol), 및 PdCl2(dppf) (58 mg, 0.071 mmol)의 현탁액을 16시간 동안 교반하면서 90℃에서 유지시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (320 mg, 0.53 mmol, 74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 606 (M+H+).
단계 3: 6-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)피리딘-3-일)보론산
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (320 mg, 0.53mmol), 폴리머-지지된 벤젠보론산 (862 mg, 2.65 mmol) 및 5N 수성 HCl (0.74 mL, 3.78 mmol)의 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과하고, 건조 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시켜 6-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)피리딘-3-일)보론산 (80 mg, 0.153 mmol, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
9: (4-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-(디플루오로메틸)페닐)보론산
단계 1: 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-1-니트로벤젠
디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.78 mL, 5.91 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL) 중 5-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 (1 g, 5.91 mmol)의 0℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분, 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각하고, 포화된 수성 NaHCO3의 느린 첨가에 의해 켄칭시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-1-니트로벤젠 (1.13 g, quant.)을 갈색 액체로서 수득하였다.
단계 2: 5-사이클로프로필-6-(N-(3-(디플루오로메틸)-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
HMPA (6.2 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (1.00 g, 2.49 mmol), 2-(디플루오로메틸)-4-플루오로-1-니트로벤젠 (1.13 g, 5.91 mmol) 및 K2CO3 (0.85 g, 6.15 mmol)의 용액을 60℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (1.45 g, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 574.3 (M+H+).
단계 3: 6-(N-(4-아미노-3-(디플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
MeOH (15 mL) 중 5-사이클로프로필-6-(N-(3-(디플루오로메틸)-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (1.45 g, 2.53 mmol) 및 10% Pd/C (촉매)의 용액을 수소 대기하에 (20 psi) 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (0.87 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 544.3 (M+H+).
단계 4: 6-(N-(4-브로모-3-(디플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
소듐 니트라이트 (0.12 g, 1.75 mmol)를 아세토니트릴 (10 ml) 및 수성 HBr (48%) (10 mL) 중 6-(N-(4-아미노-3-(디플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (0.87 g, 1.59 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 구리(I) 브로마이드 (0.27 g, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (0.38 g, 39%)을 백색 포움으로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 607, 609 (M+H+).
단계 5: (4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-(디플루오로메틸)페닐)보론산
1,4-디옥산 (4.12 ml) 중 6-(N-(4-브로모-3-(디플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (0.20 g, 0.33 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.13 g, 1.32 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.027 g, 0.033 mmol), 및 비스(피나콜라토)디보론 (0.25 g, 0.99 mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소로 퍼징하고, 80℃에서 3시간 45분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 갈색 잔류물을 10 mL의 THF 및 5 mL의 1M HCl에 용해시켰다. NaIO4 (0.56 g, 2.63 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 교반시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 역상 크로마토그래피 (5-100% CH3CN/H2O (0.1% 포름산))에 의해 정제시켜 표제 화합물 (0.085 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
10: (4-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산
단계 1: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드
HMPA (6.2 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (1.00 g, 2.49 mmol), 4-플루오로-1-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.04 g, 4.97 mmol), K2CO3 (1.03 g, 7.45 mmol)의 용액을 60℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (1.37 g, 93%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 592.2 (M+H+).
단계 2: 6-(N-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
MeOH (23 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (1.37 g, 2.31 mmol) 및 10% Pd/C (촉매)의 용액을 수소 대기하에 (10 psi) 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (1.3 g, quant.)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 562.3 (M+H+).
단계 3: 6-(N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
소듐 니트라이트 (0.18 g, 2.55 mmol)를 아세토니트릴 (14 ml) 및 수성 HBr (48%) (14 mL) 중 6-(N-(4-아미노-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (1.3 g, 2.32 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시키고, 구리(I) 브로마이드 (0.40 g, 2.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (1.06 g, 73%)을 백색 포움으로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 625.2, 627.2 (M+H+).
단계 4: (4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산
1,4-디옥산 (4 ml) 중 6-(N-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (0.20 g, 0.32 mmol), 포타슘 아세테이트 (0.13 g, 1.28 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.026 g, 0.032 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.24 g, 0.96 mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소로 퍼징하고, 80℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 갈색 잔류물을 10 mL의 THF, 및 5 mL의 1M HCl에 용해시켰다. NaIO4 (0.64 g, 3.20 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 3시간 동안 교반시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 역상 크로마토그래피 (5-100% CH3CN/H2O (0.1% 포름산))에 의해 정제시켜 표제 화합물 (0.092 g, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예
11: (4-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2,6-디플루오로페닐)보론산
단계 1: 5-사이클로프로필-6-(N-(3,5-디플루오로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
HMPA (7 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드 (1.00 g, 2.49 mmol), 1,3,5-트리플루오로-2-니트로벤젠 (0.91 g, 5.11 mmol), K2CO3 (1.06 g, 7.67 mmol)의 용액을 50℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 1,3,5-트리플루오로-2-니트로벤젠 (0.91 g, 5.11 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 1:1 CH2Cl2:아세톤에 취하였다. 요망되는 이성질체를 침전시키고, 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.92 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 560.2 (M+H).
단계 2: 6-(N-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
EtOAc(10 mL) 및 에탄올(10 mL) 중 5-사이클로프로필-6-(N-(3,5-디플루오로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(0.65 g, 1.16 mmol) 및 주석(II) 클로라이드(0.66 g, 3.49 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.34 g, 55%)을 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 530.2 (M+H+).
단계 3: 6-(N-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
소듐 니트라이트(0.034 g, 0.49 mmol)를 아세토니트릴(3 ml) 및 수성 HBr(48%)(3 mL) 중 6-(N-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(0.235 g, 0.444 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 구리 (I) 브로마이드(0.076 g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 새척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 포움으로 표제 화합물(0.094 g, 36%)을 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 593.2, 595.2 (M+H+).
단계 4: (4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2,6-디플루오로페닐)보론산
1,4-디옥산(1.6 ml) 중 6-(N-(4-브로모-3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(0.093 g, 0.157 mmol), 포타슘 아세테이트(0.062 g, 0.627 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.013 g, 0.016 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(0.080 g, 0.31 mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소로 퍼징시키고, 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 갈색 잔류물을 5 mL THF, 및 2.5 mL 1M HCl 중에 용해시켰다. NaIO4(0.27 g, 1.25 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 2.5시간 동안 교반시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 증발시키고, 역상 크로마토그래피(5-100% CH3CN/H2O(0.1% 포름산))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.017 g, 19%)을 수득하였다.
실시예
12: (2-시아노-4-(N-
(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)보론산
단계 1: 6-(N-(3-시아노-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
밀봉 튜브에서 1,2-디메톡시에탄(30 mL) 및 물(7.5 mL) 중 5-플루오로-2-니트로벤조니트릴 (1.280 mL, 11.18 mmol), 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(3.0 g, 7.45 mmol) 및 K2CO3(3.09 g, 22.36 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 여과시키고, 회백색 고체를 물로 세척한 후, 진공에서 건조시켜, 황색 고체로서 미정제의 요망되는 생성물을 수득하였다(80% 순도, 3.9 g, 76 %). LCMS (m/z, ES+) = 549 (M+H+)
단계 2: 6-(N-(4-아미노-3-시아노페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
물(70 mL) 중 Na2S2O4(7.24 g, 41.6 mmol)의 용액을 N2 하에서 실온에서 THF 중 6-(N-(3-시아노-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(3.8 g, 6.93 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. H2O를 혼합물에 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔류물을 DCM 중 0-20% EtOAC로 용리된 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체(2.67 g, 74.3%)로서 요망되는 생성물을 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 519 (M+H+)
단계 3: 6-(N-(4-브로모-3-시아노페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
tBuNO2(0.859 ml, 7.23 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 중 CuBr2(1.292 g, 5.79 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 50℃로 가열한 후, 아세토니트릴(40 mL) 중 6-(N-(4-아미노-3-시아노페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(1.5 g, 2.89 mmol)의 현탁액을 상기 용액에 부분으로 첨가하였다. 이를 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 얼음-냉각된 1N HCl로 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 10% Na2S2O3 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔류물을 DCM 중 0-5% EtOAC로 용리된 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 백색 포움으로서 요망되는 생성물(1.18 g, 70%)을 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 583 (M+H+)
단계 4: 6-(N-(3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1,4-디옥산(2.0 ml) 중 6-(N-(4-브로모-3-시아노페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드 (100 mg, 0.172 mmol), 포타슘 아세테이트 (67.4 mg, 0.687 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (87 mg, 0.343 mmol) 및 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(12.67 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 밤새 N2 하에서 밀봉 튜브에서 90℃에서 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 실리식 젤 및 셀라이트의 패드를 통해 여과시킨 후, 건조 농축시켜, 황갈색 포움으로서 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z, ES+) = 630 (M+H+).
단계 5: (2-시아노-4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)보론산
미정제 6-(N-(3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(108 mg, 0.172 mmol)를 테트라하이드로푸란(4.0 mL)에 용해시켰다. 1M HCl(2.059 mL, 1.029 mmol)을 첨가한 후, 소듐 퍼아이오데이트(294 mg, 1.373 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2X)로 추출하였다. 유기상을 10% 수성 Na2S2O3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 미정제 잔류물을 역상 HPLC(0.1% TFA와 함께 10-100% MeCN/H2O)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(58 mg, 62%)을 수득하였다.
실시예
13: 6
-(N-(4-
보로노
-3-
클로로페닐
)
메틸설폰아미도
)-2-(4-
클로로페닐
)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실산
단계 1: 에틸 6-((4-브로모-3-클로로페닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트
NEt3(0.490 mL, 3.51 mmol)를 DCM(7 mL) 중 (4-브로모-3-클로로페닐)보론산(364 mg, 1.546 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 건조 튜브가 장비된 플라스크 중에서 공기에 대해 개방하여 실온에서 강하게 교반하면서 DCM(7 mL) 중 에틸 6-아미노-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(500 mg, 1.405 mmol), 구리(II) 아세테이트(281 mg, 1.546 mmol), 3Å 분자체(1 g) 및 NEt3(0.490 mL, 3.51 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, DCM(7 mL) 중 NEt3(0.490 mL, 3.51 mmol) 및 (4-브로모-3-클로로페닐)보론산(364 mg, 1.546 mmol)의 또 다른 용액을 반응 혼합물에 적가한 후, 더 많은 구리(II) 아세테이트(281 mg, 1.546 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하고, DCM(7 mL) 중 NEt3(0.490 mL, 3.51 mmol) 및 (4-브로모-3-클로로페닐)보론산(364 mg, 1.546 mmol)의 더 많은 용액을 구리(II) 아세테이트(281 mg, 1.546 mmol)의 추가 첨가와 함께 적가하였다. 2시간 후, EtOAc를 첨가한 후, 셀라이트를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 갈색 용액을 건조 농축시켰다. EtOAc을 첨가한 후, 물을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(hex/EtOAc) 상에서 정제하여, 오렌지색 포움으로서 에틸 6-((4-브로모-3-클로로페닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(685 mg, 1.231 mmol, 88% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 에틸 6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트
THF(1.049 mL, 1.049 mmol) 중 LiHMDS의 1M 용액을 -78℃에서 THF(15 mL) 중 에틸 6-((4-브로모-3-클로로페닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(440 mg, 0.807 mmol)의 용액에 적가하였다. 45분 동안 교반한 후, 적색 용액을 -78℃에서 캐뉼라를 통해 THF(1 mL) 중 MsCl(0.252 mL, 3.23 mmol)의 용액에 적가하였다. 완전한 첨가 후, 황색 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물(150 mL) 및 EtOAc(150 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(hex/EtOAc) 상에서 정제하여, 에틸 6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(259 mg, 0.395 mmol, 49% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실산
NaOH의 1M 용액(1.877 mL, 1.877 mmol)을 실온에서 THF(2 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 에틸 6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실레이트(234 mg, 0.375 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 백색 침전물이 형성되었으나, 시작 물질이 LCMS에 의해 여전히 명백하였다. THF(3 mL) 및 NaOH의 4N 용액(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. EtOAc를 첨가하고, 수성층을 1N HCl의 첨가로 산성으로 만들었다. 유기층을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 백색 고체로서 6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실산(220 mg, 0.351 mmol, 94% 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 594.0 (M-H).
단계 4: 6-(N-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실산
6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실산(100 mg, 0.168 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(85 mg, 0.336 mmol), 포타슘 아세테이트(65.9 mg, 0.672 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(13.72 mg, 0.017 mmol)을 함유하는 플라스크를 비우고, 질소(2x)로 퍼징시킨 후, 1,4-디옥산(4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 질소 하에서 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 물을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5: 6-(N-(4-보로노-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실산
THF(14 mL) 및 수성 1N HCl(7 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실산(110 mg, 0.171 mmol) 및 소듐 퍼아이오데이트(183 mg, 0.856 mmol)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(물/ACN + 0.1% 포름산)로 정제하여 백색 분말로서 6-(N-(4-보로노-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실산(24 mg, 0.041 mmol, 24% 수율)을 수득하였다.
실시예
14: (4-(N-(3-카바모일-2-
(4-
클로로페닐
)-5-
사이클로프로필벤조푸란
-6-일)메틸설폰아미도)-2-클로로페닐)보론산
HATU(27.1 mg, 0.071 mmol)를 DMF(3 mL) 중 6-(N-(4-보로노-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-3-카르복실산(20 mg, 0.036 mmol) 및 휘니그 염기(Hunig's base)(0.031 mL, 0.179 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, MeOH 중 암모니아의 2M 용액(0.357 mL, 0.714 mmol)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(물/MeCN + 0.1% 포름산)로 정제하여, 백색 분말로서 (4-(N-(3-카바모일-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-클로로페닐)보론산(9 mg, 0.015 mmol, 43% 수율)을 수득하였다.
실시예
15: 6-(N-(7-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
단계 1: 메틸 5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로벤조에이트
HMPA(6.2 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(1.0 g, 2.49 mmol), 메틸 5-플루오로-2-니트로벤조에이트(0.99 g, 4.97 mmol), 및 포타슘 카보네이트(1.03 g, 7.45 mmol)의 용액을 3일 동안 60℃에서 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-80% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(1.33 g, 92%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-아미노-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트
MeOH(20 mL) 중 메틸 5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로벤조에이트(1.33 g, 2.29 mmol) 및 10% Pd/C(cat.)의 용액을 1.5시간 동안 수소 대기(15 psi) 하에서 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켜, 옅은 황색 고체로서 표제 화합물(1.26 g, quant.)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-아미노-3-클로로-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트
80 mL CH3CN 중 메틸 2-아미노-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트(1.60 g, 2.91 mmol) 및 NCS(0.39 g, 2.91 mmol)의 용액을 30분 동안 40℃에서 교반하였다. 추가 NCS(0.39 g, 2.91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 또 다른 30분 동안 40℃에서 가열하고, 실리카 겔 상에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-70% EtOAc/헥산)로 정제하여, 옅은 분홍색 고체로서 표제 화합물(1.29 g, 76%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 2-브로모-3-클로로-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트
소듐 니트라이트(0.17 g, 2.42 mmol)를 0℃에서 아세토니트릴(7.3 ml) 및 48% 수성 HBr(7.3 ml) 중 메틸 2-아미노-3-클로로-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트(1.29 g, 2.20 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 구리(I) 브로마이드(0.38 g, 2.64 mmol)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 포움으로서 표제 화합물(1.24 g, 86%)을 수득하였다.
단계 5: 6-(N-(4-브로모-3-클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
LiBH4(2.85 ml, 5.71 mmol) 용액(THF 중 2M)을 테트라하이드로푸란(THF)(13.5 ml) 및 메탄올(1.3 ml) 중 메틸 2-브로모-3-클로로-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트(1.24 g, 1.90 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 1M NaOH으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 알코올을 THF(14 mL) 중에 취하였다. DIEA(1.0 ml, 5.71 mmol) 및 MOM-Cl(0.36 ml, 4.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 포화된 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 백색 포움으로 표제 화합물(1.08 g, 85%)을 수득하였다.
단계 6: 6-(N-(7-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1,4-디옥산(3.75 ml) 중 6-(N-(4-브로모-3-클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(0.25 g, 0.38 mmol), 포타슘 아세테이트(0.15 g, 1.50 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.031 g, 0.038 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(0.29 g, 1.13 mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소로 퍼징시키고, 15시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켰다. 갈색 잔류물을 THF(5 mL)에 용해시키고, 1M HCl(5 mL) 및 용액을 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. MeOH(2 mL)를 첨가하고, 용액을 또 다른 15시간 동안 70℃에서 가열하고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(100% EtOAc 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 투명한 오일로 표제 화합물을 수득하였다. MeOH를 첨가하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수거하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜, 옅은 황갈색 고체로 표제 화합물(0.0831 g, 39%)을 수득하였다. 여과액을 역상 크로마토그래피(5-100% CH3CN/H2O(0.1% 포름산))로 정제하여, 백색 고체로 표제 화합물(0.0146 g, 7%)의 추가 배치를 수득하였다.
실시예
16: (4-(N-
(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-(메틸설포닐)페닐)보론산
단계 1: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-(메틸티오)-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드.
6-(N-(3-클로로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(2g, 3.58 mmol), 및 소듐 티오메톡사이드(0.685 g, 9.78 mmol)의 혼합물을 20 mL의 1:1의 CH3CN/이소프로판올에 용해시키고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물(60 mL)을 첨가하였다. 형성된 황색을 띤 고체를 여과시키고, 물로 세척하여, 옅은 황색을 띤 고체(1.6 g, 86%)를 수득하였고, 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z, ES+) = 570 (M+H+).
단계 2: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-(메틸설포닐)-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드
아세트산(5 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-(메틸티오)-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(1g, 1.756 mmol)에 H2O2(1.630 mL, 15.96 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 농축시키고, 얼음조에서 냉각시키고, 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 생성된 황색 고체를 여과시키고, 물로 3회(3 X 15mL) 세척하고, 건조시켰다. 이러한 물질(0.8g, 83%)을 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z, ES+) = 602 (M+H+).
단계 3: 6-(N-(4-아미노-3-(메틸설포닐)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1:1의 EtOH/에틸 아세테이트(10 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-(메틸설포닐)-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(0.7g, 1.164 mmol)의 용액에 주석(II) 클로라이드(1.324 g, 6.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 70℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 생성된 반 점성 덩어리를 여과(6시간)시키고, 수득된 고체(0.5 g, 75%)를 다음 단계에 그대로 진행시켰다. LCMS (m/z, ES+) = 572 (M+H+).
단계 4: 6-(N-(4-브로모-3-(메틸설포닐)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
아세토니트릴(3 mL) 중 6-(N-(4-아미노-3-(메틸설포닐)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(0.4g, 0.700 mmol)의 용액에 8M HBr(0.437 mL, 3.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 얼음물 조에서 냉각시키고, 혼합물을 5분에 걸쳐 물(2 mL) 중 소듐 니트라이트(0.072 g, 1.050 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 황색 현탁액을 1.5시간 동안 얼음조에서 교반한 후, 5분에 걸쳐 구리(I) 브로마이드(0.201 g, 1.399 mmol)를 작은 부분들로 처리하였다. 이러한 짙은 갈색 용액을 60℃로 가온시키고, 추가 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5% 수성 소듐 바이설파이트(6 mL) 및 EtOAc(80 mL)의 혼합물에 부었다. 상들을 분리시키고, 수용액을 EtOAc의 2개의 추가 15 mL 부분으로 추출하였다. 합친 EtOAc 용액을 5% 수성 소듐 바이설파이트, 포화 수성 소듐 바이카보네이트, 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 건조 농축시켜, 황색 포움을 수득하였다. 이러한 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 9:1 헥산/EtOAc으로부터 EtOAc로의 구배)에 적용시켜, 표제 화합물(0.3g, 68%)을 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 635,637 (M+H+).
단계 5: (4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-(메틸설포닐)페닐)보론산
1,4-디옥산(2 mL) 중 6-(N-(4-브로모-3-(메틸설포닐)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(200 mg, 0.315 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(400 mg, 1.574 mmol), 포타슘 아세테이트(154 mg, 1.574 mmol) 및 Pd(II)(dppf)Cl2 DCM 착화합물(12.85 mg, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 질소하에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10 mL)로 희석시켰다. 생성된 용액을 물, 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 미정제 잔류물을 10 mL의 THF에 용해시키고, 생성된 용액을 얼음물 조에서 냉각시켰다. 용액을 1N 수성 HCl(1.574 mL, 1.574 mmol)로 처리한 후, 소듐 퍼아이오데이트(135 mg, 0.629 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 18시간 후, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하였다. 합친 EtOAc 용액을 5% 수성 소듐 바이설파이트, 포화 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(ACN:물- 0.1% 포름산)에 적용시켜, 순수한 생성물(12mg, 6.4%)을 수득하였다.
실시예
17: 1-(2-클로로-4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)-4-메틸-2,6,7-트리옥사-1-보라바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-우이드 포타슘 염
무수 THF(6 mL) 중 (2-클로로-4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)보론산(0.0750 g, 0.135 mmol) 및 1,1,1-트리스(하이드록시메틸)에탄(0.0180 g, 0.148 mmol)의 교반된 용액에 활성화된 3 옹스트롬의 분자체(0.400 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시켜 고체를 제거하고, 여과액을 감압하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 5 mL의 무수 THF에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 용액을 적가에 의해 1M 포타슘 t-부톡시드/THF(135 μL, 0.135 mmol)로 처리하였다. 실온으로 가온시킨 후, 용액을 감압하에서 건조 농축시켜, 정량적 수율로 옅은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18
((4-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페녹시)메틸)보론산
단계
1: 6
-(N-(4-(
벤질옥시
)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
DCM(25 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(0.500 g, 1.24 mmol), (4-(벤질옥시)페닐)보론산 (0.567 g, 2.49 mmol), 구리(II) 아세테이트(0.451 g, 2.49 mmol), 및 트리에틸아민(1.00 mL, 7.12 mmol)의 교반된 혼합물에 1.00 g의 분말화된 3 옹스트롬 분자체를 처리하였다. 생성된 혼합물을 건조 튜브를 이용하여 공기하에서 실온에서 교반하여 수분을 제거하였다. 18시간 후, 혼합물을 추가 250 mg 부분의 (4-(벤질옥시)페닐)보론산으로 처리하고, 실온에서의 교반을 지속시켰다. 또 다른 8시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 건조 농축시켰다. 흑색 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 용해되지 않은 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압하에서 건조 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM으로부터 1:1의 DCM/EtOAc으로의 구배 용리)에 적용시켜, 백색 고체로 표제 화합물(0.403 g, 56%)을 수득하였다.
단계
2: 5
-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-6-(N-(4-
하이드록시페닐
)
메틸설폰아미도
)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
3:1의 THF/EtOH(20 mL) 중 6-(N-(4-(벤질옥시)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(0.174 g, 0.298 mmol)의 용액을 5% 샤콜 상 팔라듐(20 mg)의 존재하에서 40 psi에서 수소화반응에 적용시켰다. 3시간 후, 반응 용기를 질소로 퍼징시키고, 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여과액을 감압하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 DCM/헥산으로 분쇄시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 진공하에서 건조시켜, 회백색 고체로 표제 화합물(144 mg, 98%)을 수득하였다.
단계 3: ((4-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페녹시)메틸)보론산
밀봉 튜브에서 MeCN(3 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-(N-(4-하이드록시페닐)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(85.0 mg, 0.172 mmol), 포타슘 카보네이트(0.119 g, 0.859 mmol), 및 2-(브로모메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.152 g, 0.688 mmol)의 혼합물을 교반과 함께 65℃로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켜, 고체를 제거하고, 여과액을 감압하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC 정제(C18, MeCN/물/0.1% 포름산)에 적용시킨 후, MeCN/물로부터의 동결건조에 적용시켜, 백색 분말로서 표제 화합물(77 mg, 81%)을 수득하였다.
실시예 19
((2-
클로로
-4-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페녹시)메틸)보론산
단계
1: 6
-(N-(4-(
벤질옥시
)-3-
클로로페닐
)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
무수 DCM(25 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(1.00 g, 2.49 mmol), (4-(벤질옥시)-3-클로로페닐)보론산(1.31 g, 4.97 mmol), 구리(II) 아세테이트(0.903 g, 4.97 mmol), 및 트리에틸아민(2.00 mL, 14.4 mmol)의 혼합물에 분말화된 3 옹스트롬 분자체(2.00 g)를 처리하였다. 생성된 혼합물을 건조 튜브를 이용하여 공기 하에서 실온에서 교반하여 수분을 제거하였다. 18시간 후, 혼합물을 추가 1.00 g 부분의 (4-(벤질옥시)-3-클로로페닐)보론산으로 처리하였다. 또 다른 18시간 후, 혼합물을 15 mL의 DCM으로 희석시키고, 1.30 g의 (4-(벤질옥시)-3-클로로페닐)보론산, 0.900 g의 구리(II) 아세테이트, 2.00 g의 3 옹스트롬 분자체 및 2 mL의 트리에틸아민으로 처리하였다. 16시간 이상 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 고체를 제거하고, 여과액을 감압하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 용해되지 않은 고체를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 물(2x), 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 건조 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM으로부터 7:3의 DCM/EtOAc로의 구배)로 정제한 후, 헥산/EtOAc으로부터의 재결정화에 의해 회백색 고체로 표제 화합물(0.83 g, 54%)을 수득하였다.
단계
2: 6
-(N-(3-
클로로
-4-
하이드록시페닐
)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
무수 DCM(12 mL) 중 6-(N-(4-(벤질옥시)-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(0.300 g, 0.485.mmol)의 용액을 얼음물 조에서 냉각시키고, 1M BCl3/DCM(2.00 mL, 2.00 mmol)으로 처리하였다. 10분 동안 얼음조에서 교반 후, 용액을 실온으로 가온시켰다. 이후, 이러한 용액을 유사한 50 mg 규모의 반응으로부터의 용액과 합치고, 50 mL의 교반된 얼음물에 부었다. 혼합물을 50 mL의 EtOAc로 희석시키고, 수분 동안 강하게 교반하고, 상들을 분리시켰다. EtOAc 용액을 물(2x), 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 건조 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, DCM으로부터 1:1의 DCM/EtOAc으로의 구배)에 적용시킨 후, 헥산/EtOAc으로부터의 재결정화에 적용시켜, 백색 분말로 표제 화합물(0.110 g, 37%)을 수득하였다. 상기 크로마토그래피로부터의 불순한 분획을 합치고, 농축시키고, RP-HPLC 정제(C18, MeCN/물/0.1% 포름산)에 적용시켜, 73%의 전체 수율로 표제 화합물의 추가 부분(0.107 g, 36%)을 수득하였다.
단계 3: ((2-
클로로
-4-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페녹시)메틸)보론산
밀봉 튜브에서 4 mL의 무수 MeCN 중 6-(N-(3-클로로-4-하이드록시페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(65.0 mg, 0.123 mmol), 포타슘 카보네이트(85.0 mg, 0.614 mmol), 및 2-(브로모메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.109 g, 0.492 mmol)의 혼합물을 교반과 함께 65℃로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켜 고체를 제거하고, 여과액을 감압하에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC 정제(C18, MeCN/물/0.1% 포름산)에 적용시킨 후, MeCN/물로부터의 동결건조에 적용시켜, 백색 분말로서 표제 화합물(43 mg, 60%)을 수득하였다.
실시예 20
5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-6-(N-(1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
단계 1:
메틸
5-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로벤조에이트
밀봉 튜브에서 헥사메틸포스포르아미드(25 mL) 중 메틸 5-플루오로-2-니트로벤조에이트(2.138 g, 10.73 mmol), 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(4.0 g, 9.94 mmol) 및 K2CO3(4.12 g, 29.8 mmol)의 혼합물을 3일 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 헥산 중에서 0-50 % EtOAc로 용리된 실리카 겔 상의 플래싱 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로 생성물(3.2 g, 55%)을 수득하였다.
단계 2:
메틸
2-아미노-5-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트
메틸 5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로벤조에이트(3.2 g, 5.50 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 수소화반응을 실온에서 10% Pd/C(0.586 g, 0.550 mmol)의 존재하에서 H2(H2 벌룬) 하에서 수행하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 이를 셀라이트 패드를 통한 통과에 의해 여과시켰다. 감압하에서 농축시키고, 이를 헥산으로 2회 세정하여, 황색 고체로 요망되는 생성물(3.0 g, 98%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z, ES+) = 552 (M+H+).
단계 3:
메틸
2-
브로모
-5-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트
아세토니트릴(30 mL) 및 수소 브로마이드(25 mL, 2.70 mmol) 중 메틸 2-아미노-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트(1.6 g, 2.70 mmol)의 현탁액을 0℃에서 수성 소듐 니트라이트(0.205 g, 2.97 mmol)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 동일 온도에서 구리(I) 브로마이드(0.464 g, 3.24 mmol)를 부분으로 첨가하였다. 이를 실온으로 가온시킨 후, 밤새 55℃로 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 헥산 중에서 0-50% EtOAc로 용리된 실리카 겔 상에서의 플래싱 크로마토그래피로 정제하여, 백색 포움으로 생성물(0.92 g, 55%)을 수득하였다.
단계 4: 6 -(N-(4- 브로모 -3-( 하이드록시메틸 )페닐) 메틸설폰아미도 )-5- 사이클로프로필 -2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
LiBH4(1.593 mL, 3.19 mmol) 용액(THF 중 2M)을 N2 하에서 0℃에서 테트라하이드로푸란(6.0 mL) 및 메탄올(0.600 mL) 중 메틸 2-브로모-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트(0.76 g, 1.062 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 1M NaOH로 켄칭시킨 후, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2X)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 건조 농축시켜 황갈색 포움으로 미정제 생성물(>99%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z, ES+) = 587 (M+H+).
단계
5: 6
-(N-(4-
브로모
-3-((
메톡시메톡시
)
메틸
)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
클로로(메톡시)메탄(0.201 mL, 2.65 mmol)을 N2 하에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 6-(N-(4-브로모-3-(하이드록시메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(0.724 g, 1.06 mmol) 및 DIEA(0.555 mL, 3.18 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 EtOAc(2X)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중에서 0-50% EtOAC로 용리된 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 생성물(0.65 g, 97%)을 수득하였다.
단계 6: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-(N-(3-((메톡시메톡시)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1,4-디옥산(3.0 ml) 중 6-(N-(4-브로모-3-((메톡시메톡시)메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(200 mg, 0.317 mmol), 포타슘 아세테이트(124 mg, 1.267 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(161 mg, 0.633 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(25.9 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 밤새 N2 하에서 밀봉 튜브에서 90℃에서 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 실리식 젤 및 셀라이트의 패드를 통해 여과시킨 후, 건조 농축시켜, 황갈색 포움으로 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z, ES+) = 679 (M+H+).
단계 7: (4-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-((메톡시메톡시)메틸)페닐)보론산
미정제 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-(N-(3-((메톡시메톡시)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(215 mg, 0.317 mmol)를 메탄올(1.0 mL) 및 테트라하이드로푸란(4.0 mL)에 용해시켰다. HCl(4.0 mL, 4.00 mmol)을 첨가한 후, 소듐 퍼아이오데이트(542 mg, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 EtOAc과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2X)로 추출하였다. 유기상을 10% 수성 Na2S2O3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(0.05% TFA와 함께 10-100 MeCN/H2O)로 정제하여, 백색 고체로 생성물(54 mg, 29%)을 수득하였다.
단계 8: 5 - 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-6-(N-(1- 하이드록시 -1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤 -5-일)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
HCl(1.0 mL, 1.000 mmol)을 테트라하이드로푸란(1.0 mL) 및 메탄올(0.2 mL) 중 (4-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-((메톡시메톡시)메틸)페닐)보론산(53 mg, 0.089 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 N2 하에서 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 이를 이후 감압하에서 건조 증발시켜, 옅은-황색 고체로 요망되는 생성물(46 mg, 97%)을 수득하였다.
실시예 21
(4-(N-(2-(4-
클로로페닐
)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-시아노페닐)보론산
단계 1: 2 -(4- 클로로페닐 )-6-(N-(3- 시아노 -4- 니트로페닐 ) 메틸설폰아미도 )-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
밀봉 튜브에서 1,2-디메톡시에탄(20 mL) 및 물(5.0 mL) 중 5-플루오로-2-니트로벤조니트릴(0.656 mL, 5.73 mmol), 2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(2.0 g, 4.77 mmol) 및 K2CO3(1.980 g, 14.32 mmol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 이를 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 건조 농축시켜, 황색 고체로 미정제 생성물(>99 %)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z, ES+) = 565 (M+H+).
단계 2: 6 -(N-(4-아미노-3- 시아노페닐 ) 메틸설폰아미도 )-2-(4- 클로로페닐 )-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
물(50 mL) 중 Na2S2O4(4.98 g, 28.6 mmol)의 용액을 N2 하에서 실온에서 THF 중 2-(4-클로로페닐)-6-(N-(3-시아노-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(2.70 g, 4.77 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 더 많은 물을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 DCM 중에서 0-15% EtOAc로 용리된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로 생성물(2.3 g, 83%)을 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 535 (M+H+).
단계 3: 6 -(N-(4- 브로모 -3- 시아노페닐 ) 메틸설폰아미도 )-2-(4- 클로로페닐 )-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
tBuNO2(0.611 ml, 5.14 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 중 CuBr2(0.918 g, 4.11 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 50℃로 가열한 후, 아세토니트릴(25 mL) 중 6-(N-(4-아미노-3-시아노페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(1.1 g, 2.056 mmol)의 현탁액을 상기 혼합물에 부분으로 첨가하였다. 이를 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이를 얼음-냉각된 HCl(1N)로 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 10% Na2S2O3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에서 0-5% EtOAc로 용리된 실리카 겔 상에서의 플래싱 크로마토그래피로 정제하여, 옅은-황색 포움으로 생성물(0.64 g, 52%)을 수득하였다.
단계 4: 2-(4-클로로페닐)-6-(N-(3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1,4-디옥산(3 ml) 중 6-(N-(4-브로모-3-시아노페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-클로로페닐)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(150 mg, 0.250 mmol), 포타슘 아세테이트(98 mg, 1.002 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(127 mg, 0.501 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(20.5 mg, 0.025 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 N2 하에서 밀봉 튜브에서 90℃에서 유지시켰다. LCMS(UV 254)는 47%의 요망되는 생성물, 53%의 상응하는 보론산(아마 LC에서 생성됨?)을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 실릭 젤 및 셀라이트의 패드를 통해 여과시킨 후, 건조 농축시켜, 옅은-황색 포움으로 미정제 생성물(>99 %)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z, ES+) = 646 (M+H+).
단계 5: (4-(N-(2-(4-
클로로페닐
)-5-
사이클로프로필
-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-시아노페닐)보론산
미정제 2-(4-클로로페닐)-6-(N-(3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(162 mg, 0.251 mmol)을 테트라하이드로푸란(6.0 mL)에 용해시켰다. HCl(3.01 mL, 1.505 mmol)을 첨가한 후, 소듐 퍼아이오데이트(429 mg, 2.006 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(2X)로 추출하였다. 유기상을 10% 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC(0.05% TFA를 갖는 10-100 MeCN/H2O)로 정제하여, 백색 고체로 생성물(88 mg, 62%)을 수득하였다.
실시예 22
5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-6-(N-(3-
메틸
-4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드
단계
1: 5
-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-6-(N-(3-
메틸
-4-
니트로페닐
)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드
질소 대기 하에서 건조 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(2.5g, 4.48 mmol) 및 DABAL-Me3(1.366 g, 5.38 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(0.041 g, 0.045 mmol) 및 Xantphos(0.052 g, 0.090 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0.5시간 동안 100℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올(50mL)로 세척하였다. 용매의 증발 후, 미정제물을 DCM에 재용해시키고, 물로 세척하였다. DCM을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 82% 수율로 황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다.
단계
2: 6
-(N-(4-아미노-3-
메틸페닐
)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
에탄올(10 mL) 및 THF(2 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-메틸-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(2.0 g, 3.72 mmol)에 Pd/C(0.396 g)를 첨가하고, 12시간 동안 실온에서 수소화반응에 적용시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 86% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
단계
3: 5
-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-6-(N-(4-
아이오도
-3-
메틸페닐
)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
6-(N-(4-아미노-3-메틸페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(1.0 g, 1.97 mmol)를 5℃에서 t-부탄올(2 mL) 중 p-TsOH(1.12 g, 5.91 mmol)에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이후, 물(1 mL) 중 소듐 니트라이트(0.272 g, 3.94 mmol) 및 KI(0.818 g, 4.93 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 동일 온도에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 만들고, 15분 동안 60℃에서 가열하였다. 물, 소듐 바이카보네이트 용액 및 소듐 티오설페이트 용액(20mL)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜, 83% 수율로 황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드
질소 대기 하에서 비스(피나콜레이토)디보론(103 mg, 0.404 mmol), [비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(III) 착화합물(33.0 mg, 0.040 mmol) 및 포타슘 아세테이트(39.7 mg, 0.404 mmol)에 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-(N-(4-아이오도-3-메틸페닐)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(50 mg, 0.081 mmol) 및 1,4-디옥산(2 mL)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성물 및 탈-아이오도 생성물을 80:20 비로 형성시켰다. 혼합물을 물로 희석시켰고, 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 미정제물을 RP-HPLC(ACN/물/0.1% 포름산)로 정제하여, 5% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23
(2-
클로로
-4-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)펜에틸)보론산
단계 1: 6-(N-(3-클로로-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
THF(2 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-비닐페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(200 mg, 0.371 mmol)의 현탁액을 질소하에서 THF(2 mL) 중 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(6.2 mg, 0.0091 mmol) 및 디페닐포스피노부탄(7.9 mg, 0.019 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10분 후, 피나콜보란(THF 중 1M)(1.1 mL, 1.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올과 함께 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜, 60%의 6-(N-(3-클로로-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 함유하는 158 mg의 혼합물을 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 취하였다. LCMS (m/z, ES+) = 667 (M+H+).
단계
2: (2-클로로-4-(N-
(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)펜에틸)보론산
소듐 퍼아이오데이트(722 mg, 3.37 mmol) 및 1N 수성 HCl(2.70 mL, 2.70 mmol)을 THF(3 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(150 mg, 0.225 mmol)의 저온(0℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 5% 수성 소듐 티오설페이트 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, 0.1% 포름산과 함께 아세토니트릴:물)에 적용시켜, 백색 분말로 33 mg(25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24
5-
사이클로프로필
-6-(N-(7-
플루오로
-1-
하이드록시
-1,3-
디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤
-5-일)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
단계 1:
메틸
5-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로-2-니트로벤조에이트
헥사메틸포스포르아미드(25 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(1.850g, 4.60 mmol), 메틸 3,5-디플루오로-2-니트로벤조에이트(1.996 g, 9.19 mmol) 및 Na2CO3(1.462 g, 13.79 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-35% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로 메틸 5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로-2-니트로벤조에이트(1.61 g, 58% 수율)를 수득하였다.
단계 2:
메틸
2-아미노-5-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로벤조에이트
메틸 5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로-2-니트로벤조에이트(810 mg, 1.351 mmol) 및 Pd/C(10%wt, 144 mg, 0.135 mmol)의 현탁액을 밤새 THF(10.0 mL) 및 MeOH(5.0 mL) 중에서 수소하(1 atm)에서 교반하였다. 혼합물을 45 um 디스크를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로 메틸 2-아미노-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로벤조에이트(601 mg, 78% 수율)를 수득하였다.
단계 3:
메틸
2-
브로모
-5-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로벤조에이트
아세토니트릴(6 mL) 및 농축된 HBr(6 mL, 48% aq) 중 메틸 2-아미노-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로벤조에이트(601 mg, 1.055 mmol)의 용액을 얼음물 조에서 냉각시킨 후, 물(1 mL) 중 소듐 니트라이트(95 mg, 1.372 mmol)의 용액으로 처리하였다. 15분 후, 구리(II) 브로마이드(182 mg, 1.266 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 30분 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 소듐 바이설페이트(15 mL, 5% aq) 및 포화 수성 NaHCO3 용액(20 mL)을 용액에 첨가하였다. 유기상들을 분리시키고, 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-35% EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로 메틸 2-브로모-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로벤조에이트(430 mg, 64% 수율)를 수득하였다.
단계
4: 6
-(N-(4-
브로모
-3-
플루오로
-5-(
하이드록시메틸
)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
THF 중 LiBH4(1.018 mL, 2M)의 용액을 0℃에서 MeOH(0.5 mL) 및 THF(5.0 mL) 중 메틸 2-브로모-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-3-플루오로벤조에이트(430 mg, 0.679 mmol)의 용액에 적가하였다. 0.5시간 후, 시트르산(4.0 mL, 5% wt)을 혼합물에 첨가하였다. 이후, 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 백색 고체로 6-(N-(4-브로모-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(400 mg, 97% 수율)를 수득하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계
5: 6
-(N-(4-
브로모
-3-
플루오로
-5-((
메톡시메톡시
)
메틸
)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
THF(3.0 mL) 중 6-(N-(4-브로모-3-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(350 mg, 0.578 mmol), DIPEA(0.303 mL, 1.734 mmol) 및 MOM-Cl(0.110 mL, 1.445 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 50℃에서 교반하였다. 23시간 후, 용액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-40% EtOAc)로 정제하여, 6-(N-(4-브로모-3-플루오로-5-((메톡시메톡시)메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(303 mg, 70% 수율)를 수득하였다.
단계 6: 5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-5-((메톡시메톡시)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1,4-디옥산(4.0 mL) 중 6-(N-(4-브로모-3-플루오로-5-((메톡시메톡시)메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(300 mg, 0.462 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(293 mg, 1.155 mmol), 포타슘 아세테이트(181 mg, 1.848 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(37.7 mg, 0.046 mmol)의 혼합물을 밤새 밀봉 튜브에서 90℃에서 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 실리카 겔 및 셀라이트®의 패드를 통해 여과시킨 후, 건조 농축시켜, 미정제 생성물(306 mg)(68%의 표제 화합물, 26%의 데보릴레이션(deborylation) 부산물)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (m/z, ES+) = 697 (M+H+).
단계 7: 5-사이클로프로필-6-(N-(7-플루오로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
수성 염산(4 mL, 1N)을 THF(4.0 mL) 및 MeOH(0.8 mL) 중 5-사이클로프로필-6-(N-(3-플루오로-5-((메톡시메톡시)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(306 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 N2 하에서 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 농축시켰다. 이후, MeOH(6 mL)를 미정제물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 백색 고체를 형성시키고, 이를 여과시켜, 170 mg의 미정제 생성물(90% 순도)을 수득하였다. 50 mg의 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0-100% EtOAc, 이후 DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여, 5-사이클로프로필-6-(N-(7-플루오로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(17 mg, 6.24% 수율)를 수득하였다. 또 다른 120 mg의 미정제 생성물을 MeOH로 세척하고, 건조시켜, 5-사이클로프로필-6-(N-(7-플루오로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(106 mg, 36.6% 수율)를 수득하였다.
실시예 25
6-(N-(3-
클로로
-4-(2-
하이드록시
-1,2-
옥사보롤란
-4-일)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
단계
1: 6
-(N-(3-
클로로
-4-(3-
하이드록시프로프
-1-엔-2-일)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
DMSO(2 mL) 및 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트(2 mL) 중 6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(327 mg, 0.552 mmol), 알릴 알코올(0.475 mL, 6.9 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(29 mg, 0.132 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(108 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(0.7 mL, 4.9 mmol)의 혼합물을 59시간 동안 밀봉 튜브에서 135℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔(헥산:에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피로 75 mg(24%)의 6-(N-(3-클로로-4-(3-하이드록시프로프-1-엔-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 수득하였다.
단계
2: 6
-(N-(3-
클로로
-4-(3-(
메톡시메톡시
)
프로프
-1-엔-2-일)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
메틸 클로로메틸 에테르(0.024 mL, 0.321 mmol)를 디클로로메탄(2 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-(3-하이드록시프로프-1-엔-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(83 mg, 0.146 mmol) 및 DIEA(0.076 mL, 0.438 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 포움으로 6-(N-(3-클로로-4-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(76 mg, 85%)를 수득하였다.
단계
3: 6
-(N-(3-
클로로
-4-(2-
하이드록시
-1,2-
옥사보롤란
-4-일)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(2.054 mg, 3.06 μmol) 및 디페닐포스피노부탄(2.61 mg, 6.12 μmol)를 질소하에서 THF(1 mL)에 용해시켰다. THF(1 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-(3-(메톡시메톡시)프로프-1-엔-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(75 mg, 0.122 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 피나콜보란(THF 중 1M)(0.367 mL, 0.367 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산:EtOAc를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜, 47%의 표제 화합물을 함유하는 혼합물을 수득하였다. 이러한 물질에 THF(1 mL) 및 1N 수성 HCl(1 mL, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 70℃에서 가열한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, 0.1% 포름산과 함께 아세토니트릴:물)로 정제하여, 백색 고체로 표제 화합물(7.8 mg, 10.2%)을 수득하였다.
실시예 26
(3-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)펜에틸)보론산
단계
1: 에틸
6-((3-
브로모페닐
)아미노)-5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)벤조푸란-3-카르복실레이트
에틸 6-아미노-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-카르복실레이트(1.00 g, 2.95 mmol), (3-브로모페닐)보론산(1.184 g, 5.89 mmol), 구리(II) 아세테이트(0.803 g, 4.42 mmol), 트리에틸아민(1.232 mL, 8.84 mmol) 및 4A 분자체(2 g)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(헥산:EtOAc) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 6-((3-브로모페닐)아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-카르복실레이트(740 mg, 51%)를 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 494, 496 (M+H, M+2).
단계
2: 에틸
6-(N-(3-
브로모페닐
)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-카르복실레이트
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M)(1.93 mL, 1.93 mmol)의 용액을 -78℃에서 THF(10 mL) 중 에틸 6-((3-브로모페닐)아미노)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-카르복실레이트(734 mg, 1.48 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 후, THF(1.5 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드(0.463 mL, 5.94 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc)으로 정제하여, 황색 고체로 에틸 6-(N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-카르복실레이트(318 mg, 37%)를 수득하였다.
단계
3: 6
-(N-(3-
브로모페닐
)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)벤조푸란-3-카르복실산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(68.5 mg, 1.630 mmol)를 THF:MeOH:물/3:1:1(10 mL) 중 에틸 6-(N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-카르복실레이트(311 mg, 0.543 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2N 수성 HCl로 산성화시키고, 휘발성 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로 6-(N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-카르복실산(309 mg, 정량)을 수득하였다.
단계
4: 6
-(N-(3-
브로모페닐
)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
HATU(237 mg, 0.624 mmol)를 실온에서 DMF(2 mL) 중 6-(N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)벤조푸란-3-카르복실산(283 mg, 0.520 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(70.2 mg, 1.040 mmol) 및 DIEA(0.318 mL, 1.819 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 옅은 황색 고체로 6-(N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(230 mg, 79%)를 수득하였다.
단계
5:
5
-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-6-(N-(3-
비닐페닐
)
메틸설폰아미도
)벤조푸란-3-카르복사미드
디옥산:물/4:1(5 mL) 중 디클로로메탄(32.4 mg, 0.040 mmol) 및 소듐 카보네이트(126 mg, 1.189 mmol)와 착화합물화된 6-(N-(3-브로모페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(221 mg, 0.396 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(0.134 mL, 0.793 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)의 혼합물을 30분 동안 130℃에서 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc)으로 정제하여, 점착성 회백색 포움으로 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-비닐페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(171 mg, 85% 순도)를 수득하였다. LCMS (m/z, ES+) = 505 (M+H+). 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
단계 6: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드
비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(5.29 mg, 7.88 μmol) 및 디페닐포스피노부탄(6.72 mg, 0.016 mmol)을 질소하에서 THF(2 mL)에 용해시켰다. THF(2 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-비닐페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(159 mg, 0.315 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 피나콜보란(THF 중 1M)(0.95 mL, 0.945 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)에 적용시켜, 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(75 mg, 38%, 82% 순도)를 수득하였다. 이러한 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 취하였다. LCMS (m/z, ES+) = 633 (M+H+).
단계
7: (3-(N-(5-사이클로프로필-2-
(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)펜에틸)보론산
소듐 퍼아이오데이트(380 mg, 1.78 mmol) 및 1N 수성 HCl(1.5 mL, 1.5 mmol)을 THF(3 mL) 중 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸)페닐)메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드(75 mg, 0.119 mmol)의 저온(0℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기층을 분리시키고, 5% 수성 소듐 티오설페이트 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC(C18, 0.1% 포름산과 함께 아세토니트릴:물)에 적용시켜, 백색 고체로 표제 화합물(22 mg, 34%)을 수득하였다.
실시예 27
6-(N-(3-
클로로
-4-(2-
하이드록시
-1,2-
옥사보롤란
-5-일)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
단계
1: 6
-(N-(3-
클로로
-4-
비닐페닐
)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1,4-디옥산 및 물의 9:1 혼합물(20 mL) 중 6-(N-(4-브로모-3-클로로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(1.00 g, 1.69 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(138 mg, 0.169 mmol), 소듐 카보네이트(537 mg, 5.07 mmol) 및 비닐보론산 피나콜 에스테르(0.573 mL, 3.38 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물에 붓고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 옅은 갈색의 오일성 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc의 구배)로 정제하여, 백색 고체로 표제 화합물(821 mg, 90%)을 수득하였다.
단계
2: 6
-(N-(3-
클로로
-4-
포르밀페닐
)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
1:1 THF/물(36 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-비닐페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(890 mg, 1.65 mmol)의 현탁액에 오스뮴 테트록시드(t-부탄올 중 2.5%, 0.415 mL, 0.033 mmol)의 용액을 처리하고, 수분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 소듐 퍼아이오데이트(883 mg, 4.13 mmol)를 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1:1의 물/염수(1x)로 세척한 후, 염수(1x)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 여과시키고, 여과액을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc의 구배)로 정제하여, 백색 고체로 표제 화합물(0.45 g, 50%)을 수득하였다.
단계
3: 6
-(N-(3-
클로로
-4-(1-
하이드록시알릴
)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
THF(10 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-포르밀페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(0.25 g, 0.46 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 비닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1M, 1.02 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 조가 녹음에 따라 실온으로 가온시켰다. 5시간 후, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드에 붓고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc의 구배)에 의한 정제로 백색 포움으로 표제 화합물(188 mg, 72%)을 수득하였다.
단계 4: 6 -(N-(3- 클로로 -4-(1-( 메톡시메톡시 )알릴)페닐) 메틸설폰아미도 )-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
THF(7 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-(1-하이드록시알릴)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(210 mg, 0.37 mmol)의 용액에 DIEA(0.084 mL, 0.48 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(0.16 mL, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. DIEA의 또 다른 부분(0.32 mL, 1.85 mmol)을 첨가하고, 가열을 또 다른 5시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc의 구배)에 의한 정제로 무색 오일로 표제 화합물(175 mg, 77%)을 수득하였다.
단계
5: 6
-(N-(3-
클로로
-4-(2-
하이드록시
-1,2-
옥사보롤란
-5-일)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
THF(10 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-(1-(메톡시메톡시)알릴)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(125 mg, 0.20 mmol)의 용액에 Rh(CO)Cl(PPh3)2(14 mg, 0.02 mmol)를 처리하고, 질소로 퍼징시키고, 피나콜보란의 용액(THF 중 1M, 1.22 mL)으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF(10 mL)에 용해시키고, (Ir(COD)Cl)2(13.7 mg, 0.02 mmol) 및 DPPE(16.3 mg, 0.041 mmol)를 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 피나콜보란의 용액(THF 중 1M, 1.22 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 별개로, 동일 시약의 비례하는 양을 이용하여 6-(N-(3-클로로-4-(1-(메톡시메톡시)알릴)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(49 mg, 0.08 mmol)에 대해 동일 순서의 단계를 이용하여 상기 절차를 반복하였다. 상기 둘 모두의 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc의 구배)에 의한 정제에 적용시켜, 담황색 오일을 수득하였고, 이를 특성규명 없이 진행시켰다. 오일을 THF(5 mL) 및 1N HCl(5 mL)에 용해시키고, 16시간 동안 70℃에서 가열하고, 이 시점에 메탄올(1 mL)을 첨가하고, 가열을 1시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄 중 0 내지 3.5% 메탄올의 구배)에 의한 정제로 회백색 포움으로 표제 화합물(32 mg, 2단계에 걸쳐 19%)을 수득하였다.
실시예 28
6-(N-(3-
클로로
-4-(2-
하이드록시
-1,2-
옥사보롤란
-5-일)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 1
단계
1: 6
-(N-(3-
클로로
-4-(1-
하이드록시알릴
)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 1 및 2
THF(20 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-포르밀페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(1.17 g, 2.16 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 비닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1M, 4.76 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 조가 녹음에 따라 실온으로 가온시켰다. 비닐마그네슘 브로마이드(0.43 mL)의 추가 부분을 몇시간 후에 첨가하였다. 교반을 지속시키고, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드에 붓고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc의 구배)에 의한 정제로 백색 포움으로 표제 화합물(0.87 g, 71%)을 수득하였다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피(Chiral Tech ADH, 30% 메탄올, 140 bar, 40℃, 90 mL/분)에 의해 분리시켰다. 둘 모두의 거울상 이성질체는 백색 포움이었다. 보다 초기에 용리되는 거울상 이성질체 1은 380 mg 중량이었고, 나중에 용리되는 거울상 이성질체 2는 370 mg 중량이었다.
단계 2: 6 -(N-(3- 클로로 -4-(1-( 메톡시메톡시 )알릴)페닐) 메틸설폰아미도 )-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 1
THF(10 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-(1-하이드록시알릴)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 1(350 mg, 0.62 mmol)의 용액에 DIEA(0.32 mL, 1.85 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(0.12 mL, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. DIEA(0.32 mL, 1.85 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(0.12 mL, 1.54 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 가열을 또 다른 24시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc의 구배)에 의한 정제로 무색 반고체로 표제 화합물(350 mg, 93%)을 수득하였다.
단계
5: 6
-(N-(3-
클로로
-4-(2-
하이드록시
-1,2-
옥사보롤란
-5-일)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 1
THF(5 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-(1-(메톡시메톡시)알릴)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 1(52 mg, 0.085 mmol)의 용액에 (Ir(COD)Cl)2(5.7 mg, 8.5 μmol) 및 DPPE(6.8 mg, 0.017 mmol)를 처리하였다. 25분 동안 교반한 후, 피나콜보란(THF 중 1M, 0.25 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 별개로, 6-(N-(3-클로로-4-(1-(메톡시메톡시)알릴)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 1(296 mg, 0.48 mmol)에 대해 비례하는 양의 시약을 이용하여 상기 절차를 반복하였다. 2개의 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc의 구배)에 의한 정제에 적용시켜, 무색 오일을 수득하였고, 이를 특성규명 없이 진행시켰다. 오일을 THF(10 mL), 1N HCl(10 mL) 및 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 16시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄 중 0 내지 3.5% 메탄올의 구배)에 의한 정제 후 동결건조로, 솜털 같은 백색 고체로 표제 화합물(85 mg, 2단계에 걸쳐 25%)을 수득하였다.
실시예 29
6-(N-(3-
클로로
-4-(2-
하이드록시
-1,2-
옥사보롤란
-5-일)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 2
단계 1: 6 -(N-(3- 클로로 -4-(1-( 메톡시메톡시 )알릴)페닐) 메틸설폰아미도 )-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 2
THF(7 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-(1-하이드록시알릴)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 2(340 mg, 0.58 mmol)의 용액에 DIEA(0.42 mL, 2.39 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(0.14 mL, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. DIEA(0.42 mL, 2.39 mmol) 및 클로로메틸 메틸 에테르(0.14 mL, 1.79 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 가열을 또 다른 24시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc의 구배)에 의한 정제로 무색 반고체로 표제 화합물(342 mg, 93%)을 수득하였다.
단계
2: 6
-(N-(3-
클로로
-4-(2-
하이드록시
-1,2-
옥사보롤란
-5-일)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 2
THF(15 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-(1-(메톡시메톡시)알릴)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 거울상 이성질체 2(340 mg, 0.56 mmol)의 용액에 (Ir(COD)Cl)2(37 mg, 0.055 mmol) 및 DPPE(44 mg, 0.11 mmol)를 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 피나콜보란(THF 중 1M, 1.66 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc의 구배)에 의한 정제에 적용시켜, 무색 오일을 수득하였고, 이를 특성규명 없이 진행시켰다. 오일을 THF(10 mL), 1N HCl(10 mL) 및 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 16시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄 중 0 내지 3.5% 메탄올의 구배)에 의한 정제 후 동결건조로 솜털 같은 백색 고체로 표제 화합물(124 mg, 2단계에 걸쳐 38%)을 수득하였다.
실시예 30
5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-6-(N-(1-
하이드록시
-3,4-
디하이드로
-1H-벤조[c][1,2]옥사보리닌-6-일)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
단계 1: 디메틸 2-(5-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로페닐)말로네이트
실온에서 질소 대기 하에서 DMF(20 ml) 중 Cs2CO3(17.5 g, 53.8 mmol)의 교반된 현탁액에 디메틸 말로네이트(2.57 mL, 22.4 mmol)를 첨가하였다. 이후, 이에 실온에서 DMF(50 mL) 중 6-(N-(3-클로로-4-니트로페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(10.0 g, 17.9 mmol)의 음파처리된 용액을 적가 첨가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(3 x 40mL)로 추출하였다. 유기층을 물(3 x 50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 건조 증발시켰다. 미정제 생성물을 에테르로 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수거하여, 68% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
단계
2: 2
-(5-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로페닐)아세트산
1:1:1의 THF/MeOH/물 중 디메틸 2-(5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로페닐)말로네이트(10.0 g, 15.3 mmol)의 교반된 용액에 3N 수성 NaOH(20 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 55℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5N 수성 HCl로 처리하여 pH 5로 만들었다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 건조 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 및 에테르로 분쇄시키고, 고체를 여과에 의해 수거하여, 75% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3:
메틸
2-(5-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(
메틸카바모일
)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로페닐)아세테이트
0℃에서 10 mL의 1:1 DMF/MeOH 중 2-(5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로페닐)아세트산(2.00 g, 3.44 mmol)의 교반된 용액에 헥산 중 2M TMS-디아조메탄(0.786 g, 6.88 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 건조 증발시켜, 70% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4:
메틸
2-(2-아미노-5-(N-(5-
사이클로프로필
-2-(4-
플루오로페닐
)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)아세테이트
THF(10 mL) 중 메틸 2-(5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸-카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로페닐)아세테이트(1.00 g, 1.68 mmol)의 용액을 20% 샤콜 상 팔라듐의 존재하에서 대기 수소화반응에 적용시켰다. 10시간 후, 반응 용기를 질소로 퍼징시키고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 건조 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc)에 적용시켜, 65% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
단계
5: 6
-(N-(4-아미노-3-(2-하이드록시에틸)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
0℃에서 THF(6 mL) 중 메틸 2-(2-아미노-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)페닐)아세테이트(500 mg, 0.884 mmol)의 용액에 3.5M 리튬 알루미늄 하이드라이드/THF(0.20 mL, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 45분 동안의 교반 후, 수성 워크-업(work-up) 후 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc)로 표제 화합물을 65% 수율로 수득하였다.
단계
6: 6
-(N-(4-
브로모
-3-(2-하이드록시에틸)페닐)
메틸설폰아미도
)-5-
사이클로프로필
-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
0℃에서 유지된 MeCN(1 mL) 중 6-(N-(4-아미노-3-(2-하이드록시에틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(250 mg, 0.465 mmol)의 용액에 물(0.50 mL)에 용해된 소듐 니트라이트(80 mg, 1.16 mmol) 및 이후 48% 수성 HBr(0.25 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48% 수성 HBr(0.30 mL) 중 구리(I) 브로마이드(133 mg, 0.930 mmol)로 처리하였다. 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 건조 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc)로 정제하여, 65% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-6-(N-(1-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2]옥사보리닌-6-일)메틸설폰아미도)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
질소 퍼징하에서 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(1.0 mL) 중 6-(N-(4-브로모-3-(2-하이드록시에틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드(100 mg, 0.166 mmol)의 탈산소화된 용액에 K2CO3(92 mg, 0.665 mmol) 및 이후 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(84 mg, 0.33 mmol) 및 PdCl2(dppf)(12.16 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 용액을 물(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 건조 농축시켰다. 미정제 생성물을 RP-HPLC(C18, MeCN/물/0.1% 포름산)로 정제하여, 65% 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
31: 6-(N-(7-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
단계 1: 메틸 5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로벤조에이트
400 mL의 DMF 중 55.0 g(123 mmol)의 5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-6-(메틸설폰아미도)벤조푸란-3-카르복사미드, 36.7 g(184 mmol)의 메틸 5-플루오로-2-니트로벤조에이트, 및 39.1 g(369 mmol)의 소듐 카보네이트의 혼합물을 강한 교반과 함께 70℃로 가열하였다. 72시간 후, LCMS는 거의 완전한 반응을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 300 mL의 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액이 무색이 될때까지 필터 케익을 EtOAc로 세척하여, 1.2 L의 전체 여과액 부피를 수득하였다. 여과액을 분별 깔때기로 옮기고, 1.4 L의 5% 수성 NaCl로 분배시키고, 상들을 분리시켰다. 수용액을 EtOAc의 2개의 추가 300 mL 부분으로 추출하였다. 합친 EtOAc 용액을 95% 수성 NaCl(2x) 및 포화 수성 NaCl(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 약 200 mL로 농축시켰다. 이 시점에서, 고체는 결정화되기 시작하였다. 현탁액을 200 mL의 DCM으로 희석시키고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 이후, 현탁액을 2시간 동안 얼음물 조에서 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의해 수거하였다. 필터 케익을 저온 1:1 EtOAc/DCM로 2회 세척하고, 30분 동안 공기 흡인 건조시킨 후, 밤새 진공하에서 건조시켜, 옅은 황색 고체로 59.6 g(83%)의 메틸 5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로벤조에이트를 수득하였다.
단계 2: 메틸 2-아미노-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트
1.2 L의 2:1 THF/EtOH 중 59.5 g(102 mmol)의 메틸 5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)-2-니트로벤조에이트 및 6.0 g의 10% Pd(C)의 교반된 현탁액을 10분 동안 수소 가스를 버블링시킴으로써 수소로 포화시킨 후, 실온에서 벌룬 수소화반응에 적용시켰다. 6시간 후, LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 24시간 후, 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 건조 농축시켜, 옅은 황색 고체를 수득하였다. 이러한 물질을 고온 EtOAc로부터 재결정화시켜, 백색 고체로 42.2 g의 메틸 2-아미노-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트를 수득하였다. 여과액을 감압하에서 건조 농축시켜, 옅은 황색 포움으로 추가 13.0 g의 메틸 2-아미노-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트를 수득하였고, 이는 LCMS에 의해 95% 순도인 것으로 결정되었다. 2개의 배치를 55.2 g(98%)의 메틸 2-아미노-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트의 전체 수율로 합쳤다.
단계 3: 메틸 2-아미노-3-클로로-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트
320 mL의 DMF 중 55.0 g(100 mmol)의 메틸 2-아미노-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트의 현탁액을 60℃로 가열하였다. 생성된 황색 용액을 한 부분으로 14.0 g(105 mmol)의 NCS로 처리하였다. 용액은 신속히 어두워졌다. 5분 후, LCMS는 요망되는 클로로 화합물로의 완전한 전환을 나타내었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1L의 EtOAc로 희석시켰다. 생성된 용액을 5% 수성 NaCl(1x1L), 5% 수성 소듐 바이설파이트(2x200 mL), 포화 수성 소듐 바이카보네이트(3x200 mL), 및 포화 수성 염수(1x200mL)로 세척하였다. 용액을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 건조 농축시켜, 갈색 고체로 58.0 g(99%)의 메틸 2-아미노-3-클로로-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트를 수득하였다. 이러한 물질을 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
단계 4: 메틸 2-브로모-3-클로로-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트
자기 교반기가 장비된 1 L 3-목 플라스크에 58.0 g(99.0 mmol)의 메틸 2-아미노-3-클로로-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트 및 이후 500 mL의 MeCN, 및 이후 500 mL의 48% 수성 HBr을 첨가하였다. 짙은 갈색 용액을 얼음물/염수조에서 0℃로 냉각시키고, 5분의 기간에 걸쳐 50 mL의 물 중 8.20 g(119 mmol)의 소듐 니트라이트의 용액으로 처리하였다. 30분 후, LCMS는 시작 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 용액을 2분에 걸쳐 18.5 g(129 mmol)의 CuBr로 처리한 후, 50℃로 가온시켰다. 50℃에서 30분 후, LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1L의 EtOAc와 1.5 L의 물 사이에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 수용액을 EtOAc(2x200 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 용액을 5% 수성 NaCl(1x1L), 5% 수성 소듐 바이설파이트(2x300 mL), 포화 수성 소듐 바이카보네이트(2x300 mL), 포화 수성 염수(1x300 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 실리카 겔 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 건조 농축시켜, 적갈색 포움으로 64.3 g의 미정제 메틸 2-브로모-3-클로로-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 진행시켰다.
단계 5: 6-(N-(4-브로모-3-클로로-5-(하이드록시메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
351 mL의 무수 THF 및 39 mL의 무수 MeOH 중 54.3 g(84.0 mmol)의 미정제 메틸 2-브로모-3-클로로-5-(N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)벤조에이트의 용액을 얼음물/염수조에서 -5℃(내부 온도)로 냉각시켰다. 교반된 용액에 5℃ 아래로 온도를 유지시키는 속도로 투입 깔때기를 통해 125 mL(251 mmol)의 2M LiBH4/THF를 첨가하였다. 첨가는 35분을 필요로 하였다. 이후, 염수조를 얼음물 조로 대체하고, 용액의 교반을 지속시켰다. 또 다른 1.5시간 후, LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 200 mL의 포화 수성 소듐 바이카보네이트 후, 400 mL의 물 및 600 mL의 EtOAc의 첨가에 의해 용액을 켄칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 강하게 교반한 후, 분별 깔때기로 옮겼다. 상들을 분리시킨 후, 고체가 수성상에 남아있어서 추가 200 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 흔들고, 상들을 다시 분리시켰다. 수용액을 EtOAc(2x200 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 용액을 5% 수성 NaCl(1x), 및 포화 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에서 건조 농축시켜, 오렌지-갈색 포움으로 54.5 g의 6-(N-(4-브로모-3-클로로-5-(하이드록시메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 수득하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
단계 6: 6-(N-(4-브로모-3-클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
500 mL의 THF 중 50.0 g(80.0 mmol)의 미정제 6-(N-(4-브로모-3-클로로-5-(하이드록시메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 용액에 42.1 mL(241 mmol)의 DIEA, 및 이후 15.3 mL(201 mmol)의 MOM-Cl을 처리하고, 생성된 용액을 교반과 함께 50℃로 가열하였다. 18시간 후, LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 600 mL의 EtOAc, 및 이후 600 mL의 물로 희석시켰다. 10분 동안 강하게 교반한 후, 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 상들을 분리시켰다. 수성상을 하나의 추가 200 mL 부분의 EtOAc로 추출하였다. 합친 EtOAc 용액을 5% 시트르산 및 5% NaCl(3x300 mL), 포화 수성 소듐 바이카보네이트(2x300 mL), 포화 염수(1x300 mL)의 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 건조 농축시켜, 오렌지-갈색 포움을 수득하였다. 이러한 물질을 250 mL의 EtOAc에 용해시키고, 용액을 교반과 함께 가열 환류시켰다. 상기 용액에 환류 온도를 유지시키면서 5분의 기간에 걸쳐 375 mL의 헥산을 첨가하였다. 이후, 용액을 교반과 함께 실온으로 냉각시켰고, 이 시간 동안 옅은 황갈색 고체가 결정화되었다. 2시간 후, 용액을 얼음물 조에서 냉각시키고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 고체를 중급 프릿 깔때기에서의 여과에 의해 수거하였다. 필터 케익을 250 mL의 저온 3:2 헥산/EtOAc로 세척하고, 30분 동안 흡인 여과에 의해 건조시킨 후, 진공하에서 건조시켜, 옅은 황갈색 고체로 36.4 g의 6-(N-(4-브로모-3-클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 수득하였다.
단계 7: 6-(N-(7-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드
350 mL의 1,4-디옥산 중 46.4 g(69.7 mmol)의 6-(N-(4-브로모-3-클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드, 44.2 g의 비스(피나콜레이토)디보론(174 mmol), 27.4 g(279 mmol)의 포타슘 아세테이트, 및 2.10 g(3.48 mmol)의 Pd(dppb)Cl2의 혼합물에 15분 동안 질소를 살포한 후, 질소하에서 108℃로 가열하였다. 22시간 후, LCMS는 시작 물질의 요망되는 생성물/프로티오(protio) 부산물(수소에 의한 브롬의 대체)의 84:16 혼합물로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 g 규모의 파일럿 반응으로부터의 미정제 반응 혼합물과 합치고, 500 mL의 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과시켜 고체를 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, 옅은 황갈색 고체로서 93.1 g의 6-(N-(3-클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 수득하였다. LCMS(ESI): 713 (M+H+). 이러한 물질을 524 mL의 5:1 THF/MeOH에 용해시키고, 용액을 440 mL의 1N 수성 HCl로 처리하였다. 황갈색 고체가 신속히 침전되었다. 혼합물을 70℃로 가열하였다. 고체를 천천히 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. 18시간 후, LCMS는 완전한 반응을 나타내었다. 용액을 약 40℃로 냉각시키고, 1L의 물 및 1L의 MTBE의 신속히 교반된 혼합물에 부었다. 혼합물에 440 mL의 1N 수성 NaOH를 첨가하였다. 이후, pH를 3N 수성 NaOH의 첨가에 의해 약 12-13으로 조정하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 상들을 분리시켰다. TLC 및 LCMS에 의한 2개의 상의 분석은 프로티오 부산물로부터의 요망되는 생성물의 거의 완전한 분리를 나타내었다. 수성상을 MTBE(3x250 mL)로 세척한 후, 농축된 HCl을 처리하여 약 2의 pH로 만들었다. 생성된 흐린 용액을 EtOAc(4x500 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc 추출물을 5% 수성 염수(1x), 포화 수성 염수(1x)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 건조제를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하여, 옅은 황색 여과액을 수득하였다. 여과액을 감압하에서 건조 농축시켜, 39.0 g의 황갈색 포움을 수득하였다. 이러한 물질을 400 mL의 MeCN에 용해시켰다. 생성된 용액을 40분의 기간에 걸쳐 투입 깔때기를 통해 800 mL의 0.1N 수성 HCl을 천천히 첨가하면서 교반하였다. 첨가에서 초기에, 용액에 적은 양의 이전에 제조된 결정성 6-(N-(7-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 시딩하였고, 이는 강한 결정화를 유도하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 2:1 MeCN 물로 세정하면서 진공 여과에 의해 수거하였다. 상기 물질을 1시간 동안 흡인 공기 건조시킨 후, 진공하에서 일정한 중량으로 건조시켜, 회백색 분말로 28.8 g(71%)의 6-(N-(7-클로로-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)메틸설폰아미도)-5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-N-메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 수득하였다.
실시예 32: 약학적 조성물
4-((N-(5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(메틸카바모일)벤조푸란-6-일)메틸설폰아미도)메틸)-2-플루오로페닐보론산 및 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트의 용액은 스프레이 건조를 위해 아세톤 중에서 제조될 수 있다. 용액은 스프레이 건조된 후, 행성된 분말이 건조될 수 있다. 이는 무정형 스프레이 건조 분산액을 제공할 수 있다. 이후, 스프레이 건조 분산액은 미정질 셀룰로스(약 20 ㎛ 입자 크기)와 블렌딩될 수 있다. 이후, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드 실리콘 디옥사이드 및 미정질 셀룰로스(약 100 ㎛ 입자 크기)가 첨가되고 블렌딩될 수 있다. 이후, 마그네슘 스테아레이트가 첨가되고, 추가로 블렌딩될 수 있다. 이후, 블렌드는 정제로 압착될 수 있다.
실시예 33: 약학적 조성물
정제는 상기 표로부터의 양을 이용하여 실시예 32의 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 34: 약학적 조성물
리바비린을 추가로 포함하는 정제는 상기 표로부터의 양을 이용하여 실시예 32의 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 35: 약학적 조성물
리토나버를 추가로 포함하는 정제는 상기 표로부터의 양을 이용하여 실시예 32의 절차에 따라 제조될 수 있다.
Claims (13)
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