EA024357B1

EA024357B1 - 6-(N-(7-ХЛОР-1-ГИДРОКСИ-1,3-ДИГИДРОБЕНЗО[c][1,2]ОКСАБОРОЛ-5-ИЛ)МЕТИЛСУЛЬФОНАМИДО)-5-ЦИКЛОПРОПИЛ-2-(4-ФТОРФЕНИЛ)-N-МЕТИЛБЕНЗОФУРАН-3-КАРБОКСАМИД

Info

Publication number: EA024357B1
Application number: EA201490199A
Authority: EA
Inventors: Пек Йоук Чонг; Брэд Шотуэлл
Original assignee: ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date: 2011-08-17
Filing date: 2012-08-17
Publication date: 2016-09-30
Also published as: EP2744342A4; US20150320777A1; ZA201502595B; BR112014003556A2; CA2843502C; EA201490199A1; CL2014000394A1; MX2014001833A; MA35347B1; US20140212384A1; AU2012296446A1; KR20180129973A; EP2744342B1; CA2843502A1; CR20140075A; CN106109479A; SG10201606646RA; AU2012296446B2; JP2014524446A; IL230484A

Abstract

Настоящее изобретение относится к 6-(N-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-N-метилбензофуран-3-карбоксамиду и его фармацевтически приемлемым солям, а также содержащим их фармацевтическим композициям, полезным для лечения или предупреждения вирусных инфекций.

Description

Настоящее изобретение относится к 6-(Ы-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамиду и его фармацевтически приемлемым солям, а также содержащим их фармацевтическим композициям, полезным для лечения или предупреждения вирусных инфекций, таких как инфекции, опосредованные членом семейства вирусов ИауМййае, таким как вирус гепатита С (НСУ).

Предпосылки изобретения

Хроническая НСУ инфекция является серьезной проблемой здоровья, ассоциированной с повышенным риском развития хронического заболевания печени, цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и почечной недостаточности. НСУ представляет собой член йерасМгик семейства ЕЕпзутйае РНК вирусов, который поражает животных и людей. Его геном представляет собой одиночную нить РНК приблизительно 9,6 т.н. и состоит из одной открытой рамки считывания, которя кодирует полипротеин из приблизительно 3000 аминокислот, фланкированных нетранслируемыми областями как по 5', так и 3' концам (5'- и 3'-ИТК). Этот полипротеин служит предшественником по меньшей мере 10 отдельных вирусных белков, критичных для репликации и сборки потомства вирусных частиц. Организация структурных и неструктурных белков в НСУ полипротеине является следующей: Τ’-Ε1-Ε2-ρ7-Νδ2-Νδ3-Νδ4;·ι-Νδ46Νδ5;-ι-Νδ5Ε. Поскольку репликативный цикл НСУ не включает никакой промежуточной ДНК и вирус не интегрирован в геном хозяина, НСУ инфекция теоретически может быть излечена. Хотя как патология НСУ инфекции воздействует главным образом на печень, вирус обнаруживается в других типах клеток в организме, включая лимфоциты периферической крови.

НСУ является главным этиологическим фактором для пост-трансфузии и для спорадического гепатита. Инфекция НСУ медленно развивается у большей части хронически инфицированных (и заразных) носителей, у которых клинические симптомы могут не проявляться в течение многих лет. У установленных 170 миллионов хронических носителей по всему миру существует риск развития заболевания печени, см., например, 8/аЬо. е! а1., Ра11ю1. Опсо1. Ке8. 2003, 9:215-221, и НооГпаДе ТН., Нера1о1оду 1997, 26:158-208. Только в Соединенных Штатах Америки имеется 2,7 миллиона хронически инфицированных НСУ, и было установлено, что число случаев смерти, связанной с НСУ, в 2000 г. составляло от 8000 до 10000, и ожидается, что это число будет значительно увеличиваться в последующие годы.

Исторически стандартным лечением для хронической НСУ инфекции являлся интерферон альфа (ΙΡΝ-α), в частности пэгилированный интерферон (ΡΕΟ-ΙΡΝ)-α, в комбинации с рибавирином, которое требует от шести до двенадцати месяцев лечения. Эта комбинированная схема лечения включала 48 еженедельных инъекций интерферона и ежедневные дозы перорального рибавирина у НСУ пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

ΙΡΝ-α принадлежит к семейству природных небольших белков с характерными биологическими эффектами, такими как противовирусная, иммунорегулирующая и противоопухолевые активности. Интерфероны продуцируются и секретируются большинством содержащих ядра клеток животных в ответ на ряд заболеваний, в частности на вирусные инфекции. ΙΡΝ-α представляет собой важный регулятор роста и дифференциации, воздействующий на клеточную коммуникацию и иммунологический контроль. Лечение НСУ интерфероном зачастую бывает ассоциировано с тяжелыми побочными эффектами, такими как утомляемость, лихорадка, озноб, головная боль, миалгии, артралгии, умеренная аллопеция, психиатрические эффекты и ассоциированные расстройства, аутоиммунные проявления и ассоциированные расстройства и дисфункция щитовидной железы.

Рибавирин, ингибитор инозин-5'-монофосфат-дегидрогеназы (1МРЭН), повышает эффективность ΙΡΝ-α в лечении НСУ. Однако несмотря на введение рибавирина, у более чем 50% пациентов вирус не элиминируется при текущей стандартной терапии интерфероном-α (ΙΡΝ) и рибавирином. Кроме того, у большого числа пациентов имеются значительные побочные эффекты, связанные с рибавирином. Рибавирин вызывает существенный гемолиз у 10-20% пациентов, получающих лечение в рекомендуемых в настоящее время дозах, и это лекарственное средство является как тератогенным, так и эмбриотоксичным.

Для борьбы с вирусом был предложен ряд дополнительных подходов. Они включают, например, применение антисмысловых олигонуклеотидов или рибозимов для ингибирования репликации НСУ. Кроме того, привлекательными стратегиями для борьбы с инфекцией НСУ являются низкомолекулярные соединения, которые непосредственно ингибируют белки НСУ и препятствуют вирусной репликации. Среди вирусных мишеней наиболее перспективными мишенями НСУ вируса для новых лекарственных средств являются протеаза/геликаза Ν83/4Α, РНК-зависимая РНК полимераза Ν85Β и неструктурный белок Ν85Α. Соединения, характеризующиеся как являющиеся полезными для лечения НСУ инфекций,

- 1 024357 раскрыты, например, в νθ 2005/051318 (СЬиибиги, е! а1.) и νθ 2009/023179 (5>с1ипП/. е! а1.). Эти ссылки раскрывают способы получения соединений, содержащие эти соединения композиции, композиции, содержащие эти соединения и дополнительные соединения, и способы лечения НСУ.

Недавно в США были предложены два НСУ терапевтических лекарственных средства; каждое из них используется как тройные комбинационные терапии в сочетании с пэгилированным интерфероном и рибавирином. Ими являются Уег!ех'8 апб 1ойп8ои апб 1ойп8ои'8 ингибитор протеазы Ν83/4Ά, 1ис1уек® (телапревир) и Метск'8 ингибитор протеазы Ν83/4Ά, У1с1теЙ8® (боцепревир). Более старая двойная схема лечения пэгилированным интерфероном и рибавирином в схеме лечения НСУ излечивала только примерно 40% пациентов, инфицированных генотипом 1. Добавление Ую1те118® к этой схеме сокращает длительность лечения в некоторых случаях и повышает показатель излечивания до более чем 60%. Аналогично, добавление 1ис1уек® к этой схеме сокращает лечение и повышает показатели излечивания вплоть до 80%. К несчастью, ни Ую1те118®, ни 1ис1уек® не могут быть использованы сами по себе без включения в дополнение к ним схемы с использованием пэгилированного интерферона и рибавирина, что влечет за собой их сопутствующие неблагоприятные профили побочных эффектов. Эти ингибиторы протеаз также ассоциированы с дополнительными побочными эффектами, такими как сыпь и повышенная нейтропения. Такие лекарственные средства на основе одного активного агента также повышают риск селекции конкретных НСУ мутаций в организме пациента, которые являются резистентными к этим ингибиторам протеазы.

Даже при таких последних усовершенствованиях существенная часть пациентов не отвечает существенным снижением вирусной нагрузки, и существует явная необходимость в более эффективной противовирусной терапии НСУ инфекции. Таким образом, необходимой является стратегия комбинированной терапии для борьбы с вирусом НСУ без необходимости включения проблематичного пэгилированного интерферона и рибавирина. Многокомбинационные терапии, которые включают противовирусные средства прямого действия (ΌΆΆ), нацеленные на более чем один конкретный тип НСУ белка, могли бы понизить вероятность развития побочных эффектов. Также важно, что ΌΆΆ могли бы снизить способность вируса мутировать в организме пациента, что может вести к восстановлению вирусного титра НСУ.

В виду мирового эпидемического уровня НСУ, ограниченных доступных возможностей лечения и необходимости в расширении доступа ко всем пероральным ΌΆΆ схемам лечения, существует растущая потребность в новых эффективных лекарственных средствах для лечения хронических НСУ инфекций.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено соединение 6-(№(7-хлор-1гидрокси-1,3-дигидробензо [с] [1,2] -оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамид, имеющее формулу

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение 6-^-(7-хлор-1гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [1,2] -оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамид, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтически приемлемая соль соединения 6-(№(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамид, имеющего формулу

- 2 024357

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения вирусных инфекций, содержащая соединение 6-(И-(7-хлор-1-гидрокси-1,3дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-5 -ил)метилсульфонамидо)-5 -циклопропил-2 -(4-фторфенил) -И -метилбензофуран-3-карбоксамид, имеющее формулу

совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения вирусных инфекций, содержащая соединение 6-(И-(7-хлор-1-гидрокси-1,3дигидробензо [с] [1,2] оксаборол-5 -ил)метилсульфонамидо)-5 -циклопропил-2 -(4-фторфенил) -Ν -метилбензофуран-3-карбоксамид, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемую соль совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения вирусных инфекций, содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения 6-(Ν-(7-хлор-1-гидрокси-1,3 -дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид, имеющего формулу

Указанные соединения, в которых борсодержащее кольцо непосредственно связано с сульфонамидом, демонстрируют повышенную метаболическую стабильность по сравнению с соединениями из РСТ/ϋδ 2011/024822 (№О 2011/103063) и РСТ/ϋδ 2011/024824 (№О 2012/067663), в которых борсодержащее кольцо связано через алкиленовый линкер.

Подробное описание репрезентативных воплощений В данной заявке делаются ссылки на разные воплощения, относящиеся к соединениям, композициям и способам. Подразумевается, что различные раскрытые воплощения обеспечивают разнообразие иллюстративных примеров и не должны истолковываться как описания альтернативных разновидностей. Скорее следует отметить, что представленные в данном описании раскрытия различных воплощений могут иметь перекрывающийся объем. Обсуждаемые в данном описании воплощения являются всего лишь иллюстративными и их не следует понимать как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Следует понимать, что используемая в данном описании терминология предназначена для описания только конкретных воплощений и не предназаначена для ограничения объема настоящего изобретения. В

- 3 024357 данном описании изобретения будет сделана ссылка на ряд терминов, которые следует определить как имеющие следующие значения.

Термин алкил относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное количество атомов углерода. Например, С1_-6алкил означает прямой или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере 1 и максимум 6 атомов углерода. Примеры алкила, как он используется в данном описании, включают, без ограничения ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил и н-гексил.

Термин алкокси относится к алкильному радикалу, содержащему определенное количество атомов углерода, присоединенному посредством связывающего атома кислорода. Например, С_1-6алкокси относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему по меньшей мере 1 и вплоть до 6 атомов углерода, присоединенному посредством связывающего атома кислорода. Примеры алкокси, как он используется в данном описании, включают, без ограничения ими, метокси, этокси, проп-1-окси, проп-2-окси, бут-1-окси, бут-2-окси, 2-метилпроп-1-окси, 2-метилпроп-2-окси, пентокси и гексилокси.

Термин галоген или галогено относится к атому фтора (фтор, Р), хлора (хлор, С1), брома (бром, Вг) или йода (йод, I).

Термины гидрокси или гидроксил относятся к радикалу или заместителю формулы ОН.

Термин арил относится к карбоциклической ароматической группировке (такой как фенил или нафтил), содержащей определенное количество атомов углерода, в частности 6-10 атомов углерода. Примеры арильных радикалов включают, без ограничения ими, фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил, индалил, фенантридинил и тому подобное. Если не указано иное, термин арил также включает любой возможный позиционный изомер ароматического углеводородного радикала, такой как 1-нафтил, 2-нафтил, 5-тетрагидронафтил, 6-тетрагидронафтил, 1фенантридинил, 2-фенантридинил, 3-фенантридинил, 4-фенантридинил, 7-фенантридинил, 8фенантридинил, 9-фенантридинил и 10-фенантридинил.

В настоящем изобретении раскрыто соединение формулы (I) представляющее собой соединение, имеющее следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

Соединение по изобретению также может существовать в стереоизомерных формах (например, они могут содержать один или более асимметричных атомов углерода). Индивидуальные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Изобретение также охватывает конформационные изомеры соединения по изобретению и любые геометрические (цис и/или транс) изомеры указанных соединений.

Понятно, что соединение по изобретению может существовать в таутомерных формах, иных, нежели те, которые показаны в формуле, и они также включены в объем настоящего изобретения.

Следует также понимать, что соединения по изобретению, которые существуют как полиморфы, и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

В настоящем изобретении также раскрыто соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль. Как он используется в данном описании, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют целевую биологическую активность рассматриваемого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Обзор подходящих солей см. в Всгдс с1 а1., 1. Рйатт. δει., 1977, 66, 1-19. Термин фармацевтически приемлемые соли включает как фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, так и фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований.

В ряде воплощений соединения по изобретению могут содержать кислотную функциональную группу и могут поэтому быть способны образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований при их обработке подходящим основанием. Фармацевтически приемлемые соли с основаниями включают соли аммония (например, аммония или тетраалкиламмония), соли металлов, например соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов (таких как гидроксиды, натрий, калий, кальций или магний), органических аминов (таких как трис [также известный как трометамин или трис(гидроксиметил)аминометан], этаноламин, диэтиламин, триэтаноламин, холин, изопропиламин, дициклогексиламин или Ν-метил-Э-глюкамин), катионных аминокислот (таких как аргинин, лизин или

- 4 024357 гистидин) или оснований для нерастворимых солей (таких как прокаин или бензатин).

В ряде воплощений соединения по изобретению могут содержать основную функциональную группу и могут поэтому быть способны образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот в результате обработки подходящей кислотой. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть образована посредством взаимодействия соединения по изобретению с подходящей сильной неорганической кислотой (такой как бромисто-водородная, соляная, серная, азотная, фосфорная или перхлорная) или подходящей сильной органической кислотой, например сульфоновыми кислотами [такими как п-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, 2гидроксиэтансульфоновая, нафталинсульфоновая (например, 2-нафталинсульфоновая)], карбоновыми кислотами (такими как уксусная, пропионовая, фумаровая, малеиновая, бензойная, салициловая или янтарная), анионными аминокислотами (такими как глутаминовая или аспарагиновая), гидроксикислотами (такими как лимонная, молочная, винная или гликолевая), жирными кислотами (такими как капроновая, каприловая, деканоевая, олеиновая или стеариновая) или кислотами для образования нерастворимых солей (такими как памоевая или резиновая [например, полистиролсульфонат]), возможно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, наример, посредством кристаллизации и фильтрования. В одном воплощении фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты соединения по изобретению представляет собой соль сильной кислоты, например соль гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, птолуолсульфонат, бензолсульфонат или метансульфонат.

Для специалиста в данной области будет понятно, что органобороновые кислоты и/или их сложные эфиры органоборонаты в присутствии подходящих нуклеофильных комплексообразующих реагентов могут образовывать комплексные аддитивные соли аты, такие как комплексные аддитивные соли органобораты. Подходящие нуклеофильные комплексообразующие реагенты включают, без ограничения ими, гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, либо фторид. Примеры органоборатных комплексных аддитивных солей и способы их получения будут очевидны специалисту. Например, одной такой подходящей органоборатной комплексной аддитивной солью является соль тригидроксиорганоборат щелочного металла, такая как соль тригидроксиорганоборат натрия. В качестве иллюстрации комплексные аддитивные соли тригидроксиарилборат натрия и тригидроксиалкилборат натрия и способы их получения описаны в Сатпибдс. Α.Ν. с1 а1., Огд. Ьей., 2006, 8, 4071-4074. Фармацевтически приемлемые комплексные аддитивные соли аты, как они раскрыты в данном описании, также рассматриваются как входящие в объем данного изобретения.

В настоящем изобретении раскрыты подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению, включая их соли в качестве кислот, например соли с натрием, калием, кальцием, магнием, аммонием, тетраалкиламмонием и трисом (трометамин - трис(гидроксиметил)аминометан) и тому подобное, или моно- или диосновные соли с соответствующими кислотами, например органическими карбоновыми кислотами, таким как уксусная, молочная, винная, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органическими сульфоновыми кислотами, таким как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты, и неорганическими кислотами, такими как соляная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты, и тому подобное.

В настоящем изобретении раскрыты фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований соединения по изобретению, которые представляют собой соли сильного основания, например натрия, лизина, аммония, Ν-метил-О-глюкамина, калия, холина, аргинина (например, Ь-аргинина) или магния. В дополнительном аспекте соль представляет собой соль натрия, лизина, аммония, Ν-метил-О-глюкамина, калия, холина или аргинина (например, Ь-аргинина).

Изобретение включает в свой объем все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений по изобретению.

Для специалистов в области органической химии понятно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых они выпадают в осадок или кристаллизуются. Эти комплексы известны как сольваты. Например, комплекс с водой известен как гидрат. Сольваты соединений по изобретению и сольваты солей соединений по изобретению включены в объем настоящего изобретения.

Для специалистов в данной области очевидно, что некоторые защищенные производные соединений по изобретению, которые могут быть получены перед завершающей стадией снятия защиты, могут сами по себе не обладать фармакологической активностью, но могут в определенных обстоятельствах быть введены перорально или парентерально и после этого метаболизироваться в организме с образованием соединений, как они определены в первом аспекте, которые являются фармакологически активными. Такие производные могут поэтому быть описаны как пролекарства. Все защищенные производные и пролекарства соединений, определенных в первом аспекте, включены в объем изобретения. Примеры подходящих пролекарств для соединений по настоящему изобретению описаны в Итидк о£ Тобау, Уо1ите 19, ШтЬег 9, 1983, рр. 499-538, и в Τορίοδ ίη Сйет18йу, СЬар1ег 31, рр. 306-316, и в Ое81ди о£ Ртобтидк, Н. Виибдаагб, Екеу1ет, 1985, Сйар1ет 1 (описания этих документов включены в данное описание посредством ссылки). Для специалистов в данной области также понятно, что некоторые группировки, извест- 5 024357 ные специалистам в данной области как прогруппировки, например, как описано Н. Виибдаагб в Эс81ди о£ Ргобгидк (описание этого документа включено в данное описание посредством ссылки), могут быть размещены на соответствующих функциональных группах, когда такие функциональные группы присутствуют в структуре соединений по изобретению. Подходящие пролекарства для соединений по изобретению включают сложные эфиры, сложные эфиры, представляющие собой карбонаты, гемисложные эфиры, сложные эфиры, представляющие собой фосфаты, нитросложные эфиры, сложные эфиры, представляющие собой сульфаты, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали, кетали, бороновые сложные эфиры и ангидриды бороновых кислот.

Было установлено, что соединения по изобретению обладают противовирусной активностью, в частности НСУ ингибиторной активностью, и могут поэтому быть полезными в лечении или предупреждении вирусных инфекций, таких как НСУ инфекции, или заболеваний, ассоциированных с такими инфекциями, в частности при введении в комбинации с одним или более альтернативными терапевтическими агентами. Были проведены исследования ίη νίΐτο, которые продемонстрировали полезность раскрытых в данном описании соединений в качестве противовирусных агентов.

Следует понимать, что ссылка в данном описании на терапию или лечение может включать, без ограничения ими, предупреждение, замедление, профилактику и излечивание заболевания. В настоящем изобретении предлагаются соединения и фармацевтические композиции для лечения и предупреждения вирусных инфекций, такой как НСУ инфекция, а также заболеваний, ассоциированных с вирусными инфекциями, у живых организмов-хозяев. Следует также понимать, что ссылки в данном описании на лечение или профилактику НСУ инфекции включают лечение или профилактику НСУ-ассоциированного заболевания, такого как фиброз печени, цирроз и гепатоклеточная карцинома.

В контексте настоящего изобретения используемые в данном описании термины, описывающие показания, классифицированы в Мегск Мапиа1 о£ Ωίαβηοδίδ и ТЬегару, 17'¹' Εάίΐίοη и/или 1п1сгпа11опа1 С1а881йсайоп о£ О|5еа5С5 10* Ебйюн (1СЭ-10). Различные подтипы расстройств, упомянутые в данном описании, предполагаются как часть настоящего изобретения.

Соединения по изобретению могут быть получены способами, раскрытыми в данном описании, или с помощью любого способа, известного специалисту в данной области.

В изобретении также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению (далее в данном описании соединение А) и второй терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из ингибитора протеазы N82 НСУ, ингибитора протеазы Ν83/4Α НСУ, ингибитора геликазы N83 НСУ, ингибитора фактора репликации Ν84Β НСУ, ингибитора фактора репликации Ν85Α НСУ, ингибитора полимеразы Ν85Β НСУ, ингибитора проникновения НСУ, ингибитора участка внутренней посадки рибосомы НСУ, ингибитора микросомального белка-переносчика триглицеридов, ингибитора αглюкозидазы, ингибитора каспазы, ингибитора циклофилина, иммуномодулятора, ингибитора метаболического пути, интерферона и нуклеозидного аналога (далее в данном описании соединение В), и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Возможно, такие фармацевтические композиции могут также содержать один или более дополнительных терапевтических агентов, независимо выбранных из группы, состоящей из ингибитора протеазы N82 НСУ, ингибитора протеазы Ν83/4Α НСУ, ингибитора геликазы N83 НСУ, ингибитора фактора репликации Ν84Β НСУ, ингибитора фактора репликации Ν85Α НСУ, ингибитора полимеразы Ν85Β НСУ, ингибитора проникновения НСУ, ингибитора участка внутренней посадки рибосомы НСУ, ингибитора микросомального белка-переносчика триглицеридов, ингибитора α-глюкозидазы, ингибитора каспазы, ингибитора циклофилина, иммуномодулятора, ингибитора метаболического пути, интерферона и нуклеозидного аналога (далее в данном описании соединение С, соединение Ό и так далее).

Следует понимать, что когда они объединены в одной композиции, эти два соединения должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и с другими компонентами композиции. Когда они представлены раздельно, они могут быть представлены в любой обычной композиции, как правило, таким образом, как это известно для данного соединения из уровня техники.

Примеры подходящих ингибиторов протеазы Ν83/4Α НСУ включают боцепревир (такой как Ую1ге118™), телапревир (такой как 1псщек™), симепревир (также известный как ТМС-435350), данопревир (также известный как ΚΟ7227 или ΙΤΜΝ-191), ΒΙ-201335, нарлапревир (также известный как 8СН 900518), ванипревир (также известный как МК-7009), асунапревир (также известный как ΒΜ8-650032), С8 9256, 08 9451, АСН-0141625, УХ-985, ΑΒΤ-450, РНХ1766, ΙΌΧ320, МК-5172, ΟΝ8-227, АУЪ-192, АСН-2684 и АСН-1095.

Примеры подходящих ингибиторов фактора репликации Ν84Β НСУ включают клемизол.

Примеры подходящих ингибиторов фактора репликации Ν85Α НСУ включают АВТ-267, ΒΜ8790052, ΒΜ8-824393, ΒΜ8-766, ΑΖΌ7295, СР102, 085885, РР1-461, РР1-1301, РР1-437, РР1-668, РР1-833, АСН-2928, ЕОР-239, ΙΌΧ380 и ΙΌΧ719.

Примеры подходящих ингибиторов полимеразы Ν85Β НСУ включают силибинин натрия гемисукцинат, тегобувир (также известный как 08-9190), филибувир (также известный как РР-00868554), УХ222, УХ-759, ΑΝΑ598, ΒΜ8-791325, АВТ-333, АВТ-072, ΒΙ 207127, ΙΌΧ375, мерицитабин (также извест- 6 024357 ный как К07128 ), К07348 (также известный как МВ-11362), К07432, Ρ8Ι-7977, Ρ8Ι-7851, Ρ8Ι-352938, Ρ8Ι-661, ТМС 649128, ΙΌΧ184, ΙΝΧ-08189, ЛК-853, УСН-916, ВИ.В 1941, 08-6620 и 08-9669.

Примеры подходящих ингибиторов проникновения НСУ включают ΡΚΌ-206, ΙΤΧ-5061, ΙΤΧ4520, ΚΕΡ 9С, 8Ρ-30 и ЛК-652.

Примеры подходящих ингибиторов микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР) включают ВМ8-201038 и СР-346086.

Примеры подходящих ингибиторов α-глюкозидазы включают целгосовир (также известный как МХ-3253 или ΜΒΙ-3253) и кастаноспермин.

Примеры подходящих ингибиторов каспазы включают ΙΌΝ-6556.

Примеры подходящих ингибиторов циклофилина включают алиспоривир (также известный как ΌΕΒΙΘ-025), ΝΙΜ811 (также известный как Лметил-4-изолейцин-циклоспорин) и 8СУ-635 (также известный как [(К.)-2-(^Лдиметиламино)этилтио-8аг]³-[4'-гидрокси-МеЕеи]⁴-циклоспорин А).

Примеры подходящих иммуномодуляторов включают аллоферон, ΙΜΝ-6001, ΝΟν-205, МЕ-3738, интерлейкин-7 (такой как СУТ 107), ΑΝΑ-773, ΙΜΟ-2125 и 08 9620.

Примеры подходящих ингибиторов метаболического пути включают ритонавир (такой как ΝοτνίΓ®).

Примеры подходящих интерферонов включают интерферон а-2а (такой как КоГегои-А®, Vе1άοηа® или ΕΒ8Ι5535), пэгинтерферон а-2а (такой как Ведаете'), интерферон а-2Ь (такой как ΙηΐΓοη А® или Ьое1егои®), пэгинтерферон а-2Ь (такой как ΡΕ0 ΙηΐΓοη® или Р1101), аналоги интерферона а-2Ь (такие как НапГегоп™), интерферон а-2Ь ХЬ, интерферон альфакон-1 (такой как Ιηίοι^η), интерферон α-η1 (такой как ^еЩеют®), интерферон ω (такой как Вютеб 510), ΗΌν-интерферон, пэгинтерферон β (такой как ТКК-560), пэгинтерферон λ (такой как ВМ8-914143) и интерферон-а5.

Примеры подходящих нуклеозидных аналогов включают рибавирин (такой как Соредиз®, К^агех®, КеЬе1о1*, КлЬаВак™, КлЬазрйеге®, νίΚη-ι и ^га7о1е®), тарибавирин (также известный как вирамидин) и изаторибин (также известный как ΑΝΑ245) и его пролекарства ΑΝΑ971 и ΑΝΑ975.

Дополнительные примеры включают, без ограничения ими, АЬ8-2200, АЬ8-2158, ΡΡΙ-383, ΡΡΙ-393, ΡΡΙ-461, ΡΡΙ-668 и антисмысловой олиго, называемый т1г-122.

Носитель(и), разбавитель(и) или эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в смысле их совместимости с другими ингредиентами композиции, пригодности для изготовления из них фармацевтических препаратов и безпасности для реципиентов. В соответствии с другим аспектом изобретения также раскрыт способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения А и соединения В с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. Такие элементы используемых фармацевтических композиций могут быть представлены в раздельных фармацевтических комбинациях или могут быть приготовлены совместно в одной фармацевтической композиции. Соответственно, в изобретении также раскрыта комбинация фармацевтических композиций, одна из которых включает соединение А и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов, и фармацевтической композиции, содержащей соединение В и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Возможно, комбинация фармацевтических композиций может дополнительно содержать одну или более дополнительных фармацевтических композиций, одна из которых включает соединение С и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов, и возможно другую, которая включает соединение Ό и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в формах стандартной дозы, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Как известно специалистам в данной области, количество активного ингредиента на дозу будет зависеть от подлежащего лечению состояния, пути введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительными композициями стандартной дозы являются композиции, содержащие суточную дозу или суб-дозу или соответствующую ее часть, активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические композиции могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики.

Соединения А, В, С, Ό и так далее могут быть введены любым подходящим путем. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, интраназальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, подоболочечный и эпидуральный). Следует понимать, что предпочтительный путь может меняться в зависимости, например, от состояния реципиента комбинации. Следует также иметь в виду, что вводимые агенты могут быть введены одним и тем же или разными путями, и что любая комбинация соединений (например, соединения А и В; соединения А и С; соединения А, В и С) может быть объединена вместе в фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобные пены или крема; или жидкие эмульсии масло-вводе или жидкие эмульсии вода-в-масле.

- 7 024357

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы компонент в виде активного лекарственного средства может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки готовят посредством измельчения соединения до подходящего мелкого размера и смешивания с таким же образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать корригенты, консерванты, диспергирующий агент и краситель.

Капсулы могут быть изготовлены посредством приготовления порошоковой смеси, как описано выше, и заполнения ею сформованных желатиновых оболочек капсулы. К порошковой смеси перед операцией заполнения могут быть добавлены скользящие и смазывающие агенты, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства при проглатывании капсулы также может быть добавлен разрыхляющий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.

Таблетки готовят, например, посредством приготовления порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления смазывающего агента и разрыхлителя и прессования в таблетки. Смазывающие агенты, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Порошковую смесь готовят посредством смешивания подходящим образом измельченного соединения с разбавителем или основой, как описано выше, и возможно со связующим агентом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, раствором ретарданта, такого как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или абсорбционным агентом, таким как бентонит, каолин или дикальций фосфат. Возможные ингредиенты включают другие связующие вещества, такие как крахмал, природные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Порошковая смесь может быть подвергнута влажному гранулированию со связующим агентом, таким как сироп, крахмальная паста, акациевый растительный клей или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и просеиванию через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину и результатом в этом случае являются неидеально сформированные фрагменты, разломанные в гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к формирующим таблетки пуансонам посредством добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены со свободнотекущим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно без пропускания через стадии гранулирования или комкования. Могут быть нанесены прозрачные или непрозрачные защитные покрытия, состоящие из уплотняющего покрытия из шеллака, сахарного покрытия или покрытия из полимерного материала, и полирующего покрытия из воска. К этим покрытиям могут быть добавлены красители для того, чтобы различать разные стандартные дозировки.

Пероральные жидкости, такие как раствор, сиропы и эликсиры, могут быть получены в стандартной лекарственной форме так, чтобы данная единица содержала предварительно определенное количество соединения. Сиропы могут быть получены посредством растворения соединения в подходящим образом ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры готовят посредством использования нетоксичных спиртовых носителей. Суспензии могут быть получены посредством диспергирования соединения в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, корригирующие добавки, такие как мятное масло, или природные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители и тому подобное.

Где это целесообразно, композиции для перорального введения могут быть подвергнуты микроинкапсуляции. Композиция также может быть приготовлена с возможностью пролонгированного или отсроченного высвобождения, например, посредством нанесения покрытия или погружения материала в виде частиц в полимеры, воск и тому подобное.

Агенты для применения согласно настоящему изобретению также могут быть введены в форме липосомальных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде дискретных пластырей, предназначенных для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение пролонгированного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря посредством ионофореза, как в общем описано в Рйагтасеийса1 КекеагсЬ, 3(6), 318 (1986).

Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные

- 8 024357 и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загутители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, немедленно перед применением. Стохастические растворы и суспензии для инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, непосредственно конкретно упомянутым выше, композиции могут включать другие агенты, обычные в области техники, имеющей отношение к приготовлению рассматриваемых препаратов, например композиции, подходящие для перорального введения, могут включать корригенты.

Соединения А и В могут быть использованы в комбинации в соответствии с изобретением путем введения одновременно в единой фармацевтической композиции, включающей оба соединения. Альтернативно, комбинация может быть введена по раздельности в отдельных фармацевтических композициях, включающих каждое из соединений А и В, последовательным образом, где, например, соединение А или соединение В вводят первым, а другое соединение вторым. Такое последовательное введение может быть близким по времени (например, одновременным) или разнесенным по времени. Кроме того, не имеет значения, вводят ли соединения в одной и той же лекарственной форме, например одно соединение может быть введено парентерально, а другое соединение может быть введено перорально. Приемлемо, когда оба соединения вводят перорально. Соединение С возможно может быть введено в комбинации с одним из соединений А и В или с ними обоими, либо оно может быть введено отдельно от них в отдельной фармацевтической композиции. Соединение С может быть введено одновременно с любым одним из соединений А и В или с ними обоими, либо оно может быть введено последовательным образом относительно любого из соединений А и В или их обоих. Соединение Ό возможно может быть введено в комбинации с одним из соединений А и В или с ними обоими, либо оно может быть введено отдельно в отдельной фармацевтической композиции. Соединение Ό может быть введено одновременно с любым одним из соединений А, В и С или с ними со всеми, либо оно может быть введено последовательным образом относительно любого из соединений А, В и С или с ними со всеми.

Таким образом, в одном воплощении одну или более доз соединения А вводят одновременно или раздельно с одной или более доз соединения В. Если не указано иное, во всех схемах введения, раскрытых в данном описании, введение соединений не обязательно должно начинаться с началом лечения и заканчиваться с концом лечения, необходимо только, чтобы количество последовательных суток, в которые вводят оба соединения, и возможное количество последовательных суток, в которые вводят только одно соединение - компонент, или указанная схема введения, включая количество вводимого соединения, имели место в какой-либо временной момент в течение курса лечения.

В одном воплощении множественные дозы соединения А вводят одновременно или раздельно с множественными дозами соединения В.

В другом воплощении множественные дозы соединения А вводят одновременно или раздельно с одной дозой соединения В.

В другом воплощении одну дозу соединения А вводят одновременно или раздельно с множественными дозами соединения В.

В другом воплощении одну дозу соединения А вводят одновременно или раздельно с одной дозой соединения В.

Во всех вышеуказанных воплощениях соединение А может быть введено первым, либо соединение В может быть введено первым.

Комбинации могут быть представлены как комбинационный набор. Термин комбинационный набор или набор, как он используется в данном описании, означает фармацевтическую композицию или композиции, которые используются для введения соединения А и соединения В согласно изобретению. Возможно, набор может дополнительно содержать фармацевтическую композицию или композиции, которые используются для введения соединения С и возможно соединения Ό. Когда соединение А и соединение В вводят одновременно, комбинационный набор может содержать соединение А и соединение В в единой фармацевтической композиции, такой как таблетка, или в раздельных фармацевтических композициях. Возможно, набор может содержать соединения А, В и С в единой фармацевтической композиции, такой как таблетка, или любые два из соединений А, В и С в единой фармацевтической композиции, или каждое соединений А, В и С в отдельной фармацевтической композиции. Возможно, набор может содержать соединения А, В, С и Ό в единой фармацевтической композиции, такой как таблетка, или любые три из соединений А, В, С и Ό в единой фармацевтической композиции, или любые два из соединений А, В, С и Ό в единой фармацевтической композиции, или каждое из соединений А, В, С и Ό в отдельной фармацевтической композиции. Когда соединения А и В не вводят одновременно, комбинационный набор содержит соединение А и соединение В в раздельных фармацевтических композициях в единой упаковке, либо соединение А и соединение В в раздельных фармацевтических композициях в

- 9 024357 раздельных упаковках. Возможно, набор может содержать соединения А, В и С в раздельных фармацевтических композициях в единой упаковке или в раздельных упаковках. Возможно, набор может содержать соединения А, В, С и Ό в раздельных фармацевтических композициях в единой упаковке или в раздельных упаковках.

В одном воплощении изобретения раскрыт набор, содержащий следующие компоненты: соединение А в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем; и соединение В в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем.

В другом воплощении изобретения раскрыт набор, содержащий следующие компоненты: соединение А в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем и соединение В в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем, где компоненты представлены в форме, которая является подходящей для последовательного, раздельного и/или одновременного введения.

В другом воплощении изобретения раскрыт набор, содержащий следующие компоненты: первый контейнер, содержащий соединение А в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем; и второй контейнер, содержащий соединение В в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем, и контейнерное приспособление для размещения указанных первого и второго контейнеров.

В другом воплощении изобретения раскрыт набор, содержащий следующие компоненты: соединение А в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем;

соединение В в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем и соединение С в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем.

соединение В в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем;

соединение С в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем, где компоненты представлены в форме, которая является подходящей для последовательного, раздельного и/или одновременного введения.

В другом воплощении изобретения раскрыт набор, содержащий следующие компоненты: первый контейнер, содержащий соединение А в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем;

второй контейнер, содержащий соединение В в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем;

третий контейнер, содержащий соединение С в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем, и контейнерное приспособление для размещения указанных первого, второго и третьего контейнеров.

соединение С в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем; и соединение Ό в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем.

соединение С в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем и соединение Ό в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем, где компоненты представлены в форме, которая является подходящей для последовательного, раздельного и/или одновременного введения.

- 10 024357

третий контейнер, содержащий соединение С в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем; и четвертый контейнер, содержащий соединение Ό в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителями или носителем; и контейнерное приспособление для размещения указанных первого, второго, третьего и четвертого контейнеров.

Подходящим образом комбинации по данному изобретению вводят в пределах установленного периода. Под термином установленный период, как он используется в данном описании, понимают интервал времени между введением, например, одного из соединения А и соединения В и другого из соединения А и соединения В. Если не указано иного, установленный период времени может включать одновременное введение. Когда соединение А и соединение В вводят один раз в сутки, установленный период относится к введению соединения А и соединения В в течение одних суток. Когда одно или оба соединения вводят более чем один раз в сутки, установленный период рассчитывают на основании первого введения каждого соединения в конкретные сутки. Все введения соединения по изобретению, которые являются последующими относительно первого в течение конкретных суток, не учитываются при расчете установленного периода.

Соответственно, если соединения вводят в пределах установленного периода и не вводят одновременно, то когда их вводят в пределах примерно 24 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 24 ч; соответственно, если они будут введены в пределах примерно 12 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 12 ч; соответственно, если они будут введены в пределах примерно 11 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 11 ч; соответственно, если они будут введены в пределах примерно 10 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 10 ч; соответственно, если они будут введены в пределах примерно 9 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 9 ч; соответственно, если они будут введены в пределах примерно 8 ч друг от друга в этом случае установленный период будет составлять примерно 8 ч; соответственно, если они будут введены в пределах примерно 7 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 7 ч; соответственно, если они будут введены в пределах примерно 6 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 6 ч; соответственно, они будут введены в пределах примерно 5 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 5 ч; соответственно, если они будут введены в пределах примерно 4 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 4 ч; соответственно, если они будут введены в пределах примерно 3 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 3 ч; соответственно, если они будут введены в пределах примерно 2 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 2 ч; соответственно, если они будут введены в пределах примерно 1 ч друг от друга - в этом случае установленный период будет составлять примерно 1 ч. При использовании в данном описании введение соединения А и соединения В с промежутком менее чем примерно 45 мин считают одновременным введением.

Соответственно, когда комбинацию по изобретению вводят в течение установленного периода, эти соединения будут вводиться совместно в течение промежутка времени. Термин промежуток времени, как он используется в данном описании, означает, что каждое из соединений по изобретению вводят в течение указанного числа последовательных суток.

Относительно введения в течение установленного периода, когда каждое из соединений будет вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере одних суток - в этом случае промежуток времени будет составлять по меньшей мере одни сутки; когда в течение курса лечения каждое из соединений будет вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 3 последовательных суток - в этом случае промежуток времени будет составлять по меньшей мере 3 суток; когда в течение курса лечения каждое из соединений будет вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 5 последовательных суток - в этом случае промежуток времени будет составлять по меньшей мере 5 суток; когда в течение курса лечения каждое из соединений будет вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 7 последовательных суток - в этом случае промежуток времени будет составлять по меньшей мере 7 суток; когда в течение курса лечения каждое из соединений будет вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 14 последовательных суток - в этом случае промежуток времени будет составлять по меньшей мере 14 суток; когда в течение курса лечения каждое из соединений будет вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 30 последовательных суток - в этом случае промежуток времени будет составлять по меньшей мере 30 суток; когда в течение курса лечения каждое из соединений будет

- 11 024357 вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 60 последовательных суток - в этом случае промежуток времени будет составлять по меньшей мере 60 суток; когда в течение курса лечения каждое из соединений будет вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 90 последовательных суток - в этом случае промежуток времени будет составлять по меньшей мере 90 суток; когда в течение курса лечения каждое из соединений будет вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 180 последовательных суток - в этом случае промежуток времени будет составлять по меньшей мере 180 суток; когда в течение курса лечения каждое из соединений будет вводиться в пределах установленного периода в течение по меньшей мере 365 последовательных суток - в этом случае промежуток времени будет составлять по меньшей мере 365 суток.

Далее относительно введения в течение установленного периода. Приемлемо, когда в течение курса лечения соединение А и соединение В будут вводиться в пределах установленного периода в течение от 1 до 4 суток за 7-дневный период, а во время других суток этого 7-дневного периода соединение А будет вводиться одно или возможно с соединением С и возможно соединением Ό. Приемлемо, когда этот 7-дневный протокол повторяется в течение 2 циклов или в течение 14 суток; приемлемо в течение 4 циклов или 28 суток; приемлемо в течение 12 циклов или 84 суток; приемлемо для постоянного введения.

Приемлемо, когда в течение курса лечения соединение А и соединение В будут вводиться в пределах установленного периода в течение 1 суток за 7-дневный период, а в другие сутки этого 7-дневного периода соединение А будет вводиться одно или возможно с соединением С и возможно соединением Ό. Приемлемо, когда этот 7-дневный протокол повторяют в течение 2 циклов или в течение 14 суток; приемлемо в течение 4 циклов или 28 суток; приемлемо в течение 12 циклов или 84 суток; приемлемо для постоянного введения.

Соответственно, если соединения не вводят во время установленного периода, то их вводят последовательно. Под термином последовательное введение и его производными, как они используются в данном описании, понимают, что одно из соединения А и соединения В вводят в течение двух или более последовательных суток, а другое из соединения А и соединения В затем вводят в течение двух или более последовательных суток. Также охватывается данным описанием «отдых от лекарства», применяемый между последовательным введением одного из соединения А и соединения В и другого из соединения А и соединения В. Как он используется в данном описании, термин отдых от лекарства представляет собой период в сутках после последовательного введения одного из соединения А и соединения В и перед введением другого из соединения А и соединения В, где не вводят ни соединение А, ни соединение В. Соответственно, отдых от лекарства будет составлять период в сутках, выбранный из следующего: 1 сутки, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток, 8 суток, 9 суток, 10 суток, 11 суток, 12 суток, 13 суток и 14 суток.

В отношении последовательного введения. Приемлемо, когда одно из соединения А и соединения В вводят в течение 2-30 последовательных суток с последующим возможным отдыхом от лекарства, а затем введением другого из соединения А и соединения В в течение 2-30 последовательных суток. Приемлемо, когда одно из соединения А и соединения В вводят в течение 2-21 последовательных суток с последующим возможным отдыхом от лекарства, а затем введением другого из соединения А и соединения В в течение 2-21 последовательных суток. Приемлемо, когда одно из соединения А и соединения В вводят в течение 2-14 последовательных суток с последующим отдыхом от лекарства в течение 1-14 суток, а затем введением другого из соединения А и соединения В в течение 2-14 последовательных суток. Приемлемо, когда одно из соединения А и соединения В вводят в течение 3-7 последовательных суток с последующим отдыхом от лекарства в течение 3-10 суток, а затем введением другого из соединения А и соединения В в течение 3-7 последовательных суток.

Приемлемо, когда соединение В будут вводить первым в этой последовательности с последующим возможным отдыхом от лекарства, а затем введением соединения А. Приемлемо, когда соединение В вводят в течение 2-21 последовательных суток с последующим возможным отдыхом от лекарства, а затем вводят соединение А в течение 2-21 последовательных суток. Приемлемо, когда соединение В вводят в течение 3-21 последовательных суток с последующим отдыхом от лекарства в течение 1-14 суток, а затем вводят соединение А в течение 3-21 последовательных суток. Приемлемо, когда соединение В вводят в течение 3-21 последовательных суток с последующим отдыхом от лекарства в течение 3-14 суток, а затем вводят соединение А в течение 3-21 последовательных суток.

Приемлемо, когда соединение А будут вводить первым в этой последовательности с последующим возможным отдыхом от лекарства, а затем введением соединения В. Приемлемо, когда соединение А вводят в течение 2-21 последовательных суток с последующим возможным отдыхом от лекарства, а затем вводят соединение В в течение 2-21 последовательных суток. Приемлемо, когда соединение А вводят в течение 3-21 последовательных суток с последующим отдыхом от лекарства в течение 1-14 суток, а затем вводят соединение В в течение 3-21 последовательных суток. Приемлемо, когда соединение А вводят в течение 3-21 последовательных суток с последующим отдыхом от лекарства в течение 3-14 суток, а затем вводят соединение В в течение 3-21 последовательных суток.

Следует понимать, что за введением в течение установленного периода и последовательным введением может следовать повторное дозирование или может следовать альтернативный протокол до- 12 024357 зирования, и отдых от лекарства может предшествовать повторному дозированию или альтернативному протоколу дозирования.

Соответственно, количество соединения А (на основе массы несолевого/несольватированного количества), вводимое как часть комбинации согласно настоящему изобретению, будет находиться в диапазоне от 0,01 до 100 мг на 1 кг массы тела реципиента (например, человека) в сутки; приемлемо, когда количество будет выбираться в диапазоне от 0,1 до 30 мг на 1 кг массы тела в сутки; приемлемо, когда количество будет выбираться в диапазоне от 0,1 до 10 мг на 1 кг массы тела в сутки; приемлемо, когда количество будет выбираться в диапазоне от 0,5 до 10 мг на 1 кг массы тела в сутки. Целевая доза может быть представлена в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или более суб-доз, вводимых с соответствующими интервалами на протяжении суток. В некоторых случаях целевая доза может быть введена в альтернативные сутки или по другой подходящей схеме введения, например еженедельно или ежемесячно. Эти суб-дозы могут быть введены в стандартных лекарственных формах, например, содержащих от 0,5 до 100 мг, от 5 до 1000 мг, или от 50 до 500 мг, или от 20 до 500 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Примеры

Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что когда в реакциях используют растворители, желательно использовать безводные растворители. Также желательно проводить взаимодействия в инертной атмосфере, например под азотом или аргоном, как целесообразно.

Аббревиатуры мкл - микролитры, мкМ - микромолярный,

ЯМР - ядерный магнитный резонанс,

Ьг - широкий, й - дублет, δ - химический сдвиг, °С - градусы Цельсия, йй - дублет дублетов,

ΌΜΕΜ - модифицированная по Дульбекко среда Игла,

ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид,

ΌΜ8Θ - диметилсульфоксид, г - грамм, ч - часы,

НСУ - вирус гепатита С,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

Гц - герцы,

- константа спин-спинового взаимодействия (приведена в Гц, если не указано иного), т - мультиплет,

М - молярный,

М+Н+ - масс-спектрометрический молекулярный пик плюс Н+, мг - миллиграмм, мл - миллилитр, мМ - миллимолярный, ммоль - миллимоль,

МС - масс-спектр, нМ -наномолярный, м.д. - миллионная доля,

- синглет, ΐ - триплет.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены специалистом в данной области в соответствии с примерами синтеза и указаниями, представленными в следующей заявке: РСТ заявка на патент № РСТ/И8 2012/050268, которая включена в данное описание во всей ее полноте. Соединения по настоящему изобретению также могут быть получены специалистом посредством следующих приведенных ниже примеров синтеза.

Соединения по изобретению могут быть получены следующими способами или посредством любого способа, известного специалисту в данной области.

- 13 024357

Соединения формулы (II) типа IX (К_а представляет собой галоген, К_ь и К_с представляют собой галоген, алкил, алкокси или кольцо) легко получают из соответствующих соединений - бромидов (III) или соответствующих трифлатных соединений (IV, где Р представляет собой ΟΤΙ), используя условия, известные специалисту в данной области. Например, превращение III в соответствующий пинаколборонат может быть осуществлено посредством обработки катализатором (например РбСЦбррГ) (дихлор[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)), основанием (например КОАс), источником бора (например, бис-пинаколдибором) в растворителе (например, 1,4-диоксане) при нагревании (например, 80°С). В результате последующей обработки кислотой (например, НС1) в смеси растворителей (например, ΤΗΡ (тетрагидрофуран)/вода) с поглотителем пинакола (например, бензолбороновой кислотой на полимерной подложке) или перйодатом натрия получают IX. Далее для специалиста в данной области понятно, что нитросоединение II может быть превращено в соответствующий анилин, используя восстановительные условия, включающие катализатор (например, 10% палладий на углероде) в растворителе (например, ΤΗΡ) в атмосфере водорода. В результате последующего применения реакции Сандмейера (8аибтеует), включая окислитель (наприме,р нитрит натрия), кислоту (например НВг) и бромид меди в растворителе (например, МеСЫ), получают III. Трифлатные соединения (IV, где Р представляет собой ΟΤΙ) могут быть получены посредством обработки соответствующего фенольного промежуточного соединения IV (где Р

Соединения II, III и IV легко получаются в результате сочетания соответствующего сульфонамида V (где К_а представляет собой галоген) либо с нитрофторареном (VI), либо с бромбороновой кислотой (VII), либо фенолзащищенной бороновой кислотой (VIII, где Р представляет собой бензил)). В первом случае прямая обработка V основанием (например, ЫНМ0§ (гексаметилдисилазид лития) или карбонатом калия) в растворителе (например, ΌΜΡ) с последующим взаимодействием с VI дает соответствующие продукты замещения δΝ._Α< II. Кроме того, обработка сульфонамида V арилбороновой кислотой, такой как VII или VIII (где Р представляет собой бензил), используя условия сочетания Чана-Лама (СЬаиЬат), включающие источник меди (например, ацетат меди(П)), основание (например, триэтиламин) и поглотитель (например, 3 или 4 А молекулярные сита) в растворителе (например, ЭСМ (хлористый метилен)), дает соответствующий бромид III или фенолзащищенное промежуточное соединение IV (где Р представляет собой бензил), которое после снятия защиты (например, посредством гидрирования бензильной группы) дает фенольное промежуточное соединение IV (где Р представляет собой Н).

- 14 024357

Бициклические оксаборильные аналоги, такие как X, могут быть получены аналогичным образом. Например, сочетание соответствующего сульфонамида У (где К_а представляет собой галоген) с нитрофторареном У1 в присутствии основания (например, ЫНМЭ§ или карбоната калия) в растворителе (например, ΌΜΡ) дает соединения XI. Нитросоединение XI может быть превращено в соответствующий анилин XII (где X представляет собой Н) с использованием восстановительных условий, включающих катализатор (например, 10% палладий на углероде) в растворителе (например, ТНР) в атмосфере водорода. Соответствующий анилин XII может быть превращен специалистом в бромид XIII (X представляет собой Н) посредством реакции Сэндмайера (Заибтеует), где анилин XII обрабатывают окислителем (например, нитритом натрия), кислотой (например, НВг) и бромидом меди в растворителе (например, МеСЦ). Альтернативно, анилин XII (где X представляет собой Н) может быть обработан электрофильным источником галогена (например, Ν-хлорсукцинимидом) в растворителе (например, МеСЦ) с получением соответствующего галогенированного анилина XII (где X представляет собой С1). Анилин затем может быть превращен в соответствующий бромид XIII (где X представляет собой С1) посредством реакции Сэндмайера, описанной выше. Сложноэфирная функциональная группа промежуточного соединения XIII (где X представляет собой Н или С1) может быть восстановлена до соответствующего бензилового спирта XIУ (где Р представляет собой Н) с помощью ряда различных восстанавливающих агентов (например, ЫВН₄) в растворителе (например, ТНР). Защита спирта любым количеством защитных групп (например, -МОМ) может быть осуществлена специалистом посредством обработки бензилового спирта XIУ (где Р представляет собой Н) основанием (например, ОГРЕЛ (диизопропилэтиламин)) и защитной группой (например, МОМ-С1) в растворителе (например, ТНР) с получением МОМ-защищенного бензилового спирта XIУ (где Р представляет собой МОМ). Бромид затем может быть превращен специалистом в соответствующий бороновый сложный эфир. Например, превращение XIУ (где Р представляет собой МОМ (2'-О-метоксиметил) в соответствующий пинаколборонат может быть осуществлено посредством обработки катализатором (например, РбС1₂(брр£)), основанием (например, КОАс), источником бора (например, бис-пинаколдибором) в растворителе (например, 1,4-диоксане) при нагревании (например, 80°С). Последующая обработка кислотой (например, НС1) в растворителе (например, ТНР) удаляет как пинаколовый сложный эфир, так и МОМ-защитную группу, тем самым приводя к образованию бициклического оксаборильного аналога X.

Способом, сходным с описанным выше, соединения типа XУ могут быть получены непосредственно путем обработки соединений формулы У соединенями XУI в присутствии основания (например, гид- 15 024357 рида натрия или ЬНМО§) в растворителе (например, ТНР). Превращение полученного бромида в соединения формулы XVI может быть осуществлено способом, аналогичным превращению соединения III в соединение IX.

Бороновые кислоты типа XVII могут быть получены посредством алкилирования соответствующего фенольного промежуточного соединения IV (где Р представляет собой Н) с помощью 2-(хлорметил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в присутствии основания (например, К₂СО₃) и в подходящем растворителе (например, ΌΜΡ). В результате удаления пинакольной группы в раскрытых в данном описании условиях получают соответствующие бороновые кислоты XVII. Для специалиста в данной области понятно, что бензильные бороновые кислоты типа XVIII могут быть получены из соответствующих бороновых сложных эфиров типа IX или из соответствующих бромидов типа III. Например, посредством обработки соответствующим образом защищенного пинаколборонового сложного эфира IX реагентом ЫСН₂С1 в соответствующем растворителе (например, ТНР) при низкой температуре (например, -78°С), как описано в литературе (например, I. Меб. Сйет. 2010, 53, 7852), получают соответствующий бензильный бороновый сложный эфир XVIII (где Р_б представляет собой Н). Альтернативно, соответствующие бензильные бороновые сложные эфиры типа XVIII (где Р_б представляет собой Н) могут быть получены из соответствующим образом замещенных арилбромидов типа III посредством обмена галоген-металл, используя подходящий алкиллитий (например, трет-ВиЫ), в подходящем растворителе (например, ТНР) при низкой температуре (например, -78°С), с последующим добавлением 2-(хлорметил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. Альтернативно, соответствующие бензильные бороновые сложные эфиры типа XVIII могут быть получены из соответствующим образом замещенных арилбромидов типа III посредством Рб-катализируемого кросс-сочетания арилбромида с соответствующим образом замещенным бис-бороновым сложным эфиром, таким как XIX (где Р_б представляет собой алкил, бензил), как описано в литературе (например, I. Ат. Сйет. §ос. 2010, 132, 11033).

Циклические оксаборилы типа XX (где Р_е представляет собой Н, алкил) могут быть получены различными способами, как описано в литературе. Например, посредством взаимодействия биспинаколборана (Β₂ρίη₂) с α,β-ненасыщенными сложными эфирами (например, где Р_г представляет собой ОМе), амидами (например, где Рг представляет собой NΜе₂) и кетонами (например, где Рг представляет собой алкил) типа XXII в присутствии металлического катализатора (например, СиС1 или Рй(Рйейох) XXIII), как описано в литературе (I. Огд. Сйет. 2011, 76, 3997 или Сйет. Соттип. 2009, 5987), получают промежуточные соединения типа XXI, которые при восстановлении сложного эфира, амида или кетона и удалении пинакола дают соответствующие циклические оксаборилы XX (где Р_е представляет собой Н, алкил).

- 16 024357

Региоизомерные циклические оксаборилы XXIV и XXV легко получаются посредством гидроборирования соответствующих алкенов (XXVI и XXVII соответственно) в стандартных условиях, описанных в литературе.

Синтез промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1. 2-(4-Хлорфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-(метилсульфонамидо) бензофуран-3 -карбоксамид

Стадия 1: этил-3-(4-хлорфенил)-3-оксопропаноат.

К раствору 4-хлорбензойной кислоты (30,0 г, 0,192 моль) в ЭСМ (250 мл) добавляли оксалилхлорид (25 мл, 0,288 моль), и затем по каплям добавляли ΌΜΡ (0,5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученный прозрачный желтый раствор концентрировали в вакууме с получением хлорангидрида в виде желтой жидкости. ТЕА (триэтиламин, 67 мл) добавляли к раствору малоната этилкалия (41 г, 0,241 моль) в ацетонитриле (537 мл). При охлаждении на бане лед-соль добавляли МдС1₂ (27,4 г, 0,288 моль) и полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Добавляли хлорангидрид (полученный, как описано выше) и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали в ледяной бане и осторожно добавляли 2н. НС1 (600 мл). Смесь перемешивали в ледяной бане в течение 1,5 ч, затем переносили в делительную воронку и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным бикарбонатом натрия (450 мл), рассолом (250 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта этил-3-(4-хлорфенил)-3-оксопропаноата (48,6 г), который использовали без очистки.

Стадия 2: этил-2-(4-хлорфенил)-5-гидроксибензофуран-3-карбоксилат.

Хлорид цинка (28,3 г, 0,207 моль) перемешивали в безводном этаноле (45 мл), затем нагревали до 95°С (возврат флегмы) в атмосфере азота, используя высушенную в сушильном шкафу лабораторную посуду. Одной порцией добавляли этил-4-хлорбензоилацетат (44 г, 0,194 моль) с последующим добавлением по каплям на протяжении 2 ч раствора бензохинона (22,6 г, 0,21 моль) в безводном МТВЕ (метилтрет-бутиловый эфир, 500 мл). Этот процесс осуществляли с одновременной отгонкой МТВЕ из реакционной смеси так, чтобы реакционный объем оставался приблизительно постоянным. Температуру бани 145-155°С и внутреннюю температуру 75-95°С поддерживали в продолжении большей части добавления. В середине процесса добавления добавляли дополнительное количество безводного этанола (45 мл), поскольку реакционная смесь становилась густой и ожидалась потеря некоторой части исходного объема этанола в результате отгонки. После завершения добавления нагревание продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (100 мл) и ЕЮАе (250 мл). Нерастворимую твердую фазу удаляли фильтрованием двухфазного раствора и органический слой затем отделяли, промывали дополнительным количеством воды, сушили и выпаривали под вакуумом. Оставшееся коричневое твердое вещество суспендировали в теплом дихлорметане и смесь охлаждали до комнатной температуры и охлаждали дополнительно в холодильнике в течение ночи. Желто-коричневое твердое вещество отфильтровывали из темно-коричневого раствора и промывали неболь- 17 024357 шим объемом ЭСМ и сушили под вакуумом с получением этил-2-(4-хлорфенил)-5-гидроксибензофуран3-карбоксилата (27 г, 44%).

Стадия 3: этил-2-(4-хлорфенил)-5-изопропоксибензофуран-3 -карбоксилат.

К этил-2-(4-хлорфенил)-5-гидроксибензофуран-3-карбоксилату (26 г, 0,051 моль) в ΝΜΡ (Ν-метил2-пирролидон, 160 мл) добавляли изопропилбромид (15 мл), затем добавляли карбонат цезия (33 г, 0,101 моль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в масляной бане в течение 20 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали 5%-ным раствором аммиака и перемешивали в течение 15 мин. Эту смесь затем разбавляли водой и экстрагировали гексаном. Органический слой промывали водой, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-2-(4-хлорфенил)-5-изопропоксибензофуран-3карбоксилата (15 г, 82%).

Стадия 4: этил-2-(4-хлорфенил)-5-изопропокси-6-нитробензофуран-3-карбоксилат.

Этил-2-(4-хлорфенил)-5-изопропоксибензофуран-3-карбоксилат 4 (30 г, 0,084 моль) растворяли в хлороформе (75 мл) и полученный раствор охлаждали в ледяной бане. Азотную кислоту (55 мл) также растворяли в хлороформе (75 мл) и охлаждали в ледяной бане. Раствор кислоты добавляли по каплям в течение 1 ч к раствору этил-2-(4-хлорфенил)-5-изопропоксибензофуран-3-карбоксилата и реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой (60 мл) и слои разделяли. Органический слой сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (5/1 РЕ/ЕА (петролейный эфир/этилацетат)) с получением этил-2-(4-хлорфенил)5-изопропокси-6-нитробензофуран-3-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества (11 г, 32%).

Стадия 5: этил-2-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-6-нитробензофуран-3 -карбоксилат.

Этил-2-(4-хлорфенил)-5-изопропокси-6-нитробензофуран-3-карбоксилат (11 г, 27,2 ммоль) растворяли в безводном ЭСМ (150 мл) и охлаждали в ледяной бане в атмосфере азота. В течение приблизительно 20 мин добавляли трихлорид бора (41 мл, 41,0 ммоль). После завершения реакции реакционную смесь гасили выливанием ее в смесь лед/вода. Смесь экстрагировали ЭСМ и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением этил-2-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-6-нитробензофуран-3-карбоксилата (10,2 г, 84%).

Стадия 6: этил-2-(4-хлорфенил)-6-нитро-5-(трифторметилсульфонилокси)бензофуран-3карбоксилат.

К раствору этил-2-(4-хлорфенил)-5-гидрокси-6-нитробензофуран-3-карбоксилата (10,2 г, 22,9 ммоль) и ЭМЛР (4-диметиламинопиридин, 0,289 г, 2,3 ммоль) в безводном ЭСМ (300 мл) и безводном ТЕА (триэтиламин, 4,8 мл) в ледяной бане под азотом добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (5,62 мл, 34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под азотом при 0°С в течение 30 мин, затем гасили при 0° водой (200 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x600 мл), 2н. НС1 (2x300 мл) водой (300 мл), сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил-2-(4хлорфенил)-6-нитро-5-(трифторметилсульфонилокси)бензофуран-3-карбоксилата (10 г, 80%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 7: этил-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-нитробензофуран-3-карбоксилат.

В смесь 2-(4-хлорфенил)-6-нитро-5-(трифторметилсульфонилокси)бензофуран-3-карбоксилата (10 г, 18 ммоль), КЕ (4,64 г, 79,9 ммоль), ИаВг (2,48 г, 24 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (3,2 г, 37 ммоль) и Рк(РЬ₃Р)₄ (1,33 г, 1,15 ммоль) добавляли толуол (130 мл) и воду (2,8 мл). Реакционную колбу вакуумировали в течение приблизительно 3 мин, затем заполняли азотом. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником под азотом в течение 20 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли Е(ОАс (150 мл), промывали водой (3x200 мл), рассолом (200 мл), сушили с помощью безводного сульфата натрия, декантировали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат от 30/1 до приблизительно 10/1) с получением этил-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-нитробензофуран-3карбоксилата в виде желтого твердого вещества (7,9 г, 99%).

Стадия 8: этил-6-амино-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоксилат.

К раствору этил-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-нитробензофуран-3-карбоксилата (8 г, 18,2 ммоль) в этилацетате (450 мл) добавляли 10% палладий на угле (1,83 г), 1н. раствор НС1 (2,5 мл) и перемешивали под давлением водорода 0,4 МПа при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали под вакуумом с получением этил-6-амино-2-(4хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества (7,4 г, 99%).

Стадия 9: этил-2-(4-хлорфенил)-5 -циклопропил-6-(И-(метилсульфонилметил)метилсульфонамидо) бензофуран-3 -карбоксилат.

К раствору этил-6-амино-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоксилата (7,4 г, 18,06 ммоль) в сухом дихлорметане (170 мл) при -15°С в атмосфере Ν₂ по каплям добавляли сухой ТЕА (6,73

- 18 024357 мл, 45,15 ммоль) и затем метансульфонилхлорид (4,91 мл, 63,2 ммоль). Перемешанный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x150 мл). Органические слои объединяли, сушили с помощью Ыа₂8О₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением этил-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-(Ы(метилсульфонилметил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксилата (9,2 г, 99%).

Стадия 10: 5-циклопропил-2-(4-хлорфенил)-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоновая кислота.

Гидроксид калия (15,1 г, 270 ммоль) добавляли к раствору этил-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6(Ы-(метилсульфонилметил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксилата в этаноле (64 мл) и воде (32 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Оставшееся твердое вещество растворяли в воде и раствор подкисляли с помощью 1н. НС1 (250 мл) до тех пор, пока не образовывался осадок. Твердое вещество отфильтровывали и затем сушили с получением 5-циклопропил-2-(4-хлорфенил)-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3карбоновой кислоты (8,7 г, количественный выход).

Стадия 11: 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Н-метил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3 карбоксамид.

К раствору 5-циклопропил-2-(4-хлорфенил)-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоновой кислоты (5 г, 11,52 ммоль) в сухом ΌΜΡ (30 мл) при 20°С добавляли ΌΙΡΕΑ (3,3 г, 25,34 ммоль) и НАТИ (гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Ы,№,№-тетраметилурония, 5,15 г, 13,5 ммоль). Спустя 15 мин по каплям добавляли 2М метиламин в ТНР (23,04 мл, 46,08 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 2 ч, после чего добавляли воду (60 мл). Смесь экстрагировали ЕА (3x200 мл), промывали водой (2x200 мл), сушили и концентрировали с получением 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (4,7 г, 97%).

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ м.д. 9.32 (Ьг. к., 1Н), 8.45 (μ, 1Н), 7.90 (ά, 2Н), 7.53 - 7.64 (т, 3Н), 7.16 (к, 1Н), 3.06 (к, 3Н), 2.83 (ά, 3Н), 2.21 - 2.37 (т, 1Н), 0.94 - 1.05 (т, 2Н), 0.64 - 0.73 (т, 2Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+ (электрораспыление)) = 419 (М+Н+).

Промежуточное соединение 2. 5-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метил-6-(метилсульфонамидо) бензофуран-3 -карбоксамид

Стадия 1: метил-2-(4-фторфенил)-5-гидрокси-1-бензофуран-3-карбоксилат.

Используя лабораторную посуду, высушенную в сушильном шкафу, в атмосфере азота безводный хлорид цинка (25 г, 183 ммоль) перемешивали в безводном метаноле (60 мл), затем нагревали до внутренней температуры 75°С. Одной порцией добавляли метил-4-фторбензоилацетат (39,6 г, 202 ммоль), а затем в течение 4 ч по каплям добавляли раствор п-бензохинона (19,83 г, 183 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (500 мл). Этот процесс осуществляли с отновременной отгонкой эфира из реакционной смеси так, чтобы реакционный объем оставался приблизительно постоянным (температура бани 140°С поддерживала внутреннюю температуру сначала равной 75°С, затем постепенно повышая до максимум 115°С). Через 2,5 ч после начала добавления бензохинона для облегчения перемешивания добавляли дополнительное количество метанола (20 мл). После того как добавление бензохинона было завершено, нагревание реакционной смеси при 100°С (внутренняя температура) продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (500 мл) и этилацетатом (800 мл). Нерастворимую твердую фазу удаляли из двухфазного раствора фильтрованием и органический слой затем отделяли, сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и выпаривали под вакуумом. Коричневый остаток суспендировали в теплом дихлорметане (приблизительно 225 мл) и смесь оставляли стоять в холодильнике в течение 18 ч. Полученную твердую фазу отфильтровывали из темно-коричневого раствора, промывали небольшим объемом дихлорметана, затем сушили под вакуумом с получением метил-2-(4фторфенил)-5-гидрокси-1-бензофуран-3-карбоксилата. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 285(М-1).

Стадия 2: метил-2-(4-фторфенил)-5-[( 1 -метилэтил)окси] -1 -бензофуран-3 -карбоксилат.

Смесь метил-2-(4-фторфенил)-5-гидрокси-1-бензофуран-3-карбоксилата (18,86 г, 65,9 ммоль), изопропилбромида (24,74 мл, 264 ммоль) и карбоната цезия (42,9 г, 132 ммоль) в сухом Ы-метил-2пирролидоне (191 мл) перемешивали при 60°С под азотом в течение 20 ч. Полученную густую суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем при быстром перемешивании добавляли 7%-ный водный раствор аммиака (200 мл). Эту смесь экстрагировали гептаном (700 мл) и затем водную фазу отделяли. К органической фазе добавляли этилацетат (приблизительно 100 мл) и полученную смесь встряхивали и затем сушили над Ыа₂8О₄ и выпаривали с получением коричневого масла, которое кристаллизовалось при стоянии в течение ночи. Этот материал перекристаллизовывали из горячего метанола и твердую фазу собирали фильтрованием, промывали метанолом и в заключение сушили под вакуумом с

- 19 024357 получением метил-2-(4-фторфенил)-5-[(1-метилэтил)окси]-1-бензофуран-3-карбоксилата. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 329 (М+1). Маточный раствор от первой перекристаллизации подвергали кристаллизации во второй раз с получением дополнительной партии метил-2-(4-фторфенил)-5-[(1-метилэтил)окси]-1бензофуран-3-карбоксилата.

Стадия 3: метил-2-(4-фторфенил)-5-[(1-метилэтил)окси]-6-нитро-1-бензофуран-3-карбоксилат.

К раствору метил-2-(4-фторфенил)-5-[(1-метилэтил)окси]-1-бензофуран-3-карбоксилата (6,16 г, 18,76 ммоль) в хлороформе (22 мл) при -15°С добавляли по каплям холодный раствор 70%-ной азотной кислоты (11 мл, 172 ммоль) в хлороформе (22 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакционную смесь промывали водой (50 мл) и органическую фазу отделяли с помощью гидрофобной фильтрационной трубки, затем выпаривали под вакуумом с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество растирали в метил-трет-бутиловом эфире (25 мл) и полученный бледно-желтый порошок отфильтровывали, промывали гептаном и сушили под вакуумом с получением метил-2-(4-фторфенил)-5[(1-метилэтил)окси]-6-нитро-1-бензофуран-3-карбоксилата. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 764 (2М+ ΝΗ₄)+.

Стадия 4: метил-2-(4-фторфенил)-5-гидрокси-6-нитро-1-бензофуран-3-карбоксилат.

К перемешиваемому раствору метил-2-(4-фторфенил)-5-[(1-метилэтил)окси]-6-нитро-1-бензофуран3-карбоксилата (5,237 г, 14,03 ммоль) в сухом дихлорметане (70 мл) при -15°С в атмосфере азота в течение 30 мин с помощью шприцевого насоса добавляли 1М раствор трихлорида бора в дихлорметане (23,85 мл, 23,85 ммоль). Темную коричнево-красную реакционную смесь выливали на лед (приблизительно 250 мл). Лед оставляли плавиться и смесь экстрагировали дихлорметаном (приблизительно 450 мл). Органическую фазу отделяли с помощью гидрофобной фильтрационной трубки и выпаривали под вакуумом с получением метил-2-(4-фторфенил)-5-гидрокси-6-нитро-1-бензофуран-3-карбоксилата.

Ή ЯМР (йб-ΌΜδΟ): δ 10.97 (1Н, Ьг. 5), 8.34 (1Н, 5), 8.07 (2Н, йй), 7.67 (1Н, 5), 7.43 (2Н, ΐ), 3.86 (3Н, 5).

Стадия 5: метил-2-(4-фторфенил)-6-нитро-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1-бензофуран-3карбоксилат.

К охлаждаемой на льду перемешиваемой смеси метил-2-(4-фторфенил)-5-гидрокси-6-нитро-1бензофуран-3-карбоксилата (4,915 г, 14,84 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (0,181 г, 1,484 ммоль) в безводном дихлорметане (130 мл) под азотом добавляли триэтиламин (3,10 мл, 22,26 ммоль), а затем ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (3,76 мл, 22,26 ммоль). Через 50 мин при 0°С добавляли воду и органический слой отделяли. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана и объединенную органическую фазу промывали 2М НС1 и водой. Органическую фазу сушили с помощью гидрофобной фильтрационной трубки и выпаривали с получением метил-2-(4-фторфенил)-6нитро-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксилата. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 481 (М+ ΝΗ,)⁺.

Стадия 6: метил-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-нитро-1-бензофуран-3-карбоксилат.

Метил-2-(4-фторфенил)-6-нитро-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1-бензофуран-3-карбоксилат (7,12 г, 15,37 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (2,19 г, 25,5 ммоль), фторид калия (3,26 г, 56,1 ммоль), бромид натрия (1,75 г, 17,01 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,85 г, 0,736 ммоль) перемешивали вместе под азотом в смеси толуола (90 мл) и воды (2,25 мл) и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу отделяли, сушили с помощью гидрофобной фильтрационной трубки и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии, элюируя силикагель градиентом 0-5% этилацетата в циклогексане. Содержащие продукт фракции выпаривали под вакуумом с получением метил-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-нитро-1-бензофуран-3-карбоксилата. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 728 (2М+ ΝΗ,)⁺.

Стадия 7: метил-6-амино-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1-бензофуран-3-карбоксилат.

Раствор метил-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-нитро-1-бензофуран-3-карбоксилата (3,175 г, 8,94 ммоль) в этилацетате (250 мл), содержащий 2М НС1 (17 капель), перемешивали с 10% палладием на углероде (0,951 г, 0,894 ммоль) в атмосфере водорода при 21°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали под вакуумом с получением темно-зеленого твердого вещества. Его растворяли в дихлорметане, промывали раствором бикарбоната натрия, отделяли с помощью гидрофобной фритты, затем выпаривали досуха и очищали посредством флэш-хроматографии, элюируя силикагель градиентом 0-30% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали под вакуумом с получением метил-6-амино-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1-бензофуран-3карбоксилата. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 326 (М+Н+).

Стадия 8: метил-6-[бис(метилсульфонил)амино] -5 -циклопропил-2-(4-фторфенил)-1 -бензофуран-3 карбоксилат.

Раствор метил-6-амино-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1-бензофуран-3-карбоксилата (1,96 г, 6,02 ммоль) и триэтиламина (2,52 мл, 18,07 ммоль) в сухом дихлорметане (40 мл) охлаждали (ледяная баня) до 0°С, затем обрабатывали метансульфонилхлоридом (1,174 мл, 15,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С (ледяная баня) в течение 2 ч. Добавляли воду (100 мл) и органическую фазу экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили с помощью гидрофобной фритты и выпаривали досуха с получением метил-6-[бис(метилсульфонил)амино]-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1-бензофуран-3-карбок- 20 024357 силата. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 482 (М+Н+).

Стадия 9: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-[(метилсульфонил)амино]-1-бензофуран-3-карбоновая кислота.

Суспензию метил-6-[бис(метилсульфонил)амино]-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-1-бензофуран-3карбоксилата (2,88 г, 5,98 ммоль) в этаноле (50 мл) и воде (25 мл) обрабатывали гидроксидом калия (6,71 г, 120 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч (суспензия переходила в раствор при нагревании). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, добавляли воду (100 мл) и раствор подкисляли с помощью 2М НС1 (50 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали 0,5М НС1, затем растворяли в метаноле. Этот раствор упаривали досуха и дважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-[(метилсульфонил)амино]-1бензофуран-3-карбоновой кислоты. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 390 (М+Н+).

Стадия 10: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3карбоксамид.

Раствор 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-[(метилсульфонил)амино]-1-бензофуран-3-карбоновой кислоты (2,52 г, 6,47 ммоль), НАТИ (2,95 г, 7,77 ммоль) и триэтиламина (1,984 мл, 14,24 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем обрабатывали метиламином (16,18 мл, 32,4 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 4 ч, в течение которых образовывался осадок. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и раствором бикарбоната натрия (200 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (150 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (200 мл), сушили с помощью гидрофобной фритты и выпаривали досуха с получением не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (элюируя градиентом 0-100% этилацетат/циклогексан, а затем 10% метанол/ дихлорметан) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в горячей смеси метанол-хлороформ (10% об./об.), преабсорбировали на силикагеле и очищали посредством флэшхроматографии (0-10% метанол/дихлорметан) с получением 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метил-6[(метилсульфонил)амино] -1 -бензофуран-3 -карбоксамида.

'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ м.д. 9.30 (Ьг 8, 1Н), 8.42 (μ, 1Н), 7.88 - 7.98 (т, 2Н), 7.60 (8, 1Н), 7.37 (!, 2Н), 7.16 (8, 1Н), 3.06 (8, 3Н), 2.83 (б, 3Н), 2.23 - 2.36 (т, 1Н), 0.93 - 1.05 (т, 2Н), 0.65 - 0.74 (т, 2Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 403 (М+Н+).

Синтез родственных соединений (примеры 1-14)

Пример 1. (2-Хлор-4-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)фенил)бороновая кислота

Стадия 1: 6-(№(3-хлор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метил-6-(метилсульфонамидо)-бензофуран-3-карбоксамида (12,5 г, 31,1 ммоль), 2-хлор-4-фторнитробензола (10,9 г, 62,1 ммоль) и карбоната калия (12,9 г, 93,0 ммоль) в 130 мл смеси 4:1 ЭМЕ/вода в герметично закрытой колбе нагревали до 100°С с перемешиванием. Идентичную реакционную смесь в количестве 12,5 г готовили во втором герметично закрытом сосуде. Реакционные сосуды выдерживали при 100°С в течение 70 ч, охлаждали до к.т. и содержимое перемешивали в течение дополнительных 18 ч. Объединенные реакционные смеси распределяли между Е!ОАс (300 мл) и водой (600 мл) и фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали двумя дополнительными порциями по 150 мл Е!ОАс. Объединенные Е!ОАс растворы промывали полунасыщенным рассолом (1х), насыщенным рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученное желто-коричневое твердое вещество перекристаллизовывали из смеси ЕЮЛс/эфир с получением указанного в заголовке соединения (22,3 г, 64%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 558 (М+Н+).

Стадия 2: 6-(№(4-амино-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3 -карбоксамид.

Раствор 6-^-(3-хлор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3-карбоксамида (11,0 г, 19,7 ммоль) в смеси 1:1 ТНР/МеОН (75 мл) подвергали гидрированию при 40 фунт-сила на кв.дюйм (280 кПа) в присутствии 5% сульфидированной платины на углероде (0,560 г). Спустя 4 ч добавляли дополнительное количество катализатора (0,250 г). Спустя еще 16 ч

- 21 024357 реакционный сосуд продували азотом, катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (10,3 г, 99%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 528 (М+Н+).

Стадия 3: 6-(Ы-(4-бром-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3 -карбоксамид.

В 1 л трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, добавляли 6-(Ы-(4-амино-3хлорфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид (10,0 г, 18,9 ммоль), а затем ацетонитрил (200 мл) и затем 48%-ную водную НВг (200 мл). Полученную густую комковатую суспензию интенсивно перемешивали в течение 30 мин с получением более однородной суспензии. Реакционный сосуд охлаждали в бане лед-вода в течение 30 мин и смесь в течение 5 мин обрабатывали раствором нитрита натрия (1,96 г, 28,4 ммоль) в воде (20 мл) посредством загрузочной воронки. Полученную желтую суспензию перемешивали в ледяной бане в течение 1,5 ч и затем в течение 5 мин обрабатывали небольшими порциями СиВг (4,1 г, 28,4 ммоль). В результате получали темнокоричневый раствор, который нагревали до 60°С (внутренняя температура) при непрерывном перемешивании. После выдерживания смеси в течение 40 мин при повышенной температуре смесь охлаждали до к.т. и вливали в быстро перемешиваемую смесь 5%-ного водного бисульфита натрия (600 мл) и ЕЮАс (800 мл). Фазы разделяли и водный раствор экстрагировали двумя дополнительными порциями по 150 мл ЕЮАс. Объединенный ЕЮАс раствор промывали 5%-ным водным бисульфитом натрия (2x150 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x300 мл), насыщенным рассолом (1x200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением желтой пены. Этот материал подвергали флэш-хроматографии (силикагель, градиент от 9:1 гексан/ЕЮАс до ЕЮАс). В процессе концентрирования чистых фракций кристаллизовалось белое твердое вещество. После концентрирования до густой суспензии смесь разбавляли 150 мл гексана и эту смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием через воронку из средней фритты и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8,55 г, 76%) в виде белого кристаллического твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 591,593(М+Н+).

Стадия 4: (2-хлор-4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенил)бороновая кислота.

В 350 мл колбу, закрытую завинчивающейся крышкой, снабженную магнитной мешалкой, добавляли 6-(Ы-(4-бром-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид (8,54 г, 14,4 ммоль), бис(пинаколато)дибор (18,3 г, 72,1 ммоль), ацетат калия (7,08 г, 72,1 ммоль), комплекс РЦ(И)(Црр1)С1₂ и дихлорметана (0,589 г, 0,721 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (150 мл). Смесь продували азотом в течение 10 мин. Сосуд герметично закрывали и нагревали на масляной бане при 80°С с перемешиванием. Через 4 ч смесь охлаждали до к.т. и разбавляли ЕЮАс (400 мл). Полученный черный раствор промывали водой (2х), насыщенным рассолом (1х) и сушили над сульфатом натрия. В процессе перемешивания с сульфатом натрия добавляли целит для облегчения удаления нерастворимого черного материала, который оставался суспендированным в растворе. Смесь фильтровали через среднюю фритту с получением золотисто-коричневого фильтрата, который концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 300 мл ΤΗΡ и полученный раствор охлаждали в бане лед-вода. Раствор обрабатывали 1н. водной НС1 (120 мл), а затем перйодатом натрия (46,3 г, 216 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли нагреваться до к.т. Через 18 ч смесь распределяли между водой и ЕЮАс и фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенный ЕЮАс раствор промывали 5%-ным водным бисульфитом натрия (4х), насыщенным рассолом (2х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток подвергали флэш-хроматографии (силикагель, 2-частный градиент: от ЭСМ до ЕЮАс за 15 мин, затем заменяли растворители на А, представляющий собой смесь 9:1 ЭСМ/МеОН. В, представляющий собой ЭСМ; градиент от 100% В до 65% А за 4 мин, затем 65% А изократическое элюирование в течение 15 мин) с получением светлой желто-коричневой пены (7,28 г). Этот материал растворяли в ацетонитриле (75 мл) и раствор перемешивали с быстрым капельным добавлением 0,25н. водной НС1 (175 мл) на протяжении периода времени 20 мин. Полученную белую суспензию перемешивали при к.т. Спустя 2 ч твердое вещество собирали фильтрованием через воронку из средней фритты. Осадок на фильтре промывали водой (2х), сушили отсасыванием на воздухе в течение 30 мин и затем сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (5,90 г, 74%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ м.д. 7.90 - 7.97 (т, 2Н), 7.85 (5, 1Н), 7.29 - 7.41 (т, 4Н), 7.26 (ΐ, 2Н), 3.34 (5, 3Н), 2.95 (5, 3Н), 2.07 - 2.17 (т, 1Н), 0.69 - 1.08 (т, 3Н), 0.49 (Ьг 5, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 557 (М+Н⁺).

Пример 2. (2-Хлор-4-(Ы-(2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)фенил)бороновая кислота

- 22 024357

Стадия 1: 6-(Ы-(3-хлор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Нметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-(метилсульфонамидо)-бензофуран-3-карбоксамида (2,00 г, 4,77 ммоль), 2-хлор-4-фторнитробензола (1,68 г, 9,55 ммоль) и карбоната калия (1,98 г, 14,3 ммоль) в смеси 4:1 ΌΜΕ/вода (20 мл) в герметично закрытом сосуде при перемешивании нагревали до 100°С. Через 18 ч смесь обрабатывали дополнительной порцией 2,00 г карбоната калия, нагревали при 100°С в течение еще 15 ч и затем перемешивали при к.т. в течение 3 суток. Смесь распределяли между ЕЮАс и водой. После разделения фаз водную часть экстрагировали двумя дополнительными порциями ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс растворы промывали водой (2х), рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный материал подвергали флэшхроматографии (силикагель, градиент от Ό0Μ до 7:3 ЭСМ/ЕЮДс) с получением липкой желтой пены. Этот материал подвергали кристаллизации из смеси гексан/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г, 65%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР') = 574 (М+Н+).

Стадия 2: 6-(Ы-(4-амино-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Хметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Раствор 6-(Х-(3-хлор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Хметилбензофуран-3-карбоксамида (0,500 г, 0,870 ммоль) в смеси 3:1 МеОН/ТНР (30 мл) подвергали гидрированию при 45 фунт-сила на кв.дюйм (310,3 кПа) в присутствии 5% сульфидированной платины на углероде (50 мг). Через 18 ч реакционный сосуд продували азотом, катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 95%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 544 (М+Н+).

Стадия 3: 6-(К-(4-бром-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Ыметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Перемешиваемую суспензию 6-(Ы-(4-амино-3 -хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5 циклопропил-Х-метилбензофуран-3-карбоксамида (0,421 г, 0,773 ммоль) в 25 мл ацетонитрила обрабатывали 25 мл 48%-ной водной НВг и полученную суспензию охлаждали в бане лед-вода. К смеси добавляли раствор нитрита натрия (0,056 г, 0,812 ммоль) в 2 мл воды. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли дополнительную порцию 14 мг нитрита натрия в 1 мл воды. После перемешивания при 0°С в течение еще 30 мин смесь обрабатывали СиВг (0,130 г, 0,906 ммоль) четырьмя порциями в течение 5 мин. Смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин и затем охлаждали до к.т. Смесь распределяли между ЕЮАс и 5%-ным водным бисульфитом натрия. ЕЮАс раствор промывали 5%-ным водным бисульфитом натрия (2х), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2х), рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, градиент от гексана до 3:7 гексан/ЕЮАс) с последующей перекристаллизацией из смеси гексан/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (0,212 г, 45%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 609 (М+Н+).

Стадия 4: (2-хлор-4-(Ы-(2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)фенил)бороновая кислота.

Смесь 6-(К-(4-бром-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (0,205 г, 0,337 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,428 г, 1,69 ммоль), ацетата калия (0,165 г, 1,69 ммоль) и комплекса Ρά(11)(άρρί)Ο₂ и дихлорметана (0,0138 г, 0,017 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (4 мл) в герметично закрываемой пробирке продували азотом в течение 10 мин. Сосуд герметизировали и при перемешивании нагревали при 80°С в масляной бане. Через 4 ч смесь охлаждали до к.т. и разбавляли ЕЮАс. Полученный раствор промывали водой (2х), насыщенным рассолом (1х) и сушили над сульфатом натрия. В процессе перемешивания с сульфатом натрия добавляли целит для облегчения удаления нерастворимого черного материала, который оставался суспендированным в растворе. Смесь фильтровали через среднюю фритту с получением золотисто-коричневого фильтрата, который концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл ТНР и полученный раствор охлаждали на бане лед-вода. Раствор обрабатывали 1н. водной НС1 (4 мл), а затем перйодатом натрия (1,08 г, 5,05 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли нагреваться до к.т. Спустя 18 ч смесь распределяли между водой и ЕЮАс и фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные ЕЮАс растворы промывали 5%-ным водным бисульфитом натрия

- 23 024357 (4х), насыщенным рассолом (2х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток подвергали флэш-хроматографии (силикагель, 2-частный градиент: от ΌΟΜ до ЕЮЛс за 15 мин, затем растворители заменяли на А = 9:1 ЭСМ/МеОН, В = ΌΟΜ; градиент от 100% В до 65% А за 4 мин, затем 65% А изократическое элюирование в течение 15 мин) с получением светлой желто-коричневой пены (0,142 г). Этот материал растворяли в ацетонитриле (3 мл) и раствор перемешивали при капельном добавлении 0,25н. водной НС1 (10 мл) в течение периода времени 20 мин. Полученную белую суспензию перемешивали при к.т. Через 2 ч твердое вещество собирали фильтрованием через воронку из средней фритты. Осадок на фильтре промывали водой (2х), сушили отсасыванием на воздухе в течение 30 мин и затем сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (0,119 г, 62%) в виде белого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ м.д. 8.50 (д, 1Н), 8.32 (к, 2Н), 8.11 (8, 1Н), 7.92 (ά, 2Н), 7.62 (ά, 2Н), 7.30 - 7.45 (т, 3Н), 7.19 (к, 1Н), 3.40 (8, 3Н), 2.83 (ά, 3Н), 2.06 - 2.16 (т, 1Н), 0.72 - 1.07 (т, 3Н), 0.52 (Ьг к, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 573 (М+Н+).

Пример 3. 4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метил-

Стадия 1: 6-(К-(4-бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-1-бензофуран-3карбоксамид (500 мг, 1,244 ммоль), 4-бромфенилбороновой кислоты (1,5 г, 7,464 ммоль), моногидрата ацетата меди(11) (372 мг, 1,866 ммоль), триэтиламина (252 мг, 2,488 ммоль) и 4 А молекулярных сит (1 д) в дихлорметане (160 мл) перемешивали в течение 2 суток. Раствор фильтровали, концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией с получением 6-(Ы-(4-бромфенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамида (180 мг, 0,323 ммоль, 26%-ный выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 557, 559 (М+Н+).

Стадия 2: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Х-метил-6-(Х-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамид

Суспензию 6-(Х-(4-бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Х-метилбензофуран-3-карбоксамида (150 мг, 0,269 ммоль), ацетата калия (80 мг, 0,807 ммоль), бис(пинаколато)дибора (205 мг, 0,807 ммоль) и комплекса Ρά(άρρί)Ο₂ и дихлорметана (22 мг, 0,027 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) выдерживали при 95°С с перемешиванием в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией с получением 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Х-метил-6-(Х-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (152 мг, 0,251 ммоль, 94%ный выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 605 (М+Н+).

Стадия 3: 4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенилбороновая кислота.

Суспензию 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Х-метил-6-(Х-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (152 мг, 0,251 ммоль), бензолбороновой кислоты на полимерной подложке (480 мг, 1,255 ммоль) и водной 5н. НС1 (0,35 мл, 1,757 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор фильтровали, концентрировали досуха и очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 4-(Ν(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенилбороновой кислоты (45 мг, 0,086 ммоль, 34%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (метанолД₄) δ: 7.98 (ά, 1Н), 7.96 (ά, 1Н), 7.87 (8, 1Н), 7.66 (ά, 2Н), 7.46 (ά, 2Н), 7.32 - 7.26 (т, 3Н), 3.33 (к, 3Н), 2.99 (к, 3Н), 2.22-2.18 (т, 1Н), 1.10 - 0.37 (т, 4Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 523 (М+Н+).

Пример 4. 3-А-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенилбороновая кислота

- 24 024357

Стадия 1: 6-(№(3-бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метилбензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метил-6-[(метилсульфонил)амино]-1-бензофуран-3карбоксамида (500 мг, 1,24 ммоль), 3-бромфенилбороновой кислоты (1,5 г, 7,46 ммоль), моногидрата ацетата меди(11) (372 мг, 1,87 ммоль), триэтиламина (252 мг, 2,49 ммоль), 4 А молекулярных сит (1 д) в дихлорметане (160 мл) перемешивали в течение 2 суток. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией с получением 6-^-(3-бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамида (270 мг, 0,48 ммоль, 39%-ный выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР') = 557, 559 (М+Н+).

Стадия 2: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метил-6-^-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамид.

Суспензию 6-^-(3-бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамида (240 мг, 0,43 ммоль), ацетата калия (128 мг, 1,29 ммоль), бис(пинаколато)дибора (328 мг, 1,29 ммоль) и комплекса Рб(брр£)С1₂ и дихлорметана (35 мг, 0,043 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) выдерживали при 95°С с перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией с получением 5-циклопропил-2-(4фторфенил)^-метил-6-^-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо) бензофуран-3-карбоксамида (269 мг, 0,45 ммоль, 92%-ный выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 605 (М+Н+).

Стадия 3: 3-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенилбороновая кислота.

Суспензию 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метил-6-^-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (269 мг, 0,45 ммоль), бензолбороновой кислоты на полимерной подложке (770 мг, 2,23 ммоль), водной 5н. НС1 (0,62 мл, 3,12 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали досуха и очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 3^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенилбороновой кислоты (41 мг, 0,078 ммоль, 17%-ный выход ) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (метанол-б₄) δ 7.99 - 7.95 (т, 2Н), 7.94 (5, 1Н), 7.77 - 7.38 (т, 4Н), 7.32 - 7.25 (т, 3Н), 3.32 (5, 3Н), 2.98 (5, 3Н), 2.29 - 2.25 (т, 1Н), 1.10 - 0.37 (т, 4Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 523 (М+Н+).

Пример 5. 4-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)-бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-фторфенилбороновая кислота

Стадия 1: 5-циклопропил-6-^-(3-фтор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)^метилбензофуран-3 -карбоксамид.

Суспензию 2,4-дифтор-1-нитробензола (261 мг, 1,64 ммоль) и 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метил-6-[(метилсульфонил)амино]-1-бензофуран-3-карбоксамида (600 мг, 1,49 ммоль) в диметоксиэтане (0,8 мл) и воде (0,2 мл) обрабатывали карбонатом калия (616,86 мг, 4,47 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением 5-циклопропил-6-(№(3-фтор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамида (230 мг, 0,43 ммоль, 29%-ный выход) в виде желтого порошка. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 542 (М+Н⁺).

Стадия 2: 6-^-(4-амино-3-фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 5-циклопропил-6-^-(3-фтор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)^- 25 024357 метилбензофуран-3-карбоксамида (230 мг, 0,43 ммоль) и хлорида олова (291 мг, 1,29 ммоль) в этилацетате (5 мл) и этаноле (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией с получением 6-^-(4-амино-3-фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамида (200 мг, 0,39 ммоль, 90%-ный выход) в виде желтого порошка. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР') = 512 (М+Н+).

Стадия 3: 6-^-(4-бром-3-фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^метилбензофуран-3 -карбоксамид.

Суспензию 6-^-(4-амино-3-фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^метилбензофуран-3-карбоксамида (200 мг, 0,39 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и водном растворе бромистого водорода (5 мл) при 0°С с перемешиванием в течение 0,5 ч обрабатывали водным раствором нитрита натрия (29,6 мг, 0,43 ммоль). Затем к раствору порциями при 0°С добавляли бромид меди (64,3 мг, 0,45 ммоль) и нагревали до начала флегмообразования в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией с получением 6-^-(4-бром-3-фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамида (140 мг, 0,24 ммоль, 61%-ный выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (т/ζ, ЭР+) = 575, 577 (М+Н+).

Стадия 4: 5-циклопропил-6-^-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Суспензию 6-^-(4-бром-3-фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3-карбоксамида (140 мг, 0,24 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (914 мг, 3,60 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) обрабатывали РбС1₂(бррГ) (19,6 мг, 0,024 ммоль), ацетатом калия (47,04 мг, 0,48 ммоль) и выдерживали под Ν2 с перемешиванием при 90°С в течение 4 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией с получением 5-циклопропил-6-^-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфон-амидо)-2-(4-фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамида (140 мг, 0,22 ммоль, 56%ный выход ) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 623 (М+Н+).

Стадия 5: 4-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-фторфенилбороновая кислота.

Раствор 5-циклопропил-6-^-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамида (140 мг, 0,22 ммоль) и 1н. водной НС1 (2 мл) в безводном ТНР (10 мл) обрабатывали бензолбороновой кислотой на полимерной подложке (5000 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха и очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 4-(Ν-(5циклопропил-2-(4-фторфенил)-3 -(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-фторфенилбороновой кислоты (50 мг, 0,092 ммоль, 42%-ный выход ) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, метанол-б₄) δ 7.96 (бб, 2Н), 7.83 (5, 1Н), 7.45-7.15 (т, 6Н), 3.43 (5, 3Н), 2.96 (5, 3Н), 2.12 (т, 1Н), 1.01 -0.52 (т, 4Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 541 (М+Н+).

Пример 6. 4-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-3 -фторфенилбороновая кислота

Стадия 1: 5-циклопропил-6-^-(2-фтор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метил-6-[(метилсульфонил)амино]-1-бензофуран-3карбоксамида (402 мг, 1 ммоль), 1,2-дифтор-4-нитробензола (318 мг, 2 ммоль) и карбоната калия (414 мг, 3 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) и воде (5 мл) нагревали при 100°С в течение 48 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией с получением 5-циклопропил-6-^-(2-фтор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамида (420 мг, 0,77 ммоль, 77%-ный выход) в

- 26 024357 виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР') = 542 (М+Н+).

Стадия 2: 6-(Ы-(4-амино-2-фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Мметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Суспензию 5-циклопропил-6-(Ы-(2-фтор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-Мметилбензофуран-3-карбоксамида (420 мг, 0,77 ммоль) и дигидрата хлорида олова(П) (519 мг, 2,31 ммоль) в этилацетате (15 мл) и этаноле (15 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией с получением 6-(Ы-(4-амино-2фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (360 мг, 0,7 ммоль, 91%-ный выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 512 (М+Н+).

Стадия 3: 6-(Ы-(4-бром-2-фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Мметилбензофуран-3 -карбоксамид.

К раствору 6-(Ы-(4-амино-2-фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Мметилбензофуран-3-карбоксамида (360 мг, 0,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли бромистоводородную кислоту (5 мл, 40%-ный раствор в воде), а затем нитрит натрия (49 мг, 0,77 ммоль в 2 мл воды) по каплям при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин добавляли бромид меди (115 мг, 0,8 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха и очищали колоночной хроматографией с получением 6-(К-(4-бром-2-фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3-карбоксамида (240 мг, 0,42 ммоль, 60%-ный выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 575, 577 (М+Н+).

Стадия 4: 5-циклопропил-6-(Ы-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Суспензию 6-(Ы-(4-бром-2-фторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Мметилбензофуран-3-карбоксамида (240 мг, 0,42 ммоль), ацетата калия (123 мг, 1,26 ммоль), бис(пинаколато)дибора (533 мг, 2,1 ммоль) и РДС1₂(ДррГ) (68,5 мг, 0,084 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) нагревали при 100°С под азотом при перемешивании в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением 5циклопропил-6-(Ы-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (200 мг, 0,32 ммоль, 76%-ный выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 623 (М+Н+).

Стадия 5: 4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)-бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-3 -фторфенилбороновая кислота.

Суспензию 5-циклопропил-6-(Ы-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (200 мг, 0,32 ммоль), бензолбороновой кислоты на полимерной подложке (600 мг, 1,60 ммоль) и 5н. водной НС1 (0,45 мл, 2,24 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор фильтровали, концентрировали досуха и очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-3фторфенилбороновой кислоты (61 мг, 0,11 ммоль, 35%-ный выход ) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (метанол-Д₄) δ 8.03 (5, 1Н), 7.97 - 7.79 (т, 2Н), 7.57 (ДД, 3Н), 7.24 (ДД, 3Н), 3.29 (5, 3Н), 2.94 (5, 3Н), 2.42 (5, 1Н), 1.00 (Д, 2Н), 0.69 (5, 2Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 541 (М+Н+).

Пример 7. 4-(Ы-(2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-фторфенилбороновая кислота

Стадия 1: 6-(Я-(4-(бензилокси)-3 -фторфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилЫ-метилбензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Ы-метил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (2,0 г, 4,77 ммоль), (4-(бензилокси)-3-фторфенил)бороновой кислоты (1,762 г, 7,16 ммоль), Си(ОАс)₂ (1,301 г, 7,16 ммоль), триэтиламина (3,33 мл, 23,87 ммоль) и порошкообразных 3 А молекулярных сит (2 §) в СН₂С1₂ (60 мл) перемешивали в колбе, открытой для доступа воздуха и снабженной осушительной трубкой. Через 12 ч смесь обрабатывали дополнительными количествами (4-(бензилокси)-3- 27 024357 фторфенил)бороновой кислоты (1,762 г, 7,16 ммоль) и Си(ОАс)₂ (1,301 г, 7,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Смесь разбавляли СН₂С1₂, фильтровали через целит и темно-коричневый фильтрат концентрировали досуха. Неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-4% ЕЮАс/СН₂С1₂) с получением целевого соединения, которое далее очищали посредством флэш-хроматографии на элюируемом силикагеле (0-40% ЕЮАс/гексан) с получением целевого соединения в виде светло-желто-коричневого твердого вещества (406 мг, 14%). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 619 (М+Н+).

Стадия 2: 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-(Ы-(3-фтор-4-гидроксифенил)метилсульфонамидо)-Нметилбензофуран-3 -карбоксамид.

6-(Ы-(4-(Бензилокси)-3-фторфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Нметилбензофуран-3-карбоксамид (350 мг, 0,565 ммоль) растворяли в этилацетате (8,0 мл) и этаноле (8,0 мл). Добавляли 10% Ρά/С (30,1 мг, 0,283 ммоль), а затем Н₂ (1 атм, баллон). Смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали досуха и дважды ополаскивали гексаном с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 529 (М+Н+).

Стадия 3: 4-(Я-(2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-фторфенил-трифторметансульфонат.

Т£₂О (0,157 мл, 0,930 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) по каплям добавляли к суспензии 2-(4-хлорфенил)-5циклопропил-6-(Ы-(3-фтор-4-гидроксифенил)метилсульфонамидо)-Н-метилбензофуран-3-карбоксамида (328 мг, 0,620 ммоль) и пиридина (0,251 мл, 3,10 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) под Ν₂ при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли воду. Смесь экстрагировали СН₂С1₂ и объединенные органические фазы сушили над М$О₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством флэш-хроматографии на элюируемом силикагеле (0-40% ЕЮАс/гексан) с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (410 мг, 83%-ный выход). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 661 (М+Н+).

Стадия 4: 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-^-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-^метилбензофуран-3-карбоксамид.

Смесь 4-^-(2-(4-хлорфенил)-5 -циклопропил-3 -(метилкарбамоил)-бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-фторфенил-трифторметансульфоната (170 мг, 0,257 ммоль), ацетата калия (76 мг, 0,772 ммоль), бис(пинаколато)дибора (98 мг, 0,386 ммоль) и аддукта РйС1₂(брр£)-СН₂С1₂ (10,50 мг, 0,013 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) нагревали при 80°С в герметично закрытой пробирке под Ν₂ в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и фильтровали через набивку из силикагеля и целита. Фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенного продукта в виде желто-коричневой пены, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 639 (М+Н⁺).

Стадия 5: (4-(№(2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-фторфенил)бороновая кислота.

Перйодат натрия (549 мг, 2,57 ммоль) добавляли к смеси 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-6-^-(3фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-^метилбензофуран-3карбоксамида (164 мг, 0,257 ммоль) в ТНР (6 мл) и 1н. НС1 (3,21 мл, 3,21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли ЕЮАс и воду. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х) и объединенные органические фазы промывали 10%-ным водн. №₂8₂О₃, рассолом, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (МеСМН₂О с 0,1% ТРА (трифторуксусная кислота)) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (80 мг, 56%).

'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆) δ м.д. 8.52 (μ, 1Н), 8.23 (Ьг. 5., 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.94 (ά, 2Н), 7.64 (ά, 2Н), 7.55 (ΐ, 1Н), 7.22 (5, 1Н), 7.11 (5, 1Н), 7.07 - 7.10 (т, 1Н), 3.45 (5, 4Н), 2.85 (ά, 3Н), 2.04 - 2.15 (т, 1Н), 1.00 (Ьг. 5., 1Н), 0.82 (ά, 2Н), 0.54 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 557 (М+Н+).

Пример 8. 6-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)пиридин-3 -илбороновая кислота

Стадия 1: 6-(№(5-бромпиридин-2-ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3 -карбоксамид.

- 28 024357

К раствору 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-1-бензофуран-3карбоксамида (400 мг, 1,00 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) при 0°С добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,5 мл, 1,50 ммоль). Через 1 ч добавляли 5-бром-2-фторпиридин (350 мг, 2,00 ммоль) и поддерживали перемешивание при 80°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией с получением 6-(Ы-(5-бромпиридин2-ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Х-метилбензофуран-3-карбоксамида (430 мг, 0,775 ммоль, 77,5%-ный выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР') = 559 (М+Н+).

Стадия 2: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Х-метил-6-(Х-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метилсульфонамидо)-бензофуран-3-карбоксамид.

Суспензию 6-(Ы-(5-бромпиридин-2-ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Хметилбензофуран-3-карбоксамида (400 мг, 0,72 ммоль), ацетата калия (210 мг, 2,14 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2721 мг, 10,71 ммоль) и РбС1₂(брр£) (58 мг, 0,071 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) в толстостенном стеклянном сосуде для работы под давлением выдерживали при 90°С с перемешиванием в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтраты концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6(Ы-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метилсульфонамидо)бензофуран-3карбоксамида (320 мг, 0,53 ммоль, 74%-ный выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 606 (М+Н⁺).

Стадия 3: 6-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)пиридин-3 -ил)бороновая кислота.

Суспензию 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Х-метил-6-(Х-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (320 мг, 0,53 ммоль), бензолбороновой кислоты на полимерной подложке (862 мг, 2,65 ммоль) и 5н. водной НС1 (0,74 мл, 3,78 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор фильтровали, концентрировали досуха и очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 6-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо) пиридин-3-ил)бороновой кислоты (80 мг, 0,153 ммоль, 29%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (300 МГц, метанол-б₄) δ 8.36 (5, 1Н), 7.72 (т, 3Н), 7.57 (5, 1Н), 7.25 - 7.1 (т, 3Н), 6.90 - 6.87 (т, 1Н), 3.59 (5, 3Н), 3.03 (5, 3Н), 2.13 - 2.09 (т, 1Н), 1.07 - 1.03 (т, 2Н), 0.70 (т, 2Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 524 (М+Н⁺).

Пример 9. (4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)-бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-(дифторметил)фенил)бороновая кислота

Стадия 1: 2-(дифторметил)-4-фтор-1-нитробензол.

Трифторид диэтиламиносеры (0,78 мл, 5,91 ммоль) медленно добавляли к 0°С раствору 5-фтор-2нитробензальдегида (1 г, 5,91 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С, 2,5 ч при комнатной температуре, охлаждали до 0°С и гасили путем медленного добавления насыщенного водного ЫаНСО₃. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и упаривали с получением 2-(дифторметил)-4-фтор-1нитробензола (1,13 г, количеств.) в виде коричневой жидкости.

' Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 8.26 (бб, 1Н), 7.60 (бб, 1Н), 7.28 - 7.56 (т, 2Н).

Стадия 2: 5-циклопропил-6-(Ы-(3-(дифторметил)-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Раствор 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (1,00 г, 2,49 ммоль), 2-(дифторметил)-4-фтор-1-нитробензола (1,13 г, 5,91 ммоль) и К₂СО₃ (0,85 г, 6,15 ммоль) в НМРА (гексаметилфосфорамид) (6,2 мл) перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (0-80% ЕЮЛс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, 97%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 574,3 (М+Н⁺).

- 29 024357

Стадия 3: 6-(Ы-(4-амино-3-(дифторметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Раствор 5-циклопропил-6-^-(3-(дифторметил)-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамида (1,45 г, 2,53 ммоль) и 10% Рй/С (каталитическое количество) в МеОН (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода (20 фунт-сила на кв.дюйм (138 кПа)) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (050% ΕίΟΑс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (0,87 г, 63%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР') = 544,3 (М+Н+).

Стадия 4: 6-(Ы-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Нитрит натрия (0,12 г, 1,75 ммоль) добавляли к 0°С раствору 6-^-(4-амино-3(дифторметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3карбоксамида (0,87 г, 1,59 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и водн. 4Βγ (48%) (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли бромид меди (Ι) (0,27 г, 1,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 2 ч и разбавляли ΕίΟΑс и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (№₂8О₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (0-50% ΕίΟΑс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 39%) в виде белой пены. ЖХМС (т/ζ, ЭР+) = 607, 609 (М+Н+).

Стадия 5: (4-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-(дифторметил)фенил)бороновая кислота.

Раствор 6-^-(4-бром-3-(дифторметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамида (0,20 г, 0,33 ммоль), ацетата калия (0,13 г, 1,32 ммоль), аддукта РйС1₂(йрр£)-СН₂С1₂ (0,027 г, 0,033 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (0,25 г, 0,99 ммоль) в 1,4диоксане (4,12 мл) дегазировали, продували азотом и нагревали при 80°С в течение 3 ч 45 мин. Реакционную смесь разбавляли ΕίОΑс и водой, фильтровали через целит и упаривали. Коричневый остаток растворяли в 10 мл ТНР и 5 мл 1М НС1. Добавляли Ν;·ι1Ο.·ι (0,56 г, 2,63 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 1 ч и разбавляли ΕίΟΑс и водой. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили (№₂8О₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией с обращенной фазой (5-100% СН₃СХ/Н₂О (муравьиная кислота (0,1%))) с получением указанного в заголовке соединения (0,085 г, 45%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, метан ол-й₄) δ м.д. 7.90 -7.97 (т, 2Н), 7.87 (5, 1Н), 7.43 - 7.61 (т, 3Н), 7.30 (5, 1Н),

7.21 - 7.29 (т, 2Н), 6.65 - 7.01 (т, 1Н), 3.33 (5, 3Н), 2.94 (5, 3Н), 2.08 - 2.21 (т, 1Н), 0.35 - 1.10 (т, 4Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 573,3 (М+Н+).

Пример 10. (4-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-(трифторметил)фенил)бороновая кислота

Стадия 1: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Х-метил-6-^-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамид.

Раствор 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (1,00 г, 2,49 ммоль), 4-фтор-1-нитро-2-(трифторметил)бензола (1,04 г, 4,97 ммоль), К₂СО₃ (1,03 г, 7,45 ммоль) в НМРА (6,2 мл) перемешивали при 60°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли ΕίΟΑс и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (№₂8О₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (0-50% ΕίΟΑс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г, 93%) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 592,2 (М+Н+).

Стадия 2: 6-(Х-(4-амино-3-(трифторметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Раствор 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Х-метил-6-^-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (1,37 г, 2,31 ммоль) и 10% Рй/С (каталитическое количество) в МеОН (23 мл) перемешивали в атмосфере водорода (10 фунт-сила на кв.дюйм (69 кПа)) в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (050% ΕίΟΑс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, количеств.) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 562,3 (М+Н+).

Стадия 3: 6-(Ы-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4- 30 024357 фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Нитрит натрия (0,18 г, 2,55 ммоль) добавляли к 0°С раствору 6-(Ы-(4-амино-3(трифторметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3карбоксамида (1,3 г, 2,32 ммоль) в ацетонитриле (14 мл) и водн. НВг (48%) (14 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли бромид медиД) (0,40 г, 2,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч и разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (№₂8Ο₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 73%) в виде белой пены. ЖХМС (т/ζ, ЭР+) = 625,2, 627,2 (М+Н+).

Стадия 4: (4-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-(трифторметил)фенил)бороновая кислота.

Раствор 6-(Л(4-бром-3-(трифторметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Н-метилбензофуран-3-карбоксамида (0,20 г, 0,32 ммоль), ацетата калия (0,13 г, 1,28 ммоль), аддукта Ρ^^όρρ^^^^ (0,026 г, 0,032 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,24 г, 0,96 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) дегазировали, продували азотом и нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой, фильтровали через целит и упаривали. Коричневый остаток растворяли в 10 мл ТНР и 5 мл 1М НС1. Добавляли Nа1Ο₄ (0,64 г, 3,20 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 3 ч и разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили (№₂8Ο₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией с обращенной фазой (5-100% СНзСЫ/Н^ (муравьиная кислота (0,1%))) с получением указанного в заголовке соединения (0,092 г, 49%) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-Д₄) δ м.д. 7.85 - 8.00 (т, 3Н), 7.59 - 7.72 (т, 2Н), 7.47 (ά, 1Н), 7.29 - 7.34 (т, 1Н), 7.20 - 7.29 (т, 2Н), 3.35 (з, 3Н), 2.94 (з, 3Н), 2.12 (ΐΐ, 1Н), 0.28 - 1.10 (т, 4Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 591,3 (М+Н+).

Пример 11. (4-(Л(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2,6-дифторфенил)бороновая кислота

Стадия 1: 5-циклопропил-6-(Л(3,5-дифтор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Раствор 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (1,00 г, 2,49 ммоль), 1,3,5-трифтор-2-нитробензола (0,91 г, 5,11 ммоль), ЮСЮ-, (1,06 г, 7,67 ммоль) в НМРА (7 мл) перемешивали при 50°С в течение 8 ч. Добавляли дополнительную порцию 1,3,5трифтор-2-нитробензола (0,91 г, 5,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение еще 15 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ν;·ι₂8Ο,|), фильтровали и упаривали. Остаток переносили в смесь СН₂С1₂:ацетон (1:1). Желаемый изомер выпадал в осадок и его собирали вакуумным фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,92 г, 65%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 560,2 (М+Н).

Стадия 2: 6-(Ы-(4-амино-3,5-дифторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)Ν-метилбензофуранО -карбоксамид.

Раствор 5-циклопропил-6-(Л(3,5-дифтор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3-карбоксамида (0,65 г, 1,16 ммоль) и хлорида олова(П) (0,66 г, 3,49 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) и этаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой и суспензию фильтровали через целит. Органический слой сушили (№₂8Ο₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (0,34 г, 55%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 530,2 (М+Н⁺).

Стадия 3: 6-(Ы-(4-бром-3,5-дифторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Нметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Нитрит натрия (0,034 г, 0,49 ммоль) добавляли к 0°С раствору 6-(Л(4-амино-3,5дифторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (0,235 г, 0,444 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и водн. НВг (48%) (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли бромид медиД) (0,076 г, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч и разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (№₂8Ο₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (0-50%

- 31 024357

ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (0,094 г, 36%) в виде белой пены. ЖХМС (т/ζ, ЭР+) = 593,2, 595,2 (М+Н+).

Стадия 4: (4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2,6-дифторфенил)бороновая кислота.

Раствор 6-(Ы-(4-бром-3,5-дифторфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Нметилбензофуран-3-карбоксамида (0,093 г, 0,157 ммоль), ацетата калия (0,062 г, 0,627 ммоль), аддукта РйС1₂(йрр£)-СН₂С1₂ (0,013 г, 0,016 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,080 г, 0,31 ммоль) в 1,4-диоксане (1,6 мл) дегазировали, продували азотом и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой, фильтровали через целит и упаривали. Коричневый остаток растворяли в 5 мл ТНР и 2,5 мл 1М НС1. Добавляли Ыа1О₄ (0,27 г, 1,25 ммоль) и суспензию перемешивали в течение 2,5 ч и разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией с обращенной фазой (5-100% СН₃СЫ/Н₂О (муравьиная кислота (0,1%))) с получением указанного в заголовке соединения (0,017 г, 19%) в виде белого твердого вещества.

^!Н ЯМР (400 МГц, метан ол-ф) δ м.д. 7.91 -7.98 (т, 2Н), 7.79 (к, 1Н), 7.34 (к, 1Н), 7.20 - 7.29 (т, 2Н), 6.82 - 6.92 (т, 2Н), 3.38 (8, 3Н), 2.95 (8, 3Н), 2.01 - 2.11 (т, 1Н), 0.70 - 1.07 (т, 3Н), 0.54 (Ьг. к., 1Н). ЖХМС (т/ζ, ЭР+) = 559,3 (М+Н+).

Пример 12. (2-Циано-4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)фенил)бороновая кислота

Стадия 1: 6-(К-(3-циано-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 5-фтор-2-нитробензонитрила (1,280 мл, 11,18 ммоль), 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (3,0 г, 7,45 ммоль) и К₂СО₃ (3,09 г, 22,36 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и воде (7,5 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, фильтровали и не совсем белое твердое вещество промывали водой, а затем сушили в вакууме с получением неочищенного целевого продукта в виде желтого твердого вещества (чистота 80%, 3,9 г, 76%). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 549 (М+Н⁺).

Стадия 2: 6-(К-(4-амино-3-цианофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Мметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Раствор Ыа₂8₂О₄ (7,24 г, 41,6 ммоль) в воде (70 мл) по каплям добавляли к раствору 6-(Ы-(3-циано4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (3,8 г, 6,93 ммоль) в ТНР при комнатной температуре под Ν₂. Смесь перемешивали в течение ночи. К смеси добавляли Н₂О и затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Ыа₂8О₄. После концентрирования неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% ЕЮАс в ЭСМ. с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (2,67 г, 74,3%). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 519 (М+Н+).

Стадия 3: 6-(Ы-(4-бром-3-цианофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Мметилбензофуран-3 -карбоксамид.

трет-ВиЯО₂ (0,859 мл, 7,23 ммоль) по каплям добавляли к раствору СиВг₂ (1,292 г, 5,79 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Смесь нагревали до 50°С в течение 10 мин, а затем порциями добавляли суспензию 6-(Ы-(4-амино-3-цианофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Н-метилбензофуран-3-карбоксамида (1,5 г, 2,89 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) к полученному ранее раствору. Смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили охлажденной льдом 1н. НС1 и затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали 10%-ным Ыа₂8₂О₃ и рассолом и затем сушили над Ыа₂8О₄. После концентрирования неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% ЕЮАс в ЭСМ, с получением целевого продукта в виде белой пены (1,18 г, 70%). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 583 (М+Н+).

Стадия 4: 6-(М-(3-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Смесь 6-(Ы-(4-бром-3-цианофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Н-метилбензофуран-3-карбоксамида (100 мг, 0,172 ммоль), ацетата калия (67,4 мг, 0,687 ммоль),

- 32 024357 бис(пинаколато)дибора (87 мг, 0,343 ммоль) и дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(11) (12,67 мг, 0,017 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) выдерживали при 90°С в герметично закрытой пробирке под Ν2 в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, фильтровали через набивку из силикагеля и целита и затем концентрировали досуха с получением неочищенного продукта в виде желто-коричневой пены, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР') = 630 (М+Н+).

Стадия 5: (2-циано-4-(И-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)фенил)бороновая кислота.

Неочищенный 6-(И-(3-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид (108 мг, 0,172 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4,0 мл). Добавляли 1М НС1 (2,059 мл, 1,029 ммоль), а затем перйодат натрия (294 мг, 1,373 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2х). Органическую фазу промывали 10%-ным водн. Иа₂8₂О₃, рассолом и сушили над Иа₂8О₄. После концентрирования неочищенный остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (10-100% МеСИ/Н₂О с 0,1% ТЕА) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (58 мг, 62%).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-к.) δ м.д. 8.60 (Ьг. 5., 1Н), 8.48 (ц, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.94 - 8.02 (т, 2Н), 7.73 - 7.80 (т, 2Н), 7.58 - 7.65 (т, 1Н), 7.41 (ΐ, 2Н), 7.21 (5, 1Н), 3.46 (8, 3Н), 2.84 (к, 3Н), 2.03 - 2.14 (т, 1Н), 0.99 (Ьг. 5., 1Н), 0.85 (Ьг. 5., 2Н), 0.45 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 548 (М+Н+).

Пример 13. 6-(И-(4-бороно-3-хлорфенил)метилсульофнамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоновая кислота

Стадия 1: этил-6-((4-бром-3-хлорфенил)амино)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3карбоксилат.

ИЕ!₃ (0,490 мл, 3,51 ммоль) добавляли к суспензии (4-бром-3-хлорфенил)бороновой кислоты (364 мг, 1,546 ммоль) в ОСМ (7 мл) и полученный раствор по каплям добавляли к смеси этил-6-амино-2-(4хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоксилата (500 мг, 1,405 ммоль), ацетата меди(11) (281 мг, 1,546 ммоль), 3 А молекулярных сит (1 д) и ИЕЕ (0,490 мл, 3,51 ммоль) в ОСМ (7 мл), интенсивно перемешивая при к.т. в колбе, открытой для доступа воздуха и снабженной осушительной трубкой. После перемешивания при к.т. в течение 4 ч к реакционной смеси по каплям добавляли дополнительное количество раствора ИЕЬ (0,490 мл, 3,51 ммоль) и (4-бром-3-хлорфенил)бороновой кислоты (364 мг, 1,546 ммоль) в ОСМ (7 мл), а затем снова ацетат меди(11) (281 мг, 1,546 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток и опять по каплям добавляли раствор ИЕЬ (0,490 мл, 3,51 ммоль) и (4-бром-3хлорфенил)бороновой кислоты (364 мг, 1,546 ммоль) в ОСМ (7 мл) с последующим добавлением ацетата меди(11) (281 мг, 1,546 ммоль). Через 2 ч добавляли ЕЮАс. а затем целит. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали через набивку из целита и коричневый раствор концентрировали досуха. Добавляли ЕЮАс, а затем воду. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (гексан/ЕЮАс) с получением этил-6-((4-бром-3-хлорфенил)амино)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3карбоксилата (685 мг, 1,231 ммоль, 88%-ный выход) в виде оранжевой пены.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-к₆) δ м.д. 8.17 (5, 1Н), 7.98 - 8.07 (т, 2Н), 7.58 - 7.65 (т, 3Н), 7.49 - 7.56 (т, 2Н), 7.11 (к, 1Н), 6.87 (кк, 1Н), 4.36 (ц, 2Н), 1.95 - 2.12 (т, 1Н), 1.36 (ΐ, 3Н), 0.93 - 1.05 (т, 2Н), 0.570.71 (т, 2Н).

Стадия 2: этил-6-(И-(4-бром-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3 -карбоксилат.

1М раствор ЫНМП8 в ТНЕ (1,049 мл, 1,049 ммоль) по каплям добавляли к раствору этил-6-((4бром-3-хлорфенил)амино)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоксилата (440 мг, 0,807 ммоль) в ТНЕ (15 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 45 мин красный раствор по каплям с помощью канюли добавляли к раствору М5С1 (0,252 мл, 3,23 ммоль) в ТНЕ (1 мл) при -78°С После завершения добавления желтый раствор оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (150 мл) и ЕЮАс (150 мл). Органический слой отделяли и промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (гексан/ЕЮАс) с получением этил-6-(И-(4-бром-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5- 33 024357 циклопропилбензофуран-3-карбоксилата (259 мг, 0,395 ммоль, 49%-ный выход).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-йД δ м.д. 8.22 (5, 1Н), 8.05 (й, 2Н), 7.78 (й, 1Н), 7.64 - 7.71 (т, 3Н), 7.62 (8, 1Н), 7.31 (йй, 1Н), 4.35 (μ, 2Н), 3.46 (5, 3Н), 2.10 - 2.22 (т, 1Н), 1.34 (ΐ, 3Н), 0.69 - 1.13 (т, 3Н), 0.42 (Ьг. 5., 1Н).

Стадия 3: 6-(Ы-(4-бром-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоновая кислота.

1М раствор ΝαΟΗ (1,877 мл, 1,877 ммоль) добавляли к раствору этил-6-^-(4-бром-3хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоксилата (234 мг, 0,375 ммоль) в ТНР (2 мл) и МеОН (1 мл) при к.т. Через 1 ч образовался белый осадок, но исходный материал все еще был заметен при анализе методом ЖХ-МС. Добавляли ТНР (3 мл) и 4н. раствор ΝαΟΗ (1 мл) и смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. Добавляли ЕЮАс. и водный слой после добавления 1н. НС1 стал кислым. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над Να₂8Ο₄, фильтровали и концентрировали с получением 6-^-(4-бром-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5циклопропилбензофуран-3-карбоновой кислоты (220 мг, 0,351 ммоль, 94%-ный выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 594,0 (М-Н).

Стадия 4: 6-^-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоновая кислота.

Колбу, содержащую 6-^-(4-бром-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5циклопропилбензофуран-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,168 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (85 мг, 0,336 ммоль), ацетат калия (65,9 мг, 0,672 ммоль) и аддукт РйС1₂(йрр£)СН₂С1₂ (13,72 мг, 0,017 ммоль), вакуумировали и продували азотом (2х), затем добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и смесь нагревали до 90°С под азотом в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли ЕЮАс, фильтровали через целит и добавляли воду. Органический слой отделяли, сушили над Να₂8Ο₄, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт использовали как есть на следующей стадии.

Стадия 5: 6-(Ы-(4-бороно-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоновая кислота.

Раствор 6-^-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоновой кислоты (110 мг, 0,171 ммоль) и перйодата натрия (183 мг, 0,856 ммоль) в ТНР (14 мл) и водной 1н. НС1 (7 мл) перемешивали при к.т. в течение 4 ч, затем добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над Να₂8Ο₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/АСN (ацетонитрил) + муравьиная кислота (0,1%)) с получением 6-(Ы-(4-бороно-3хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоновой кислоты (24 мг, 0,041 ммоль, 24%-ный выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ώ,) δ м.д. 13.31 (Ьг. 5., 1Н), 8.33 (5, 2Н), 8.16 (8, 1Н), 8.03 (й, 2Н), 7.52 7.70 (т, 3Н), 7.37 - 7.48 (т, 2Н), 7.34 (йй, 1Н), 3.40 (5, 3Н), 2.09 - 2.22 (т, 1Н), 0.64 - 1.11 (т, 3Н), 0.47 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 558,1 (М-Н).

Пример 14. (4-^-(3-карбамоил-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-хлорфенил)бороновая кислота

НАТи (27,1 мг, 0,071 ммоль) добавляли к раствору 6-^-(4-бороно-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилбензофуран-3-карбоновой кислоты (20 мг, 0,036 ммоль) и основания Хунига (0,031 мл, 0,179 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл). После перемешивания при к.т.в течение 1 ч добавляли 2М раствор аммиака в МеОН (0,357 мл, 0,714 ммоль) и раствор перемешивали в течение 16 ч. Добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом, сушили над Να₂8Ο₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (вода/ΜеСN + муравьиная кислота (0,1%)) с получением (4-^-(3-карбамоил-2-(4-хлорфенил)-5циклопропилбензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-хлорфенил)бороновой кислоты (9 мг, 0,015 ммоль, 43%-ный выход) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ώ,) δ м.д. 8.33 (5, 2Н), 8.12 (5, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 7.94 - 8.01 (т, 2Н), 7.80 (5, 1Н), 7.59 - 7.68 (т, 2Н), 7.41 - 7.46 (т, 1Н), 7.39 (й, 1Н), 7.30 - 7.37 (т, 1Н), 7.23 (5, 1Н), 3.41 (5, 3Н), 2.05 2.21 (т, 1Н), 1.02 (Ьг. 5., 1Н), 0.83 (Ьг. 5., 2Н), 0.53 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 559,2 (М+Н+).

- 34 024357

Синтез соединения по изобретению (пример 15)

Пример 15. 6-^-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Л-метилбензофуран-3-карбоксамид

Стадия 1: метил-5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)-2-нитробензоат.

Раствор 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Л-метил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (1,0 г, 2,49 ммоль), метил-5-фтор-2-нитробензоата (0,99 г, 4,97 ммоль) и карбоната калия (1,03 г, 7,45 ммоль) в НМРА (6,2 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 суток. Раствор разбавляли ЕЮАс и водой и органический слой промывали рассолом, сушили (№₂8О₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (0-80% ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,33 г, 92%) в виде желтого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 7.99 (б, 1=9,09 Гц, 1Н), 7.85 - 7.92 (т, 2Н), 7.56 (8, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 7.50 (бб, 1=9,09, 2,64 Гц, 1Н), 7.43 (б, 1=2,64 Гц, 1Н), 7.19 - 7.26 (т, 2Н), 5.80 (б, 1=4,59 Гц, 1Н), 3.90 (8, 3Н), 3.34 (8, 3Н), 3.02 (б, 1=4,98 Гц, 3Н), 1.91 (й, 1=8,37, 5,31 Гц, 1Н), 1.01 (Ьг. 8., 1Н), 0.89 (Ьг. 8., 1Н), 0.73 - 0.85 (т, 1Н), 0.58 (Ьг. 8., 1Н).

Стадия 2: метил-2-амино-5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)бензоат.

Раствор метил-5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-нитробензоата (1,33 г, 2,29 ммоль) и 10% Рб/С (кат.) в МеОН (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода (15 фунт-сила на кв.дюйм (103,4 кПа)) в течение 1,5 ч. Раствор фильтровали через целит и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г, количеств.) в виде светложелтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3: метил-2-амино-3-хлор-5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)бензоат.

Раствор метил-2-амино-5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)бензоата (1,60 г, 2,91 ммоль) и NСδ (Ν-хлорсукцинимид) (0,39 г, 2,91 ммоль) в 80 мл СНзСN перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество NСδ (0,39 г, 2,91 ммоль), реакционную смесь нагревали при 40°С в течение еще 30 мин, упаривали на силикагеле и очищали хроматографией на силикагеле (0-70% ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г, 76%) в виде светло-розового твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 8.00 (б, 1=2,54 Гц, 1Н), 7.85 - 7.92 (т, 2Н), 7.71 (8, 1Н), 7.65 (б, 1=2,63 Гц, 1Н), 7.43 (8, 1Н), 7.15 - 7.22 (т, 2Н), 6.36 (Ьг. 8., 2Н), 5.85 (б, 1=4,78 Гц, 1Н), 3.87 (8, 3Н), 3.19 (8, 3Н), 2.98 (б, 1=4,88 Гц, 3Н), 2.15-2.30 (т, 1Н), 0.31 - 1.11 (т, 4Н).

Стадия 4: метил-2-бром-3-хлор-5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)бензоат.

Нитрит натрия (0,17 г, 2,42 ммоль) добавляли к 0°С раствору метил-2-амино-3-хлор-5-^-(5циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)бензоата (1,29 г, 2,20 ммоль) в ацетонитриле (7,3 мл) и 48%-ном водном НВг (7,3 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, добавляли бромид медиД) (0,38 г, 2,64 ммоль) и раствор нагревали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (№₂8О₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, 86%) в виде белой пены.

'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 7.86 - 7.93 (т, 2Н), 7.50 - 7.63 (т, 4Н), 7.17 - 7.25 (т, 2Н), 5.79 (Ьг. 8., 1Н), 3.92 (8, 3Н), 3.28 (8, 3Н), 3.01 (б, 1=4,88 Гц, 3Н), 1.94 - 2.04 (т, 1Н), 0.76 - 1.09 (т, 3Н), 0.55 (Ьг. 8., 1Н).

Стадия 5: 6-(Л-(4-бром-3-хлор-5-((метоксиметокси)метил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Л-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Раствор ЫВН₄ (2,85 мл, 5,71 ммоль) (2М в ТНР) по каплям добавляли к 0°С раствору метил-2-бром3-хлор-5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3 -(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо) бензоата (1,24 г, 1,90 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (13,5 мл) и метаноле (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и гасили 1М №ЮН. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочи- 35 024357 щенный спирт переносили в ТНР (14 мл). Добавляли ΌΙΕΆ (1,0 мл, 5,71 ммоль) и МОМ-С1 (0,36 мл, 4,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Добавляли насыщенный NаНСΟз и смесь экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой промывали рассолом, сушили (№₂8О₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г, 85%) в виде белой пены.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7.86 - 7.93 (т, 2Н), 7.61 (к, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.49 (к, 1Н), 7.42 (ά, 1=2,83 Гц, 1Н), 7.18 - 7.25 (т, 2Н), 5.80 (Ьг. к., 1Н), 4.73 (к, 2Н), 4.62 (к, 2Н), 3.38 (к, 3Н), 3.27 (к, 3Н), 3.01 (ά, 1=4,98 Гц, 3Н), 2.05 - 2.14 (т, 1Н), 0.75 -1.11 (т, 3Н), 0.58 (Ьг. к., 1Н).

Стадия 6: 6-А-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Раствор 6-А-(4-бром-3-хлор-5-((метоксиметокси)метил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамида (0,25 г, 0,38 ммоль), ацетата калия (0,15 г, 1,50 ммоль), аддукта РйСЬСйррГрСНгСЬ (0,031 г, 0,038 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,29 г, 1,13 ммоль) в 1,4-диоксане (3,75 мл) дегазировали, продували азотом и нагревали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и водой, фильтровали через целит и упаривали. Коричневый остаток растворяли в ТНР (5 мл) и 1М НС1 (5 мл) и раствор нагревали при 70°С в течение 4 ч. Добавляли МеОН (2 мл) и раствор нагревали при 70°С в течение еще 15 ч и разбавляли ЕЮЛс и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили (№₂8О₄), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (от 100% ЕЮЛс до 10% МеОН/СН₂С1₂) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. Добавляли МеОН и осадок собирали вакуумным фильтрованием, промывали МеОН и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,0831 г, 39%) в виде светло-желтокоричневого твердого вещества. Фильтрат очищали хроматографией с обращенной фазой (5-100% СН₃С^/Н₂О (муравьиная кислота (0,1%))) с получением дополнительной партии указанного в заголовке соединения (0,0146 г, 7%) в виде белого твердого вещества.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ м.д. 9.17 (к, 1Н), 8.50 (ά, 1=4,68 Гц, 1Н), 8.09 (к, 1Н), 7.94 - 8.02 (т, 2Н), 7.37 - 7.46 (т, 3Н), 7.28 (ά, 1=1,56 Гц, 1Н), 7.22 (к, 1Н), 4.96 (к, 2Н), 3.47 (к, 3Н), 2.84 (ά, 1=4,59 Гц, 3Н), 2.02 - 2.14 (т, 1Н), 0.98 (Ьг. к., 1Н), 0.82 (Ьг. к., 2Н), 0.49 (Ьг. к., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 569,2 (М+Н⁺).

Синтез родственных соединений (примеры 16-30)

Пример 16. (4-А-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-(метилсульфонил)фенил)бороновая кислота

Стадия 1: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метил-6-А-(3-(метилтио)-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамид.

Смесь 6-А-(3-хлор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3-карбоксамида (2 г, 3,58 ммоль) и тиометоксида натрия (0,685 г, 9,78 ммоль) растворяли в 20 мл смеси СН₃СМизопропиловый спирт (1:1) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и добавляли воду (60 мл). Образовавшееся желтоватое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой с получением светло-желтоватого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии (1,6 г, 86%). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 570 (М+Н+).

Стадия 2: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метил-6-А-(3-(метилсульфонил)-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамид.

К 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метил-6-А-(3-(метилтио)-4-нитрофенил)метилсульфонамидо) бензофуран-3-карбоксамиду (1 г, 1,756 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) осторожно добавляли Н₂О₂(1,630 мл, 15,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Полученную желтую суспензию концентрировали, охлаждали в ледяной бане и добавляли насыщ. NаНСΟ₃. Полученное желтое твердое вещество отфильтровывали, промывали 3 раза (3х 15 мл) водой и сушили. Этот материал использовали на следующей стадии (0,8 г, 83%). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 602 (М+Н+).

Стадия 3: 6-А-(4-амино-3-(метилсульфонил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамид.

К раствору 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метил-6-А-(3-(метилсульфонил)-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (0,7 г, 1,164 ммоль) в смеси ЕЮН/этилацетат (1:1, 10 мл) добавляли хлорид олова(11) (1,324 г, 6,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Полу- 36 024357 ченную полувязкую массу отфильтровывали (6 ч) и полученное твердое вещество (0,5 г, 75%) направляли как есть на следующую стадию. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 572 (М+Н+).

Стадия 4: 6-(Ы-(4-бром-3-(метилсульфонил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид.

К раствору 6-(Ы-(4-амино-3-(метилсульфонил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (0,4 г, 0,700 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 8М НВг (0,437 мл, 3,50 ммоль). Полученный раствор охлаждали в бане лед-вода в течение 15 мин и смесь обрабатывали раствором нитрита натрия (0,072 г, 1,050 ммоль) в воде (2 мл) в течение 5 мин. Полученную желтую суспензию перемешивали в ледяной бане в течение 1,5 ч, а затем обрабатывали бромидом медиД) (0,201 г, 1,399 ммоль) небольшими порциями в течение 5 мин. Темно-коричневый раствор нагревали до 60°С и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и вливали в смесь 5%-ного водного бисульфита натрия (6 мл) и ЕЮАс (80 мл). Фазы разделяли и водный раствор экстрагировали двумя дополнительными 15 мл порциями ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс растворы промывали 5%ным водным бисульфитом натрия, насыщенным водным бикарбонатом натрия, насыщенным рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением желтой пены. Этот материал подвергали флэш-хроматографии (силикагель, градиент: от 9:1 гексан/ЕЮАс до ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 68%). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 635, 637 (М+Н⁺).

Стадия 5: (4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-(метилсульфонил)фенил)бороновая кислота.

К раствору 6-(Ы-(4-бром-3-(метилсульфонил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (200 мг, 0,315 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (400 мг, 1,574 ммоль), ацетат калия (154 мг, 1,574 ммоль) и комплекс РЦ(И)(Црр1)С1₂ ЭСМ (12,85 мг, 0,016 ммоль). Смесь перемешивали под азотом при 80°С Через 4 ч смесь охлаждали до к.т. и разбавляли ЕЮАс (10 мл). Полученный раствор промывали водой, насыщенным рассолом и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя неочищенный остаток растворяли в 10 мл ЕНР и полученный раствор охлаждали в бане лед-вода. Раствор обрабатывали 1н. водной НС1 (1,574 мл, 1,574 ммоль), а затем перйодатом натрия (135 мг, 0,629 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем оставляли нагреваться до к.т. Через 18 ч смесь распределяли между водой и ЕЮАс и фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс растворы промывали 5%-ным водным бисульфитом натрия, насыщенным рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке посредством ВЭЖХ (АСЫ:вода - муравьиная кислота (0,1%)) с получением чистого продукта (12 мг, 6,4%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ύ) δ м.д. 7.97 (Ьг. 5., 2Н), 7.87 (ύ, 1=5,37 Гц, 2Н), 7.56 - 7.64 (т, 2Н), 7.49 (5, 1Н), 7.15 - 7.24 (т, 2Н), 6.15 - 6.37 (т, 1Н), 5.77 - 5.92 (т, 1Н), 3.30 (5, 3Н), 3.13 (Ьг. 5., 3Н), 3.00 (ύ, 1=2,34 Гц, 3Н), 1.91 - 2.10 (т, 1Н), 1.18 - 1.34 (т, 1Н), 0.95 - 1.10 (т, 1Н), 0.83 - 0.93 (т, 1Н), 0.69 - 0.83 (т, 1Н), 0.44 - 0.61 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 601 (М+Н+).

Пример 17. Калиевая соль 1-(2-хлор-4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил) бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенил)-4-метил-2,6,7-триокса-1-борабицикло[2.2.2]октан-1-уида

К перемешиваемому раствору (2-хлор-4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенил)бороновой кислоты (0,0750 г, 0,135 ммоль) и 1,1,1трис(гидроксиметил)этана (0,0180 г, 0,148 ммоль) в безводном РНР (6 мл) добавляли активированные 3 А молекулярные сита (0,400 г). Полученную смесь нагревали до образования флегмы в течение 4 ч и охлаждали до к.т. Смесь фильтровали для удаления твердой фазы и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 5 мл безводного РНР и раствор охлаждали до 0°С. Раствор обрабатывали путем добавления 1М трет-бутоксид калия/РНР (135 мкл, 0,135 ммоль) по каплям. После нагревания до к.т. раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества с количественным выходом.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ§ОШ₆) δ м.д. 8.48 (ύ, 1=4,0 Гц, 1Н), 8.09 (5, 1Н), 7.98 (ύύ, 1=8,9, 5,5 Гц, 2Н), 7.51 (ύ, 1=7,9 Гц, 1Н), 7.39 (ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 7.07 - 7.18 (т, 3Н), 3.55 (5, 6 Н), 3.28 (5, 3Н), 2.82 (ύ, 1=3,4 Гц,

- 37 024357

3Н), 2.10 - 2.23 (т, 1Н), 0.73 - 1.04 (т, 4Н), 0.45 (5, 3Н).

Пример 18. ((4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенокси)метил)бороновая кислота

Стадия 1: 6-(К-(4-(бензилокси)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Перемешиваемую смесь 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (0,500 г, 1,24 ммоль), (4-(бензилокси)фенил)бороновой кислоты (0,567 г, 2,49 ммоль), ацетата меди(11) (0,451 г, 2,49 ммоль) и триэтиламина (1,00 мл, 7,12 ммоль) в ЭСМ (25 мл) обрабатывали 1,00 г порошкообразных 3 А молекулярных сит. Полученную смесь перемешивали при к.т. под воздухом, используя осушительную трубку для исключения влаги. Через 18 ч смесь обрабатывали дополнительной 250 мг порцией (4-(бензилокси)фенил)бороновой кислоты и продолжали перемешивание при к.т. Еще через 8 ч смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Черный остаток суспендировали в ЕЮАс и нерастворившуюся твердую фазу удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток подвергали флэш-хроматографии (силикагель, градиентное элюирование от ЭСМ до 1:1 ОСМ/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (0,403 г, 56%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а₆) δ м.д. 8.39 - 8.47 (т, 1Н), 8.12 - 8.18 (т, 1Н), 7.92 -7.99 (т, 2Н), 7.55 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н), 7.28 - 7.46 (т, 7 Н), 7.13 (5, 1Н), 7.03 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 5.09 (8, 2Н), 3.29 (5, 3Н), 2.82 (ά, 1=4,5 Гц, 3Н), 2.25 - 2.35 (т, 1Н), 0.75 - 1.14 (т, 3Н), 0.32 - 0.58 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 585 (М+Н+).

Стадия 2: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-(Ы-(4-гидроксифенил)метилсульфонамидо)-Ыметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Раствор 6-(Ы-(4-(бензилокси)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3-карбоксамида (0,174 г, 0,298 ммоль) в смеси ТНР/ЕЮН (3:1, 20 мл) подвергали гидрированию при 40 фунт-сила на кв.дюйм (280 кПа) в присутствии 5% палладия на древесном угле (20 мг). Через 3 ч реакционный сосуд продували азотом, катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью ОСМ/гексан. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (144 мг, 98%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с1₆) δ м.д. 9.67 (Ьг. 5., 1Н), 8.44 (ц, 1=4.4 Гц, 1Н), 8.13 (8, 1Н), 7.97 (άά, 1=8,9, 5,4 Гц, 2Н), 7.46 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н), 7.40 (ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 7.12 (5, 1Н), 6.77 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н), 3.27 (5, 3Н), 2.83 (ά, 1=4,6 Гц, 3Н), 2.28 - 2.39 (т, 1Н), 0.76 - 1.11 (т, 3Н), 0.47 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 495 (М+Н⁺).

Стадия 3: ((4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенокси)метил)бороновая кислота.

Смесь 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-(Ы-(4-гидроксифенил)метилсульфонамидо)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (85,0 мг, 0,172 ммоль), карбоната калия (0,119 г, 0,859 ммоль) и 2(бромметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,152 г, 0,688 ммоль) в МеСЫ (3 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали до 65°С при перемешивании. Через 2 ч смесь охлаждали до к.т., фильтровали для удаления твердой фазы и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке посредством ОФ-ВЭЖХ (ВЭЖХ с обращенной фазой) (С18, МеСЫ/вода/муравьиная кислота (0,1%)) с последующей лиофилизацией из смеси МеСЫ/вода с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 81%) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^₆) δ м.д. 8.40 - 8.47 (т, 1Н), 8.15 (8, 1Н), 8.03 (8, 2Н), 7.97 (άά, 1=8,8, 5,4 Гц, 2Н), 7.53 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7.40 (ΐ, 1=8,9 Гц, 2Н), 7.12 (5, 1Н), 6.90 (ά, 1=9,1 Гц, 2Н), 3.58 (5, 2Н), 3.33 (5, 3Н), 2.82 (ά, 1=4,5 Гц, 3Н), 2.24 - 2.38 (т, 1Н), 0.76 - 1.10 (т, 3Н), 0.47 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 553 (М+Н⁺).

Пример 19. ((2-Хлор-4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)фенокси)метил)бороновая кислота

- 38 024357

Стадия 1: 6-(№(4-(бензилокси)-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^метилбензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (1,00 г, 2,49 ммоль), (4-(бензилокси)-3-хлорфенил)бороновой кислоты (1,31 г, 4,97 ммоль), ацетата меди(11) (0,903 г, 4,97 ммоль) и триэтиламина (2,00 мл, 14,4 ммоль) в безводном ЭСМ (25 мл) обрабатывали порошкообразными 3 А молекулярными ситами (2,00 г). Полученную смесь перемешивали при к.т. под воздухом, используя осушительную трубку для исключения влаги. Через 18 ч смесь обрабатывали дополнительной 1,00 г порцией (4-(бензилокси)-3-хлорфенил)бороновой кислоты. Еще через 18 ч смесь разбавляли 15 мл ЭСМ и обрабатывали 1,30 г (4-(бензилокси)-3-хлорфенил)бороновой кислоты, 0,900 г ацетата меди(11), 2,00 г 3 А молекулярных сит и 2 мл триэтиламина. Еще через 16 ч смесь фильтровали через целит для удаления твердой фазы и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в ЕЮАс и нерастворившуюся твердую фазу удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат промывали водой (2х), рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, градиент: от ЭСМ до 7:3 ЭСМ/ЕЮАс) с последующей перекристаллизацией из смеси гексан/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г, 54%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ м.д. 8.40 - 8.47 (т, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 7.93 - 8.00 (т, 2Н), 7.69 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 7.52 (бб, 1=8.9, 2,7 Гц, 1Н), 7.30 - 7.48 (т, 7 Н), 7.25 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 7.14 (5, 1Н), 5.21 (5, 2Н), 3.33 (5, 3Н), 2.82 (б, 1=4,6 Гц, 3Н), 2.17 - 2.33 (т, 1Н), 0.75 - 1.09 (т, 3Н), 0.42 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 619, 621 (М+Н+).

Стадия 2: 6-(№(3-хлор-4-гидроксифенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3 -карбоксамид.

Раствор 6-^-(4-(бензилокси)-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^метилбензофуран-3-карбоксамида (0,300 г, 0,485 ммоль) в безводном ЭСМ (12 мл) охлаждали в бане лед-вода и обрабатывали 1М ВС1₃/ОСМ (2,00 мл, 2,00 ммоль). После перемешивания в ледяной бане в течение 10 мин раствор оставляли нагреваться до к.т. Затем этот раствор объединяли с раствором после аналогичной реакционной стадии в масштабе 50 мг и вливали в 50 мл перемешиваемой ледяной воды. Смесь разбавляли 50 мл ЕЮАс, интенсивно перемешивали в течение нескольких минут и фазы разделяли. ЕЮАс раствор промывали водой (2х), рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный материал подвергали флэш-хроматографии (силикагель, градиент: от ЭСМ до 1:1 ЭСМ/ЕЮАс) с последующей перекристаллизацией из смеси гексан/ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения (0,110 г, 37%) в виде белого порошка. Загрязненные фракции после указанной выше хроматографии объединяли, концентрировали и подвергали очистке посредством ОФ-ВЭЖХ (С18, МеСЧвода/муравьиная кислота (0,1%)) с получением дополнительной порции указанного в заголовке соединения (0,107 г, 36%) с суммарным выходом 73%.

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ м.д. 10.45 (5, 1Н), 8.40 - 8.48 (т, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 7.90 - 8.01 (т, 2Н), 7.61 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 7.34 - 7.45 (т, 3Н), 7.14 (5, 1Н), 6.96 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 3.30 (8, 3Н), 2.82 (б, 1=4,6 Гц, 3Н), 2.20 - 2.34 (т, 1Н), 0.77 - 1.09 (т, 3Н), 0.43 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 529 (М+Н+).

Стадия 3: ((2-хлор-4-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)фенокси)метил)-бороновая кислота.

Смесь 6-^-(3-хлор-4-гидроксифенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3-карбоксамида (65,0 мг, 0,123 ммоль), карбоната калия (85,0 мг, 0,614 ммоль) и 2(бромметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,109 г, 0,492 ммоль) в 4 мл безводного МеСN в герметично закрытой пробирке нагревали до 65°С при перемешивании. Через 2 ч смесь охлаждали до к.т., фильтровали для удаления твердой фазы и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке посредством ОФ-ВЭЖХ (С18, МеСЧвода/муравьиная кислота (0,1%)) с последующей лиофилизацией из смеси МеСЧвода с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 60%) в виде белого порошка.

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ м.д. 8.40 - 8.47 (т, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 8.05 (8, 2Н), 7.97 (бб, 1=8,7, 5,5 Гц, 2Н), 7.65 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7.53 (бб, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7.40 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 7.14 (5, 1Н), 7.00 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 3.73 (5, 2Н), 3.32 (5, 3Н), 2.82 (б, 1=4,5 Гц, 3Н), 2.20 - 2.35 (т, 1Н), 0.90 (Ьг. 5., 3Н), 0.45 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 587 (М+Н+).

- 39 024357

Пример 20. 5-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-(Ы-(1 -гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол5-ил)метилсульфонамидо)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид

Стадия 1: метил-5-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)-2-нитробензоат.

Смесь метил-5-фтор-2-нитробензоата (2,138 г, 10,73 ммоль), 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (4,0 г, 9,94 ммоль) и К₂СО₃ (4,12 г, 29,8 ммоль) в гексаметилфосфорамиде (25 мл) в герметично закрытой пробирке перемешивали при 60°С в течение 3 суток. Охлаждали до комнатной температуры, смесь разбавляли ЕЮАс, а затем фильтровали через набивку из целита. Фильтрат промывали водой и рассолом и сушили над Ыа₂8О₄. Концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% ЕЮАс в гексане, с получением продукта (3,2 г, 55%) в виде желтого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 8.00 (Д, 1=9,17 Гц, 1Н), 7.89 (ДД, 1=8,78, 5,27 Гц, 2Н), 7.55 (Д, 1=9,37 Гц, 2Н), 7.50 (ДД, 1=9,07, 2,63 Гц, 1Н), 7.44 (Д, 1=2,73 Гц, 1Н), 7.23 (ΐ, 1=8,68 Гц, 2Н), 5.81 (Д, 1=4,49 Гц, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 3.35 (5, 3Н), 3.02 (Д, 1=4,88 Гц, 3Н), 1.86 - 1.96 (т, 1Н), 0.97 - 1.05 (т, 1Н), 0.89 (Ьг. 5., 2Н), 0.59 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 582 (М+Н+).

Стадия 2: метил-2-амино-5-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)бензоат.

Метил-5-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3 -(метилкарбамоил)-бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-нитробензоат (3,2 г, 5,50 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), осуществляли гидрирование под Н₂ ((баллон Н₂) в присутствии 10% РД/С (0,586 г, 0,550 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 6 ч, затем ее фильтровали, пропуская через набивку из целита. Концентрировали при пониженном давлении, дважды ополаскивали гексаном с получением целевого продукта (3,0 г, 98%) в виде желтого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 552 (М+Н+).

Стадия 3: метил-2-бром-5-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)бензоат.

Суспензию метил-2-амино-5-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран6-ил)метилсульфонамидо)бензоата (1,6 г, 2,70 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) и бромистом водороде (25 мл, 2,70 ммоль) обрабатывали водным нитритом натрия (0,205 г, 2,97 ммоль) при 0°С, смесь перемешивали в течение 30 мин и порциями при той же самой температуре добавляли бромид медиД) (0,464 г, 3,24 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем нагревали до 55°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Ыа₂8О₄. Концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% ЕЮАс в гексане, с получением продукта (0,92 г, 55%) в виде белой пены.

'II ЯМР (400 МГц, ОМ§О-Д₆) δ м.д. 8.49 (ц, 1=4,23 Гц, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 7.97 (ДД, 1=8,78, 5,46 Гц, 2Н), 7.80 (Д, 1=2,93 Гц, 1Н), 7.75 (Д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7.50 (ДД, 1=8,88, 2,83 Гц, 1Н), 7.41 (ΐ, 1=8,88 Гц, 2Н),

7.22 (5, 1Н), 3.84 (5, 3Н), 3.44 (5, 3Н), 2.84 (Д, 1=4,68 Гц, 3Н), 2.05 - 2.15 (т, 1Н), 0.92 - 1.05 (Ьг. 5, 1Н), 0.87 (Ьг. 5., 2Н), 0.40 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 617 (М+Н+).

Стадия 4: 6-(Я-(4-бром-3-(гидроксиметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Раствор ЫВН₄ (1,593 мл, 3,19 ммоль) (2М в ТНР) по каплям добавляли к раствору метил-2-бром-5(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)бензоата (0,76 г, 1,062 ммоль) в тетрагидрофуране (6,0 мл) и метаноле (0,600 мл) при 0°С под Ν₂. Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 3 ч. Смесь гасили 1М №ЮН. а затем распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х). Органическую фазу промывали рассолом, сушили над №₂8О₄, концентрировали досуха с получением неочищенного продукта (больше 99%) в виде желто-коричневой пены, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ, ЭР+) = 587 (М+Н+).

Стадия 5: 6-А-(4-бром-3-((метоксиметокси)метил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамид.

Хлор(метокси)метан (0,201 мл, 2,65 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-А-(4-бром-3- 40 024357 (гидроксиметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3карбоксамида (0,724 г, 1,06 ммоль) и ΌΙΕΆ (0,555 мл, 3,18 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) под Ν₂. Смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры и добавляли водный Ν;·ιΗί'.Ό₃. водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2х). Органическую фазу промывали рассолом, сушили над №-ь8О.-|. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% ЕЮЛс в гексане, с получением продукта (0,65 г, 97%) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 7.90 (бб, 1=8.78, 5.27 Гц, 2Н), 7.64 (5, 1Н), 7.57 (б, 1=2,73 Гц, 1Н), 7.50 (б, 1=8,78 Гц, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.18 - 7.26 (т, 3Н), 5.79 (б, 1=4,49 Гц, 1Н), 4.74 (5, 2Н), 4.61 (5, 2Н), 3.39 (5, 3Н), 3.25 (8, 3Н), 3.01 (б, 1=4,88 Гц, 3Н), 2.08 - 2.18 (т, 1Н), 0.75 - 1.14 (т, 3Н), 0.58 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 633 (М+Н+).

Стадия 6: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-^-(3-((метоксиметокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-^метилбензофуран-3-карбоксамид.

Смесь 6-^-(4-бром-3-((метоксиметокси)метил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамида (200 мг, 0,317 ммоль), ацетата калия (124 мг, 1,267 ммоль), бис(пинаколато)дибора (161 мг, 0,633 ммоль) и аддукта РбС1₂(брр£)-СН₂С1₂ (25,9 мг, 0,032 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) выдерживали при 90°С в герметично закрытой пробирке под Ν2 в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮЛс, фильтровали через набивку из силикагеля и целита и затем концентрировали досуха с получением неочищенного продукта в виде желто-коричневой пены, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 679 (М+Н+).

Стадия 7: (4-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-((метоксиметокси)метил)фенил)бороновая кислота.

Неочищенный 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-^-(3-((метоксиметокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-^метилбензофуран-3 -карбоксамид (215 мг, 0,317 ммоль) растворяли в метаноле (1,0 мл) и тетрагидрофуране (4,0 мл). Добавляли НС1 (4,0 мл, 4,00 ммоль), а затем перйодат натрия (542 мг, 2,54 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, распределяли между ЕЮЛс и водой. Водный слой экстрагировали ЕгОЛс (2х). Органическую фазу промывали 10%-ным водн. №₂8₂О₃, рассолом, сушили над №₂8О₄. Концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (10-100 МеС№^/Н₂О с 0,05% ТРЛ) с получением продукта (54 мг, 29%) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ м.д. 8.47 (μ, 1=4,36 Гц, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.97 (бб, 1=8,88, 5,37 Гц, 2Н), 7.31 - 7.53 (т, 5 Н), 7.14 - 7.20 (т, 1Н), 4.65 (5, 2Н), 4.59 (5, 2Н), 3.37 (5, 2Н), 3.24 (5, 2Н), 2.83 (б, 1=4,68 Гц, 3Н), 2.11 - 2.26 (т, 1Н), 1.01 (Ьг. 5., 1Н), 0.84 (Ьг. 5., 2Н), 0.52 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 597 (М+Н⁺).

Стадия 8: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-^-(1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5ил)метилсульфонамидо)-^метилбензофуран-3-карбоксамид НС1 (1,0 мл, 1,000 ммоль) добавляли к раствору (4-(Ν-(5 -циклопропил-2-(4-фторфенил)-3 -(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)2-((метоксиметокси)метил)фенил)бороновой кислоты (53 мг, 0,089 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и метаноле (0,2 мл). Смесь нагревали до 70°С под Ν2 в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, затем ее упаривали досуха при пониженном давлении с получением целевого продукта (46 мг, 97%) в виде светло-желтого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ м.д. 9.20 (Ьг. 5., 1Н), 8.49 (μ, 1=4,42 Гц, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.97 (бб, 1=8,98, 5,46 Гц, 2 Н), 7.71 (б, 1=8,19 Гц, 1Н), 7.48 (5, 1Н), 7.35 - 7.44 (т, 3Н), 7.19 (5, 1Н), 4.96 (5, 2Н), 3.42 (5, 3Н), 2.84 (б, 1=4,68 Гц, 3Н), 2.09 - 2.21 (т, 1Н), 0.99 (Ьг. 5., 1Н), 0.81 (б, 1=5,27 Гц, 2Н), 0.50 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 535 (М+Н+).

Пример 21. (4-^-(2-(4-хлорфенил)-5 -циклопропил-3 -(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-цианофенил)бороновая кислота

Стадия 1: 2-(4-хлорфенил)-6-(№(3-циано-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропилметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 5-фтор-2-нитробензонитрила (0,656 мл, 5,73 ммоль), 2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилметил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (2,0 г, 4,77 ммоль) и К₂СО₃ (1,980 г, 14,32 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) и воде (5,0 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали до 80°С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮЛс. Смесь промывали водой и

- 41 024357 рассолом, сушили над Ν;·ι₂δΟ₂. концентрировали досуха с получением неочищенного продукта (больше 99%) в виде желтого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 565 (М+Н+).

Стадия 2: 6-(№(4-амино-3-цианофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропилметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Раствор Να₂δ₂Ο.₄ (4,98 г, 28,6 ммоль) в воде (50 мл) по каплям добавляли к раствору 2-(4хлорфенил)-6-^-(3-циано-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-^метилбензофуран-3карбоксамида (2,70 г, 4,77 ммоль) в ТНР при комнатной температуре под Ν₂. Смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество воды, а затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Να₂δΟ.₄. Концентрировали при пониженном давлении, неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% ЕЮАс в ЭСМ. с получением продукта (2,3 г, 83%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 535 (М+Н+).

Стадия 3: 6-(Ц-(4-бром-3-цианофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Нметилбензофуран-3 -карбоксамид.

трет-ВиНО₂ (0,611 мл, 5,14 ммоль) по каплям добавляли к раствору СиВг₂ (0,918 г, 4,11 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Смесь нагревали до 50°С в течение 10 мин, а затем к указанной выше смеси порциями добавляли суспензию 6-^-(4-амино-3-цианофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5циклопропил-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (1,1 г, 2,056 ммоль) в ацетонитриле (25 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь гасили охлажденной льдом НС1 (1н.) и затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали 10%ным Να₂δ₂Ο₃ и рассолом, сушили над Να₂δΟ₄, концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали флэш-хроматографей на силикагеле, элюируя 0-5% ЕЮАс в ЭСМ. с получением продукта (0,64 г, 52%) в виде светло-желтой пены.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 7.84 (б, 1=8,59 Гц, 2Н), 7.58 - 7.64 (т, 3Н), 7.47 - 7.53 (т, 4Н), 5.80 (б, 1=4,29 Гц, 1Н), 3.28 (5, 3Н), 3.03 (б, 1=4,88 Гц, 3Н), 1.91 - 2.00 (т, 1Н), 0.72 - 1.11 (т, 3Н), 0.55 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 600 (М+Н+).

Стадия 4: 2-(4-хлорфенил)-6-(Н-(3-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) метилсульфонамидо)-5-циклопропил-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Смесь 6-(Ц-(4-бром-3-цианофенил)метилсульфонамидо)-2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-Нметилбензофуран-3-карбоксамида (150 мг, 0250 ммоль), ацетата калия (98 мг, 1,002 ммоль), бис(пинаколато)дибора (127 мг, 0,501 ммоль) и аддукта РбС1₂(бррГ)-СН₂С1₂ (20,5 мг, 0,025 ммоль) в 1,4диоксане (3 мл) выдерживали при 90°С в герметично закрытой пробирке под Ν₂ в течение 3 ч. Анализ методом ЖХ-МС (УФ (ультрафиолетовая область) 254) указал на 47% целевого продукта, 53% соответствующей бороновой кислоты (вероятно, образованной после ЖХ). Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, фильтровали через набивку из силикагеля и целита и затем концентрировали досуха с получением неочищенного продукта (больше 99%) в виде светло-желтой пены, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 646 (М+Н+).

Стадия 5: (4-(Ц-(2-(4-хлорфенил)-5-циклопропил-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-цианофенил)6ороновая кислота.

Неочищенный 2-(4-хлорфенил)-6-^-(3-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид (162 мг, 0,251 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (6,0 мл). Добавляли НС1 (3,01 мл, 1,505 ммоль), а затем перйодат натрия (429 мг, 2,006 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х). Органическую фазу промывали 10%-ным водн. Να₂δ₂Ο₃ и рассолом, сушили над Να₂δΟ.₄. Концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (10-100 МеСН/НЮ с 0,05% ТРА) с получением продукта (88 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-б₆) δ м.д. 8.54 - 8.74 (Ьг.5., 1Н), 8.51 (ф 1=4,49 Гц, 2Н), 8.13 (5, 1Н), 7.93 (б, 1=8,78 Гц, 2Н), 7.74 -7.79 (т, 2Н), 7.58 - 7.67 (т, 3Н), 7.22 (5, 1Н), 3.47 (5, 3Н), 2.84 (б, 1=4,68 Гц, 3Н), 2.03 2.14 (т, 1Н), 0.99 (Ьг. 5., 1Н), 0.85 (Ьг. 5., 2Н), 0.45 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 564 (М+Н+).

Пример 22. 5-Циклопропил-2-(4-фτорфенил)-N-меτил-6-(N-(3-меτил-4-(4,4,5,5-τеτрамеτил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамид

- 42 024357

Стадия 1: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метил-6-^-(3-метил-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамид.

К смеси 6-(№(3-хлор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3-карбоксамида (2,5 г, 4,48 ммоль) и ОАБАЬ-Мез (1,366 г, 5,38 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота добавляли Ρά₂(άό;·ι)₃ (0,041 г, 0,045 ммоль) и Хап1р1ю5 (0,052 г, 0,090 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом (50 мл). После выпаривания растворителя неочищенный продукт перерастворяли в ЭСМ и промывали водой. ЭСМ продукт сушили над безводным №-ь8О.-| и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества с 82%-ным выходом.

'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ м.д.: 8.02 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7.86 - 7.93 (т, 2Н), 7.55 (ά, 1=1,8 Гц, 2Н), 7.17 - 7.27 (т, 4Н), 5.80 (ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 3.22 - 3.44 (т, 3Н), 3.02 (ά, 1=4,9 Гц, 3Н), 2.47 - 2.66 (т, 3Н), 1.88 - 2.11 (т, 1Н), 1.03 (Ьг. 5., 1Н), 0.89 (ά, 1=7,2 Гц, 2Н), 0.62 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 538 (М+Н⁺).

Стадия 2: 6-^-(4-амино-3-метилфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)метилбензофуран-3 -карбоксамид.

К 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метил-6-^-(3-метил-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамиду (2,0 г, 3,72 ммоль) в этаноле (10 мл) и ТНР (2 мл) добавляли Ρά/С (0,396 г) и осуществляли гидрирование при к.т. в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с 86%-ным выходом.

'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ м.д.: 7.85 - 7.95 (т, 1Н), 7.67 - 7.73 (т, 1Н), 7.37 - 7.42 (т, 1Н), 7.11 7.26 (т, 1Н), 6.59 - 6.68 (т, 1Н), 5.86 (Ьг. 5., 1Н), 3.18 (5, 1Н), 2.99 (5, 2Н), 2.10 -2.17 (т,1Н), 1.37-1.51 (т, 1Н), 1.08-1.19 (т, 1Н),0.91 - 1.06 (т, 1Н), 0.45 - 0.92 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 508 (М+Н+).

Стадия 3: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-^-(4-йод-3 -метилфенил)метилсульфонамидо)метилбензофуран-3 -карбоксамид.

6-(№(4-Амино-3-метилфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамид (1,0 г, 1,97 ммоль) добавляли к П-Т5ОН (1,12 г, 5,91 ммоль) в трет-бутаноле (2 мл) при 5°С и перемешивали в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси добавляли смесь нитрита натрия (0,272 г, 3,94 ммоль) и ΚΙ (0,818 г, 4,93 ммоль) в воде (1 мл). Перемешивали при той же самой температуре в течение 15 мин, доводили до к.т. и нагревали при 60°С в течение 15 мин. Последовательно добавляли воду, раствор бикарбоната натрия и растворы тиосульфата натрия (20 мл). Полученный осадок отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества с 83%-ным выходом.

'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЛ₆) δ м.д.: 7.84 - 7.97 (т, 2Н), 7.74 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7.58 - 7.67 (т, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.26 (Ьг. 5., 1Н), 7.22 (ΐ, 1=8,6 Гц, 2Н), 6.92 - 7.05 (т, 1Н), 5.79 (Ьг. 5., 1Н), 3.25 (5, 3Н), 3.02 (ά, 1=4,9 Гц, 3Н), 2.39 (5, 3Н), 0.96 (ά, 1=6,8 Гц, 2Н), 0.85 (Ьг. 5., 2Н), 0.61 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 618 (М+Н⁺).

Стадия 4: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метил-6-^-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-бензофуран-3-карбоксамид.

К бис(пинаколато)дибору (103 мг, 0,404 ммоль),[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевому(111) комплексу (33,0 мг, 0,040 ммоль) и ацетату калия (39,7 мг, 0,404 ммоль) в атмосфере азота добавляли 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-^-(4-йод-3-метилфенил)метилсульфонамидо)^-метилбензофуран-3-карбоксамид (50 мг, 0,081 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл) и перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Образовался продукт и дейодированнный продукт в соотношении 80:20. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Этилацетатный раствор сушили над безводным №-ь8О₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством ОФ-ВЭЖХ (АС№/вода/муравьиная кислота (0,1%)) с получением указанного в заголовке соединения с 5%-ным выходом.

- 43 024357 ^!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с1₆) δ м.д.: 8.44 - 8.56 (т, 1Н), 7.90 - 8.05 (т, 3Н), 7.60 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7.41 (ί, 1=8,9 Гц, 2Н), 7.12 - 7.25 (т, 3Н), 6.77 (к, 0Н), 2.84 (ά, 1=4,5 Гц, 3Н), 2.42 (к, 3Н), 1.28 (к, 12Н), 0.98 (Ьг. к., 1Н), 0.79 (Ьг. к., 2Н), 0.51 (Ьг. к., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 619 (М+Н+).

Пример 23. (2-Хлор-4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)-бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)фенетил)бороновая кислота

Стадия 1: 6-(К-(3-хлор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Суспензию 6-(Ы-(3-хлор-4-винилфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Мметилбензофуран-3-карбоксамида (200 мг, 0,371 ммоль) в ТНР (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору дихлорида бисО-циклооктадиен/дииридияО) (6,2 мг, 0,0091 ммоль) и дифенилфосфинобутана (7,9 мг, 0,019 ммоль) в ТНР (2 мл) под азотом. Через 10 мин добавляли пинаколборан (1М в ТНР) (1,1 мл, 1,11 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Растворитель выпаривали и остаток подвергали хроматографии на силикагеле со смесью дихлорметан:метанол с получением 158 мг смеси, содержащей 60% 6-(Ы-(3-хлор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил) фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида. Этот материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 667 (М+Н⁺).

Стадия 2: (2-хлор-4-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)фенетил)бороновая кислота.

Перйодат натрия (722 мг, 3,37 ммоль) и 1н. водную НС1 (2,70 мл, 2,70 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору 6-(К-(3-хлор-4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамида (150 мг, 0,225 ммоль) в ТНР (3 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали 5%-ным водным тиосульфатом натрия и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток подвергали очистке посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, ацетонитрил:вода с муравьиной кислотой (0,1%)) с получением 33 мг (25%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ м.д. 8.41 - 8.51 (т, 1Н), 8.14 (к, 1Н), 7.92 - 8.02 (т, 2Н), 7.59 (к, 2Н), 7.46 - 7.51 (т, 1Н), 7.35 - 7.44 (т, 3Н), 7.29 - 7.35 (т, 1Н), 7.17 (к, 1Н), 3.37 (к, 3Н), 2.79 - 2.87 (т, 3Н), 2.62 2.74 (т, 2Н), 2.11 - 2.24 (т, 1Н), 0.93 - 1.09 (т, 1Н), 0.75 - 0.93 (т, 4Н), 0.46 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 585 (М+Н⁺).

Пример 24. 5-Циклопропил-6-(Ы-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5ил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид

Стадия 1: метил-5-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)-3-фтор-2-нитробензоат.

Смесь 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (1,850 г, 4,60 ммоль), метил-3,5-дифтор-2-нитробензоата (1,996 г, 9,19 ммоль) и Ыа₂СО₃ (1,462 г, 13,79 ммоль) в гексаметилфосфорамиде (25 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через набивку из Се1йе®. Фильтрат промывали рассолом, сушили над №-ь8О.-|. концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-35% ЕЮАс в гексанах) с получением метил-5-(Я-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6- 44 024357 ил)метилсульфонамидо)-3-фтор-2-нитробензоата (1,61 г, 58%-ный выход) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ м.д. 0.62 (Ьг. 5., 1Н), 0.79 - 0.95 (т, 2Н), 0.96 - 1.11 (т, 1Н), 1.84 1.97 (т, 1Н), 3.01 (к, 1=5,0 Гц, 3Н), 3.31 - 3.36 (т, 3Н), 3.87 (5, 3Н), 5.82 (к, 1=4,6 Гц, 1Н), 7.22 (ΐ, 1=8,6 Гц, 2Н), 7.37 - 7.44 (т, 1Н), 7.50 - 7.54 (т, 2Н), 7.56 (8, 1Н), 7.83 - 7.92 (т, 2Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 600,2 (М+Н⁺).

Стадия 2: метил-2-амино-5-(И-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)-3-фторбензоат.

Суспензию метил-5-(И-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-3-фтор-2-нитробензоата (810 мг, 1,351 ммоль) и Рк/С (10 мас.%, 144 мг, 0,135 ммоль) перемешивали под водородом (1 атм) в ТНЕ (10,0 мл) и МеОН (5,0 мл) в течение ночи. Смесь фильтровали через 45 мкм диск и промывали ЕЮАс.

Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-50% ЕЮАс в гексанах) с получением метил-2-амино-5-(И-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)-3-фторбензоата (601 мг, 78%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ м.д. 0.81 - 1.11 (т, 3Н), 2.14 - 2.26 (т, 1Н), 2.91 - 3.03 (т, 3Н), 3.19 (5, 3Н), 3.86 (5, 3Н), 5.80 (к, 1=4,5 Гц, 1Н), 5.88 (Ьг. 5., 2Н), 7.15 - 7.25 (т, 2Н), 7.40 (кк, 1=12,1, 2,5 Гц, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.80 (кк, 1=2,4, 1,5 Гц, 1Н), 7.84 - 7.94 (т, 2Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 570,3 (М+Н⁺).

Стадия 3: метил-2-бром-5-(И-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)6ензофуран-6ил)метилсульфонамидо)-3-фтор6ензоат.

Раствор метил-2-амино-5-(И-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)-3-фторбензоата (601 мг, 1,055 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) и конц. НВг (6 мл, 48%-ная водн.) охлаждали в бане лед-вода и затем обрабатывали раствором нитрита натрия (95 мг, 1,372 ммоль) в воде (1 мл). Через 15 мин к смеси добавляли бромид меди(1) (182 мг, 1,266 ммоль). Затем смесь нагревали до 50°С. Через 30 мин раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. К раствору добавляли бисульфат натрия (15 мл, 5%-ный водн.) и насыщенный водный раствор ИаНСО₃ (20 мл). Органическую фазу отделяли и промывали рассолом (40 мл), сушили над Иа₂8О₄, концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле (0-35% ЕЮАс в гексанах) с получением метил-2-бром-5(И-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-3фторбензоата (430 мг, 64%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ м.д. 0.55 (Ьг. 5., 1Н), 0.75 - 0.93 (т, 2Н), 0.97 (к, 1=6,6 Гц, 1Н), 1.88 - 2.04 (т, 1Н), 3.01 (к, 1=4,9 Гц, 3Н), 3.28 (5, 3Н), 3.91 (5, 3Н), 5.72 - 5.85 (т, 1Н), 7.21 (ΐ, 1=8,6 Гц, 2Н), 7.33 (кк, 1=10,0, 2,8 Гц, 1Н), 7.49 (кк, 1=2,8, 1,3 Гц, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.85 - 7.92 (т, 2Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 633, 635 (М+Н+).

Стадия 4: 6-(И-(4-бром-3-фтор-5-(гидроксиметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Раствор ЬЮН₄ (1,018 мл, 2М) в ТНЕ по каплям добавляли к раствору метил-2-бром-5-(И-(5циклопропил-2-(4-фторфенил)-3 -(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-3-фторбензоата (430 мг, 0,679 ммоль) в МеОН (0,5 мл) и ТНЕ (5,0 мл) при 0°С. Через 0,5 ч к смеси добавляли лимонную кислоту (4,0 мл, 5 мас.%). Затем при пониженном давлении удаляли органический растворитель. Остаток разбавляли ЭСМ (10 мл) и промывали насыщенным водным ИаНСО₃, рассолом, сушили над Иа₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 6-(И-(4-бром-3-фтор-5-(гидроксиметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамида (400 мг, 97%-ный выход) в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ м.д. 0.57 (Ьг. 5., 1Н), 0.71 - 0.88 (т, 2Н), 0.93 - 1.06 (т, 1Н), 1.96 2.02 (т, 1Н), 2.63 (ΐ, 1=6,1 Гц, 1Н), 2.96 (к, 1=4,8 Гц, 3Н), 3.25 (5, 3Н), 4.67 (к, 1=5,6 Гц, 2Н), 5.96 (к, 1=4,8 Гц, 1Н), 7.08 - 7.21 (т, 3Н), 7.31 (5, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.82 (кк, 1=8,7, 5,3 Гц, 2Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР⁺) = 605, 607 (М+Н⁺).

Стадия 5: 6-(И-(4-бром-3-фтор-5-((метоксиметокси)метил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Смесь 6-(И-(4-бром-3-фтор-5-(гидроксиметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамида (350 мг, 0,578 ммоль), П1РЕА (0,303 мл, 1,734 ммоль) и МОМ-С1 (0,110 мл, 1,445 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) перемешивали при 50°С в герметично закрытой пробирке. Через 23 ч раствор концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-40% ЕЮАс в гексанах) с получением 6-(И-(4-бром-3-фтор-5-((метоксиметокси)метил)фенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамида (303 мг, 70%-ный выход).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-к) δ м.д. 0.59 (Ьг. 5., 1Н), 0.74 - 0.94 (т, 2Н), 0.94 - 1.10 (т, 1Н), 1.99 2.12 (т, 1Н), 3.00 (к, 1=4,9 Гц, 3Н), 3.27 (5, 3Н), 3.37 (5, 3Н), 4.61 (5, 2Н), 4.71 (5, 2Н), 5.85 (к, 1=4,6 Гц, 1Н), 7.13 (кк, 1=10,0, 2,7 Гц, 1Н), 7.17 - 7.25 (т, 2Н), 7.33 (к, 1=1,5 Гц, 1Н), 7.48 (5, 1Н), 7.58 (8, 1Н), 7.83 - 45 024357

7.92 (т, 2Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 649, 651 (М+Н+).

Стадия 6: 5-циклопропил-6-^-(3-фтор-5-((метоксиметокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Смесь 6-(Ы-(4-бром-3-фтор-5-((метоксиметокси)метил)фенил)-метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (300 мг, 0,462 ммоль), бис(пинаколато)дибора (293 мг, 1,155 ммоль), ацетата калия (181 мг, 1,848 ммоль) и аддукта РйС1₂(йрр£)-СН₂С1₂(37,7 мг, 0,046 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) перемешивали под Ν₂ при 90°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ΕΏΑ^ фильтровали через набивку из силикагеля и СеШе® и затем концентрировали досуха с получением неочищенного продукта (306 мг) (68% указанного в заголовке соединения, 26% побочного продукта деборилирования), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 697 (М+Н⁺).

Стадия 7: 5-циклопропил-6-^-(7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо) -2- (4-фторфенил) -Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Водную соляную кислоту (4 мл, 1н.) добавляли к раствору 5-циклопропил-6-^-(3-фтор-5((метоксиметокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-2(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (306 мг) в ТНР (4,0 мл) и МеОН (0,8 мл). Смесь нагревали до 70°С под Ν₂ в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт разбавляли ΕΏΑμ промывали рассолом, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали досуха. Затем к неочищенному продукту добавляли МеОН (6 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образовалось белое твердое вещество, которое отфильтровывали с получением 170 мг неочищенного продукта (чистота 90%). 50 мг неочищенного продукта очищали хроматографией на силикагеле (0-100% ΕΐΟΑс в ЭСМ. затем 0-10% МеОН в ЭСМ) с получением 5-циклопропил-6-(й -(7-фтор-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с][1,2] оксаборол-5 -ил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (17 мг, 6,24%-ный выход). Другие 120 мг неочищенного продукта промывали МеОН и сушили с получением 5-циклопропил-6-^-(7-фтор1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с] [ 1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (106 мг, 36,6%-ный выход).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) δ м.д. 0.50 (Ьг. 5., 1Н), 0.81 (Ьг. 5., 2Н), 0.97 (Ьг. 5., 1Н), 2.06 (Ьг. 5., 1Н), 2.84 (ά, 1=4,3 Гц, 3Н), 3.48 (5, 3Н), 4.95 (5, 2Н), 7.02 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=7,9 Гц, 2 Н), 7.41 (ΐ, 1=8,8 Гц,2 Н), 7.97 (άά, 1=8,5, 5,6 Гц, 2 Н), 8.04 (5, 1Н), 8.49 (ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 9.28 (5, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 553 (М+Н⁺).

Пример 25. 6-^-(3-хлор-4-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид

Стадия 1: 6-^-(3-хлор-4-(3-гидроксипроп-1-ен-2-ил)фенил)-метилсульфонамидо)-5-циклопропил2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Смесь 6-^-(4-бром-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (327 мг, 0,552 ммоль), аллилового спирта (0,475 мл, 6,9 ммоль), ацетата палладия(П) (29 мг, 0,132 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (108 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламина (0,7 мл, 4,9 ммоль) в ЭМ8О (2 мл) и тетрафторборат 1-бутил-3-метилимидазолия (2 мл) нагревали при 135°С в герметично закрытой пробирке в течение 59 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. После хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат) получили 75 мг (24%) 6-(Ν-(3хлор-4-(3-гидроксипроп-1-ен-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3 -карбоксамида.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7.84 - 7.97 (т, 2Н), 7.60 (5, 1Н), 7.48 (5, 1Н), 7.37 - 7.41 (т, 1Н), 7.29 - 7.32 (т, 1Н), 7.28 (8, 1Н), 7.16 - 7.24 (т, 3Н), 5.77 - 5.97 (т, 1Н), 5.51 - 5.63 (т, 1Н), 5.17 (5, 1Н), 4.34 - 4.46 (т, 2Н), 3.28 (5, 3Н), 3.00 (ά, 1=4,88 Гц, 3Н), 2.1 (т, 1Н), 0.99 -1.10 (т, 1Н), 0.77 - 0.93 (т, 2Н), 0.48 - 0.73 (т, 1Н). ). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 569 (М+Н+).

Стадия 2: 6-(Ν-(3 -хлор-4-(3 -(метоксиметокси)проп-1 -ен-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Метил-хлорметиловый эфир (0,024 мл, 0,321 ммоль) добавляли к смеси 6-^-(3-хлор-4-(3- 46 024357 гидроксипроп-1-ен-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Х-метилбензофуран-3-карбоксамида (83 мг, 0,146 ммоль) и ΌΣΕΛ (0,076 мл, 0,438 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 6(Ы-(3-хлор-4-(3-(метоксиметокси)проп-1-ен-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида в виде белой пены (76 мг, 85%).

Ή ЯМР (400 МГщхлороформ-ά) δ м.д. 7.89 (άά, Σ=8,78, 5,27 Гц, 2Н), 7.60 (8, 1Н), 7.48 (δ, 1Н), 7.38 (ά, 1=2,15 Гц, 1Н), 7.26 - 7.31 (т, 1Н), 7.16 - 7.24 (т, 2Н), 5.77 - 5.94 (т, 1Н), 5.56 (5, 1Н), 5.31 (5, 1Н), 5.22 (5, 1Н), 4.65 (5, 2Н), 4.34 (8, 2Н), 3.33 (8, 3Н), 3.27 (5, 3Н), 3.00 (ά, 1=4,88 Гц, 3Н), 1.87 - 2.29 (т, 1Н), 0.141.47(т, 4Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 613 (М+Н+).

Стадия 3: 6-(Ы-(3-хлор-4-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-4-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Дихлорид бис(1,5-циклооктадиен)дииридия(1) (2,054 мг, 3,06 мкмоль) и дифенилфосфинобутан (2,61 мг, 6,12 мкмоль) растворяли в ТНР (1 мл) под азотом. Добавляли раствор 6-(Ы-(3-хлор-4-(3(метоксиметокси)проп-1-ен-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Хметилбензофуран-3-карбоксамида (75 мг, 0,122 ммоль) в ТНР (1 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляли пинаколборан (1М в ТНР) (0,367 мл, 0,367 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток подвергали хроматографии на силикагеле со смесью гексан:ЕЮАс с получением смеси, содержащей 47% указанного в заголовке соединения. К этому материалу добавляли ТНР (1 мл) и 1н. водную НС1 (1 мл, 1,00 ммоль). После нагревания при 70°С в течение 18 ч растворитель выпаривали и остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, ацетонитрил:вода с муравьиной кислотой (0,1%)) с получением указанного в заголовке соединения (7,8 мг, 10,2%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ м.д. 8.71 (5, 1Н), 8.41 - 8.50 (т, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.90 - 8.01 (т, 2 Н), 7.32 - 7.52 (т, 5 Н), 7.17 (5, 1Н), 4.12 -4.27 (т, 1Н), 3.62 - 3.83 (т, 2 Н), 3.39 (5, 3Н), 2.82 (ά, 1=4,69 Гц, 3Н), 2.09 - 2.22 (т, 1Н), 1.17 - 1.32 (т, 1Н), 0.92 - 1.06 (т, 2 Н), 0.72 - 0.90 (т, 2 Н), 0.46 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР⁺) = 597 (М+Н⁺).

Пример 26. (3-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенетил)бороновая кислота

Стадия 1: этил-6-((3-бромфенил)амино)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)бензофуран-3-карбоксилат.

Смесь этил-6-амино-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)бензофуран-3-карбоксилата (1,00 г, 2,95 ммоль), (3-бромфенил)бороновой кислоты (1,184 г, 5,89 ммоль), ацетата меди(11) (0,803 г, 4,42 ммоль), триэтиламина (1,232 мл, 8,84 ммоль) и 4 А молекулярных сит (2д) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:ЕЮАс) с получением этил-6-((3бромфенил)амино)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)бензофуран-3-карбоксилата (740 мг, 51%). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 494, 496 (М+Н, М+2).

Стадия 2: этил-6-(Ы-(3-бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)бензофуран-3 -карбоксилат.

Раствор бис(триметилсилил)амида лития (1М в ТНР) (1,93 мл, 1,93 ммоль) по каплям добавляли к раствору этил-6-((3-бромфенил)амино)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)бензофуран-3-карбоксилата (734 мг, 1,48 ммоль) в ТНР (10 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 45 мин и затем добавляли раствор метансульфонилхлорида (0,463 мл, 5,94 ммоль) в ТНР (1,5 мл) при -78°С. После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:ЕЮАс) с получением этил-6-(Ы(3-бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)бензофуран-3-карбоксилата (318 мг, 37%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ м.д. 8.20 (5, 1Н), 8.03 - 8.13 (т, 2Н), 7.62 - 7.66 (т, 1Н), 7.59 (8, 1Н), 7.43 (8, 4Н), 7.30 - 7.39 (т, 1Н), 4.26 - 4.41 (т, 2Н), 3.42 (5, 3Н), 2.12 -2.26 (т, 1Н), 1.28 - 1.37 (т, 3Н), 0.71 - 1.14 (т, 4Н), 0.41 (т, 1Н).%). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 572, 574 (М+Н, М+2).

Стадия 3: 6-(Ы-(3-бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)бензофуран-3карбоновая кислота.

Моногидрат гидроксида лития (68,5 мг, 1,630 ммоль) добавляли к суспензии этил-6-(Ы-(3- 47 024357 бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)бензофуран-3-карбоксилата (311 мг, 0,543 ммоль) в ТНР:МеОН:вода/3:1:1 (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли 2н. водной НС1 и летучие растворители выпаривали. Остаток распределяли между ЕЮАс и водой. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 6-(Л(3-бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)бензофуран-3-карбоновой кислоты (309 мг, количеств.) в виде желтого твердого вещества.

^!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 8.01 - 8.13 (т, 2Н), 7.77 (з, 1Н), 7.66 (з, 1Н), 7.54 (ΐ, 1=1,95 Гц, 1Н), 7.39 (άά, 1=8,21, 1,37 Гц, 1Н), 7.30 - 7.36 (т, 1Н), 7.17 - 7.26 (т, 3Н), 3.27 (з, 3Н), 2.11 (з, 1Н), 0.74 1.18 (т, 3Н), 0.48 - 0.74 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 544, 546 (М+Н, М+2).

Стадия 4: 6-(Ы-(3-бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Н-метилбензофуран-3 -карбоксамид.

НАТИ (237 мг, 0,624 ммоль) добавляли к раствору 6-(Ы-(3-бромфенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)бензофуран-3-карбоновой кислоты (283 мг, 0,520 ммоль), гидрохлориду метиламина (70,2 мг, 1,040 ммоль) и ОША (0,318 мл, 1,819 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат) с получением 6-^-(3-бромфенил)метилсульфонамидо)5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (230 мг, 79%) в виде светложелтого твердого вещества.

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ м.д. 8.47 (з, 1Н), 8.12 (з, 1Н), 7.96 (άά, 1=8,98, 5,47 Гц, 2Н), 7.60 (ΐ, 1=2,05 Гц, 1Н), 7.27 - 7.54 (т, 5 Н), 7.18 (з, 1Н), 3.41 (з, 3Н), 2.82 (ά, 1=4,69 Гц, 3Н), 2.07 - 2.22 (т, 1Н), 0.65 - 1.09 (т, 3Н), 0.41 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 557, 559 (М+Н, М+2).

Стадия 5: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6-(Л(3-винилфенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 6-(Ы-(3-бромфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Н-метилбензофуран-3-карбоксамида (221 мг, 0,396 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (0,134 мл, 0,793 ммоль), комплекса [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и дихлорметана (32,4 мг, 0,040 ммоль) и карбоната натрия (126 мг, 1,189 ммоль) в смеси диоксан:вода/4:1 (5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:ЕЮАс) с получением 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6-(Л(3-винилфенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (171 мг, чистота 85%) в виде липкой не совсем белой пены. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 505 (М+Н+). Этот материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

Стадия 6: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6-(Л(3-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил)фенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамид.

Дихлорид бис(1.5-циклооктадиен)дииридия(1) (5,29 мг, 7,88 мкмоль) и дифенилфосфинобутан (6,72 мг, 0,016 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл) под азотом. Добавляли суспензию 5-циклопропил-2-(4фторфенил)-Ы-метил-6-(Л(3-винилфенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (159 мг,

0,315 ммоль) в ТНР (2 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляли пинаколборан (1Μ в ТНР) (0,95 мл, 0,945 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (дихлорметан: метанол) с получением 5циклопропил-2-(4-фторфенил)-Н-метил-6-(Л(3-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил) фенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (75 мг, 38%, чистота 82%). Этот материал переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 633 (М+Н+).

Стадия 7: (3-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенетил)бороновая кислота.

Перйодат натрия (380 мг, 1,78 ммоль) и 1н. водную НС1 (1,5 мл, 1,5 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метил-6-(Л(3-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)этил)фенил)метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида (75 мг, 0,119 ммоль) в ТНР (3 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем нагревали до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органический слой отделяли и промывали 5%-ным водным тиосульфатом натрия и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток подвергали очистке посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (С18, ацетонитрил:вода с муравьиной кислотой (0,1%)) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 34%) в виде белого порошка.

^!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ м.д. 8.42 - 8.53 (т, 1Н), 8.06 - 8.13 (т, 1Н), 7.92 - 8.02 (т, 2Н), 7.55 (з, 2Н), 7.34 - 7.46 (т, 3Н), 7.24 - 7.30 (т, 2Н), 7.14 - 7.18 (т, 1Н), 7.04 - 7.11 (т, 1Н), 2.83 (ά, 1=4,68 Гц, 3Н), 2.58 - 2.67 (т, 2Н), 2.48 - 2.55 (т, 3Н), 2.15 -2.31 (т, 1Н), 0.94 -1.11 (т, 1Н), 0.75 - 0.94 (т, 4Н), 0.47 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 551 (М+Н+).

Пример 27. 6-(Л(3-хлор-4-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-5-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид

- 48 024357

Стадия 1: 6-(Ц-(3-хлор-4-винилфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Нметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Смесь 6-^-(4-бром-3-хлорфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3-карбоксамида (1,00 г, 1,69 ммоль), аддукта РйС1₂(йрр£)-СН₂С1₂ (138 мг, 0,169 ммоль), карбоната натрия (537 мг, 5,07 ммоль) и пинаколового эфира винилбороновой кислоты (0,573 мл, 3,38 ммоль) в смеси 1,4-диоксана и воды (9:1, 20 мл) дегазировали и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до к.т., затем вливали в воду и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали рассолом (1х ), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Светло-коричневый маслянистый остаток очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, градиент: от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (821 мг, 90%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο^₆) δ м.д. 8.46 (μ, 1Н), 8.08 - 8.14 (т, 1Н), 7.92 - 8.02 (т, 2Н), 7.70 - 7.76 (т, 1Н), 7.34 - 7.47 (т, 4Н), 7.17 -7.24 (т, 1Н), 6.96 (йй, 1Н), 5.87 (й, 1Н), 5.44 (й, 1Н), 3.39 - 3.47 (т, 3Н), 2.83 (й, 3Н), 2.04 - 2.16 (т, 1Н), 0.73 - 1.03 (т, 3Н), 0.36 - 0.55 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 539 (М+Н+).

Стадия 2: 6-^-(3-хлор-4-формилфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3 -карбоксамид.

Суспензию 6-^-(3-хлор-4-винилфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3-карбоксамида (890 мг, 1,65 ммоль) в смеси ТНР/вода (1:1, 36 мл) обрабатывали раствором тетроксида осмия (2,5% в трет-бутаноле, 0,415 мл, 0,033 ммоль) и перемешивали в течение нескольких минут. Полученный раствор обрабатывали перйодатом натрия (883 мг, 4,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали смесью вода/рассол (1:1, 1х), затем рассолом (1х). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане, фильтровали и фильтрат очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, градиент: от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 50%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο^₆) δ м.д. 10.23 (5, 1Н), 8.45 - 8.53 (т, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.94 - 8.01 (т, 2Н), 7.86 (й, 1Н), 7.35 - 7.46 (т, 3Н), 7.31 (йй, 1Н), 7.24 - 7.29 (т, 1Н), 3.57 (5, 3Н), 2.84 (й, 3Н), 1.89 - 1.98 (т, 1Н), 0.68 - 1.02 (т, 3Н), 0.42 - 0.58 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 541 (М+Н+).

Стадия 3: 6-(Ы-(3-хлор-4-(1-гидроксиаллил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Раствор 6-^-(3-хлор-4-формилфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3-карбоксамида (0,25 г, 0,46 ммоль) в ТНР (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали винилмагнийбромидом (1Μ в ТНР, 1,02 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. по мере таяния бани. Через 5 ч реакционную смесь вливали в насыщенный хлорид аммония и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, градиент: от 0 до 60% ЕЮАс в гексанах) получили указанное в заголовке соединение (188 мг, 72%) в виде белой пены.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο^₆) δ м.д. 8.45 (μ, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.93 -8.01 (т, 2Н), 7.36 - 7.56 (т, 5Н),

7.18 (5, 1Н), 5.90 (ййй, 1Н), 5.71 (й, 1Н), 5.35 (ΐ, 1Н), 5.22 (άΐ, 1Н), 5.04 - 5.11 (т, 1Н), 3.40 (5, 3Н), 2.83 (й, 3Н), 2.09 - 2.19 (т, 1Н), 0.76 - 1.07 (т, 3Н), 0.39 - 0.54 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 569 (М+Н+).

Стадия 4: 6-(Ы-(3-хлор-4-(1-(метоксиметокси)аллил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид.

К раствору 6-(Ы-(3-хлор-4-(1-гидроксиаллил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамида (210 мг, 0,37 ммоль) в ТНР (7 мл) добавляли И1ЕА (0,084 мл, 0,48 ммоль) и хлорметил-метиловый эфир (0,16 мл, 2,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию И1ЕА (0,32 мл, 1,85 ммоль) и нагревание продолжали в течение еще 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, градиент: от 0 до 60% ЕЮАс в гексанах) получили указанное в заголовке соединение (175 мг, 77%) в виде бесцветного масла.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο^₆) δ м.д. 8.45 (д, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 7.93 - 8.00 (т, 2Н), 7.36 - 7.53 (т, 5Н),

- 49 024357

7.19 (5, 1Н), 5.88 (ύύύ, 1Н), 5.38 (ύ, 1Н), 5.18 - 5.30 (т, 2Н), 4.66 (ύ, 1Н), 4.53 (ύ, 1Н), 3.38 - 3.46 (т, 3Н),

3.23 (5, 3Н), 2.83 (ύ, 3Н), 2.08 - 2.17 (т, 1Н), 0.92 - 1.06 (т, 1Н), 0.75 - 0.91 (т, 2Н), 0.39 - 0.51 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 613 (М+Н+).

Стадия 5: 6-(Ы-(3-хлор-4-(2-гидрокси-1,2-окса6оролан-5-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил) -Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Раствор 6-(Ν-(3 -хлор-4-( 1 -(метоксиметокси)аллил)фенил)метилсульфонамидо)-5 -циклопропил-2-(4фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида (125 мг, 0,20 ммоль) в ТОР (10 мл) обрабатывали КЬ(СО)С1(РРЬ₃)₂ (14 мг, 0,02 ммоль), продували азотом и обрабатывали раствором пинаколборана (1М в ЕНР, 1,22 мл). После перемешивания при к.т. в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ТОР (10 мл) и обрабатывали (К(СОП)С1)₂ (13,7 мг, 0,02 ммоль) и дифенилфосфиноэтаном (ЭРРЕ) (16,3 мг, 0,041 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли раствор пинаколборана (1М в ΤΜΡ. 1,22 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Отдельно, используя ту же самую последовательность стадий, повторяли указанные выше операции с 6-(Ы-(3-хлор-4-(1-(метоксиметокси)аллил)фенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамидом (49 мг, 0,08 ммоль) и пропорциональными количествами тех же самых реагентов. Оба этих остатка подвергали очистке посредством флэш-хроматографии (силикагель, градиент: от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением бледножелтого масла, которое использовали далее без определения характеристик. Масло растворяли в Τ4Ρ (5 мл) и 1н. НС1 (5 мл) и нагревали при 70°С в течение 16 ч, после чего добавляли метанол (1 мл) и нагревание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, градиент: от 0 до 100% этилацетата в дихлорметане, затем от 0 до 3,5% метанола в дихлорметане) получили указанное в заголовке соединение (32 мг, 19% за 2 стадии) в виде не совсем белой пены.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЦ₆) δ м.д. 8.79 (5, 1Н), 8.45 (ц, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.91 - 8.01 (т, 2Н), 7.34 7.54 (т, 5Н), 7.18 (5, 1Н), 5.32 (ΐ, 1Н), 3.38 -3.44 (т, 3Н), 2.83 (ύ, 3Н), 2.36 - 2.46 (т, 1Н), 2.09 - 2.21 (т, 1Н), 1.49 - 1.63 (т, 1Н), 0.76 - 1.09 (т, 5Н), 0.35 - 0.55 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 597 (М+Н+).

Пример 28. 6-(Ы-(3-хлор-4-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-5-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид, энантиомер 1

Стадия 1: 6-(Ы-(3-хлор-4-(1-гидроксиаллил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид, энантиомеры 1 и 2.

Раствор 6-(Ы-(3-хлор-4-формилфенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ыметилбензофуран-3-карбоксамида (1,17 г, 2,16 ммоль) в РНР (20 мл) охлаждали 0°С и обрабатывали винилмагнийбромидом (1М в РНР, 4,76 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. по мере таяния бани. Через несколько часов добавляли дополнительную порцию винилмагнийбромида (0,43 мл). Перемешивание продолжали и реакционную смесь вливали в насыщенный хлорид аммония и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, градиент: от 0 до 60% ЕЮАс в гексанах) получили указанное в заголовке соединение (0,87 г, 71%) в виде белой пены. Энантиомеры разделяли посредством сверхкритической флюидной хроматографии (С1йга1 ΤесΗ АЭН, 30% метанола, 140 бар, 40°С) 90 мл/мин). Оба энантиомера имели вид белой пены. Масса энантиомера 1, элюировавшегося раньше, составила 380 мг; масса энантиомера 2, элюировавшегося позднее, составила 370 мг.

Энантиомер № 1 'II ЯМР (400 МГц, ПМ8ОШ₆) δ м.д. 8.44 (ц, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.93 - 8.01 (т, 2Н),

7.35 - 7.55 (т, 5Н), 7.18 (5, 1Н), 5.90 (ύύύ, 1Н), 5.70 (ύ, 1Н), 5.35 (ΐ, 1Н), 5.22 (ύΐ, 1Н), 5.08 (ύΐ, 1Н), 3.40 (δ, 3Н), 2.83 (ύ, 3Н), 2.10 - 2.20 (т, 1Н), 0.77 - 1.06 (т, 3Н), 0.40 - 0.53 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 569 (М+Н⁺).

Энантиомер № 2 Ίί ЯМР (400 МГц, ВМЗО-ф) δ м.д. 8.44 (ц, 1Н), 8.11 (5, 1Н), 7.93 - 8.01 (т, 2Н),

7.36 - 7.56 (т, 5Н), 7.18 (5,1Н), 5.90 (ύύύ, 1Н), 5.70 (ύ, 1Н), 5.35 (ΐ, 1Н), 5.22 (ύΐ, 1Н), 5.08 (ύΐ, 1Н), 3.40 (5, 3Н), 2.83 (ύ, 3Н), 2.09 - 2.20 (т, 1Н), 0.76 - 1.06 (т, 3Н), 0.40 - 0.54 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 569 (М+Н⁺).

Стадия 2: 6-(Ы-(3-хлор-4-(1-(метоксиметокси)аллил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2- 50 024357 (4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид, энантиомер 1.

К раствору 6-(Ы-(3-хлор-4-(1-гидроксиаллил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида, энантиомера 1 (350 мг, 0,62 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли О1ЕА (0,32 мл, 1,85 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (0,12 мл, 1,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Добавляли дополнительные порции Э1ЕА (0,32 мл, 1,85 ммоль) и хлорметилметилового эфира (0,12 мл, 1,54 ммоль) и нагревание продолжали в течение еще 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, градиент: от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) получили указанное в заголовке соединение (350 мг, 93%) в виде бесцветного полутвердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^₆) δ м.д. 8.46 (ц, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 7.91 - 7.99 (т, 2Н), 7.35 - 7.52 (т, 5Н), 7.18 (5, 1Н), 5.87 (άάά, 1Н), 5.36 (ά, 1Н), 5.17 - 5.29 (т, 2Н), 4.65 (ά, 1Н), 4.52 (ά, 1Н), 3.42 (5, 3Н), 3.22 (5, 3Н), 2.82 (ά, 3Н), 2.05 - 2.17 (т, 1Н), 0.92 - 1.04 (т, 1Н), 0.73 - 0.89 (т, 2Н), 0.37 -0.50 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 613 (М+Н+).

Стадия 5: 6-(Ы-(3-хлор-4-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-5-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид, энантиомер 1.

Раствор 6-(Ν-(3 -хлор-4-( 1 -(метоксиметокси)аллил)фенил)метилсульфонамидо)-5 -циклопропил-2-(4фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида, энантиомера 1 (52 мг, 0,085 ммоль) в ТНР (5 мл) обрабатывали (1т(СОО)С1)₂ (5,7 мг, 8,5 мкмоль) и ОРРЕ (6,8 мг, 0,017 ммоль). После перемешивания в течение 25 мин добавляли раствор пинаколборана (1М в ТНР, 0,25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Отдельно повторяли указанные выше операции с использованием пропорциональных количеств реагентов и 6-(Ы-(3-хлор-4-(1-(метоксиметокси)аллил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3карбоксамида, энантиомера 1 (296 мг, 0,48 ммоль). Два остатка подвергали очистке посредством флэшхроматографии (силикагель, градиент: от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением бесцветного масла, которое использовали далее без определения характеристик. Масло растворяли в ТНР (10 мл), 1н. НС1 (10 мл) и МеОН (1 мл) и нагревали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэшхроматографией (силикагель, градиент: от 0 до 100% этилацетата в дихлорметане, затем от 0 до 3,5% метанола в дихлорметане) с последующей лиофилизацией получили указанное в заголовке соединение (85 мг, 25% за 2 стадии) в виде пушистого белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^₆) δ м.д. 8.79 (5, 1Н), 8.40 - 8.49 (т, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.92 - 8.03 (т, 2Н), 7.34 - 7.56 (т, 5Н), 7.19 (5, 1Н), 5.29 - 5.37 (т, 1Н), 3.38 - 3.46 (т, 3Н), 2.84 (ά, 3Н), 2.37 - 2.47 (т, 1Н), 2.10 - 2.22 (т, 1Н), 1.50 - 1.73 (т, 1Н), 0.75 - 1.08 (т, 5Н), 0.37 - 0.56 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 597 (М+Н⁺).

Пример 29. 6-(Ы-(3-хлор-4-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-5-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид, энантиомер 2

Стадия 1: 6-(Ы-(3-хлор-4-(1-(метоксиметокси)аллил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид, энантиомер 2.

К раствору 6-(Ы-(3-хлор-4-(1-гидроксиаллил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида, энантиомера 2 (340 мг, 0,58 ммоль) в ТНР (7 мл) добавляли О1ЕА (0,42 мл, 2,39 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (0,14 мл, 1,79 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Добавляли дополнительные порции О1ЕА (0,42 мл, 2,39 ммоль) и хлорметилметилового эфира (0,14 мл, 1,79 ммоль) и нагревание продолжали в течение еще 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали рассолом (1 х ), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, градиент: от 0 до 50% ЕЮАс в гексанах) получили указанное в заголовке соединение (342 мг, 93%) в виде бесцветного полутвердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^₆) δ м.д. 8.45 - 8.51 (т, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.94 - 8.02 (т, 2Н), 7.37 - 7.54

- 51 024357 (т, 5Н), 7.20 (к, 1Н), 5.89 (άάά, 1Н), 5.38 (ά, 1Н), 5.18 - 5.32 (т, 2Н), 4.67 (ά, 1Н), 4.54 (ά, 1Н), 3.44 (к, 3Н),

3.24 (к, 3Н), 2.84 (ά, 3Н), 2.08 - 2.19 (т, 1Н), 0.77 - 1.06 (т, 3Н), 0.41 - 0.51 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 613 (М+Н+).

Стадия 2: 6-А-(3-хлор-4-(2-гидрокси-1,2-оксаборолан-5-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамид, энантиомер 2.

Раствор 6-(Ν-(3 -хлор-4-( 1 -(метоксиметокси)аллил)фенил)метилсульфонамидо)-5 -циклопропил-2-(4фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамида, энантиомера 2 (340 мг, 0,56 ммоль) в ТНР (15 мл) обрабатывали (1г(СОО)С1)₂ (37 мг, 0,055 ммоль) и ЭРРЕ (44 мг, 0,11 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли раствор пинаколборана (1М в ТНР, 1,66 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке посредством флэш-хроматографии (силикагель, градиент: от 0 до 100% ЕЮАс в гексанах) с получением бесцветного масла, которое использовали далее без определения характеристик. Масло растворяли в ТНР (10 мл), 1н. НС1 (10 мл) и МеОН (1 мл) и нагревали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэшхроматографией (силикагель, градиент: от 0 до 100% этилацетата в дихлорметане, затем от 0 до 3,5% метанола в дихлорметане) с последующей лиофилизацией получили указанное в заголовке соединение (124 мг, 38% за 2 стадии) в виде пушистого белого твердого вещества.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ м.д. 8.79 (к, 1Н), 8.42 - 8.49 (т, 1Н), 8.12 (к, 1Н), 7.93 - 8.02 (т, 2Н), 7.35 - 7.55 (т, 5Н), 7.19 (к, 1Н), 5.33 (ΐ, 1Н), 3.39 - 3.45 (т, 3Н), 2.84 (ά, 3Н), 2.37 - 2.47 (т, 1Н), 2.12 - 2.22 (т, 1Н), 1.49 - 1.64 (т, 1Н), 0.77 - 1.07 (т, 5Н), 0.41 - 0.52 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 597 (М+Н+).

Пример 30. 5-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-А-(1-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-бензо[с][1,2]оксаборинин-6-ил)метилсульфонамидо)-^метилбензофуран-3-карбоксамид

Стадия 1: диметил-2-(5-А-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)-2-нитрофенил)малонат.

К перемешиваемой суспензии С8₂СО₃ (17,5 г, 53,8 ммоль) в ЭМР (20 мл) в атмосфере азота добавляли диметилмалонат (2,57 мл, 22,4 ммоль) при комнатной температуре, после чего по каплям при комнатной температуре добавляли обработанный ультразвуком раствор 6-А-(3-хлор-4-нитрофенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамида (10,0 г, 17,9 ммоль) в ЭМР (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (3х40 мл). Органический слой промывали водой (3х50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Неочищенный продукт растирали с эфиром и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения с 68%-ным выходом.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ м.д. 8.51 (ά, 1=4,7 Гц, 1Н), 8.19 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 8.04 (к, 1Н), 7.90 8.00 (т, 2Н), 7.36 - 7.51 (т, 3Н), 7.26 - 7.31 (т, 1Н), 7.14 - 7.20 (т, 1Н), 5.45 - 5.56 (т, 1Н), 3.52 -3.64 (т, 9Н), 2.84 (ά, 1=4,5 Гц, 3Н), 1.88 - 2.03 (т, 1Н), 0.82 - 1.00 (т, 2Н), 0.69 (ά, 1=3,1 Гц, 1Н), 0.29 - 0.50 (т, 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 654 (М+Н+).

Стадия 2: 2-(5-А-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-нитрофенил)уксусная кислота.

К перемешиваемому раствору диметил-2-(5-А-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-нитрофенил)малоната (10,0 г, 15,3 ммоль) в смеси ТНР/МеОН/вода (1:1:1) добавляли 3н. водный №ОН (20 мл). Полученную смесь нагревали при 55°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 5н. водной НС1 до рН 5. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х30 мл). Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток растирали с метанолом и эфиром и твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения с 75%-ным выходом.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ м.д. 12.52 (Ьг. к., 1Н), 8.49 (д, 1=4,23 Гц, 1Н), 8.09 - 8.15 (т, 1Н), 8.02 (к, 1Н), 7.96 (ά, 1=3,32 Гц, 4Н), 7.31 - 7.44 (т, 4Н), 7.25 (к, 1Н), 3.98 (к, 2Н), 3.56 (8, 3Н), 2.84 (ά, 1=4,69 Гц, 3Н), 1.94 - 2.03 (т, 1Н), 0.85 (ά, 1=3,13 Гц, 3Н), 0.48 (Ьг. к., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 583 (М+Н+).

Стадия 3: метил-2-(5-А-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6- 52 024357 ил)метилсульфонамидо)-2-нитрофенил)ацетат.

К перемешиваемому раствору 2-(5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-нитрофенил)уксусной кислоты (2,00 г, 3,44 ммоль) в 10 мл смеси ЭМР/МеОН (1:1) добавляли 2М ТМ8-диазометан в гексане (0,786 г, 6,88 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е!ОАс. Этилацетатный раствор промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения с 70%-ным выходом.

'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 8.04 (б, 1=9,19 Гц, 1Н), 7.88 (Ьг. 8., 0Н), 7.80 (!, 1=6,06 Гц, 2Н), 7.46 (8, 1Н), 7.44 (Ьг. 8., 1Н), 7.28 (бб, 1=9,18, 1,95 Гц, 1Н), 7.08 - 7.18 (т, 3Н), 6.13 (Ьг. 8., 1Н), 3.88 (8, 2Н), 3.62 (8, 3Н), 3.29 (8, 3Н), 2.93 (б, 1=2,93 Гц, 3Н), 2.88 (8, 2Н), 2.79 (б, 1=1,76 Гц, 1Н), 1.82 - 1.93 (т, 1Н), 0.67 - 0.98 (т, 3Н), 0.49 (Ьг. 8., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 596 (М+Н+).

Стадия 4: метил-2-(2-амино-5-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран6-ил)метилсульфонамидо)фенил)ацетат.

Раствор метил-2-(5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6ил)метилсульфонамидо)-2-нитрофенил)ацетата (1,00 г, 1,68 ммоль) в ТНР (10 мл) подвергали атмосферному гидрированию в присутствии 20% палладия на древесном угле. Через 10 ч реакционный сосуд продували азотом, катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный материал подвергали флэш-хроматографии (силикагель, гексан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения с 65%-ным выходом.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 7.84 - 7.92 (т, 2Н), 7.68 (8, 1Н), 7.39 (8, 1Н), 7.23 - 7.30 (т, 3Н), 7.18 (!, 1=8,60 Гц, 2Н), 6.66 (б, 1=8,40 Гц, 1Н), 5.84 (б, 1=4,49 Гц, 1Н), 4.11-4.19 (т, 2Н), 3.68 (8, 3Н), 3.52 (8, 2Н), 3.14 - 3.20 (т, 3Н), 2.94 - 3.02 (т, 3Н), 2.21 - 2.30 (т, 1Н), 0.96 (Ьг. 8., 2Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 566 (М+Н⁺).

Стадия 5: 6-(Ы-(4-амино-3-(2-гидроксиэтил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

К раствору метил-2-(2-амино-5-(Ы-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)фенил)ацетата (500 мг, 0.884 ммоль) в ТНР (6 мл) при 0°Сдобавляли 3,5 М алюмогидрид лития/ТНР (0,20 мл, 0,71 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин при 0°С и водной обработки с последующей флэш-хроматографией (силикагель, гексан/ЕЮАс) получали указанное в заголовке соединение с 65%-ным выходом.

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 7.89 (бб, 1=7,82, 5,47 Гц, 1Н), 7.70 (8, 0 Н), 7.40 (8, 1Н), 7.15 7.25 (т, 2Н), 6.61 - 6.73 (т, 1Н), 5.78 (Ьг. 8., 0 Н), 3.89 (!, 1=5,96 Гц, 1Н), 3.18 (8, 2Н), 3.10 - 3.24 (т, 3Н), 3.00 (б, 1=4,89 Гц, 1Н), 2.76 (!, 1=5,86 Гц, 1Н), 2.29 (Ьг. 8., 0 Н), 0.99 (Ьг. 8., 2Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 538 (М+Н⁺).

Стадия 6: 6-^-(4-бром-3-(2-гидроксиэтил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамид.

К раствору 6-(Ц-(4-амино-3-(2-гидроксиэтил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамида (250 мг, 0,465 ммоль) в ΜеСN (1 мл), выдерживаемому при 0°С, добавляли нитрит натрия (80 мг, 1,16 ммоль), растворенный в воде (0,50 мл), а затем 48%-ный водный раствор НВг (0,25 мл). Полученную смесь обрабатывали бромидом медиД) (133 мг, 0,930 ммоль) в 48%-ном водном растворе НВг (0,30 мл). После перемешивания при 60°С в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали Е!ОАс. Органический раствор промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, гексан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения с 65%-ным выходом.

'II ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ м.д. 8.36 - 8.51 (т, 1Н), 8.05 (8, 1Н), 7.92 (бб, 1=8,89, 5,37 Гц, 2Н), 7.49 - 7.62 (т, 1Н), 7.31 - 7.49 (т, 3Н), 7.09 - 7.26 (т, 2Н), 4.69 (!, 1=5,28 Гц, 1Н), 3.46 - 3.60 (т, 2Н), 3.30 3.40 (т, 3Н), 2.72 - 2.87 (т, 5 Н), 2.04 - 2.22 (т, 1Н), 0.70 - 1.06 (т, 3Н), 0.41 (Ьг. 8., 1Н).). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 601, 603 (М+Н+).

Стадия 7: 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-6-^-( 1 -гидрокси-3,4-дигидро-1Н-бензо [с] [ 1,2]оксаборинин-6-ил)метилсульфонамидо) -Ы-метилбензофуран-3 -карбоксамид.

К бескислородному раствору 6-^-(4-бром-3-(2-гидроксиэтил)фенил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамида (100 мг, 0,166 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1,0 мл) добавляли К₂СО₃ (92 мг, 0,665 ммоль), а затем 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (84 мг, 0,33 ммоль) и РбС1₂(брр£) (12,16 мг, 0,017 ммоль) при продувке азотом. Затем реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и фильтровали для удаления твердой фазы. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. ЕЮАс раствор промывали водой (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством ОФ-ВЭЖХ (С18, МеС^вода/муравьиная кислота (0,1%)) с получением указанного в заголовке соединения с 65%-ным выходом.

¹1 ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б₆) δ м.д. 7.89 (бб, 1=8,60, 5,28 Гц, 2Н), 7.67 - 7.71 (т, 1Н), 7.57 - 7.62 (т,

- 53 024357

1Н), 7.45 - 7.49 (т, 1Н), 7.13 - 7.25 (т, 4Н), 5.79 (б, 1=3,91 Гц, 1Н), 4.31 (8, 1Н), 4.19 (ΐ, 1=5,96 Гц, 2Н), 3.29 (5, 3Н), 3.01 (б, 1=4,89 Гц, 3Н), 2.89 (ΐ, 1=5,86 Гц, 2Н), 2.02 - 2.13 (т, 1Н), 1.02 (Ьг. 5., 1Н), 0.83 (Ьг. 5., 2Н), 0.61 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (т/ζ, ЭР+) = 549 (М+Н+).

Альтернативный синтез соединения по изобретению (пример 31)

Пример 31. 6-^-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1 ,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамид

Смесь 55,0 г (123 ммоль) 5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метил-6-(метилсульфонамидо)бензофуран-3-карбоксамида, 36,7 г (184 ммоль) метил-5-фтор-2-нитробензоата и 39,1 г (369 ммоль) карбоната натрия в 400 мл ЭМЕ нагревали до 70°С при интенсивном перемешивании. Через 72 ч анализ методом ЖХ-МС показал почти полное протекание реакции. Смесь охлаждали до к.т., разбавляли 300 мл ЕЮАс и фильтровали через слой целита для удаления твердой фазы. Осадок на фильтре промывали ЕЮАс до тех пор, пока фильтрат не стал бесцветным, что привело к фильтрату с общим объемом 1,2 л. Фильтрат переносили в делительную воронку, распределяли с 1,4 л 5%-ного водного №Ю1 и фазы разделяли. Водный раствор экстрагировали двумя дополнительными 300 мл порциями ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс растворы промывали 95%-ным водным №Ю1 (2х), насыщенным водным ΝηΟ (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали до приблизительно 200 мл путем упаривания на роторном испарителе. В этот момент времени твердое вещество стало кристаллизоваться. Суспензию разбавляли 200 мл ЭСМ и суспензию перемешивали в течение ночи. Затем суспензию охлаждали в бане лед-вода в течение 2 ч и твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием. Осадок на фильтре промывали дважды холодной смесью ЕЮАс/ОСМ (1:1), сушили отсасыванием на воздухе в течение 30 минут, а затем сушили в вакууме в течение ночи с получением 59,6 г (83%) метил-5-^-(5-циклопропил-2-(4фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-нитробензоата в виде светложелтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ м.д. 8.52 (μ, 1=4,42 Гц, 1Н), 8.13 (б, 1=9,07 Гц, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.93 8.01 (т, 2 Н), 7.57 (б, 1=2,63 Гц, 1Н), 7.53 (бб, 1=9,07, 2,73 Гц, 1Н), 7.38 -7.46 (т, 2 Н), 7.29 (5, 1Н), 3.83 (5, 3Н), 3.60 (5, 3Н), 2.85 (б, 1=4,59 Гц, 3Н), 1.87 - 2.04 (т, 1Н), 0.87 (т, 2 Н), 0.73 (т, 1Н), 0.46 (т, 1Н). ЖХМС (ИЭР): 582 (М+Н⁺).

Перемешиваемую суспензию 59,5 г (102 ммоль) метил-5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-2-нитробензоата и 6,0 г 10% Рб(С) в 1,2 л смеси ТНР/ЕЮН (2:1) насыщали водородом путем барботирования через нее газообразного водорода в течение 10 мин и затем подвергали гидрированию из баллона при к.т. Через 6 ч анализ методом ЖХ-МС показал почти полное протекание реакции. Через 24 ч смесь продували азотом, катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением светложелтого твердого вещества. Этот материал перекристаллизовывали из горячего ЕЮАс с получением 42,2 г метил-2-амино-5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)бензоата в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением дополнительных 13,0 г метил-2-амино-5-^-(5-циклопропил-2-(4фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)бензоата в виде светло-желтой пены, которая, как определили путем ЖХ-МС, имела чистоту 95%. Две партии объединяли с суммарным выходом метил-2-амино-5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил) метилсульфонамидо)бензоата 55,2 г (98%).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ м.д. 8.46 (μ, 1=4,42 Гц, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 7.91 -8.00 (т, 3Н), 7.61 (бб, 1=8,98, 2,73 Гц, 1Н), 7.41 (ΐ, 1=8,88 Гц, 2Н), 7.15 (5, 1Н), 6.76 - 6.86 (т, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 3.28 (5, 3Н), 2.83 (б, 1=4,68 Гц, 3Н), 2.25 - 2.38 (т, 1Н), 0.82 - 1.10 (т, 3Н), 0.42 (т, 1Н). ЖХ-МС (ИЭР): 552 (М+Н+).

Суспензию 55,0 г (100 ммоль) метил-2-амино-5-^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)-бензоата в 320 мл ЭМЕ нагревали до 60°С. По- 54 024357 лученный желтый раствор обрабатывали одной порцией Νί'.'8 (14,0 г, 105 ммоль). Раствор быстро потемнел. Через 5 мин анализ методом ЖХ-МС показал полное превращение в желаемое хлорсодержащее соединение. Раствор охлаждали до к.т. и разбавляли 1 л ЕЮАс. Полученный раствор промывали 5%-ным водным №Ю1 (1x1 л), 5%-ным водным бисульфитом натрия (2x200 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (3x200 мл) и насыщенным водным рассолом (1x200 мл). Раствор сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 58,0 г (99%) метил-2-амино-3хлор-5-А-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо) бензоата в виде коричневого твердого вещества. Этот материал переносили на следующую стадию без очистки.

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ м.д. 8.46 (ц, 1=4,42 Гц, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 7.94 - 8.04 (т, 3Н), 7.90 (Д, 1=2,63 Гц, 1Н), 7.34 - 7.46 (т, 2Н), 7.18 (5, 1Н), 6.93 (Ьг. 5., 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.33 (8, 3Н), 2.84 (Д, 1=4,59 Гц, 3Н), 2.26 - 2.36 (т, 1Н), 0.84 -1.11 (т, 3Н), 0.40 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (ИЭР): 586 (М+Н+).

Стадия 4: метил-2-бром-3-хлор-5-А-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)бензоат.

В 1 л 3-горлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, добавляли 58,0 г (99,0 ммоль) метил-2амино-3-хлор-5-А-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3 -(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)бензоата, потом 500 мл МеСН, а затем 500 мл 48%-ного водного раствора НВг. Темнокоричневый раствор охлаждали до 0°С в бане ледяная вода/рассол и обрабатывали раствором 8,20 г (119 ммоль) нитрита натрия в 50 мл воды за период времени 5 мин. Через 30 мин анализ методом ЖХ-МС показал полное израсходование исходного материала. Раствор обрабатывали 18,5 г (129 ммоль) СиВг в течение 2 мин и затем нагревали до 50°С. Через 30 мин при 50°С анализ методом ЖХ-МС показал полное протекание реакции. Раствор охлаждали до к.т. и распределяли между 1 л ЕЮАс и 1,5 л воды. Фазы разделяли и водный раствор экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные ЕЮАс растворы промывали 5%-ным водным №Ю1 (1x1 л), 5%-ным водным бисульфитом натрия (2x300 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x300 мл), насыщенным водным рассолом (1x300 мл) и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием через набивку из силикагеля и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 64,3 г неочищенного метил-2-бром-3-хлор-5-А-(5циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(метилкарбамоил)-бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)бензоата в виде красновато-коричневой пены. Неочищенный продукт направляли на следующую стадию без дополнительной очистки. Ίί ЯМР (400 МГц, 1)М8О-сЕ) δ м.д. 8.50 (ц, 1=4,29 Гц, 1Н), 8.16 (8, 1Н), 7.92 - 8.03 (т, 2Н), 7.79 (Д, 1=2,73 Гц, 1Н), 7.65 (Д, 1=2,73 Гц, 1Н), 7.41 (ΐ, 1=8,93 Гц, 2Н), 7.24 (5, 1Н), 3.81 - 3.89 (т, 3Н), 3.45 - 3.53 (т, 3Н), 2.85 (Д, 1=4,59 Гц, 3Н), 2.04 - 2.16 (т, 1Н), 0.71 - 1.07 (т, 3Н), 0.40 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (ИЭР): 649 (М+Н⁺).

Стадия 5: 6-(Н-(4-бром-3-хлор-5-(гидроксиметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4фторфенил)-Н-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Раствор 54,3 г (84,0 ммоль) неочищенного метил-2-бром-3-хлор-5-А-(5-циклопропил-2-(4фторфенил)-3-(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)бензоата в 351 мл безводного ТНР и 39 мл безводного МеОН охлаждали в бане ледяная вода/рассол до -5°С внутренняя температура). К перемешиваемому раствору добавляли 125 мл (251 ммоль) 2М ЬЮН₄/ТНР через капельную воронку со скоростью, позволяющей поддерживать температуру ниже 5°С. Для добавления потребовалось 35 мин. Затем рассольную баню заменяли баней лед-вода и продолжали перемешивание раствора. Еще через 1,5 ч анализ методом ЖХ-МС показал полное протекание реакции. Раствор гасили путем добавления 200 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, а затем 400 мл воды и 600 мл ЕЮАс. Смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин и затем переносили в делительную воронку. После разделения фаз твердое вещество осталось в водной фазе, поэтому добавляли дополнительные 200 мл воды, смесь встряхивали и фазы снова разделяли. Водный раствор экстрагировали ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные ЕЮАс растворы промывали 5%-ным водным ΝαΟ (Ώ), насыщенным рассолом (Н), сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 54,5 г 6-А-(4-бром-3-хлор-5(гидроксиметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Н-метилбензофуран-3карбоксамида в виде оранжево-коричневой пены. Неочищенный материал переносили на следующую стадию без очистки.

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ м.д. 8.45 - 8.54 (т, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 7.98 (ДД, 1=8,93, 5,41 Гц, 2 Н), 7.59 (Д, 1=2,73 Гц, 1Н), 7.54 (Д, 1=2,63 Гц, 1Н), 7.41 (ΐ, 1=8,88 Гц, 2 Н), 7.22 (5, 1Н), 5.64 (ΐ, 1=5,56 Гц, 1Н), 4.48 (Д, 1=5,56 Гц, 2 Н), 3.45 (5, 3Н), 2.84 (Д, 1=4,59 Гц, 3Н), 2.06 - 2.17 (т, 1Н), 0.75 - 1.06 (т, 3Н), 0.47 (Ьг. 5., 1Н). ЖХ-МС (ИЭР): 623 (М+Н+).

Стадия 6: 6-А-(4-бром-3-хлор-5-((метоксиметокси)метил)фенил)-метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Н-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Раствор 50,0 г (80,0 ммоль) неочищенного 6-А-(4-бром-3-хлор-5-(гидроксиметил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Н-метилбензофуран-3-карбоксамида в 500 мл ТНР обрабатывали 42,1 мл (241 ммоль) ОША, а затем 15,3 мл (201 ммоль) МОМ-С1 и полученный раствор нагревали до 50°С при перемешивании. Через 18 ч анализ методом ЖХ-МС показал полное протекание

- 55 024357 реакции. Раствор охлаждали до к.т. и разбавляли 600 мл ЕЮАс, а затем 600 мл воды. После интенсивного перемешивания в течение 10 мин смесь переносили в делительную воронку и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали одной дополнительной 200 мл порцией ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс растворы промывали водным раствором 5%-ной лимонной кислоты, 5%-ным ЫаС1 (3x300 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x300 мл), насыщенным рассолом (1x300 мл) и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением оранжево-коричневой пены. Этот материал растворяли в 250 мл ЕЮАс и раствор нагревали до образования флегмы при перемешивании. К раствору добавляли 375 мл гексана за период времени 5 мин, поддерживая температуру флегмообразования. Затем раствор оставляли охлаждаться до к.т. при перемешивании, в процессе которого произошла кристаллизация светло-желто-коричневого твердого вещества. Через 2 ч раствор охлаждали в бане лед-вода и перемешивали в течение еще 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием в воронке из средней фритты. Осадок на фильтре промывали 250 мл холодной смеси гексан/ЕЮАс (3:2), сушили путем фильтрования отсасыванием в течение 30 мин, а затем сушили в вакууме с получением 36,4 г 6-(Ы-(4-бром-3-хлор-5-((метоксиметокси)метил)фенил) метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида в виде светло-желто-коричневого твердого вещества.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ м.д. 8.49 (μ, 1=4,30 Гц, 1Н), 8.14 (к, 1Н), 7.93 - 8.00 (т, 2Н), 7.62 (ά, 1=2,74 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=2,74 Гц, 1Н), 7.40 (ί, 1=8,94 Гц, 2 Н), 7.21 (к, 1Н), 4.68 (к, 2Н), 4.57 (к, 2Н), 3.44 (к, 3Н), 3.24 (к, 3Н), 2.83 (ά, 1=4,59 Гц, 3Н), 2.06 - 2.19 (т, 1Н), 0.74 - 1.05 (т, 3Н), 0.44 (Ьг. к., 1Н).

Стадия 7: 6-(Ы-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)-5циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид.

Смесь 46,4 г (69,7 ммоль) 6-(Ы-(4-бром-3-хлор-5-((метоксиметокси)метил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида, 44,2 г бис(пинаколато)дибора (174 ммоль), 27,4 г (279 ммоль) ацетата калия и 2,10 г (3,48 ммоль) Ρά(άррЬ)С1₂ в 350 мл 1,4диоксана подвергали барботированию азотом в течение 15 мин, а затем нагревали под азотом до 108°С. Через 22 ч анализ методом ЖХ-МС показал полное превращение исходного материала в смесь 84:16 целевой продукт/водородсодержащий побочный продукт (замещение брома водородом). Смесь охлаждали до к.т., объединяли с неочищенной реакционной смесью после пилотной реакции в масштабе 1 г и разбавляли 500 мл ЕЮАс. Смесь фильтровали через набивку из силикагеля для удаления твердой фазы и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 93,1 г 6-(Ы-(3-хлор-5-((метоксиметокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамида в виде светло-желто-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР): 713 (М+Н+). Этот материал растворяли в 524 мл смеси ТНР/МеОН (5:1) и раствор обрабатывали 440 мл 1н. водной НС1. Желто-коричневое твердое вещество быстро выпадало в осадок. Смесь нагревали до 70°С. Твердое вещество медленно растворялось, приводя к получению желтого раствора. Через 18 ч анализ методом ЖХ-МС показал полное протекание реакции. Раствор охлаждали до приблизительно 40°С и вливали в быстро перемешиваемую смесь 1 л воды и 1 л МТВЕ. К смеси добавляли 440 мл 1н. водного ЫаОН. Затем устанавливали рН примерно 12-13 путем добавления 3н. водного ЫаОН. Смесь переносили в делительную воронку и фазы разделяли. Анализ двух фаз методами ТСХ (тонкослойная хроматография) и ЖХ-МС показал почти полное отделение целевого продукта от водородсодержащего побочного продукта. Водную фазу промывали МТВЕ (3x250 мл) и затем обрабатывали концентрированной НС1 до рН приблизительно 2. Полученный мутный раствор экстрагировали ЕЮАс (4x500 мл). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали 5%-ным водным рассолом (1ж), насыщенным водным рассолом (1ж), и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием через набивку из целита с получением светло-желтого фильтрата. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 39,0 г желто-коричневой пены. Этот материал растворяли в 400 мл МеСЫ. Полученный раствор перемешивали при медленном добавлении 800 мл 0,1н. водной НС1 через капельную воронку за период времени 40 мин. В начале добавления в раствор вносили затравку ранее полученного кристаллического 6-(Ν-(7-хлор-1 -гидрокси- 1,3-дигидробензо [с][1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-метилбензофуран-3-карбоксамида в небольшом количестве, которая индуцировала интенсивную кристаллизацию. Суспензию перемешивали в течение ночи при к.т. Твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием с ополаскиванием смесью МеС№вода (2:1). Материал сушили отсасыванием на воздухе в течение 1 ч, а затем сушили до постоянной массы в вакууме с получением 28,8 г (71%) 6-(Я-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-М-метилбензофуран-3-карбоксамида в виде не совсем белого порошка.

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ м.д. 9.18 (к, 1Н), 8.50 (μ, 1=4,42 Гц, 1Н), 8.09 (8, 1Н), 7.93 - 8.02 (т, 2Н), 7.37 - 7.46 (т, 3Н), 7.28 (ά, 1=1,56 Гц, 1Н), 7.22 (к, 1Н), 4.97 (к, 2Н), 3.48 (к, 3Н), 2.85 (ά, 1=4,59 Гц, 3Н), 2.02 - 2.14 (т, 1Н), 0.92 - 1.04 (т, 1Н), 0.82 (Ьг. к., 2Н), 0.49 (Ьг. к., 1Н). ЖХ-МС (ИЭР): 569 (М+Н+).

- 56 024357

Пример 32. Фармацевтическая композиция

Компонент	Количество (мг/таблетка)
Соединение Примера 15, дисперсия после распылительной сушки	14,00
Микрокристаллическая целлюлоза (примерно 100 мкм)	5,50
Микрокристаллическая целлюлоза (примерно 20 мкм)	4,31

Кроскармеллоза натрия	0,752
Коллоидный диоксид кремния	0,25
Стеарат магния	0,188
Общая масса таблетки (мг/таблетка)	25,0

Для распылительной сушки можно приготовить раствор 4-(^-(5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-3(метилкарбамоил)бензофуран-6-ил)метилсульфонамидо)метил)-2-фторфенилбороновой кислоты и гипромеллозы ацетата сукцината в ацетоне. Раствор можно подвергнуть распылительной сушке, а полученный порошок потом можно высушить. В результате можно получить аморфную дисперсию после распылительной сушки. Дисперсию после распылительной сушки затем можно смешать с микрокристаллической целлюлозой (размер частиц примерно 20 мкм). Далее можно добавить кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу (размер частиц примерно 100 мкм) и перемешать. Затем можно добавить стеарат магния, а потом перемешать. Затем смесь можно подвергнуть прессованию с образованием таблеток.

Пример 33. Фармацевтическая композиция

Компонент	Количество (мг/таблетка)
Соединение Примера 15, дисперсия после распылительной сушки	420
Микрокристаллическая целлюлоза (примерно 100 мкм)	165
Микрокристаллическая целлюлоза (примерно 20 мкм)	129,3
Кроскармеллоза натрия	22,56
Коллоидный диоксид кремния	7,5
Стеарат магния	5,64
Общая масса таблетки (мг/таблетка)	750

Таблетка может быть получена в соответствии с методикой примера 32 с использованием количеств из приведенной выше таблицы.

Пример 34. Фармацевтическая композиция

Компонент	Количество (мг/таблетка)
Соединение Примера 15, дисперсия после распылительной сушки	420
Рибавирин	400
Микрокристаллическая целлюлоза (примерно 100 мкм)	165
Микрокристаллическая целлюлоза (примерно 20 мкм)	129,3
Кроскармеллоза натрия	22,56
Коллоидный диоксид кремния	7,5
Стеарат магния	5,64
Общая масса таблетки (мг/таблетка)	1150

Таблетка, дополнительно содержащая рибавирин, может быть получена в соответствии с методикой примера 32 с использованием количеств из приведенной выше таблицы.

- 57 024357

Пример 35. Фармацевтическая композиция

Компонент	Количество (мг/таблетка)
Соединение Примера 15, дисперсия после распылительной сушки	420
Ритонавир	100
Микрокристаллическая целлюлоза (примерно 100 мкм)	165
Микрокристаллическая целлюлоза (примерно 20 мкм)	129,3
Кроскармеллоза натрия	22,56
Коллоидный диоксид кремния	7,5
Стеарат магния	5,64
Общая масса таблетки (мг/таблетка)	850

Таблетка, дополнительно содержащая ритонавир, может быть получена в соответствии с методикой примера 32 с использованием количеств из приведенной выше таблицы.

Claims

1. Соединение 6-(Ν-(7 -хлор-1 -гидрокси-1,3 -дигидробензо [с] [1,2] -оксаборол-5 -ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамид, имеющее формулу

2. Соединение 6-^-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]-оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)^-метилбензофуран-3-карбоксамид, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Фармацевтически приемлемая соль соединения 6-^-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран3-карбоксамид, имеющего формулу

4. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения вирусных инфекций, содержащая соединение 6-(№(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-^метилбензофуран-3-карбоксамид, имеющее формулу

- 58 024357 совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

5. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения вирусных инфекций, содержащая соединение 6-(Ы-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран-3-карбоксамид, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемую соль совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

6. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения вирусных инфекций, содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения 6-(N-(7-хлор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-ил)метилсульфонамидо)-5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-Ы-метилбензофуран3-карбоксамид, имеющего формулу совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.