CN103732065B - 用于治疗丙型肝炎病毒感染的苯并呋喃化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明特征在于式(I)化合物及其盐,
Description
发明领域
本发明涉及可用作抗病毒剂的化合物,具体是丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂,包含所述化合物的药物组合物,以及这些化合物在治疗或预防病毒感染,例如HCV感染,以及与这些感染相关的疾病中的用途。
技术背景
HCV感染是全世界人肝病的主要原因。HCV慢性感染与慢性肝病、肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭相关。HCV是影响动物和人类的RNA病毒的黄病毒科(Flaviviridae)的丙型肝炎病毒属(hepacivirus)成员。基因组是~9.6千碱基的RNA单链,并由在其5'和3'末端侧翼是非翻译区(5'-和3'-UTR)的一个开放读码框组成,所述开放读码框编码~3000个氨基酸的多蛋白。所述多蛋白作为对子代病毒颗粒的复制和组装关键的至少10个单独的病毒蛋白的前体。HCV多蛋白中的结构和非结构蛋白的组织如下:C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。虽然HCV感染的病理学主要影响肝脏,该病毒也发现于机体的其它细胞类型,包括外周血淋巴细胞。
HCV是对于输血后和对于散发性肝炎的主要致病因子。在高比例的慢性感染和感染性的携带者中,HCV感染是隐蔽的,携带者可以多年不经历临床症状。全世界估计1.70亿慢性携带者有发展肝脏疾病的风险。
由于病毒表面抗原的高度可变性,多种病毒基因型的存在和证明的免疫特异性,在不远的将来不大可能开发出成功的疫苗。单独或与病毒唑(病毒唑(利巴韦林,ribavirin),ribavirin)联合的α-干扰素已被广泛用于治疗慢性HCV感染。然而,用干扰素治疗HCV经常伴有不良副作用,例如疲劳、发热、寒战、头痛、白细胞减少症、血小板减少症、精神病效应和相关的病症,自身免疫现象和相关的病症和甲状腺功能障碍。肌苷5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂病毒唑(病毒唑(利巴韦林,ribavirin),ribavirin)增强了IFN-α在治疗HCV中的疗效。虽然引入了病毒唑(利巴韦林,ribavirin),但使用目前标准的干扰素-α(IFN)和病毒唑(利巴韦林,ribavirin)治疗,50%以上的患者没有消除病毒。
近年来,随着聚乙二醇化干扰素的引入,初始和持续应答率都已得到提高,PEG-IFN与病毒唑(利巴韦林,ribavirin)的联合治疗构成了治疗的金标准。然而,伴随组合疗法的副作用仍然存在。病毒唑(利巴韦林,ribavirin)在以目前所推荐的剂量治疗的10-20%的患者中引起显著的溶血,并且该药物是致畸和胚胎毒性的。此外,有相当数量的患者没有作出病毒负荷持续减少的反应,于是对HCV感染的更有效的抗病毒治疗有明显需要。
正在追求许多方法以抗御该病毒。这些方法包括,例如,应用反义寡核苷酸或核酶用于抑制HCV复制。此外,直接抑制HCV蛋白并干扰病毒复制的低分子量化合物被认为是控制HCV感染的有吸引力的策略。在病毒的目标中,NS3/4A蛋白酶/解旋酶和NS5b RNA依赖性RNA聚合酶被认为是最有前途的新药物的病毒目标。
基于前述,存在对用于治疗由HCV引起的感染的新的有效药物的显著需要。
发明概述
本发明提供了在6-位被含硼基团取代的苯并呋喃化合物,包含所述化合物的药物组合物,合成方法和这些化合物在治疗和/或预防病毒感染,如黄病毒感染,例如,HCV感染中的用途。
发明详述
本发明提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐:
(I)
其中:
R独立地选自卤素、C1-6烷基、烷氧基、-CN、-CF3、任选地被卤素取代的-O-C6–10芳基和任选地被卤素取代的-O-杂芳基;
R1是-C(O)OH、-C(O)NHR5或杂环基;
R2是C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(H)F2、-CF3或-OR6;
R3是-S(O)2R7或-C(O)R7;
R4是
(a)杂芳基,其被B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或被任选地被羟基或羟基烷基取代的Het取代;且其任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基;
(b)C6–10芳基,其被B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或被任选地被羟基或羟基烷基取代的Het取代;且其任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基;或
(c)Het,其任选地用一个或多个选自下列的取代基取代:卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、–C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基;
Het为5或6元单环杂环或8-至11-元二环杂环系统,其中任一个环是饱和的,部分饱和的或不饱和的,如果是单环则其可以任选苯并稠合的,或者其可以是任选的螺环-稠合的(spiro-fused),并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子;一个或多个碳原子和一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子,和一个氮原子;或一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成;
R5是氢、C1-6烷基、羟基或-OR6;
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基;
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基;
R8、R9和R12每个独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基;或R8和R9或R8、R9和R12连同它们所连接的硼原子一起形成5至14-元环,所述环包括碳原子和任选地一个或多个杂原子,该杂原子可以是N或O;所述环可以任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基所取代:C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基,该环烷基每个可以任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11);
R10和R11每个独立地是氢或C1-6烷基;
R13是烷氧基;
X是亚烷基或-O-亚烷基,其中亚烷基任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基;
m是1、2或3。
术语“烷基”指1至6个碳原子的直链或支链烃链,除非另有说明。例如,C1-6烷基指含有至少1个且至多6个碳原子的直链或支链烷基。如本文所用的“烷基”的实例包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、异丙基、叔丁基和1,1-二甲基丙基。
术语“亚烷基”是指直链或支链的二价烃基,优选具有1-10个碳原子,除非另有说明。如本文所用的“亚烷基”的实例包括,但不限于,亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等。
术语“烷氧基”是指含有指定数目的碳原子的直链或支链烷氧基。例如,C1-6烷氧基指含有至少1个且至多6个碳原子的直链或支链烷氧基。如本文所用的“烷氧基”的实例包括,但不限于,甲氧基、乙氧基、丙-1-氧基、丙-2-氧基、丁-1-氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(氟代,F)、氯(氯代,Cl)、溴(溴代,Br)或碘(碘代,I)的原子。
术语“羟基”指式OH的基团或取代基。
术语“环烷基”指包含3至6个碳环原子的饱和环基(除非另有说明)。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“芳基”指碳环芳族基团(如苯基或萘基),包含指定数目的碳原子,具体是6-10个碳原子。芳基基团的实例包括,但不限于,苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚满基、菲啶基等。除非另有说明,术语“芳基”还包括芳烃基团的每个可能的位置异构体,如1-萘基、2-萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基和10-菲啶基。芳基基团的实例包括,但不限于,苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚满基、菲啶基等。
术语“杂芳基”指5-、6-、8-、9-或10-元碳环或二环的芳族单环或多环环基团,包含5-20个碳原子,优选5-10碳原子,其中一个或多个环碳原子,优选一至四个,分别替换为杂原子,如N、O和S。优选的杂芳基基团包括5-6元单环的杂芳基和8-10元二环杂芳基。在术语范围内还包括这样的基团,其中非芳族含杂原子的环稠合至一个或多个芳环,如二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基,其中连接的基团或点在非芳族的包含杂原子的环上。杂芳基部分包括,但不限于,吡啶、吡嗪、噻唑、噻吩、噁二唑、噁唑、嘧啶、哒嗪、三唑、四唑、苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃、苯并二氧杂环己二烯(benzodioxin)、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、吲哚、吲唑、异吲哚、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并三唑、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、呋喃并哒嗪、呋喃并吡嗪、呋喃并三嗪、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并哒嗪、吡咯并吡嗪、吡咯并三嗪、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并哒嗪、噻吩并吡嗪、噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并哒嗪、噻唑并吡嗪、噻唑并三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑并哒嗪、噁唑吡嗪、噁唑并三嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并吡嗪、咪唑并三嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、吡唑并哒嗪、吡唑并吡嗪、吡唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并嘧啶、三唑并哒嗪、三唑并吡嗪、喹啉、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、异喹啉、噌啉、吡啶并哒嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡嗪并吡嗪、蝶啶、吡嗪并哒嗪、嘧啶并哒嗪、嘧啶并嘧啶、咪唑并噻唑和噻唑并噁唑。上述杂芳基的所有异构体都在本发明的范围之内。各杂芳基可连接在任何环碳上,或当氮是5元环的一部分时可通过氮连接。
术语“杂原子”指氮、氧或硫,并且包括氮的任何氧化形式,例如N(O){N+-O-},和硫的任何氧化形式,例如S(O)和S(O)2,和任何碱性氮的季铵化形式。
术语“Het”指5或6-元单环杂环或8-至11-元二环杂环系统,其中任一个环是饱和的,部分饱和的或不饱和的,如果是单环则其可以任选地是苯并稠合的,或可以任选地是螺环-稠合的,并且每个的Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子;一个或多个碳原子和一个硼原子,一个氧原子和一个氮原子;或一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成。Het可以连接在任何碳或氮原子上,条件是该连接导致稳定结构的产生。当Het具有取代基时,应当理解的是该取代基可连接于环中的任何原子,条件是造成稳定的化学结构。优选Het是氧杂硼杂环戊烷基、苯并氧杂硼杂环戊烯基(benzoxaborolyl)和二氢苯并氧杂硼杂环戊烯基(dihyrobenzoxaborolyl)。
术语“杂环基”指3-至7-元单环杂环,该环可以是饱和的,部分饱和的或不饱和的。每个杂环基由一个或多个碳原子和一个或多个氧,氮或硫原子组成。杂环基可以连接在任何碳或氮原子上,条件是该连接导致稳定结构的产生。当杂环基具有取代基时,应当理解的是该取代基可连接于环中的任何原子,条件是造成稳定的化学结构。优选的杂环基是咪唑基。
本发明的特征在于如上所述的式(I)的化合物,其中R是一个或两个卤素。
本发明的特征在于如上所述的式(I)的化合物,其中R1是-C(O)NHR5。
本发明的特征在于如上所述的式(I)的化合物,其中R2是C3-6环烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(I)的化合物,其中R3是-S(O)2R7,其中R7是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(I)的化合物,其中R4是用B(R8)(R9)取代的C6-10芳基,其中R8和R9均为羟基,并且任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
本发明的特征在于如上所述的式(I)的化合物,其中R4是用B(R8)(R9)取代的杂芳基,其中R8和R9均为羟基,并且任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
本发明的特征在于如上所述的式(I)的化合物,其中R5是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(I)的化合物,其中R6是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(I)的化合物,其中R7是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(I)的化合物,其中m是1。
本发明的特征在于如上所述的式(I)的化合物,其中X是亚烷基。
本发明的特征在于式(I)的化合物,其中R是卤素;m是1;R1是-C(O)NHR5,其中R5是C1-6烷基;R2是C3-6环烷基;R3是-S(O)2R7,其中R7是C1-6烷基,并且R4是用B(R8)(R9)或X(R8)(R9)取代的C6-10芳基,其中R8和R9都是羟基;并且其中C6-10芳基任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
本发明的特征在于式(I)的化合物,其中R是卤素;m是1;R1是-C(O)NHR5,其中R5是C1-6烷基;R2是C3-6环烷基;R3是-S(O)2R7,其中R7是C1-6烷基,并且R4是用B(R8)(R9)或X(R8)(R9)取代的杂芳基,其中R8和R9都是羟基;并且其中杂芳基任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
本发明的特征在于式(I)的化合物,其中R是卤素;m是1;R1是-C(O)NHR5,其中R5是C1-6烷基;R2是C3-6环烷基;R3是-S(O)2R7,其中R7是C1-6烷基,并且R4是用独立地选自下列的一个或多个取代基取代的Het:卤素、羟基-CN和氧代。
本发明的特征在于式(I)的化合物,其中R是卤素;m是1;R1是-C(O)NHR5,其中R5是C1-6烷基;R2是C3-6环烷基;R3是-S(O)2R7,其中R7是C1-6烷基,并且R4是用独立地选自下列的一个或多个取代基取代的Het:卤素、羟基和-CN。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐:
(I)’
其中:
R是F或Cl;
R1是-C(O)NHR5;
R2是C3-6环烷基;
R3是-S(O)2R7;
R4是
(a) 杂芳基,其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代,并且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代:卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基;
(b) C6-10芳基,其被B(R8)(R9)或X B(R8)(R9)取代,并且其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代:卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基;或
(c) Het,其任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代:卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基;
Het是5或6元的单环杂环,或8至11元的双环杂环系统,其中任意的环是饱和的、部分饱和的或不饱和的,其如果是单环,则可以是任选苯并稠和的,或者其可以是任选螺-稠和的,并且其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子组成;由一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子和一个氮原子组成;或由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成;
R5是C1-6烷基;
R6是C1-6烷基或C3-6环烷基;
R7是C1-6烷基、羟基烷基或氨基烷基;
R8和R9各自独立地是羟基、烷氧基或氨基烷基;或R8和R9和与其相连的硼原子一起形成5至14-元的环,所述环包含碳原子和任选的一个或多个可以是N或O的杂原子;所述环可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代:C1-6烷基、羟基烷基、氨基烷基、氨基、氧代、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)和C3-6环烷基,该环烷基每个可以任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代:羟基、氨基、卤素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)和N(R10)(R11);
R10和R11各自独立地是氢或C1-6烷基;
R13是烷氧基;
X是亚烷基或-O-亚烷基,其中亚烷基任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代:卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10和C3-6环烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(I)'的化合物,其中R4是用B(R8)(R9)或XB(R8)(R9)取代的杂芳基,其中R8和R9每个独立地为羟基、烷氧基或氨基烷基;并且其中杂芳基任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
本发明的特征在于如上所述的式(I)'的化合物,其中R4是用B(R8)(R9)或XB(R8)(R9)取代的C6–10芳基,其中R8和R9每个独立地为羟基、烷氧基或氨基烷基;并且其中C6–10芳基任选地用独立地选自下列的一个或多个取代基取代:卤素、-CN、-C(H)F2和-CF3。
本发明的特征在于如上所述的式(I)'的化合物,其中R4是任选地用一个或多个独立地选自下列的取代基取代的Het:卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6环烷基和杂环基;其中Het为5-至6-元单环杂环或8-至11-元二环杂环系统,其中任一个环是饱和的,部分饱和的或不饱和的,其中每个Het由一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氧原子;一个或多个碳原子和一个硼原子、一个氧原子,和一个氮原子;或一个或多个碳原子和一个硼原子和一个或多个氮原子组成。
本发明的特征在于如上所述的式(I)'的化合物,其中R4是任选地用一个或多个独立地选自下列的取代基取代的Het:卤素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羟基、羟基烷基和氨基烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(I)'的化合物,其中R6是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(I)'的化合物,其中R7是C1-6烷基。
本发明的特征在于如上所述的式(I)'的化合物,其中R8和R9每个独立地是羟基。
本发明的特征在于如上所述的式(I)'的化合物,其中X是亚烷基。
本发明的特征在于式(I)或(I)'的化合物,其中R8和R9它们连接的硼原连同子一起形成5至8-元环;所述环包括碳原子以及一个或多个氧原子。这样的5至8-元环,包括那些从蒎二醇、频哪醇、全氟硼酸频哪醇、乙二醇、二乙二醇、邻苯二酚、1,2-环己二醇、1,3-丙二醇、2,3-丁二醇、1,2-丁二醇、1,4-丁二醇、丙三醇和二乙醇胺形成的环。
本发明的特征在于选自下组的化合物:
(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸;
(2-氯-4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸;
4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸;
3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸;
4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸;
4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基硼酸;
4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸;
6-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-基硼酸;
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(二氟甲基)苯基)硼酸;
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸;
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2,6-二氟苯基)硼酸;
(2-氰基-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸;
6-(N-(4-二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸;
(4-(N-(3-氨基甲酰基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯基)硼酸;
6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺;
(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(甲磺酰基)苯基)硼酸;
1-(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧杂-1-硼杂二环[2. 2. 2]辛烷-1-负离子 (uide);
((4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸;
((2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸;
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺;
(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氰基苯基)硼酸;
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺;
(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸;
5-环丙基-6-(N-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺;
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-4-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺;
(3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸;
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺;
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体1;
6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体2;
5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环己二烯(oxaborinin)-6-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺;
及其药学可接受的盐。
相比于PCT/US2011/024822 (WO2011/103063)和PCT/US2011/024824 (WO2012/067663)的其中含硼的环通过亚烷基连接基团连接的化合物,其中含硼的环与磺酰胺直接相连的式(I)和(I)'的化合物显示增加的代谢稳定性。在大鼠、狗和猴中的比较药代动力学研究表明清除率的明显改善(表2)。
式(I)和(I)’的某些化合物可以立体异构形式存在(例如,它们可包含一个或多个不对称碳原子)。单个立体异构体(对映异构体和非对映体)和它们的混合物都包括在本发明的范围之内。本发明还延伸到式(I)和(I)'的化合物的构象异构体和所述化合物的任何几何(顺式和/或反式)异构体。外消旋化合物可以使用制备型HPLC和具有手性固定相的柱子分离,或利用本领域技术人员已知的方法拆分以获得单个对映体。另外,可以拆分手性中间体化合物并用于制备本发明的手性化合物。
式(I)和(I)'的化合物的非对映异构混合物可根据文献中已知的方法分离,例如通过制备型HPLC或通过层析纯化。外消旋化合物可以使用制备型HPLC和具有手性固定相的柱子分离,或利用本领域技术人员已知的方法拆分以获得单个对映体。另外,可以拆分手性中间体化合物并用于制备本发明的手性化合物。
可以理解的是式(I)和(I)'的化合物可以以除了上式所示之外的互变异构形式存在,并且这些也包含在本发明的范围内。
还应当理解的是,作为多晶型物存在的本发明的化合物及其混合物,都在本发明的范围之内。
用同位素如氘,即2H取代,可以得到由更大的代谢稳定性所产生的某些治疗优势,例如体内半衰期增加或剂量需求降低,并因此在某些情况下可以是优选的。
本发明的特征还在于式(I)或(I)'的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用,术语“药学上可接受”指适合于医药用途的化合物。该术语“药学上可接受的”当用于关于成分时(所述成分可以被包括在用于施用给患者的药物组合物中),是指该成分在与存在于药物组合物中任何其它成分相容、并且对接受者无害的意义上是可接受的。
适合用于药物的式(I)和(I)'化合物的盐是其中平衡离子是药学上可接受的以下那些盐。然而,具有非药学可接受的平衡离子的盐在本发明的范围之内,例如,用于在式(I)或(I)’的其它化合物和它们的药学上可接受的盐的制备中作为中间体使用。将理解,对于在药物中的应用,式(I)和(I)'的盐应该是生理上(即药学上)可接受的。
本发明的化合物可以是以其游离碱或药学上可接受的盐,药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的酯的形式存在。
药学上可接受的盐络合物也包括在本发明中。本发明还包括式(I)和(I)'的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物所需的生物活性,并表现出最小的非期望的毒理学效应的盐。关于合适的盐的综述,参见Berge等,J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备,或通过单独使以其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。该盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集或可通过蒸发溶剂来回收。
因此,根据进一步的方面,本发明提供了式(I)或(I)'化合物的药学上可接受的盐和其实施方案。
在某些实施方案中,式(I)或(I)'的化合物可包含酸性官能团,并且,因此能够通过使用适合的碱处理而形成药学可接受的碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐可通过式(I)或式(I)'的化合物与合适的强碱,任选地在合适的溶剂如有机溶剂中反应,以得到碱加成盐,其可以通过例如结晶和过滤分离。药学可接受的碱盐包括铵盐(例如铵或四烷基铵)、金属盐,例如碱金属或碱土金属盐(如氢氧化物,钠,钾,钙或镁),有机胺(如Tris[也称为氨丁三醇或三(羟甲基)氨基甲烷]、乙醇胺、二乙胺、三乙醇胺,胆碱、异丙胺、二环己基胺或N-甲基-D-葡糖胺)、阳离子型氨基酸(例如精氨酸,赖氨酸或组氨酸)或用于不溶性盐的碱(如普鲁卡因或苄星)。
在某些实施方案中,式(I)或(I)'的化合物可包含碱性官能团,并且,因此能够通过使用适合的酸处理而形成药学可接受的酸加成盐。药学可接受的酸加成盐可通过式(I)或(I)'的化合物与适合的强无机酸(例如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或高氯酸)或适合的强有机酸的反应形成,所述强有机酸例如,磺酸[如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、萘磺酸(例如2-萘磺酸)],羧酸(如乙酸、丙酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸或琥珀酸),阴离子型氨基酸(如谷氨酸或天冬氨酸),羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、酒石酸或乙醇酸),脂肪酸(如己酸、辛酸、癸酸、油酸或硬脂酸),或用于不溶性盐的酸(如双羟萘酸或树脂酸[例如聚磺苯乙烯]),所述反应任选地在适合的溶剂,例如有机溶剂中进行,从而给出通常例如通过结晶或过滤分离的盐。在一个实施方案中,式(I)或(I)'的化合物的药学可接受的酸加成盐是强酸的盐,例如,氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐,苯磺酸盐或甲磺酸盐。
本领域技术人员理解,在适合的亲核络合试剂的存在下,有机硼酸和/或其有机硼酸酯可形成“ate”络合加成盐(complex addition salts),例如有机硼酸酯络合加成盐。适合的亲核络合试剂包括但不限于,碱金属氢氧化物,例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,或氟化物。有机硼酸酯络合加成盐的实例及其制备方法将是容易地明白的。例如,一种这样的适合的有机硼酸酯络合加成盐是三羟基有机硼酸碱金属盐,例如三羟基有机硼酸钠盐。通过举例说明的方式,三羟基芳基硼酸钠和三羟基烷基硼酸钠络合加成盐及其制备方法描述于Cammidge, A. N. 等人, Org. Lett., 2006, 8, 4071-4074。认为如本文所述的药学可接受的"ate"络合加成盐也在本发明的范围之内。
本发明的特征在于式(I)或(I)'的化合物的适合的药学可接受的盐,包括酸式盐,例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐和Tris(氨丁三醇-三(羟甲基)氨基甲烷)盐等,或与适当的酸的单价或二价碱式盐,例如有机羧酸,如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸;有机磺酸,如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸,和无机酸,如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸等。
本发明的特征在于式(I)或式(I)'的化合物的药学可接受的碱加成盐,其为强碱的盐,例如,钠、赖氨酸、铵、N-甲基-D-葡糖胺、钾、胆碱、精氨酸(例如L-精氨酸)或镁的盐。在进一步的方面,所述盐是钠、赖氨酸、铵、N-甲基-D-葡糖胺、钾、胆碱或精氨酸(例如L-精氨酸)的盐。
其它非药学上可接受的盐,例如草酸盐,可以用于,例如,式(I)或(I)'的化合物的分离中,并且包括在本发明的范围之内。
本发明在其范围内包括式(I)和(I)'的化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
式(I)和(I)'的化合物的盐可通过在合适的溶剂中,使适当的化学计量的游离酸与合适的碱接触来制备。式(I)或(I)'化合物的游离酸可以例如是与作为固体添加的合适的碱在溶液中,或者式(I)或(I)'化合物的游离酸和适当的酸可以独立地在溶液中。
用于溶解式(I)或(I)'化合物游离酸的合适的溶剂包括,例如,醇如异丙醇;酮如丙酮;乙腈或甲苯。如果碱是要作为在溶剂中的溶液添加,所用的溶剂可以包括丙酮,甲醇或水。
式(I)或(I)'的化合物的盐可通过常规方法从如上所获得的其溶液中以固体形式分离。例如,制备非结晶盐可通过从溶液中沉淀,喷雾干燥或溶液的冷冻干燥,蒸发溶液成玻璃状,或油的真空干燥,或从游离碱和酸的反应获得的熔体的凝固来制备。
式(I)和(I)'化合物的盐可以通过从盐在其中具有有限溶解性的溶剂中直接结晶,或通过研磨或另外结晶非晶体的盐来制备。例如,可以使用有机溶剂如丙酮、乙腈、丁酮、1-丁醇、乙醇、1-丙醇或四氢呋喃或这些溶剂的混合物。可以通过蒸发一些或所有溶剂或通过在升高的温度随后受控冷却例如分阶段冷却而结晶,从而获得盐的改善的收率。沉淀温度的小心控制和加入籽晶可以用来改善生产过程的可再现性和产品的颗粒大小分布和形式。
有机化学领域的技术人员可理解,很多有机化合物可以与溶剂形成络合物,它们在所述溶剂中发生反应,或者从所述溶剂中沉淀或结晶。这些络合物称作“溶剂化物”。例如,与水的络合物称作“水合物”。式(I)和(I)'的化合物的溶剂化物,以及式(I)和(I)'的化合物的盐的溶剂化物包含在本发明的范围之内。
如本文所用,术语“溶剂化物”指由溶质(在本发明中是式(I)或式(I)'的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的络合物。对于本发明目的,这些溶剂不可以干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂是水并且溶剂化物也可以被称为水合物。
适合用于药物的式(I)和(I)'化合物的溶剂化物是其中的溶剂是药学上可接受的那些溶剂化物。然而,具有非药学可接受的溶剂的溶剂化物是在本发明的范围之内,例如,用于在式(I)的其它化合物和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物的制备中作为中间体使用。
此外,式(I)和(I)'化合物或其盐和溶剂化物的一些结晶形式可以以一种或多种多晶型形式存在,其也包括在本发明中。
式(I)和(I)'的化合物的前药也包括在本发明的范围之内。
本领域技术人员可理解,可以在最后的脱保护阶段之前制成的式(II)或(IIB)的化合物的某些受保护的衍生物,可能本身不具有药理学活性,但,在某些情况下,可以口服或胃肠外施用并且此后在体内代谢,以形成在第一方面中定义的具有药理学活性的化合物。因此,此类衍生物可以被描述为“前药”。在第一方面中定义的化合物的所有受保护的衍生物和前药包括在本发明的范围之内。本发明的化合物的适合的前药的实例描述在Drugsof Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538和Topics in Chemistry, Chapter31, pp 306-316和“Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier, 1985,第一章(其中记载的公开内容通过引用并入本文)中。前药也可通过,例如,US6958319和US6297217所公开的方法制备。本领域技术人员可进一步理解,本领域技术人员称作“前-部分” (pro-moieties)的某些部分,例如H. Bundgaard在“Design of Prodrugs” (其中记载的公开内容通过引用并入本文)中所述的那些,可放置在适合的官能度上,如果这样的官能度存在于式(II)'的化合物之内。对于本发明化合物的适合的前药包括:酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛缩酮、硼酸酯和硼酸酐。
硼酸酯和酸酐包括由糖衍生的,如单糖或二糖,例如葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、甘露醇和山梨醇。可以通过本领域技术人员已知的任何方法来制备这类硼酸酯,例如在文献中所述(参见“p-Boronophenylalanine Complexes with Fructose and RelatedCarbohydrates and Polyols” PCT/US00/07833)和“Cyclic Triolborates: Air- andWater-Stable Ate Complexes of Organoboronic Acids”Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47, 928)。本领域技术人员也可以制备载有结合到硼上的氮原子的硼酸酯和硼酸酐,如文献中所述(例如,“A Method for the Deprotection of Alkylpinacolyl BoronateEsters”J. Org. Chem. 2011, 76, 3571 以及“Chemoselective Suzuki Coupling ofDiborylmethane for Facile Synthesis of Benzylboronates”Org. Letters 2011, 13,3368)。
硼酸可以通过用在带有脱水剂(例如粉末状分子筛)的合适的溶剂(例如甲苯)中的醇(例如乙醇)或二元醇(例如频哪醇)的处理转化为相应的硼酸酯。
本发明的化合物已被发现具有抗病毒活性,具体是HCV抑制活性,并因此可用于治疗或预防病毒感染,例如HCV感染,或与此类感染相关的疾病。
本发明提供式(I)或(I)'的化合物或其药学上可接受的盐,其用于药物治疗。
本发明提供了式(I)或(I)'的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗和/或预防病毒感染,例如HCV感染和/或与此类感染相关的疾病的药物中的用途。
本发明提供了式(I)或(I)'的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗和/或预防病毒感染,例如HCV感染和/或与此类感染相关的疾病。
本发明提供了用于治疗或预防病毒感染,例如HCV感染,或与此类感染相关的疾病的方法,该方法包括向个体,例如人,施用治疗有效量的式(I)或(I)'化合物或其药学上可接受的盐。
将会理解,本文所指的疗法或治疗可以包括,但不限于疾病的阻止、阻滞、预防和治愈。本发明提供了化合物和药物组合物,其用于治疗在活的宿主中病毒感染,如HCV感染,以及与病毒感染相关疾病。将进一步理解的是,本文提及的HCV感染的治疗或预防包括与HCV相关疾病的治疗或预防,例如肝纤维化,肝硬化和肝细胞癌。
本发明提供了化合物和药物组合物,其用于预防在活的宿主中病毒感染,如HCV感染,以及与病毒感染相关疾病。将进一步理解的是,本文提及的HCV感染的阻止或预防包括HCV相关疾病的治疗或预防,例如肝纤维化,肝硬化和肝细胞癌。
式(I)和(I')的化合物可以通过本文所述方法或通过本领域技术人员已知的任何方法来制备。
本发明还包括药物组合物,其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐连同至少一种药学上可接受的赋形剂。术语“赋形剂”指用于制备药物组合物的化合物,例如,稀释剂,载体。
本发明的化合物可以以常规剂型施用,所述剂型通过根据本领域熟知的常规方法组合本发明的化合物与标准的药物载体或稀释剂来制备。这些程序可以涉及混合,制粒和压片或溶解适合于所需制备的成分。剂型和方法可以涉及无定形(amporphous)的分散体、分子分散体、热熔挤出、通过微粉化或湿珠磨(纳米磨)的颗粒尺寸减小、自乳化系统,或络合,例如环糊精。
本发明的药物组合物可以配制用于通过任何途径施用,并包括那些适于口服、局部、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经皮或经粘膜施用的形式。
对于口服施用,化合物可配制成任何合适的剂型,例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、乳膏或液体制剂,如口服或无菌溶液或悬浮液、糖浆剂、酏剂和浓缩液滴。
用于口服施用的片剂和胶囊剂可以是单位剂量表现形式,并可包含常规赋形剂,如粘合剂,例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂,例如乳糖、糖、玉米淀粉、钙磷酸盐、山梨醇或甘氨酸;压片润滑剂,例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅;崩解剂,例如马铃薯淀粉;或可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。片剂可以按照通常药物实践中熟知的方法进行包衣。当其中所述组合物是胶囊的形式时,任何常规的封装都是合适的,例如硬明胶胶囊壳或软明胶胶囊壳。当其中该组合物是软明胶壳胶囊的形式时,任何常规用于制备分散液或悬浮液的药物载体都可以考虑,例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油,并掺入软明胶胶囊壳中。口服液体制剂可以是下列形式,例如,水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂,或可以呈现为干燥产品,用于在使用前用水或其它适宜媒介物重构。这样的液体制剂可包含常规的添加剂,如悬浮剂,例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪,乳化剂,例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水媒介物(其可包括食用油),例如杏仁油,油酯如甘油,丙二醇,或乙醇;防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸,并且,如果需要的话,可包含常规调味剂或着色剂。糖浆制剂将一般由所述化合物或盐在液体载体中的悬浮液或溶液组成,所述液体载体例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水与调味剂或着色剂。
对于注射(胃肠外施用),例如肌内、静脉内、腹膜内、皮下注射(胃肠外施用),液体单位剂量形式利用所述化合物和无菌载体制备,例如水、盐水溶液、Hank氏溶液或林格氏溶液。根据所用的媒介物和浓度,化合物可以悬浮或溶解在媒介物中。在溶液制备中,化合物可溶于注射用水并在装填到合适的小瓶或安瓿并密封之前进行过滤灭菌。此外,本发明的化合物可配制成固体形式,并在临使用之前再溶解或悬浮。也可以生产冻干的形式。典型的胃肠外组合物由化合物或盐在无菌水性或非水性载体中的溶液或悬浮液组成,所述载体任选地含有胃肠外可接受的油,例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
对于经粘膜或透皮施用,在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的,并且包括,例如,对于经粘膜施用,胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外可以使用去垢剂以利于渗透。经粘膜施用,例如,可以通过鼻喷雾剂、直肠栓剂或阴道栓剂。典型的栓剂制剂包含当以这种方式施用时其是有活性的式(I)或(I)'的化合物或其药学上可接受的盐,连同粘合剂和/或润滑剂,例如聚糖醇(polymeric glycols)、明胶、可可脂或其它低熔点植物蜡或脂肪或它们的合成类似物。典型的吸入组合物为溶液、悬浮液或乳液形式,其可以使用常规的非CFC抛射剂如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷以干粉或以气溶胶的形式施用。
本发明的局部制剂可表现为,例如,软膏剂、霜剂、凝胶、油膏剂或洗剂、眼膏剂和眼或耳滴剂、浸渗敷料和气雾剂,并且可以含有适当的常规添加剂,如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂和在软膏剂和霜剂中的软化剂。该制剂也可包含相容的常规载体,如霜剂或软膏剂基质和用于洗液的乙醇或油醇。
制剂可以合适地配制以获得活性化合物的受控的/延长的释放。
可以考虑多种因素,通过标准方法确定各种化合物施用的量,如化合物(IC50)效价,(EC50)效力和(化合物的)生物半衰期,患者的年龄、体格大小和体重以及与患者相关的疾病或病症。要考虑的这些和其它素的重要性对于本领域的普通技术人员是已知的。
施用量还取决于施用途径和口服生物利用度的程度。例如,对于具有低的口服生物利用度的化合物,将必须施用相对较高的剂量。口服施用是本发明化合物优选的施用方法。
优选地,组合物是单位剂量形式。对于口服应用,例如,可以施用片剂或胶囊,对于经鼻应用,可以施用计量的气雾剂剂量,对于经皮应用,可以施用局部制剂或贴剂,并且对于经粘膜递送,可以施用口腔贴片。在每一种情况下,配量是使得患者可以施用单次剂量的规定量。
通常,在用于每一个上述条件的合适剂量将是相对于每天每千克接受者(例如,人)体重在0.01-250mg的范围内,在每天每公斤体重0.1-100 mg的范围内,在每天每公斤体重0.5-30mg的范围内,或在每天每公斤体重1.0-20mg的范围内。除非另有说明,活性成分的所有重量都以式(I)或(I)'的母体化合物计算;对于其盐或酯,重量将成比例地增加。所需的剂量可以表现为经一整天以适当的间隔施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多的子剂量。在一些情况下,所需的剂量可以在交替的天给予,或按其它适当的时间表给予,例如,每周或每月。这些子剂量可以以单位剂量形式施用,例如每单位剂量形式包含0.5-100 mg,5-1000 mg或50-500 mg,或20-500 mg,或50-400 mg活性成分。
本领域技术人员将认识到,本发明化合物的最佳量和个别剂量的间隔将通过如下确定:被治疗的状况的性质和程度,施用的形式、途径和部位,以及被治疗的具体哺乳动物,并且这种最佳值可通过常规技术来确定。本领域技术人员将理解,治疗的最佳过程,即,对于规定天数每天给予的本发明的化合物的剂量数,可以由本领域技术人员使用常规的治疗确定测试过程确定。
式(I)或(I)'的化合物或其药学上可接受的一种或多种盐也可以与其它治疗剂组合使用。因此,在进一步的方面,本发明提供了组合物,其包含式(I)或(I)'化合物或其药学上可接受的盐连同一种或多种进一步的治疗剂。
本发明的化合物可以与其它治疗剂组合施用,例如免疫疗法(例如,干扰素),治疗性疫苗,抗纤维化剂,抗炎剂,如皮质类固醇或NSAID,支气管扩张药如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤(如茶碱),粘液溶解剂,抗毒蕈硷(muscarinics),抗白三烯,细胞粘附抑制剂(如ICAM拮抗剂),抗氧化剂(例如N-乙酰半胱氨酸),细胞因子激动剂,细胞因子拮抗剂,肺表面活性剂和/或抗微生物和抗病毒剂(如病毒唑(利巴韦林,ribavirin)和金刚烷胺)。根据本发明的组合物也可以与基因替换疗法联合使用。
本发明的化合物可以与选自下表的其它治疗性抗病毒剂组合施用:干扰素、聚乙二醇化的干扰素、病毒唑(利巴韦林,ribavirin)、蛋白酶抑制剂,例如,telepravir,博赛泼维(boceprevir),BMS650032,GS9256,BI201335,IDX320或在PCT/US2010/046782中公开的化合物;聚合酶抑制剂,例如,非利布韦(filibuvir),VX222,GS7977,GS9190,PSI938,PSI7792,BI207127,R7128,IDX184;其它病毒蛋白抑制剂,如NS5a,例如daclatasvir,NS4a和NS4b,小分子干扰RNA化合物,反义化合物,核苷酸类似物,核苷类似物,免疫球蛋白,免疫调节剂,肝保护剂,抗炎剂,抗生素,抗病毒剂,和抗感染化合物。例如,联合治疗可包括:提供式(I)或(I)'化合物或其药学上可接受的盐与其它抗病毒剂,例如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦和相关的化合物、病毒唑(利巴韦林,ribavirin)和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、各种干扰素如干扰素-α,干扰素-β,干扰素-γ等,以及干扰素的替代形式如PEG化的干扰素。
干扰素包括干扰素-α,聚乙二醇化的干扰素-α,干扰素-α和病毒唑(利巴韦林,ribavirin)的组合,以及干扰素-α和左旋韦林的组合。干扰素-α包括但不限于重组干扰素-α2a、干扰素-α2b、复合干扰素(consensus interferon),和纯化的干扰素-α产品。
本发明的组合物和方法特征在于式(I)或(I)'的化合物和干扰素。干扰素可以选自干扰素-α2b、聚乙二醇化的干扰素α、复合干扰素、干扰素-α2a和类淋巴母细胞干扰素τ。
本发明的组合物和方法特征在于式(I)或(I)'的化合物和具有抗HCV活性的选自下列的化合物:白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、RNA、反义RNA、咪喹莫特、病毒唑(利巴韦林,ribavirin)、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
当式(I)或(I)'化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂组合使用时,每种化合物的剂量可以与当所述化合物单独使用时的剂量不同。适当的剂量将是本领域技术人员容易认识到的。应理解的是,在治疗中使用所需的本发明的化合物的量将随被治疗的状况的性质和患者的年龄和状况而变化,并将最终由在场的医生或兽医来判断。
上面提到的组合可以方便地表现为用于以药物组合物的形式使用,并且因此包括如上文定义的组合、连同至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物构成本发明的进一步的方面。
这些组合的个别组分可以通过任何方便的途径在单独的或组合的药物组合物中依次或同时施用。
当依次施用时,可以首先施用HCV抑制剂或第二治疗剂。当同时施用时,所述组合可以在相同或不同的药物组合物中施用。
当组合在相同制剂中时,可以理解,这两种化合物必须是稳定的且彼此以及与制剂中的其它组分相容。当分开配制时,它们可以便利地以本领域中已知用于该类化合物的方式,在任何方便的制剂中提供。
下列非限制性实施例阐释了本发明。
实施例
本领域技术人员可理解,在反应中使用溶剂时,期望使用无水溶剂。更期望在惰性气氛下进行反应,例如在适当的情况下,在氮气或氩气下进行。
式(I)和(I)'的化合物可以通过下列方法或通过本领域技术人员已知的任何方法来制备。
使用本领域技术人员已知的条件,Ⅸ型的式(I)的化合物(Ra=卤素,Rb和Rc=卤素、烷基、烷氧基或环)很容易从相应的溴化物(Ⅲ)化合物或相应的三氟甲磺酸酯(Ⅳ,其中P=OTf)化合物制备。例如,III到相应的频哪醇硼酸酯的转化可以通过在溶剂(例如1,4-二噁烷)中加热(例如80℃)用催化剂(例如,PdCl2(dppf))、碱(例如KOAc)、硼源(例如双-频哪醇合二硼)处理来实现。用在溶剂混合物(例如THF/水)中的酸(例如HCl),用频哪醇清除剂(例如聚合物支持的苯硼酸)或用高碘酸钠进行后续处理,得到IX。进一步的,本领域的技术人员将认识到硝基II可以使用还原条件, 包括在氢气气氛下在溶剂(例如THF)中的催化剂(例如10%钯/碳),被转化成相应的苯胺。随后使用Sandmeyer反应,包括在溶剂(例如乙腈)中的氧化剂(例如亚硝酸钠)、酸(例如HBr)和溴化亚铜,得到III。三氟甲磺酸酯(Ⅳ,其中P=OTf)化合物可以通过相应的酚中间体IV(其中P=H)与三氟甲基磺酰化(Triflating)试剂(例如,三氟甲磺酸酐)的处理生成。
化合物II、III和IV可容易地从相应的磺酰胺V (其中,Ra=卤素)与硝基氟代芳烃(VI) (nitro-fluoroarene)或溴硼酸(VII)或酚保护的硼酸(VIII,其中P=苄基))的偶联获得。在前者的情况下,用碱(例如LiHMDS或碳酸钾)在溶剂(例如DMF)中直接处理化合物V,随后通过暴露于化合物VI得到相应的SNAR置换产物II。此外,磺酰胺V用芳基硼酸例如化合物VII或VIII (其中P=苄基)使用Chan-Lam偶联条件,包括在溶剂(例如DCM)中的铜源(例如铜(II)乙酸盐)、碱(如三乙胺)和干燥剂(例如3或4Å分子筛)处理得到相应的溴化物III或酚保护的中间体IV (其中,P=苄基),其在脱保护后(例如通过苄基的氢化)得到酚中间体IV(其中,P=H)。
双环氧杂硼杂(oxaboryl)类似物,例如化合物X可以以类似的方式制造。例如,相应的磺酰胺V (其中Ra=卤素)与硝基氟代芳烃VI,在碱(例如,LiHMDS或碳酸钾)的存在下在溶剂(例如DMF)中的偶联产生化合物,例如化合物XI。可以使用还原条件包括在氢气气氛下在溶剂(例如THF)中的催化剂(例如10%钯/碳),将硝基化合物XI转化成相应的苯胺XII(其中X=H)。本领域技术人员可以通过经由Sandmeyer反应将相应的苯胺XII转化为溴化物XIII (X=H),其中苯胺XII用在溶剂(例如乙腈)中的氧化剂(例如亚硝酸钠)、酸(例如HBr)和溴化亚铜处理。可替换地,苯胺XII (其中X=H)可以用亲电卤素源(例如,N-氯代琥珀酰亚胺)在溶剂(例如,乙腈)中处理得到相应的卤代苯胺XII (其中X=Cl)。苯胺然后可以经由前面所描述的Sandmeyer反应转化为相应的溴化物XIII (其中X=Cl)。可通过在溶剂(例如,THF)中的多种还原剂(例如,LiBH4),将中间体XIII (其中X=H或Cl)的酯官能团还原为相应的苄醇XIV (其中,P=H)。本领域技术人员可通过在溶剂(例如,THF)中用碱(例如DIPEA(二异丙基乙基胺))和保护基团(例如,MOM-Cl(甲氧基甲基氯))处理苄醇XIV(其中P=H),来实现用任何数量的保护基团(例如,-MOM)对醇的保护,得到MOM保护的苄醇XIV(其中P=MOM)。随后,本领域技术人员可将溴化物转化为相应的硼酸酯。例如,化合物XIV (其中P=MOM)到相应的频哪醇硼酸酯的转化可以通过在溶剂(例如1,4-二噁烷)中加热(例如80℃)用催化剂(例如,PdCl2(dppf))、碱(例如KOAc)、硼源(例如双-频哪醇合二硼)处理来实现。用在溶剂(例如THF)中的酸(例如HCl)进行后续处理,去除频哪醇酯和MOM保护基团,由此形成双环氧杂硼杂类似物X。
以类似于上述的方式,XV型的化合物可通过在碱(例如氢化钠或LHMDS(六甲基二硅基胺基锂))的存在下在溶剂(例如THF)中用XVI的化合物处理式V的化合物而直接获得。所获得的溴化物到式XVI的化合物的转化可以通过以与化合物III到化合物IX的转化类似的方式实现。
XVII型的硼酸可以经由相应的酚中间体IV (其中P=H)与2-(氯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)在碱(例如K2CO3)的存在下,并在合适的溶剂(例如DMF)中的烷基化反应而得到。用本文所述的条件去除频那醇基团得到相应的硼酸XVII。本领域技术人员将认识到,XVIII型的苄基硼酸可以从相应的IX型的硼酸酯或从相应的III型的溴化物得到。例如,如文献(例如J. Med. Chem. 2010, 53, 7852)中所述,在适当的溶剂(例如THF)中、在低温(例如,-78℃)下,用LiCH2Cl处理适当保护的频哪醇硼酸酯IX,得到相应的苄基硼酸酯XVIII (其中Rd=H)。可选地,XVIII型(其中Rd=H)的相应的苄基硼酸酯可以由III型的适当取代的芳基溴化物在合适的溶剂(例如THF)中,在低温(例如,-78℃)下,使用适当的烷基锂(例如,tBuLi)经由卤素-金属交换,随后加入2-(氯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备。可选地,可以通过芳基溴化物与适当取代的双-硼酸酯,例如化合物XIX (其中Rd=烷基,苄基)的Pd-催化的交叉偶联,从III型的适当取代的芳基溴化物制备XVIII型的相应的苄基硼酸酯,如文献(例如J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11033)中所述。
XX型的环状氧杂硼杂化合物(其中,Re=H,烷基)可以如文献中所述通过多种途径制备。例如,如文献(J. Org. Chem. 2011, 76, 3997 或Chem. Commun. 2009, 5987)中所述,双-频哪醇硼烷(B2pin2)与XXII型的α,β-不饱和酯(例如,其中Rf=OMe)、酰胺(例如,其中Rf= NMe2)和酮(例如,其中Rf=烷基)在金属催化剂(例如,CuCl或RH (Phebox)XXIII)的存在下反应,获得XXI型的中间体,其在酯、酰胺或酮的还原和去除频哪醇后产生相应的环状氧杂硼杂化合物XX (其中,Re=H,烷基)。
区域异构的环状氧杂硼杂化合物XXIV和XXV通过在文献中描述的标准条件下,经由相应的烯烃(分别为化合物XXVI和XXVII)的硼氢化反应很容易制备。
中间体合成
中间体1:2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰
胺
步骤1:3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯
向4-氯苯甲酸(30.0g,0.192mol)在DCM (250mL)中的溶液中加入草酰氯(25mL,0.288mol),并然后逐滴加入DMF (0.5mL)。将反应混合物回流2小时。将获得的澄清的黄色溶液在真空下浓缩,得到作为黄色液体的酰氯。将TEA (67mL)加入到丙二酸乙酯钾(41g,0.241mol)在乙腈(537mL)中的溶液中。在冰-盐浴中冷却后,加入MgCl2 (27.4g,0.288mol),并将所得混合物在该温度下搅拌3小时。加入酰氯(如上所述制备),并且将反应混合物加温至环境温度并搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却,并小心加入2N HCl (600mL)。该混合物在冰浴中搅拌1.5小时,并然后转移到分液漏斗中,并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(450mL)、盐水(250mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并真空浓缩,得到粗产物3-(4-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(48.6g),使用该产物无需纯化。
步骤2:2-(4-氯苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
氯化锌(28.3g,0.207mol)在无水乙醇(45mL)中搅拌,然后使用烘箱干燥的玻璃器皿在氮气气氛下加热至95℃ (回流)。作为单一的部分加入4-氯苯甲酰基乙酸乙酯(44g,0.194mol),随后经过2小时逐滴加入苯醌(22.6g,0.21mol)在无水MTBE (甲基叔丁基醚,500mL)中的溶液。这与MTBE从反应混合物中的蒸馏同时进行,使反应体积保持近似恒定。在大多数加入期间维持145-155℃的浴温度和75-95ºC的内部温度。因为反应混合物变稠并且认为一些乙醇的原始体积通过蒸馏损失,中途加入额外更多的无水乙醇(45mL)。在加入完成后,继续加热30分钟。将反应混合物冷却至室温,并在水(100mL)和EtOAc (250mL)之间分配。通过两相溶液的过滤去除不溶固体,并然后分离有机层,用更多的水洗涤,干燥并在真空下蒸发。残余的棕色固体在温热的二氯甲烷中浆化,并将混合物冷却至室温,并通过冷藏过夜进一步冷却。该黄褐色的固体从深棕色溶液过滤,并用少量体积的DCM洗涤并在真空下干燥,得到2-(4-氯苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(27g,44%)。
步骤3:2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
向在NMP (N-甲基吡咯烷酮, 160mL)中的2-(4-氯苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26g,0.051mol)中加入异丙基溴(15mL),然后加入碳酸铯(33g,0.101mol)。将反应混合物在60℃的油浴中搅拌20小时,然后冷却至环境温度。将反应混合物用5%铵溶液处理,并且搅拌15分钟。然后将该混合物用水稀释,并用己烷萃取。将有机层用水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,以得到2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(15g,82%)。
步骤4:2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯4 (30g,0.084mol)溶解于氯仿(75mL)中,将所得溶液在冰浴中冷却。硝酸(55mL)也溶解于氯仿(75mL)中,并在冰浴中冷却。将酸溶液经过1小时逐滴加入到2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯中,并且,然后将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。反应混合物然后用水(60mL)稀释并进行层分离。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩,以得到棕色油状物,其通过柱层析(5/1PE/EA)纯化,以得到作为棕色固体的2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(11g,32%)。
步骤5:2-(4-氯苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
2-(4-氯苯基)-5-异丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(11g,27.2mmol)溶解在无水DCM (150mL)中,并在冰浴中在氮气气氛下冷却。经过~20分钟加入三氯化硼(41mL,41.0mmol)。反应完全后,通过将反应混合物倒入冰/水混合物中淬灭。将混合物用DCM萃取,并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,并在真空下浓缩,以得到2-(4-氯苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(10.2g,84%)。
步骤6:2-(4-氯苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
在氮气气氛下,在冰浴中,向2-(4-氯苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(10.2g,22.9mmol)和DMAP (N-甲基吡咯烷酮,0.289g,2.3mmol)在无水DCM (300mL)和无水TEA (4.8mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(5.62mL,34mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃搅拌30分钟,然后在0℃用水(200mL)淬灭并用DCM (3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(3×600mL)、2N盐酸(2×300mL)、水(300mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,以得到作为黄色固体的2-(4-氯苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(10g,80%),其被使用而无需进一步纯化。
步骤7:2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
向2-(4-氯苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯并呋喃-3-甲酸酯(10g,18mmol),KF (4.64g,79.9mmol),NaBr (2.48g,24mmol),环丙基硼酸(3.2g,37mmol)和Pd(Ph3P)4 (1.33g,1.15mmol)的混合物中加入甲苯(130mL)和水(2.8mL)。将反应烧瓶抽真空~3分钟然后用氮气填充。将反应混合物在氮气下回流20小时,然后冷却至环境温度。将反应混合物用EtOAc (150mL)稀释,用水(3×200mL),盐水(200mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,倾析,并减压浓缩。残余物通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=30/1~10/1),以得到作为黄色固体的2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(7.9g,99%)。
步骤8:6-氨基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
向2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(8g,18.2mmol)在乙酸乙酯(450mL)中的溶液中加入10%钯/碳(1.83g),1N HCl溶液(2.5 mL),并在室温下在0.4MPa氢气下搅拌8小时。将反应混合物通过硅藻土过滤,并将滤液在真空下蒸发,以得到作为棕色固体的6-氨基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(7.4g,99%)。
步骤9:2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(甲基磺酰甲基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
在-15℃在N2气氛下,向6-氨基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(7.4g,18.06mmol)在干燥的二氯甲烷(170 mL)中的溶液中加入干燥的TEA (6.73mL,45.15mmol),并且,随后滴加甲磺酰氯(4.91mL,63.2mmol)。将搅拌的溶液加温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用水稀释(100mL)并用DCM (3x150mL)萃取。将有机层合并,用Na2SO4干燥,过滤并在真空下蒸发,以得到2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(甲基磺酰甲基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(9.2 g, 99%)。
步骤10:5-环丙基-2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸
在氮气气氛下,将氢氧化钾(15.1g,270mmol)加入到2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(甲基磺酰甲基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯在乙醇(64mL)和水(32mL)中的溶液中。将反应物回流1小时,并然后真空浓缩。剩余的固体溶解在水中,并将该溶液用1NHCl (250mL)酸化,直到形成沉淀。过滤固体,并然后干燥,以得到5-环丙基-2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸(8.7g,定量收率)。
步骤11:2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在20℃向5-环丙基-2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酸(5g,11.52mmol)在干燥DMF (30mL)中的溶液中加入DIPEA (3.3g,25.34mmol)和HATU (5.15g,13.5mmol)。15分钟后,逐滴加入THF 中的2M甲胺(23.04mL,46.08mmol),并将混合物搅拌另外2小时,然后加入水(60mL)。将混合物用EA (3×200mL)萃取,用水(2×200mL)洗涤,干燥,并浓缩以得到作为棕色固体的2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6 -(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(4.7g,97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.32 (br. s., 1 H)8.45 (q, 1 H) 7.90 (d, 2 H) 7.53 - 7.64 (m, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H)2.83 (d, 3 H) 2.21 - 2.37 (m, 1 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 0.64 - 0.73 (m, 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 419 (M+H+)。
中间体2:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰
胺
步骤1:2-(4-氟苯基)-5-羟基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
使用烘箱干燥的玻璃器皿,并在氮气氛下,将无水氯化锌(25g,183mmol)在无水甲醇(60mL)中搅拌,然后加热至75℃的内部温度。作为单一的部分加入4-氟苯甲酰基乙酸甲酯(39.6g,202mmol),随后经过4小时逐滴加入在无水二乙醚(500mL)中的对苯醌(19.83g,183mmol)溶液。这与醚从反应混合物中的蒸馏同时进行,从而使反应体积保持近似恒定(140℃的浴温维持在75℃的内部温度然后逐渐增加至115℃的最大值)。苯醌加入开始后2.5小时,加入更多甲醇(20ml)以促进搅拌。苯醌加入完成后,将反应混合物在100℃ (内部)继续加热1小时。将反应混合物冷却至室温,并在水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)之间分配。通过过滤从两相溶液去除不溶固体,并然后分离有机层,干燥(Na2SO4),过滤并在真空下蒸发。将褐色残余物在温热的二氯甲烷(~225 mL)中浆化,并将混合物放置在冰箱中静置18小时。所获得的固体从深棕色溶液滤出,用小体积的二氯甲烷洗涤然后在真空下干燥,以得到2-(4-氟苯基)-5-羟基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 285 (M-1)。
步骤2:2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在60℃,在氮气气氛下,将2-(4-氟苯基)-5-羟基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(18.86g,65.9mmol),异丙基溴(24.74mL,264mmol)和碳酸铯(42.9g,132mmol)在干燥的N-甲基-2-吡咯烷酮(191mL)中的混合物搅拌20小时。允许得到的稠的悬浮液冷却至室温,并然后在快速搅拌下加入7%的氨水溶液(200mL)。该混合物用庚烷(700mL)萃取,并然后将水相分离出。将乙酸乙酯(~100mL)加入到有机相中并将所得混合物振荡,并然后经Na2SO4干燥,并蒸发,以得到棕色油状物,其经放置过夜结晶。此材料从热甲醇中重结晶,并通过过滤收集固体,用甲醇洗涤,并最后在真空下干燥,以得到2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 329 (M+1)。来自第一次重结晶的母液第二次结晶,以得到另外一批的2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。
步骤3:2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在-15℃下,向2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(6.16g,18.76mmol)在氯仿(22mL)中的溶液逐滴加入在氯仿(22mL)中的70%硝酸(11mL,172mmol)冷溶液。在0℃下搅拌1小时后,将反应混合物用水(50mL)洗涤,并且有机相通过疏水过滤管分离,然后在真空下蒸发,以得到棕色固体。将固体在甲基叔丁基醚(25mL)中研磨,并将所得浅黄色粉末滤除,用庚烷洗涤并在真空下干燥,以得到2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 764 (2M+ NH4)+。
步骤4:2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在-15℃,氮气气氛下,使用注射器泵经过30分钟向2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(5.237g,14.03mmol)在干燥的二氯甲烷(70mL)中的搅拌溶液中加入在二氯甲烷中的1M三氯化硼溶液 (23.85mL,23.85mmol)。暗棕红色反应混合物倒在冰(~250mL)上。允许冰融化并用二氯甲烷(~450mL)萃取混合物。将有机相通过疏水性过滤管分离,并且在真空下蒸发,以得到2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。1H NMR (d6-DMSO): δ 10.97 (1H, br. s), 8.34 (1H, s), 8.07 (2H,dd), 7.67 (1H, s), 7.43 (2H, t), 3.86 (3H, s)。
步骤5:2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-{[(三氟甲基)磺酰]氧基}-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在氮气下,向2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(4.915g,14.84mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.181g,1.484mmol)在无水二氯甲烷(130mL)中冰冷的搅拌的混合物中,加入三乙胺(3.10mL,22.26mmol),随后加入三氟甲磺酸酐(3.76mL,22.26mmol)。在0℃下50分钟后,加入水,并将有机层分离。将水相用更多的二氯甲烷萃取,并且合并的有机物用2M HCl和水洗涤。将有机物通过疏水性过滤管干燥并蒸发,以得到2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z,ES+) = 481 (M+ NH4)+。
步骤6:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在氮气气氛下,将2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(7.12g,15.37mmol),环丙基硼酸(2.19g,25.5mmol),氟化钾(3.26g,56.1mmol),溴化钠(1.75g,17.01mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (0.85g,0.736mmol)一起在甲苯(90mL)和水(2.25mL)的混合物中搅拌,并在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却,用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相分离,通过疏水性过滤管干燥并在真空下蒸发。残余物通过硅胶快速层析纯化,用0-5%乙酸乙酯/环己烷进行梯度洗脱。将包含产物的级分在真空下蒸发,以得到5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基-1 -苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 728 (2M+ NH4)+。
步骤7:6-氨基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
在氢气气氛下,在21℃,将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(3.175g,8.94mmol)在包含2M HCl (17滴)的乙酸乙酯(250mL)中的溶液与10%钯/碳(0.951g,0.894mmol)一起搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土过滤,并将滤液在真空下蒸发,以得到深绿色固体。将其溶解在二氯甲烷中,用碳酸氢钠溶液洗涤,通过疏水性玻璃料分离,然后蒸发至干燥,并通过硅胶快速层析纯化,用0-30%乙酸乙酯/环己烷进行梯度洗脱。合并适当的级分并在真空下蒸发,以得到6-氨基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 326 (M+H+)。
步骤8:6-[双(甲基磺酰基)氨基]-5-环丙基-2 -(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
将6-氨基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(1.96g,6.02mmol)和三乙胺(2.52mL,18.07mmol)在干燥的二氯甲烷(40mL)中的溶液冷却(冰浴)到0℃,然后用甲磺酰氯(1.174mL,15.06mmol)处理。在0℃(冰浴)搅拌反应2小时。加入水(100mL),并将有机物用二氯甲烷萃取3次,用疏水玻璃料干燥并蒸发至干燥,以得到6-[双(甲基磺酰基)氨基]-5-环丙基-2-(4-氟苯基)基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS (m/z, ES+) = 482 (M+H+)。
步骤9:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酸
将6-[双(甲基磺酰基)氨基]-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(2.88g,5.98mmol)在乙醇(50mL)和水(25mL)中的悬浮液用氢氧化钾(6.71g,120mmol)处理,并在回流下加热1小时(加热后悬浮液变成溶液)。将反应物在真空下浓缩,加入水(100mL)并将溶液用2M HCl (50mL)酸化。将所得沉淀过滤,用0.5M的HCl洗涤,然后溶解在甲醇中。溶液被蒸发至干燥并用甲苯共沸两次,以得到5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酸。LCMS (m/z, ES+) = 390 (M+H+)。
步骤10:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温下,将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酸(2.52g,6.47mmol),HATU (2.95g,7.77mmol)和三乙胺(1.984mL,14.24mmol)在干燥的二氯甲烷(100mL)中的溶液搅拌1小时,然后用甲胺(16.18mL,32.4mmol)处理。将该溶液在氮气下室温搅拌4小时,在此期间形成沉淀。将反应物用二氯甲烷(300ml)和碳酸氢钠溶液(200mL)稀释,并搅拌10分钟。进行分层并且用另外的二氯甲烷(150mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(200mL)洗涤,采用疏水玻璃料干燥并蒸发至干燥,以得到灰白色固体。将粗产物通过快速层析纯化(用0-100%乙酸乙酯/环己烷,随后用10%甲醇/二氯甲烷洗脱)以得到白色固体。将固体溶解在热甲醇-氯仿(10%v/v)中,预吸收到硅胶上并通过快速层析(0-10%甲醇/二氯甲烷)纯化,以得到5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (br s, 1 H)8.42 (q, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.37 (t, 2 H) 7.16 (s, 1 H)3.06 (s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 0.93 - 1.05 (m, 2 H) 0.65 -0.74 (m, 2 H)。LCMS (m/z, ES+) = 403 (M+H+)。
实施例1:(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-
6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
步骤1:6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(12.5g,31.1mmol),2-氯-4-氟硝基苯(10.9g,62.1mmol)和碳酸钾(12.9g,93.0mmol)在130mL的4:1 DME/水中的混合物在密封的烧瓶中加热至100℃并搅拌。在第二个密封容器中建立相同的12.5g规模的反应。反应容器维持在100℃保持70小时,冷却至室温,并再搅拌18小时。将合并的反应混合物在EtOAc (300mL)和水(600mL)之间分配,并进行相分离。该水溶液用两个额外的150mL部分的EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用半饱和盐水(1×),饱和盐水(1×)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。将所得棕黄色固体从乙酸乙酯/乙醚中重结晶,以得到作为灰白色固体的标题化合物(22.3g,64%)。LCMS (m/z, ES+) = 558 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(4-氨基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(11.0g,19.7mmol)在1:1的THF/MeOH (75 mL)中的溶液在5%硫化的铂/碳(0.560g)存在下在40psi进行氢化反应。4小时后,加入额外部分的催化剂(0.250g)。另外16小时后,将反应容器用氮气吹扫,通过硅藻土过滤除去催化剂,并将滤液减压浓缩至干燥。将残余物从己烷/EtOAc中重结晶,以得到作为白色固体的标题化合物(10.3g,99%)。LCMS (m/z, ES+) = 528 (M+H+)。
步骤3:6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向配有机械搅拌器的1L的3颈烧瓶中加入6-(N-(4-氨基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(10.0g,18.9mmol),随后加入乙腈(200mL),并然后加入48%的HBr水溶液(200 mL)。获得稠的块状悬浮液,将其剧烈搅拌30分钟,以得到更均匀的悬浮液。将反应容器在冰水浴中冷却30分钟,并用通过加料漏斗经过5分钟使用水(20mL)中的亚硝酸钠(1.96g,28.4mmol)溶液处理混合物。获得的黄色悬浮液在冰浴中搅拌1.5小时,并然后经过5分钟、用多个小部分的CuBr (4.1g,28.4mmol)处理。这样,得到了暗棕色溶液,将其在连续搅拌下加热至60℃ (内部温度)。在升高的温度40分钟后,将混合物冷却至室温,并倒入快速搅拌的5%的亚硫酸氢钠水溶液(600mL)和EtOAc(800mL)的混合物中。进行相分离,并且将水溶液用两个额外的150mL部分的EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用5%亚硫酸氢钠水溶液(2×150mL),饱和碳酸氢钠水溶液(2×300mL),饱和盐水(1x200mL)洗涤,用硫酸钠干燥,并减压浓缩至干燥,以得到黄色泡沫状物。将此材料进行快速层析(硅胶,从9:1己烷/EtOAc至EtOAc的梯度)。在纯级分的浓缩期间结晶出白色固体。浓缩降至稠的悬浮液后,将混合物用150mL己烷稀释,并将混合物在室温搅拌过夜。通过中型烧结漏斗过滤收集固体并真空干燥,以得到作为白色结晶固体的标题化合物(8.55g,76%)。LCMS (m/z, ES+) = 591,593 (M+H+)。
步骤4:(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
向配有磁力搅拌器的350mL螺盖烧瓶中加入6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(8.54g,14.4mmol),双(频哪醇合)二硼(18.3g,72.1mmol),乙酸钾(7.08g,72.1mmol),钯(II) (dppf)Cl2二氯甲烷络合物(0.589g,0.721mmol)和无水1,4-二噁烷(150mL)。混合物用氮气鼓泡10分钟。将容器密封,并在80℃的油浴中搅拌加热。4小时后,将混合物冷却至室温,并用EtOAc (400mL)稀释。将所得黑色溶液用水(2×),饱和盐水(1×)洗涤,并用硫酸钠干燥。在与硫酸钠搅拌时,加入硅藻土以帮助去除溶液中保持悬浮的不溶性黑色材料。将混合物通过中型玻璃料过滤,以得到金黄色滤液,其被减压浓缩至干燥。将残余物溶解在300mL的THF中,并将所得溶液在冰水浴中冷却。该溶液用1N HCl水溶液(120mL)处理,随后用高碘酸钠(46.3g,216mmol)处理。将混合物在0℃搅拌10分钟,并然后允许温热至室温。18小时后,混合物在水和EtOAc之间分配,并进行相分离。该水溶液用EtOAc萃取(2x)。将合并的EtOAc溶液用5%亚硫酸氢钠水溶液(4×),饱和盐水(2×)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。将残余物进行快速层析分离(硅胶,2部分梯度:经过15分钟DCM至乙酸乙酯,然后切换溶剂至A=9:1 DCM/MeOH,B=DCM;梯度经过4分钟从100%B至65%A,然后65%A等度洗脱15分钟),以得到浅黄褐色泡沫(7.28g)。将此材料溶解于乙腈(75mL),并且溶液经过20分钟的时期的搅拌并快速滴加0.25N的HCl水溶液(175 mL)。产生白色悬浮液,其在室温下搅拌。2小时后,通过在中型烧结漏斗中过滤收集固体。将滤饼用水(2×)洗涤,吸入空气干燥30分钟,并然后在真空中干燥过夜,以得到作为白色固体的标题化合物(5.90g,74%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 4 H) 7.26 (t, 2 H)3.34 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 0.69 - 1.08 (m, 3 H) 0.49(br s, 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 557 (M+H+)。
实施例2:(2-氯-4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-
6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
步骤1:6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(2.00g,4.77mmol),2-氯-4-氟硝基苯(1.68g,9.55mmol)和碳酸钾(1.98g,14.3mmol)在4:1DME/水(20mL)中的混合物在密封的容器中加热至100℃并搅拌。18小时后,混合物用额外的2.00g部分的碳酸钾处理,在100℃下加热另外15小时,并然后在室温下搅拌3天。混合物在EtOAc和水之间分配。进行相分离后,将含水部分用两个额外部分的EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用水(2×),盐水(1×)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。将粗产物进行快速层析(硅胶,梯度从DCM至7:3 DCM/EtOAc),以得到粘性的、黄色泡沫状物。此材料从己烷/EtOAc中结晶,以得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.78g,65%)。LCMS (m/z, ES+) =574 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(4-氨基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.500g,0.870mmol)在3:1的MeOH/THF (30 mL)中的溶液在5%硫化的铂/碳(50 mg)存在下在45psi进行氢化反应。18小时后,将反应容器用氮气吹扫,通过硅藻土过滤除去催化剂,并将滤液减压浓缩至干燥。将残余物从己烷/EtOAc中重结晶,以得到作为灰白色固体的标题化合物(0.45g,95%)。LCMS (m/z, ES+) = 544 (M+H+)。
步骤3:6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-氨基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.421g,0.773mmol)在25mL乙腈中的搅拌的悬浮液用25mL的48%HBr水溶液处理,并将所得悬浮液在冰水浴中冷却。向混合物中加入亚硝酸钠(0.056g,0.812mmol)在2mL水中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后,加入在1mL水中的额外的14mg部分的亚硝酸钠。在0℃下搅拌另外30分钟后,将混合物用CuBr (0.130g,0.906mmol)用5分钟分四部分处理。将混合物温热至60℃,保持 30分钟,并然后冷却至室温。混合物在EtOAc和5%的亚硫酸氢钠水溶液之间分配。将EtOAc溶液用5%亚硫酸氢钠水溶液(2×),饱和碳酸氢钠水溶液(2×),盐水(1×)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。该粗产物通过快速层析(硅胶,梯度从己烷至3:7的己烷/EtOAc)随后是从己烷/EtOAc中重结晶进行纯化,以得到作为白色固体的标题化合物(0.212g,45%)。LCMS (m/z, ES+) = 609 (M+H+)。
步骤4:(2-氯-4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
将6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.205g,0.337mmol),双(频哪醇合)二硼(0.428g,1.69mmol),乙酸钾(0.165g,1.69mmol)和Pd(II) (dppf)Cl2二氯甲烷络合物(0.0138g,0.017mmol)在无水1,4-二噁烷(4mL)中的混合物,在密封管中通入氮气鼓泡10分钟。将容器密封,并在80℃的油浴中搅拌加热。4小时后,将混合物冷却至室温,并用EtOAc稀释。将所得溶液用水(2×),饱和盐水(1×)洗涤,并经硫酸钠干燥。在与硫酸钠搅拌时,加入硅藻土以帮助去除溶液中保持悬浮的不溶性黑色材料。将混合物通过中型玻璃料过滤,以得到金黄色滤液,其被减压浓缩至干燥。将残余物溶解在10mL的THF中,并将所得溶液在冰水浴中冷却。该溶液用1N HCl水溶液(4mL)处理,随后用高碘酸钠(1.08g,5.05mmol)处理。将混合物在0℃搅拌10分钟,并然后允许温热至室温。18小时后,混合物在水和EtOAc之间分配,并进行相分离。该水溶液用EtOAc萃取(2x)。将合并的EtOAc溶液用5%亚硫酸氢钠水溶液(4×),饱和盐水(2×)洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。将残余物进行快速层析分离(硅胶,2部分梯度:经过15分钟DCM至乙酸乙酯,然后切换溶剂至A=9:1 DCM/MeOH,B=DCM;梯度经过4分钟从100%B至65%A,然后65%A等度洗脱15分钟),以得到浅黄褐色泡沫(0.142 g)。将此材料溶解于乙腈(3mL),并且用20分钟的时间搅拌溶液,同时滴加0.25N的HCl水溶液(10 mL)。产生白色悬浮液,将其在室温下搅拌。2小时后,通过在中型烧结漏斗中过滤收集固体。将滤饼用水(2×)洗涤,吸入空气干燥30分钟,并然后在真空中干燥过夜,以得到作为白色固体的标题化合物(0.119g,62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (q, 1 H) 8.32 (s, 2 H) 8.11(s, 1 H) 7.92 (d, 2 H) 7.62 (d, 2 H) 7.30 - 7.45 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 3.40(s, 3 H) 2.83 (d, 3 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 0.72 - 1.07 (m, 3 H) 0.52 (br s,1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 573 (M+H+)。
实施例3:4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)
甲基磺酰氨基)苯基硼酸
步骤1:6-(N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3 -甲酰胺(500mg,1.244mmol),4-溴苯基硼酸(1.5g,7.464mmol),乙酸铜(II)一水合物(372mg,1.866mmol),三乙胺(252mg,2.488mmol)和4Å分子筛(1g)在二氯甲烷(160mL)中的混合物搅拌2天。将溶液过滤,浓缩至干燥,并通过柱层析纯化,以得到作为棕色固体的6-(N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(180mg,0.323mmol,26%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M+H+)。
步骤2:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(150mg,0.269mmol),乙酸钾(80mg,0.807mmol),双(频哪醇合)二硼(205mg,0.807mmol),和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(22mg,0.027mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的悬浮液维持在95℃并搅拌过夜。将溶液冷却至室温,过滤,浓缩至干燥,并通过柱层析纯化,以得到作为棕色固体的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(152mg,0.251mmol,94%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 605 (M+H+)。
步骤3:4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(152mg,0.251mmol),聚合物负载的苯硼酸(480mg,1.255mmol)和5N盐酸水溶液(0.35mL,1.757mmol)在四氢呋喃(15mL )中的悬浮液在室温下搅拌48小时。将溶液过滤,浓缩至干燥,并通过反相HPLC纯化,以得到作为白色固体的4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸(45mg,0.086mmol,34%产率)。1H NMR (甲醇-d4) δ:7.98 (d, 1H),7.96 (d, 1H), 7.87 (S, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 3H),3.33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H)。LCMS (m/z,ES+) = 523 (M+H+)
实施例4:3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)
甲基磺酰氨基)苯基硼酸
步骤1:6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3 -甲酰胺(500mg,1.244mmol),3-溴苯基硼酸(1.5g,7.464mmol),乙酸铜(II)一水合物(372mg,1.866mmol),三乙胺(252mg,2.49mmol)和4Å分子筛(1g)在二氯甲烷(160mL)中的混合物搅拌2天。将固体滤除,滤液浓缩至干燥,并通过柱层析纯化,以得到作为棕色固体的6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(270mg,0.48mmol,39%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 557, 559 (M+H+)。
步骤2:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(240mg,0.43mmol),乙酸钾(128mg,1.29mmol),双(频哪醇合)二硼(328mg,1.29mmol),和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(35mg,0.043mmol)在1,4-二噁烷(20mL)的悬浮液维持在95℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并滤除固体。将滤液浓缩至干燥,并通过柱层析纯化,以得到作为棕色固体的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(269mg,0.45mmol,92%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 605 (M+H+)。
步骤3:3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(269mg,0.45mmol),聚合物负载的苯硼酸(770mg,2.23mmol)和5N盐酸水溶液(0.62mL,3.12mmol)在四氢呋喃(15mL)中的悬浮液在室温下搅拌48小时。将混合物过滤,滤液浓缩至干燥,并通过反相HPLC纯化,以得到作为白色固体的3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基硼酸(41mg,0.078mmol,17%产率)。1H NMR (甲醇-d4) δ 7.99 - 7.95(m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.77 - 7.38 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 3.32 (s,3H), 2.98 (s, 3H), 2.29 - 2.25 (m, 1H), 1.10 - 0.37 (m, 4H)。LCMS (m/z, ES+) =523 (M+H+)。
实施例5:4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)
甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸
步骤1:5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将2,4-二氟-1-硝基苯(261mg,1.64 mmol)和5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(600mg,1.49mmol)在二甲氧基乙烷(0.8mL)和水(0.2mL)中的悬浮液,用碳酸钾(616.86mg,4.47mmol)处理,并加热至100℃保持24小时。将反应混合物浓缩,并通过柱层析纯化,以得到作为黄色粉末的5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(230mg,0.43mmol,26%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 542 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(4-氨基-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(230mg,0.43mmol)和氯化亚锡(291mg,1.29mmol)在乙酸乙酯(5mL)和乙醇(5mL)中的混合物保持回流3小时。将混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层经硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干燥,并通过柱层析纯化,以得到作为黄色粉末的6-(N-(4-氨基-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200mg,0.39mmol,90%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 512 (M+H+)。
步骤3:6-(N-(4-溴-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-氨基-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200mg,0.39mmol)在乙腈(5mL)和溴化氢水溶液(5ml)中的悬浮液用亚硝酸钠水溶液(29.6mg,0.43mmol)在0℃处理并同时搅拌0.5小时。然后,在0℃向溶液分批加入溴化亚铜(64.3mg,0.45mmol),并加热回流2小时。将溶液冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机层,经硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干燥,并通过柱层析纯化,以得到作为白色固体的6-(N-(4-溴-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(140mg,0.24mmol,61%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 575, 577 (M+H+)。
步骤4:5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-溴-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(140mg,0.24mmol)和双(频哪醇合)二硼(914mg,3.60mmol)在无水二噁烷(5mL)中的悬浮液用PdCl2(dppf) (19.6mg,0.024mmol),乙酸钾(47.04mg,0.48mmol)处理,同时维持在N2下在90℃下搅拌4小时。将悬浮液冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机层,经硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干燥,并通过柱层析纯化,以得到作为白色固体的5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5 -四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(140mg,0.22mmol,56%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 623 (M+H+)。
步骤5:4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸
将5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(140mg,0.22mmol)和1NHCl水溶液(2mL)在无水THF (10mL)中的溶液用聚合物负载的苯硼酸(5000mg)处理并在室温下搅拌24小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层,经硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干燥,并通过反相HPLC纯化,以得到作为白色固体的4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸(50mg,0.092mmol,42%产率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.96 (dd, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.15 (m,6H), 3.43 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.01-0.52 (m, 4H)。LCMS (m/z,ES+) = 541 (M+H+)。
实施例6:4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)
甲基磺酰氨基)-3-氟苯基硼酸
步骤1:5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(402mg,1mmol),1,2-二氟-4-硝基苯(318mg,2mmol)和碳酸钾(414mg,3mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)和水(5mL)中的混合物在100℃下加热48小时。将溶液冷却至室温并浓缩,用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干燥,并通过柱层析纯化,以得到作为黄色固体的5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(420mg,0.77mmol,77%产率)。LCMS (m/z, ES+) =542 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(4-氨基-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(420mg,0.77mmol)和氯化锡(II)二水合物(519mg,2.31mmol)在乙酸乙酯(15mL)和乙醇(15mL)中的悬浮液在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温并浓缩,用乙酸乙酯(50mL)稀释并用碳酸钠溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干燥,并通过柱层析纯化,以得到作为黄色固体的6-(N-(4-氨基-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(360mg,0.7mmol,91%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 512(M+H+)。
步骤3:6-(N-(4-溴-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0℃下,向6-(N-(4-氨基-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(360mg,0.7mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入氢溴酸(5mL,40%水溶液),随后滴加亚硝酸钠(49mg,0.77mml,在2mL水中)。在0℃下搅拌10分钟后,加入溴化亚铜(115mg,0.8mmol)。将混合物加温至80℃并搅拌1小时。将混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。水层用乙酸乙酯(3X20 mL)萃取,经硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干燥,并通过柱层析纯化,以得到作为灰白色固体的6-(N-(4-溴-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(240mg,0.42mmol,60%产率)。LCMS (m/z, ES+)= 575, 577 (M+H+)。
步骤4:5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气下,将6-(N-(4-溴-2-氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(240mg,0.42mmol),乙酸钾(123mg,1.26mmol),双(频哪醇合)二硼(533mg,2.1mmol),和PdCl2(dppf) (68.5mg,0.084mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的悬浮液在100℃加热搅拌16小时。将溶液冷却至室温,过滤,浓缩,并通过柱层析纯化,以得到作为浅黄色固体的5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200mg,0.32mmol,76%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 623 (M+H+)。
步骤5:4-(N-(5-环丙基-3-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基硼酸
将5-环丙基-6-(N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200mg,0.32mmol),聚合物负载的苯硼酸(600mg,1.60mmol)和5N盐酸水溶液(0.45mL,2.24mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液在室温下搅拌24小时。将溶液过滤,浓缩至干燥,并通过反相HPLC纯化,以得到作为白色固体的4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯基硼酸(61mg,0.11mmol,35%产率)。1H NMR (甲醇-d4) δ 8.03 (s,1H), 7.97 – 7.79 (m, 2H), 7.57 (dd, 3H), 7.24 (dd, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.00 (d, 2H), 0.69 (s, 2H)。LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
实施例7:4-(N-(2-(4-氯苯基-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲
基磺酰氨基)-2-氟苯基硼酸
步骤1:6-(N-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(2.0g,4.77mmol),(4-(苄氧基)-3-氟苯基)硼酸(1.762g,7.16mmol),Cu (OAc)2 (1.301g,7.16mmol),三乙胺(3.33mL,23.87mmol)和粉末状3Å分子筛(2g)在CH2Cl2 (60mL)中的混合物在对空气开口并配有干燥管的烧瓶中搅拌。12小时后,将混合物用额外的(4-(苄氧基)-3-氟苯基)硼酸(1.762g,7.16mmol)和Cu (OAc)2 (1.301g,7.16mmol)处理并在室温下搅拌4天。将混合物用CH2Cl2稀释,通过硅藻土过滤,并将暗棕色的滤液浓缩至干燥。将粗材料通过硅胶快速层析(0-4%EtOAc/CH2Cl2)纯化,以得到所需化合物,通过硅胶快速层析, 用(0-40%EtOAc/己烷)洗脱,将其进一步纯化,以得到作为浅黄褐色固体的所需化合物(406mg,14%)。LCMS (m/z, ES+) = 619 (M+H+)。
步骤2:2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(350mg,0.565mmol)溶解在乙酸乙酯(8.0mL)和乙醇(8.0mL)中。加入10%的Pd/C (30.1mg,0.283mmol),随后加入H2 (1大气压,球囊(balloon))。将混合物在室温下搅拌2小时,并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至干燥,并用己烷洗涤两次,以得到作为白色固体的所需产物,使用该产物而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 529 (M+H+)。
步骤3:4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基三氟甲磺酸酯
在室温,在N2下,将CH2Cl2 (1mL)中的Tf2O (三氟甲磺酸酐,0.157mL,0.930mmol)逐滴加入到2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(328mg,0.620mmol)和吡啶(0.251mL,3.10mmol)在CH2Cl2 (5 mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌3小时,然后加入水。将混合物用CH2Cl2萃取,并且合并的有机相用Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,并通过硅胶快速层析纯化,洗脱(0-40% EtOAc/己烷),以得到作为白色固体的所需化合物(410mg,83%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 661 (M+H+)。
步骤4:2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在80℃在氮气下,将4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基三氟甲磺酸酯(170mg,0.257mmol),乙酸钾(76mg,0.772mmol),双(频哪醇合)二硼(98mg,0.386mmol)和PdCl2(dppf )-CH2Cl2加合物(10.50mg,0.013mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的混合物在密封管中加热过夜。将混合物冷却至室温,用EtOAc稀释,并通过硅胶和硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至干燥,以得到作为黄褐色泡沫的粗产物,使用该产物而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 639 (M+H+)。
步骤5:(4-(N-(2-(4-氯苯基-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氟苯基)硼酸
将高碘酸钠(549mg,2.57mmol)加入到2-(4-氯苯基)-5-环丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(164mg,0.257mmol)在THF (6mL)和1N HCl (3.21mL,3.21mmol)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜,并加入EtOAc和水。将水层用EtOAc (2X)萃取并且合并的有机相用10%Na2S2O3水溶液、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。残余物通过反相HPLC (含有0.1%TFA的MeCN/H2O)纯化,以得到作为白色固体的标题化合物(80mg,56%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (q, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.07 (s, 1 H)7.94 (d, 2 H) 7.64 (d, 2 H) 7.55 (t, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.07 -7.10 (m, 1 H) 3.45 (s, 4 H) 2.85 (d, 3 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 1.00 (br. s.,1 H) 0.82 (d, 2 H) 0.54 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 557 (M+H+)。
实施例8:6-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)
甲基磺酰氨基)吡啶-3-基硼酸
步骤1:6-(N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0℃,向5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-3- 甲酰胺(400mg,1.00mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.5mL,1.50mmol)。1小时后,加入5-溴-2-氟吡啶(350mg,2.00mmol),并维持在80℃搅拌16小时。将溶液冷却至室温,用水稀释,并用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。将粗材料通过柱层析纯化,以得到作为黄色固体的6-(N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(430mg,0.775mmol,77.5%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 559 (M+H+)。
步骤2:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(400mg,0.72mmol),乙酸钾(210mg,2.14mmol),双(频哪醇合)二硼(2721mg,10.71mmol),和PdCl2(dppf) (58mg,0.071mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液在厚壁玻璃压力容器中维持在90℃搅拌16小时。将溶液冷却至室温并过滤。将滤液浓缩,并通过柱层析纯化,以得到作为白色固体的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(320mg,0.53mmol,74%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 606 (M+H+)。
步骤3:6-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)硼酸
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(320mg,0.53mmol),聚合物负载的苯硼酸(862mg,2.65mmol)和5N盐酸水溶液(0.74mL,3.78mmol)在四氢呋喃(10mL )中的悬浮液在室温下搅拌48小时。将溶液过滤,浓缩至干燥,并通过反相HPLC纯化,以得到作为白色固体的6-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)吡啶-3-基)硼酸(80mg,0.153mmol,29%产率)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ8.36 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.25 -7.1 (m, 3H), 6.90-6.87 (m,1H), 3.59 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 1H),1.07 -1.03 (m, 2H), 0.70(m, 2H)。LCMS (m/z, ES+) =524 (M+H+)。
实施例9:(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)
甲基磺酰氨基)-2-(二氟甲基)苯基)硼酸
步骤1:2-(二氟甲基)-4-氟-1-硝基苯
将二乙基氨基三氟化硫(0.78mL,5.91mmol)缓慢加入到5-氟-2-硝基苯甲醛(1g,5.91mmol)在二氯甲烷(30mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃搅拌10分钟,在室温下2.5小时,冷却至0℃,并通过缓慢加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4),过滤并蒸发,以得到作为棕色液体的2-(二氟甲基)-4-氟-1-硝基苯(1.13g,定量)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.26 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H),7.28 - 7.56 (m, 2 H)。
步骤2:5-环丙基-6-(N-(3-(二氟甲基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.00g,2.49mmol),2-(二氟甲基)-4-氟-1-硝基苯(1.13g,5.91mmol)和K2CO3 (0.85g,6.15mmol)在HMPA (六甲基磷酰胺, 6.2mL)中的溶液在60℃下搅拌15小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发和通过硅胶层析(0-80%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为黄色固体的标题化合物(1.45g,97%)。LCMS (m/z, ES+) =574.3 (M+H+)。
步骤3:6-(N-(4-氨基-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氢气气氛(20psi)下,将5-环丙基-6-(N-(3-(二氟甲基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.45g,2.53mmol)和10%的Pd/C (催化剂)在MeOH (15mL)中的溶液搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤,蒸发,并通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为白色固体的标题化合物(0.87g,63%)。LCMS(m/z, ES+) = 544.3 (M+H+)。
步骤4:6-(N-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将亚硝酸钠(0.12g,1.75mmol)加入到6-(N-(4-氨基-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.87g,1.59mmol)在乙腈(10ml)和HBr的水溶液(48%) (10mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟,并加入溴化铜(I) (0.27g,1.91mmol)。将反应混合物在75℃搅拌2小时,并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发和通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.38g,39%)。LCMS (m/z, ES+) = 607, 609 (M+H+)。
步骤5:(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(二氟甲基)苯基)硼酸
将6-(N-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.20g,0.33mmol),乙酸钾(0.13g,1.32mmol),PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.027g,0.033mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.25g,0.99mmol)在1,4-二噁烷(4.12mL)中的溶液进行脱气,用氮气吹扫并在80℃下加热3小时45分钟。将反应混合物用EtOAc和水稀释,通过硅藻土过滤,并蒸发。将棕色残余物溶解在10mL THF和5mL 1M HCl中。加入NaIO4 (0.56g,2.63mmol),并将悬浮液搅拌1小时,并用EtOAc和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发,并通过反相层析(5-100%CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化,以得到作为白色固体的标题化合物(0.085g,45%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.90 - 7.97 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 3 H), 7.30 (s,1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 6.65 - 7.01 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.94 (s, 3H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 0.35 - 1.10 (m, 4 H)。LCMS (m/z, ES+) = 573.3 (M+H+)。
实施例10:(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-
基)甲基磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸
步骤1:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在60℃下,将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.00g,2.49mmol),4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(1.04g,4.97mmol),K2CO3 (1.03g,7.45mmol)在HMPA (6.2mL)中的溶液搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发和通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为橙色固体的标题化合物(1.37g,93%)。LCMS (m/z, ES+) = 592.2 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氢气气氛(10psi)下,将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.37g,2.31mmol)和10%的Pd/C (催化剂)在MeOH (23mL)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤,蒸发,并通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为白色固体的标题化合物(1.3g,定量的)。LCMS(m/z, ES+) = 562.3 (M+H+)。
步骤3:6-(N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将亚硝酸钠(0.18g,2.55mmol)加入到6-(N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.3g,2.32mmol)在乙腈(14ml)和HBr的水溶液(48%) (14mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟,并加入溴化铜(I) (0.40g,2.78mmol)。将反应混合物在60 ℃搅拌1小时,并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发和通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为白色泡沫的标题化合物(1.06g,73%)。LCMS (m/z, ES+) = 625.2, 627.2 (M+H+)。
步骤4:(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸
将6-(N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.20g,0.32mmol),乙酸钾(0.13g,1.28mmol),PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.026g,0.032mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.24g,0.96mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液进行脱气,用氮气吹扫并在80℃下加热4小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释,通过硅藻土过滤,并蒸发。将棕色残余物溶解在10mL THF和5mL 1M HCl中。加入NaIO4 (0.64g,3.20mmol),并将悬浮液搅拌3小时,并用EtOAc和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发,并通过反相层析(5-100%CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化,以得到作为白色固体的标题化合物(0.092g,49%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.85 - 8.00(m, 3 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 -7.29 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.12 (tt, 1 H), 0.28 - 1.10 (m,4 H)。LCMS (m/z, ES+) = 591.3 (M+H+)。
实施例11:(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-
基)甲基磺酰氨基)-2,6-二氟苯基)硼酸
步骤1:5-环丙基-6-(N-(3,5-二氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.00g,2.49mmol),1,3,5-三氟-2-硝基苯(0.91g,5.11mmol),K2CO3(1.06g,7.67mmol)在HMPA (7mL)中的溶液在50℃下搅拌8小时。加入额外部分的1,3,5-三氟-2-硝基苯(0.91g,5.11mmol)并将反应混合物在50℃下再搅拌15小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层用盐水清洗,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将残余物溶解在1:1的CH2Cl2:丙酮中。所需异构体沉淀出来,并通过真空过滤收集和干燥,以得到作为白色固体的标题化合物(0.92g,65%)。LCMS (m/z, ES+) = 560.2 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(4-氨基-3,5-二氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-环丙基-6-(N-(3,5-二氟-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.65g,1.16mmol)和氯化锡(II) (0.66g,3.49mmol)在EtOAc(10mL)和乙醇(10mL)中的溶液在回流下加热2小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释,并将悬浮液通过硅藻土过滤。将有机层干燥(Na2SO4),过滤,蒸发和通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为白色固体的标题化合物(0.34g,55%)。LCMS (m/z, ES+) = 530.2(M+H+)。
步骤3:6-(N-(4-溴-3,5-二氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将亚硝酸钠(0.034g,0.49mmol)加入到6-(N-(4-氨基-3,5-二氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.235g,0.444mmol)在乙腈(3ml)和HBr的水溶液(48%) (3mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟,并加入溴化铜(I) (0.076g,0.053mmol)。将反应混合物在90 ℃搅拌2小时,并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发和通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为白色泡沫的标题化合物(0.094g,36%)。LCMS (m/z, ES+) = 593.2, 595.2 (M+H+)。
步骤4:(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2,6-二氟苯基)硼酸
将6-(N-(4-溴-3,5-二氟苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.093g,0.157mmol),乙酸钾(0.062g,0.627mmol),PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.013g,0.016mmol)和双(频哪醇合)二硼(0.080g,0.31mmol)在1,4-二噁烷(1.6mL)中的溶液进行脱气,用氮气吹扫并在90℃下加热4小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释,通过硅藻土过滤,并蒸发。将棕色残余物溶解在5mL THF和2.5mL 1M HCl中。加入NaIO4 (0.27g,1.25mmol),并将悬浮液搅拌2.5小时,并用EtOAc和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发,并通过反相层析(5-100%CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化,以得到作为白色固体的标题化合物(0.017g,19%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H),6.82 - 6.92 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H),0.70 - 1.07 (m, 3 H), 0.54 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 559.3 (M+H+)。
实施例12:(2-氰基-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋
喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
步骤1:6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-氟-2-硝基苄腈(1.280mL,11.18mmol),5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(3.0g,7.45mmol)和K2CO3 (3.09g,22.36mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(30mL)和水(7.5mL)中的混合物在密封管中加热至80℃过夜。将其冷却至室温,用EtOAc稀释,过滤,并将灰白色固体用水洗涤,并然后在真空中干燥,以得到作为黄色固体的粗制的所需产物(80%纯度,3.9g,76%)。LCMS (m/z, ES+) = 549 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(4-氨基-3-氰基苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在N2下,在室温下,将Na2S2O4 (7.24 g,41.6mmol)在水(70mL)中的溶液逐滴加入到6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(3.8g,6.93mmol)在THF中的溶液中。将混合物搅拌过夜。将H2O加入到混合物中,并然后用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤,经Na2SO4干燥。浓缩后,粗残余物通过硅胶层析纯化,用0-20% EtOAc/DCM洗脱,以得到作为白色固体的所需产物(2.67g,74.3%)。LCMS (m/z, ES+) = 519 (M+H+)。
步骤3:6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将tBuNO2 (0.859mL,7.23mmol)逐滴加入到CuBr2 (1.292g,5.79mmol)的乙腈(10mL)溶液中。将混合物加热至50℃保持10分钟,并然后将6-(N-(4-氨基-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.5g,2.89mmol)在乙腈(40mL)中的悬浮液分批加入到上述溶液中。将其在50℃搅拌30分钟,并然后冷却至室温。将反应物用冰冷的1N盐酸淬灭,并然后用EtOAc萃取。合并的萃取物用10% Na2S2O3和盐水洗涤,并然后经Na2SO4干燥。浓缩后,粗残余物通过硅胶层析纯化,用0-5%EtOAc/DCM洗脱,以得到作为白色泡沫的所需产物(1.18g,70%)。LCMS (m/z, ES+) = 583 (M+H+)。
步骤4:6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在N2下,将6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(100mg,0.172mmol),乙酸钾(67.4mg,0.687mmol),双(频哪醇合)二硼(87mg,0.343mmol)和双(三环己基膦)钯(II)二氯化物(12.67mg,0.017mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的混合物在密封管中维持在90℃过夜。允许混合物冷却至室温,用EtOAc稀释,通过硅胶和硅藻土垫过滤,并然后浓缩至干燥,以得到作为黄褐色泡沫的粗产物,其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS (m/z, ES+) = 630 (M+H+)。
步骤5:(2-氰基-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸
将粗品6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(108mg,0.172mmol)溶解于四氢呋喃(4.0mL)中。加入1M的HCl (2.059mL,1.029mmol),随后加入高碘酸钠(294mg,1.373mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应物在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取(2x)。有机相用10% Na2S2O3水溶液,盐水洗涤,并然后经Na2SO4干燥。浓缩后,粗残余物通过反相HPLC (含有0.1%TFA的10-100%MeCN/H2O)纯化,以得到作为白色固体的标题化合物(58mg,62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (br. s., 1 H) 8.48(q, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.58 - 7.65(m, 1 H) 7.41 (t, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 3.46 (s, 3 H) 2.84 (d, 3 H) 2.03 - 2.14(m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.85 (br. s., 2 H) 0.45 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z,ES+) = 548 (M+H+)。
实施例13:6-(N-(4-二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙
基苯并呋喃-3-甲酸
步骤1:6-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将NEt3 (0.490mL,3.51mmol)加入到(4-溴-3-氯苯基)硼酸(364mg,1.546mmol)在DCM (7mL)中的悬浮液中,并将所得溶液在室温下逐滴加入到在配备有干燥管的烧瓶中的对空气开口的6-氨基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(500mg,1.405mmol),乙酸铜(II) (281mg,1.546mmol),3Å分子筛(1g)和NEt3 (0.490mL,3.51mmol)在DCM (7mL)中的剧烈搅拌的混合物中。在室温下搅拌4小时后,将NEt3(0.490mL,3.51mmol)和(4-溴-3-氯苯基)硼酸(364mg,1.546mmol)在DCM (7mL)中的另一批的溶液逐滴加入到该反应混合物中,随后加入更多的乙酸铜(II) (281mg,1.546mmol)。将反应混合物搅拌3天,并且逐滴加入NEt3 (0.490mL,3.51mmol)和(4-溴-3-氯苯基)硼酸(364mg,1.546mmol)在DCM (7mL)中的另外的溶液,并进一步加入乙酸铜(II) (281mg,1.546mmol)。2小时后,加入EtOAc,随后加入硅藻土。将混合物搅拌30分钟,然后通过硅藻土垫过滤并将棕色溶液浓缩至干燥。加入EtOAc,随后加入水。分离有机层,用水、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。将粗产物经硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯),以得到作为橙色泡沫的6-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(685mg,1.231mmol,88%产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H), 7.58 - 7.65 (m, 3 H),7.49 - 7.56 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 4.36 (q, 2 H), 1.95 -2.12 (m, 1 H), 1.36 (t, 3 H), 0.93 - 1.05 (m, 2 H), 0.57 - 0.71 (m, 2 H)。
步骤2:6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将LiHMDS在THF中的1M溶液 (1.049mL,1.049mmol)逐滴加入到6-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(440mg,0.807mmol)在THF(15mL)中的-78℃的溶液。搅拌45分钟后,将红色溶液经套管逐滴加入MsCl (0.252mL,3.23mmol)在THF (1mL)中在-78℃下的溶液。加料完成后,允许黄色溶液温热至室温并搅拌过夜。加入水(150mL)和EtOAc (150mL)。分离有机层,并用水、盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。将粗产物经硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯),以得到6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(259mg,0.395mmol,49%产率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.64 -7.71 (m, 3 H), 7.62 (s, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 4.35 (q, 2 H), 3.46 (s, 3 H),2.10 - 2.22 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 0.69 - 1.13 (m, 3 H), 0.42 (br. s., 1H)。
步骤3:6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸
在室温下,将NaOH的1M溶液 (1.877mL,1.877mmol)加入到6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(234mg,0.375mmol)在THF(1mL)和MeOH (1mL)中的溶液中。经过1小时后形成白色沉淀,但是通过LCMS,起始材料仍然明显。加入THF (3mL)和NaOH 的4N溶液(1mL),并将该混合物加热至60℃保持4小时。加入EtOAc并加入1N HCl使水层呈酸性。分离有机层,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,以得到作为白色固体的6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4 -氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸(220mg,0.351mmol,94%产率)。LCMS (m/z, ES+) = 594.0 (M-H)。
步骤4:6-(N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸
将包含6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸(100mg,0.168mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (85mg,0.336mmol),乙酸钾(65.9mg,0.672mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13.72mg,0.017mmol)的烧瓶抽真空并用氮气吹扫(2×),然后加入1,4-二噁烷(4mL)并将混合物在氮气下加热至90℃,持续16小时。将反应物冷却至室温,用EtOAc稀释,通过硅藻土过滤并加入水。将有机层分离,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩至干燥。粗产物按照原样在下一步中使用。
步骤5:6-(N-(4-二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸
将6-(N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸(110mg,0.171mmol)和高碘酸钠(183mg,0.856mmol)在THF (14mL)和1N的HCl水溶液(7mL)中的溶液在室温下搅拌4小时,然后加入水和EtOAc。分离有机层,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC (水/ACN+0.1%甲酸)纯化,以得到作为白色粉末的6-(N-(4-二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸(24mg,0.041mmol,24%产率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.31 (br. s., 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, 2 H), 7.52 - 7.70 (m, 3 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1H), 3.40 (s, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 0.64 - 1.11 (m, 3 H), 0.47 (br. s.,1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 558.1 (M-H)。
实施例14:(4-(N-(3-氨基甲酰基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-6-基)甲基
磺酰氨基)-2-氯苯基)硼酸
将HATU (27.1mg,0.071mmol)加入到6-(N-(4-二羟硼基-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-3-甲酸(20mg,0.036mmol)与许尼希碱(Hunig'sbase) (0.031mL,0.179mmol)在DMF (3mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后,加入铵在MeOH 中的2M溶液(0.357mL,0.714mmol)并将该溶液搅拌16小时。加入水和EtOAc。分离有机层,用水、盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC (水/ACN+0.1%甲酸)纯化,以得到作为白色粉末的(4-(N-(3-氨基甲酰基-2-(4-氯苯基)-5-环丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯基)硼酸(9mg,0.015mmol,43%产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 2H), 7.80 (s, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H),7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H),1.02 (br. s., 1 H), 0.83 (br. s., 2 H), 0.53 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) =559.2 (M+H+)。
实施例15:6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲
基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1:5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.0g,2.49mmol),5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(0.99g,4.97mmol),和碳酸钾(1.03g,7.45mmol)在HMPA (6.2mL)中的溶液在60 ℃下搅拌3天。将溶液用EtOAc和水稀释,并且有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发和通过硅胶层析(0-80%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为黄色固体的标题化合物(1.33g,92%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.99(d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.50(dd, J=9.09, 2.64 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H),5.80 (d, J=4.59 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.02 (d, J=4.98 Hz, 3H), 1.91 (tt, J=8.37, 5.31 Hz, 1 H), 1.01 (br. s., 1 H), 0.89 (br. s., 1 H),0.73 - 0.85 (m, 1 H), 0.58 (br. s., 1 H)。
步骤2:2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
将5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.33g,2.29mmol)和10%的Pd/C (催化剂)在MeOH (20mL)中的溶液在氢气气氛(15psi)下搅拌1.5小时。将溶液通过硅藻土过滤并蒸发,得到作为浅黄色固体的标题化合物(1.26g,定量),使用该化合物而无需进一步纯化。
步骤3:2-氨基-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1.60g,2.91mmol)与NCS (0.39g,2.91mmol)在80mL CH3CN中的溶液在40℃下搅拌30分钟。加入额外的NCS (0.39g,2.91mmol),将反应混合物在40℃加热保持另外30分钟,蒸发到硅胶上,并通过硅胶层析(0-70%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为淡粉红色固体的标题化合物(1.29g,76%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.00 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.65 (d, J=2.63 Hz, 1 H),7.43 (s, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 6.36 (br. s., 2 H), 5.85 (d, J=4.78 Hz,1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 2.98 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 2.15 - 2.30 (m,1 H), 0.31 - 1.11 (m, 4 H)。
步骤4:2-溴-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
在0℃,将亚硝酸钠(0.17g,2.42mmol)加入到2-氨基-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1.29g,2.20mmol)在乙腈(7.3mL)和48%HBr水溶液(7.3mL)的0℃溶液中并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟,加入溴化铜(I) (0.38g,2.64mmol),并将溶液在50℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温,用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发和通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为白色泡沫的标题化合物(1.24g,86%)。1HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.50 - 7.63 (m, 4 H), 7.17- 7.25 (m, 2 H), 5.79 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 0.76 - 1.09 (m, 3 H), 0.55 (br. s., 1H)。
步骤5:6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将LiBH4 (2.85mL,5.71mmol)溶液(2M,在THF中)逐滴加入到2-溴-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1.24g,1.90mmol)在四氢呋喃(THF) (13.5ml)和甲醇(1.3ml)中的0℃溶液中。将反应混合物在0 ℃搅拌1小时,并用1M NaOH淬灭。将反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层用盐水清洗,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发。将粗醇溶解于THF (14 mL)中。加入DIEA (1.0ml,5.71mmol)和MOM-Cl (0.36ml,4.76mmol),并将反应混合物在50℃搅拌过夜。加入饱和NaHCO3并且混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发和通过硅胶层析(0-50%EtOAc/己烷)纯化,以得到作为白色泡沫的标题化合物(1.08g,85%)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 5.80 (br. s., 1 H), 4.73(s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.01 (d, J=4.98 Hz, 3H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 0.75 - 1.11 (m, 3 H), 0.58 (br. s., 1 H)。
步骤6:6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.25g,0.38mmol),乙酸钾(0.15g,1.50mmol),PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.031g,0.038mmol),双(频哪醇合)二硼(0.29g,1.13mmol)在1,4-二噁烷(3.75mL)中的溶液进行脱气,用氮气吹扫并在90℃下加热15小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释,通过硅藻土过滤,并蒸发。将棕色残余物溶解于THF (5 mL)和1M的HCl(5 mL)中,并将溶液在70℃加热4小时。加入MeOH (2mL),并且将溶液在70℃加热另外15小时并用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,蒸发和通过硅胶层析(100%EtOAc至10%MeOH/CH2Cl2)纯化,以得到作为澄清油状物的标题化合物。加入MeOH并通过真空过滤收集沉淀物,用MeOH洗涤并干燥,以得到作为浅黄褐色固体的标题化合物(0.0831 g,39%)。将滤液通过反相层析(5-100%CH3CN/H2O (0.1%甲酸))纯化,以得到作为白色固体的额外批次的标题化合物(0.0146g,7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm9.17 (s, 1 H), 8.50 (d, J=4.68 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H),7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H),3.47 (s, 3 H), 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 0.98 (br. s.,1 H), 0.82 (br. s., 2 H), 0.49 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 569.2 (M+H+)。
实施例16:(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-
基)甲基磺酰氨基)2-(甲基磺酰基)苯基)硼酸
步骤1:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲硫基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺。
将6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(2g,3.58mmol)和甲硫醇钠(0.685g,9.78mmol)的混合物溶解在20mL的1:1的CH3CN/异丙醇中并在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂并加入水(60mL)。过滤所形成的淡黄色固体物,用水洗涤,以提供浅淡黄色固体,其在下一步中使用。(1.6 g, 86%) LCMS (m/z,ES+) = 570 (M+H+)。
步骤2:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
向在乙酸(5mL)中的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲硫基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1g,1.756mmol)小心地加入H2O2 (1.630mL,15.96mmol)。将反应混合物在90℃搅拌5小时。将所得黄色悬浮液浓缩并在冰浴中冷却,并加入饱和NaHCO3。将得到的黄色固体过滤,用水洗涤3次(3×15mL)并干燥。此材料用于下一步。(0.8g, 83%)。LCMS (m/z, ES+) = 602 (M+H+)。
步骤3:6-(N-(4-氨基-3-(甲基磺酰基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺酰基)-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(0.7g,1.164mmol)在1:1 EtOH/乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入氯化锡(II) (1.324g,6.98mmol)。在70℃加热反应3小时。蒸发溶剂并且将反应物在EtOAc和水之间分配。将所得到的半粘性物质过滤(6h),并且所得固体(0.5g,75%)按照原样进行下一步。LCMS (m/z, ES+) = 572 (M+H+)。
步骤4:6-(N-(4-溴-3-(甲基磺酰基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向6-(N-(4-氨基-3-(甲基磺酰基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.4g,0.700mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入8M的HBr(0.437mL,3.50mmol)。将所得溶液在冰水浴中冷却15分钟,并将混合物用亚硝酸钠(0.072g,1.050mmol)水(2mL)溶液处理5分钟。将得到的黄色悬浮液在冰浴中搅拌1.5小时,并然后用分为小部分的溴化铜(I) (0.201g,1.399mmol)处理5分钟。将此深棕色溶液温热至60℃,并继续搅拌另外2小时。将混合物冷却至室温,并倒入5%的亚硫酸氢钠水溶液(6mL)和EtOAc (80mL)的混合物中。进行相分离,并且将水溶液用两个额外的15mL部分的EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用5%亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩至干燥,以得到黄色泡沫。此材料进行快速层析(硅胶,从9:1己烷/EtOAc至EtOAc的梯度),以得到标题化合物(0.3g,68%)。LCMS (m/z, ES+) = 635,637 (M+H+)。
步骤5:(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)2-(甲基磺酰基)苯基)硼酸
向6-(N-(4-溴-3-(甲基磺酰基)苯基)甲基磺酰胺)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(200mg,0.315mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2' -双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (400mg,1.574mmol),乙酸钾(154mg,1.574mmol)和Pd(II) (dppf)Cl2 DCM络合物(12.85mg,0.016mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃搅拌。4小时后,将混合物冷却至室温,并用EtOAc (10mL)稀释。将所得溶液用水、饱和盐水洗涤,并经硫酸钠干燥。溶剂蒸发后,将粗残余物溶解在10mL的THF中,并将所得溶液在冰水浴中冷却。该溶液用1N HCl水溶液(1.574mL,1.574 mmol)处理,随后用高碘酸钠(135mg,0.629mmol)处理。将混合物在0℃搅拌20分钟,并然后允许温热至室温。18小时后,将混合物在水和EtOAc之间分配,并进行相分离。将水溶液用EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用5%亚硫酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩至干燥。残余物经HPLC纯化(ACN: 水- 0.1%甲酸)以提供纯的产物(12mg,6.4%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.97 (br. s., 2H), 7.87 (d, J = 5.37 Hz, 2H), 7.56 - 7.64 (m,2H), 7.49 (s, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 6.15 - 6.37 (m, 1H), 5.77 - 5.92 (m,1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (br. s., 3H), 3.00 (d, J = 2.34 Hz, 3H), 1.91 - 2.10(m, 1H), 1.18 - 1.34 (m, 1H), 0.95 - 1.10 (m, 1H), 0.83 - 0.93 (m, 1H), 0.69- 0.83 (m, 1H), 0.44 - 0.61 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 601 (M+H+)。
实施例17:1-(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋
喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧杂-1-硼杂二环[2.2.2]辛烷-1-负离子
(uide)钾盐
向(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)硼酸(0.0750 g,0.135 mmol)和1,1,1-三(羟基甲基)乙烷(0.0180 g,0.148 mmol)在无水THF (6 mL)中的搅拌溶液中加入活化的3埃分子筛(0.400 g)。将所得混合物加热至回流4小时,并冷却至室温。将混合物过滤以除去固体并将滤液在减压下浓缩至干燥。将残留物溶解在5 mL 无水THF中并将溶液冷却至0℃。通过滴加,使用1M叔丁醇钾/THF (135 μL,0.135 mmol)处理溶液。在升温至室温后,将溶液在减压下浓缩至干燥以获得定量产率的作为淡黄色固体的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (d,J=4.0 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=7.9 Hz,1 H) 7.39 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.07 - 7.18 (m, 3 H) 3.55 (s, 6 H) 3.28 (s, 3 H)2.82 (d, J=3.4 Hz, 3 H) 2.10 - 2.23 (m, 1 H) 0.73 - 1.04 (m, 4 H) 0.45 (s, 3H)。
实施例18:((4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-
基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸
步骤1:6-(N-(4-(苄氧基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用1.00 g粉状的3埃分子筛处理5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺 (0.500 g,1.24 mmol)、(4-(苄氧基)苯基)硼酸 (0.567 g,2.49mmol)、乙酸铜(II) (0.451 g,2.49 mmol)和三乙胺(1.00 mL,7.12 mmol)在DCM (25 mL)中搅拌的混合物。使用干燥管在室温在空气下搅拌所得混合物以排除湿气。18小时后,使用额外的250 mg部分的(4-(苄氧基)苯基)硼酸处理混合物,并在室温继续搅拌。另外8小时后,将混合物通过硅藻土过滤,并将滤液在减压下浓缩至干燥。将黑色残留物悬浮在EtOAc中,并通过硅藻土过滤除去未溶解的固体。将滤液在减压下浓缩至干燥,并对残留物进行快速层析(硅胶,从DCM至1:1 DCM/EtOAc梯度洗脱)以给出作为白色固体的标题化合物(0.403g,56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 - 8.47 (m, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 1H) 7.92 - 7.99 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.28 - 7.46 (m, 7 H) 7.13 (s,1 H) 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3H) 2.25 - 2.35 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.32 - 0.58 (m, 1 H)。 LCMS (m/z,ES+) = 585 (M+H+)。
步骤2:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在40 psi,在5%钯/碳(20 mg)的存在下,对6-(N-(4-(苄氧基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.174 g,0.298 mmol)在3:1THF/EtOH (20 mL)中的溶液进行氢化。3小时后,使用氮吹扫反应容器,通过硅藻土过滤除去催化剂,并将滤液在减压下浓缩至干燥。将残留物与DCM/己烷一起研磨。通过过滤收集得到的固体,并在真空中干燥以获得作为灰白色固体的标题化合物(144 mg,98%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.67 (br. s., 1 H) 8.44 (q, J=4.4 Hz, 1 H) 8.13 (s,1 H) 7.97 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz,2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.6 Hz, 3H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 0.76 - 1.11 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z,ES+) = 495 (M+H+)。
步骤3:((4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸
将在密封管中的MeCN (3 mL)中的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(85.0 mg,0.172 mmol),碳酸钾(0.119 g,0.859 mmol)和2-(溴甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.152 g,0.688mmol)的混合物在搅拌下加热至65℃。2小时后,将混合物冷却至室温,过滤以除去固体,并将滤液在减压下浓缩至干燥。对残留物进行RP-HPLC纯化(C18,MeCN/水/0.1%甲酸),随后从MeCN/水中冻干,从而得到作为白色粉末的标题化合物(77 mg,81%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.03 (s, 2 H) 7.97 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.40 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1H) 6.90 (d, J=9.1 Hz, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 0.76 - 1.10 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z,ES+) = 553 (M+H+)。
实施例19:((2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋
喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸
步骤1:6-(N-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用粉状的3埃分子筛(2.00 g)处理5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.00 g,2.49 mmol)、(4-(苄氧基)-3-氯苯基)硼酸(1.31 g,4.97 mmol)、乙酸铜(II) (0.903 g,4.97 mmol)和三乙胺(2.00 mL,14.4 mmol)在无水DCM(25 mL)中的混合物。使用干燥管在室温在空气下搅拌所得混合物以排除湿气。18小时后,使用额外的1.00 g部分的(4-(苄氧基)-3-氯苯基)硼酸处理混合物。再18小时后,使用15mL DCM稀释混合物,并使用1.30 g (4-(苄氧基)-3-氯苯基)硼酸、0.900 g乙酸铜(II)、2.00 g的3埃分子筛和2 mL三乙胺处理。另16小时后,将混合物通过硅藻土过滤以除去固体,并将滤液在减压下浓缩至干燥。将残留物悬浮在EtOAc中,并通过硅藻土过滤除去未溶解的固体。将滤液用水(2x)、盐水(1x)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下浓缩至干燥。通过快速层析(硅胶,从DCM至7:3 DCM/EtOAc的梯度)纯化粗材料,随后通过从己烷/EtOAc中重结晶以获得作为灰白色固体的标题化合物(0.83 g,54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) 7.69 (d, J=2.6 Hz, 1H) 7.52 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H) 7.30 - 7.48 (m, 7 H) 7.25 (d, J=9.1 Hz, 1 H)7.14 (s, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.17 - 2.33(m, 1 H) 0.75 - 1.09 (m, 3 H) 0.42 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 619, 621(M+H+)。
步骤2:6-(N-(3-氯-4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (0.300 g,0.485mmol)在无水DCM (12 mL)中的溶液在冰水浴中冷却,并使用1M BCl3/DCM (2.00 mL,2.00 mmol)处理。在冰浴中搅拌10分钟后,允许溶液升温至室温。随后,将此溶液与来自类似的50 mg规模反应的溶液合并,并倾入50 mL搅拌的冰水中。将混合物用50 mL EtOAc稀释,剧烈搅拌数分钟并进行相分离。将EtOAc溶液用水(2x)、盐水(1x)洗涤,经硫酸钠干燥,并在减压下浓缩至干燥。对粗材料进行快速层析(硅胶,从DCM至1:1 DCM/EtOAc的梯度),随后通过从己烷/EtOAc中重结晶以获得作为白色粉末的标题化合物(0.110 g,37%)。将来自上述层析的不纯级分合并,浓缩并进行RP-HPLC纯化(C18,MeCN/水/0.1%甲酸)以获得额外部分的标题化合物(0.107 g,36%),总产率为73%。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.45 (s, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 1 H) 8.18 (s, 1H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.61 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 3 H) 7.14 (s,1 H) 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.20 -2.34 (m, 1 H) 0.77 - 1.09 (m, 3 H) 0.43 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 529(M+H+)。
步骤3:((2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)硼酸
将在密封管中的4 mL无水MeCN中的6-(N-(3-氯-4-羟基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(65.0 mg,0.123 mmol),碳酸钾(85.0mg,0.614 mmol)和2-(溴甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.109 g,0.492 mmol)的混合物在搅拌下加热至65℃。2小时后,将混合物冷却至室温,过滤以除去固体,并将滤液在减压下浓缩至干燥。对残留物进行RP-HPLC纯化(C18,MeCN/水/0.1%甲酸),随后从MeCN/水中冻干,从而得到作为白色粉末的标题化合物(43 mg,60%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.05 (s, 2 H) 7.97(dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H) 7.40 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 3.73 (s, 2H) 3.32 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 0.90 (br. s., 3H) 0.45 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 587 (M+H+)。
实施例20:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂
硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1:5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将在密封管中的六甲基磷酰胺(25 mL)中的5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(2.138 g,10.73 mmol)、5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(4.0 g,9.94 mmol)和K2CO3 (4.12 g,29.8 mmol)的混合物在60℃搅拌3天。冷却至室温,使用EtOAc稀释混合物,并随后通过硅藻土垫过滤。用水和盐水洗涤滤液,并在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩,通过使用0-50% EtOAc/己烷洗脱,通过硅胶快速层析纯化残留物,从而得到作为黄色固体的产物(3.2 g,55%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.00 (d, J=9.17Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=9.07, 2.63 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.68 Hz, 2 H) 5.81(d, J=4.49 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.02 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.86- 1.96 (m, 1 H) 0.97 - 1.05 (m, 1 H) 0.89 (br. s., 2 H) 0.59 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 582 (M+H+)。
步骤2:2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
将5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(3.2 g,5.50 mmol)溶解在甲醇(50 mL)中,在室温下,在10%Pd/C (0.586 g,0.550 mmol)的存在下,在H2 (H2球囊)下进行氢化。将混合物搅拌6小时,随后将其通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩,使用己烷洗涤两次,从而获得作为黄色固体的期望产物(3.0 g,98 %),将该产物用于下一步,而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 552(M+H+)。
步骤3:2-溴-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
在0 ℃,使用亚硝酸钠水溶液(0.205 g,2.97 mmol)处理2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(1.6g,2.70 mmol)在乙腈(30 mL)和溴化氢(25 mL,2.70 mmol)的悬浮液,并将混合物搅拌30分钟,在相同温度下分批加入溴化铜(I) (0.464 g,3.24 mmol)。允许其升温至室温,并且随后加热至55 ℃过夜。将混合物冷却至室温,并在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩,通过使用0-50% EtOAc/己烷洗脱,通过硅胶快速层析纯化残留物,从而得到作为白色泡沫的产物(0.92 g,55%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.78, 5.46 Hz, 2 H) 7.80(d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.88, 2.83 Hz, 1 H)7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 0.92 - 1.05 (br. s, 1 H) 0.87 (br. s., 2H) 0.40 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 617 (M+H+)。
步骤4:6-(N-(4-溴-3-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0 ℃,在N2下,将LiBH4 (1.593 mL,3.19 mmol)溶液(2M,在THF中)滴加到2-溴-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.76 g,1.062 mmol)在四氢呋喃(6.0 mL)和甲醇(0.600 mL)中的溶液中。将混合物在相同的温度下搅拌3小时。使用1M NaOH淬灭,并且随后在EtOAc和水之间分配。使用EtOAc (2X)萃取水层。有机相用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥。将其浓缩至干燥,从而得到作为黄褐色泡沫的粗产物(>99%),将该产物用于下一步,而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+)= 587 (M+H+)。
步骤5:6-(N-(4-溴-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在N2下,将氯(甲氧基)甲烷(0.201 mL,2.65 mmol)滴加到6-(N-(4-溴-3-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.724 g,1.06 mmol)和DIEA (0.555 mL,3.18 mmol)在四氢呋喃(10 mL)中的溶液中。将混合物加热至50 ℃过夜。冷却至室温,并加入NaHCO3水溶液,使用EtOAc (2X)萃取水层。有机相用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥。通过使用0-50% EtOAc/己烷洗脱,通过硅胶层析纯化粗残留物,从而得到作为白色固体的产物(0.65 g,97 %)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.90 (dd,J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.57 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.78Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 5.79 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.74 (s,2 H) 4.61 (s, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.01 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.08- 2.18 (m, 1 H) 0.75 - 1.14 (m, 3 H) 0.58 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) =633 (M+H+)。
步骤6:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在密封管中,在N2下,将6-(N-(4-溴-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (200 mg,0.317 mmol)、乙酸钾(124 mg,1.267 mmol)、双(频哪醇合)二硼(161 mg,0.633 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(25.9 mg,0.032 mmol)在1,4-二噁烷(3.0 ml)中的混合物在90 ℃保持过夜。将混合物冷却至室温,用EtOAc稀释,通过硅胶和硅藻土的垫过滤,并且随后浓缩至干燥,从而得到作为黄褐色泡沫的粗产物,将该产物用于下一步,而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) =679 (M+H+)。
步骤7:(4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)硼酸
将粗的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(215 mg,0.317 mmol)溶解在甲醇(1.0 mL)和四氢呋喃(4.0 mL)中。加入HCl (4.0 mL,4.00 mmol),随后加入高碘酸钠(542 mg,2.54 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将其在EtOAc和水之间分配。使用EtOAc (2X)萃取水层。使用10% Na2S2O3水溶液、盐水洗涤有机相,在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩,通过反相HPLC (10-100 MeCN/H2O和0.05% TFA)纯化残留物,从而获得作为白色固体的产物(54 mg,29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47(q, J=4.36 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.88, 5.37 Hz, 2 H) 7.31 - 7.53(m, 5 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.24(s, 2 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.11 - 2.26 (m, 1 H) 1.01 (br. s., 1 H)0.84 (br. s., 2 H) 0.52 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
步骤8:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向 (4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)硼酸(53 mg,0.089 mmol)在四氢呋喃(1.0 mL)和甲醇(0.2 mL)中的溶液中加入HCl (1.0 mL,1.000 mmol)。在N2下,将混合物加热至70℃过夜。冷却至室温,随后在减压下蒸发至干燥,从而获得作为淡黄色固体的期望产物(46mg,97 %)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (br. s., 1 H) 8.49 (q, J=4.42Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.98, 5.46 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.19 Hz, 1H) 7.48 (s, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 3.42 (s, 3H) 2.84 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.09 - 2.21 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.81 (d,J=5.27 Hz, 2 H) 0.50 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 535 (M+H+)。
实施例21:(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-
基)甲基磺酰氨基)-2-氰基苯基)硼酸
步骤1:2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在密封管中,将5-氟-2-硝基苯甲腈 (0.656 mL,5.73 mmol)、2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺 (2.0 g,4.77 mmol)和K2CO3 (1.980g,14.32 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷 (20 mL)和水(5.0 mL)中的混合物加热至80 ℃过夜。冷却至室温,将其用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤混合物,在Na2SO4上干燥。将其浓缩至干燥,从而得到作为黄色固体的粗产物(>99 %),将该产物用于下一步,而无需进一步纯化。LCMS(m/z, ES+) = 565 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(4-氨基-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温,在N2下,向2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (2.70 g,4.77 mmol)在THF中的溶液中滴加Na2S2O4(4.98 g,28.6 mmol)在水(50 mL)中的溶液。将混合物搅拌过夜。加入更多的水,并且随后使用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的萃取物,在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩,通过使用0-15% EtOAc/DCM洗脱,通过硅胶层析纯化粗残留物,从而得到作为白色固体的产物(2.3 g,83%)。LCMS (m/z, ES+) = 535 (M+H+)。
步骤3:6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向CuBr2 (0.918 g,4.11 mmol)在乙腈(5 mL)中的溶液中滴加tBuNO2 (0.611 ml,5.14 mmol)。将混合物加热至50 ℃持续10分钟,并且随后分批地向上述混合物中加入6-(N-(4-氨基-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (1.1 g,2.056 mmol)在乙腈(25 mL)中的悬浮液。在50 ℃搅拌30分钟,并且随后冷却至室温。使用冰冷的HCl (1N)淬灭,并且随后使用EtOAc萃取。使用10 % Na2S2O3和盐水洗涤合并的萃取物,在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩,通过使用0-5% EtOAc/DCM洗脱,通过硅胶快速层析纯化残留物,从而得到作为淡黄色泡沫的产物(0.64 g,52%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.84 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 3 H) 7.47 - 7.53 (m, 4H) 5.80 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.03 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.91 -2.00 (m, 1 H) 0.72 - 1.11 (m, 3 H) 0.55 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 600(M+H+)。
步骤4:2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在密封管中,在N2下,将6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氯苯基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(150 mg,0.250 mmol)、乙酸钾(98 mg,1.002 mmol)、双(频哪醇合)二硼(127 mg,0.501 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20.5 mg,0.025mmol)在1,4-二噁烷(3 ml)中的混合物在90 ℃保持3小时。LCMS (UV 254)显示47%的期望产物,53%的对应的硼酸(或许是在LC上产生的?)。将混合物冷却至室温,用EtOAc稀释,通过硅胶和硅藻土的垫过滤,并且随后浓缩至干燥,从而得到作为淡黄色泡沫的粗产物(>99%),将该产物用于下一步,而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 646 (M+H+)。
步骤5:(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-环丙基-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-氰基苯基)硼酸
将粗的2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (162 mg,0.251mmol)溶解在四氢呋喃(6.0 mL)中。加入HCl (3.01 mL,1.505 mmol),随后加入高碘酸钠(429 mg,2.006 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将其在EtOAc和水之间分配。使用EtOAc (2X)萃取水层。使用10% Na2S2O3水溶液和盐水洗涤有机相,在Na2SO4上干燥。在减压下浓缩,通过反相HPLC (10-100 MeCN/H2O和0.05% TFA)纯化残留物,从而获得作为白色固体的产物(88 mg,62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 - 8.74 (br.s., 1 H)8.51 (q, J=4.49 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.74 - 7.79(m, 2 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.22 (s, 1 H) 3.47 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.68 Hz,3 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 0.99 (br. s., 1 H) 0.85 (br. s., 2 H) 0.45 (br. s.,1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 564 (M+H+)。
实施例22:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气氛下,向6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (2.5g,4.48 mmol) 和DABAL-Me3 (二(三甲基铝)-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物,1.366 g,5.38 mmol)在干燥四氢呋喃(10 mL)中的混合物中加入Pd2(dba)3 (0.041 g,0.045 mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.052 g,0.090 mmol),并在100℃回流反应0.5h。反应混合物通过硅藻土过滤,并使用甲醇(50mL)洗涤。在蒸发溶剂后,将粗产物重新溶解在DCM中并使用水洗涤。将DCM在无水Na2SO4上干燥,并蒸发,从而获得作为黄色固体的标题化合物,产率为82%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.55 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 4H), 5.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.22 - 3.44(m, 3H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.47 - 2.66 (m, 3H), 1.88 - 2.11 (m, 1H),1.03 (br. s., 1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.62 (br. s., 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 538 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(4-氨基-3-甲基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向乙醇(10 mL)和THF (2 mL)中的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺 (2.0 g,3.72 mmol)中加入 Pd/C(0.396 g),并且在室温下氢化12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。减压蒸发溶剂,从而获得标题化合物,产率为86%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.85 - 7.95 (m, 1H),7.67 - 7.73 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 1H), 6.59 - 6.68(m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.10 - 2.17 (m, 1H),1.37 - 1.51 (m, 1H), 1.08 - 1.19 (m, 1H), 0.91 - 1.06 (m, 1H), 0.45 - 0.92(m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 508 (M+H+)。
步骤3:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-碘代-3-甲基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在5℃,将6-(N-(4-氨基-3-甲基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.0 g,1.97 mmol)加入到叔丁醇(2 mL)中的p-TsOH (对甲苯磺酸,1.12 g,5.91 mmol)中,并搅拌10分钟。随后,将亚硝酸钠(0.272 g,3.94 mmol)和KI(0.818 g,4.93 mmol) 在水(1ml)中的混合物加入到反应混合物中。在相同的温度下搅拌15分钟,达到室温并在60℃加热15分钟。依次加入水、碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液(20mL)。过滤所得沉淀物,并干燥,从而获得作为黄色固体的标题化合物,产率为83%。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.84 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.58 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz,2H), 6.92 - 7.05 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.9Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.85 (br. s., 2H), 0.61 (br.s., 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 618 (M+H+)。
步骤4:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气氛下,向双(频哪醇合)二硼(103 mg,0.404 mmol)、[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(III) 络合物 (33.0 mg,0.040 mmol)和乙酸钾 (39.7 mg,0.404 mmol)中加入5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-碘代-3-甲基苯基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (50 mg,0.081 mmol)和1,4-二噁烷(2 mL)并在80℃搅拌12小时。产物和脱碘产物以80:20的比例形成。将混合物用水稀释,并使用乙酸乙酯(20mL)萃取。将乙酸乙酯溶液在无水Na2SO4上干燥,并在减压下蒸发。通过RP-HPLC (ACN/水/0.1%甲酸)纯化粗品,从而提供标题化合物,产率为5%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.44 - 8.56 (m, 1H), 7.90- 8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.12 -7.25 (m, 3H), 6.77 (s, 0H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (s,12H), 0.98 (br. s., 1H), 0.79 (br. s., 2H), 0.51 (br. s., 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 619 (M+H+)。
实施例23:(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋
喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸
步骤1:6-(N-(3-氯-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气中,将6-(N-(3-氯-4-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (200 mg,0.371 mmol)在THF (2 mL)中的悬浮液加入到双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(I) (6.2 mg,0.0091 mmol)和二苯基膦基丁烷(7.9 mg,0.019mmol)在THF (2 mL) 中的搅拌溶液中。10分钟后,加入频那醇硼烷(1M,在THF中) (1.1 mL,1.11 mmol),并将混合物在室温下搅拌3天。蒸发溶剂,并使用二氯甲烷:甲醇将残留物进行硅胶层析,从而获得包含60%的6-(N-(3-氯-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的158 mg的混合物。将此材料用于下一步,而无需进一步的纯化。LCMS (m/z, ES+) =667 (M+H+)。
步骤2:(2-氯-4-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸
将高碘酸钠(722 mg,3.37 mmol)和1N HCl水溶液(2.70 mL,2.70 mmol)加入到6-(N-(3-氯-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(150 mg,0.225 mmol)在THF(3 mL)中的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃搅拌10分钟,并且随后升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。分离有机层,并使用5%硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤,并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂,并对残留物进行反相HPLC (C18,乙腈:水和0.1%甲酸),从而获得33 mg (25%)作为白色粉末的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 -8.51 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.59 (s, 2 H) 7.46 - 7.51(m, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 3.37 (s, 3H) 2.79 - 2.87 (m, 3 H) 2.62 - 2.74 (m, 2 H) 2.11 - 2.24 (m, 1 H) 0.93 - 1.09(m, 1 H) 0.75 - 0.93 (m, 4 H) 0.46 (m, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 585 (M+H+)。
实施例24:5-环丙基-6-(N-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊
烯-5-基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1:5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯
将5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(1.850g,4.60 mmol)、3,5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯 (1.996 g,9.19 mmol)和Na2CO3(1.462 g,13.79 mmol)在六甲基磷酰胺 (25 mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释,并通过Celite®垫过滤。用盐水洗涤滤液,在Na2SO4上干燥,浓缩并通过硅胶层析(0-35% EtOAc/己烷)纯化,从而获得作为黄色固体的5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯 (1.61 g,产率58%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.62 (br. s., 1 H), 0.79 - 0.95 (m, 2H), 0.96 - 1.11 (m, 1 H), 1.84 - 1.97 (m, 1 H), 3.01 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 3.31- 3.36 (m, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.82 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.83 - 7.92(m, 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 600.2 (M+H+)。
步骤2:2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯
在氢气气氛 (1 atm)中,将5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(810 mg,1.351 mmol)和Pd/C(10%wt,144 mg,0.135 mmol)在THF (10.0 mL)和MeOH (5.0 mL)中的悬浮液搅拌过夜。将混合物通过45 um盘过滤并使用EtOAc洗涤。将滤液浓缩,并通过硅胶层析(0-50% EtOAc/己烷)纯化,从而获得作为白色固体的2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯 (601 mg,产率78%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.81 - 1.11 (m, 3 H), 2.14 - 2.26 (m,1 H), 2.91 - 3.03 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 5.80 (d, J=4.5 Hz,1 H), 5.88 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.40 (dd, J=12.1, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.94(m, 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 570.3 (M+H+)。
步骤3:2-溴-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯 (601 mg,1.055 mmol)在乙腈(6 mL)和浓缩HBr (6 mL,48%水溶液)中的溶液在冰水浴中冷却,并且随后使用亚硝酸钠(95 mg,1.372 mmol)在水(1mL)中的溶液处理。15分钟后,向混合物中加入溴化铜(I) (182 mg,1.266 mmol)。随后,将混合物加热至50 ℃。30分钟后,将溶液冷却至室温,并使用EtOAc稀释。向溶液中加入硫酸氢钠(15 mL,5%水溶液)和饱和的NaHCO3水溶液(20 mL)。分离有机相并用盐水 (40 mL)洗涤,在Na2SO4上干燥,浓缩并通过硅胶层析(0-35% EtOAc/己烷)纯化,从而获得作为白色固体的2-溴-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯 (430 mg,产率64%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.55(br. s., 1 H), 0.75 - 0.93 (m, 2 H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 1.88 - 2.04 (m,1 H), 3.01 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.72 - 5.85 (m,1 H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J=10.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H)。 LCMS(m/z, ES+) = 633, 635 (M+H+)。
步骤4:6-(N-(4-溴-3-氟-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0 ℃,将LiBH4在THF中的溶液(1.018 mL,2M)滴加到2-溴-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-3-氟苯甲酸甲酯(430mg,0.679 mmol)在MeOH (0.5 mL)和THF (5.0 mL)中的溶液中。0.5小时后,向混合物中加入柠檬酸(4.0 mL,5重量%)。随后,在减压下除去有机溶剂。残留物用DCM (10 mL)稀释,并使用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,从而获得作为白色固体的6-(N-(4-溴-3-氟-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(400 mg,产率97%)。将粗品用于下一步,而无需更多的纯化。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.57 (br. s., 1 H), 0.71 - 0.88 (m, 2 H), 0.93 - 1.06 (m,1 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H), 2.63 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 2.96 (d, J=4.8 Hz, 3 H),3.25 (s, 3 H), 4.67 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 5.96 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.08 - 7.21(m, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.82 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 605, 607 (M+H+)。
步骤5:6-(N-(4-溴-3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在50 ℃,在密封管中搅拌6-(N-(4-溴-3-氟-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(350 mg,0.578 mmol)、DIPEA (N , N-二异丙基乙基胺, 0.303 mL,1.734 mmol)和MOM-Cl (甲氧基甲基氯,0.110 mL,1.445mmol)在THF (3.0 mL)中的混合物。23小时后,将溶液浓缩,并通过硅胶层析(0-40% EtOAc/己烷)纯化,从而获得6-(N-(4-溴-3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (303 mg, 70%产率)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.59 (br. s., 1 H), 0.74 - 0.94 (m, 2 H), 0.94 - 1.10 (m,1 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 3.00 (d, J=4.9 Hz, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.37 (s,3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 5.85 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 649, 651 (M+H+)。
步骤6:5-环丙基-6-(N-(3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在90 ℃,在N2下,将6-(N-(4-溴-3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(300 mg,0.462 mmol)、双(频哪醇合)二硼(293 mg,1.155 mmol)、乙酸钾(181 mg,1.848 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(37.7 mg,0.046 mmol)在1,4-二噁烷(4.0 mL)中的混合物在密封管中搅拌过夜。将混合物冷却至室温,用EtOAc稀释,通过硅胶和Celite®的垫过滤,并且随后浓缩至干燥,从而得到粗产物(306 mg) (68%的标题化合物,26%的脱硼副产物),将该产物用于下一步,而无需进一步纯化。LCMS (m/z, ES+) = 697 (M+H+)。
步骤7:5-环丙基-6-(N-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将盐酸水溶液(4 mL,1 N)加入到5-环丙基-6-(N-(3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (306 mg)在THF (4.0 mL)和MeOH (0.8 mL)中的溶液中。在N2下,将混合物加热至70 ℃过夜。将混合物冷却至室温,并在减压下除去有机溶剂。粗品用EtOAc稀释,用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩至干燥。随后,向粗品中加入MeOH (6 mL) ,并搅拌15分钟,形成白色固体,将其过滤,从而获得170 mg粗产物(90%纯度)。通过硅胶层析(0-100% EtOAc,在DCM中;随后0-10% MeOH,在DCM中)纯化50 mg粗产物,从而获得5-环丙基-6-(N-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (17 mg,产率6.24%)。使用MeOH洗涤另一份120 mg粗产物,并干燥以获得5-环丙基-6-(N-(7-氟-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(106 mg,产率36.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 (br. s., 1 H), 0.81(br. s., 2 H), 0.97 (br. s., 1 H), 2.06 (br. s., 1 H), 2.84 (d, J=4.3 Hz, 3H), 3.48 (s, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 7.02 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.9 Hz,2 H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.97 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H),8.49 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 553 (M+H+)。
实施例25:6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-4-基)苯基)甲基磺酰氨
基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1:6-(N-(3-氯-4-(3-羟基丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在密封管中,将6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(327 mg,0.552 mmol)、烯丙醇(0.475 mL,6.9 mmol)、乙酸钯(II) (29 mg,0.132 mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(108 mg,0.26 mmol)和三乙胺(0.7mL,4.9 mmol)在DMSO (2 mL)和1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(2 mL)中的混合物在135℃加热59小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。滤液用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶 (己烷: 乙酸乙酯)上的层析获得75 mg (24%)的 6-(N-(3-氯-4-(3-羟基丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.84 - 7.97 (m, 2 H) 7.60 (s, 1 H)7.48 (s, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.29 - 7.32 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.16 -7.24 (m, 3 H) 5.77 - 5.97 (m, 1 H) 5.51 - 5.63 (m, 1 H) 5.17 (s, 1 H) 4.34 -4.46 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 2.1 (m, 1 H) 0.99 - 1.10(m, 1 H) 0.77 - 0.93 (m, 2 H) 0.48 - 0.73 (m, 1 H)。 )。 LCMS (m/z, ES+) = 569(M+H+)。
步骤2:6-(N-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向6-(N-(3-氯-4-(3-羟基丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(83 mg,0.146 mmol)和DIEA (0.076 mL,0.438 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的混合物中加入甲基氯甲基醚(0.024 mL,0.321 mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释,并用水和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥并浓缩,从而获得作为白色泡沫的6-(N-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(76 mg,85%)。1H NMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.89 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 2 H) 7.60 (s, 1 H) 7.48 (s,1 H) 7.38 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 5.77- 5.94 (m, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 5.31 (s, 1 H) 5.22 (s, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.34(s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.00 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.87 - 2.29 (m,1 H) 0.14 - 1.47 (m, 4 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
步骤3:6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-4-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮下,将双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(I) (2.054 mg,3.06 µmol)和二苯基膦基丁烷(2.61 mg,6.12 µmol)溶解在THF (1 mL)中。加入6-(N-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (75 mg,0.122 mmol)在THF (1 mL)中的溶液。搅拌10分钟后,加入频那醇硼烷(1M,在THF中) (0.367 mL,0.367 mmol),并将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂,并使用己烷:EtOAc将残留物进行硅胶层析,从而获得包含47%的标题化合物的混合物。向此物质中加入THF (1 mL)和1N HCl水溶液(1 mL,1.00 mmol)。在70℃加热18小时后,蒸发溶剂,并通过反相HPLC (C18,乙腈:水和0.1%甲酸)纯化残留物,从而获得作为白色固体的标题化合物(7.8 mg, 10.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 8.41 - 8.50 (m,1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 7.32 - 7.52 (m, 5 H) 7.17 (s, 1 H)4.12 - 4.27 (m, 1 H) 3.62 - 3.83 (m, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 1.17 - 1.32 (m, 1 H) 0.92 - 1.06 (m, 2 H) 0.72 - 0.90(m, 2 H) 0.46 (m, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
实施例26:(3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-
基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸
步骤1:6-((3-溴苯基)氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将6-氨基-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1.00 g,2.95 mmol)、(3-溴苯基)硼酸(1.184 g,5.89 mmol)、乙酸铜(II) (0.803 g,4.42 mmol)、三乙胺(1.232mL,8.84 mmol)和4Å 分子筛(2 g)的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将溶剂蒸发并通过硅胶层析(己烷:EtOAc)纯化残留物,从而获得6-((3-溴苯基)氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(740 mg,51%)。LCMS(m/z, ES+) = 494, 496 (M+H, M+2)。
步骤2:6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
在-78℃,将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M,在THF中) (1.93 mL,1.93 mmol)的溶液滴加到6-((3-溴苯基)氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(734mg, 1.48 mmol)在THF (10 mL)中的溶液ZH 。将混合物搅拌45分钟,并且随后在-78℃加入甲磺酰氯化物(0.463 mL,5.94 mmol)在THF(1.5 mL)中的溶液。在完全加入后,允许反应混合物升温至室温过夜。加入水和EtOAc。将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶层析(己烷:EtOAc)纯化残留物,从而获得作为黄色固体的6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(318 mg,37%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.20 (s, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.59(s, 1 H) 7.43 (s, 4 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 2 H) 3.42 (s, 3H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 1.28 - 1.37 (m, 3 H) 0.71 - 1.14 (m, 4 H) 0.41 (m, 1H)。 %)。 LCMS (m/z, ES+) = 572, 574 (M+H, M+2)。
步骤3:6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸
将一水合氢氧化锂(68.5 mg,1.630 mmol)加入到6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(311 mg,0.543 mmol)在THF:MeOH:水/3:1:1 (10 mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜。使用2N HCl水溶液酸化混合物,并蒸发可挥发的溶剂。残留物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,从而获得作为黄色固体的6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸(309 mg,定量的)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δppm 8.01 - 8.13(m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.54 (t, J=1.95 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.21, 1.37 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 3.27 (s, 3 H)2.11 (s, 1 H) 0.74 - 1.18 (m, 3 H) 0.48 - 0.74 (m, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) =544, 546 (M+H, M+2)。
步骤4:6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温下,将HATU (2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,237 mg,0.624 mmol)加入到6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸(283 mg,0.520 mmol)、盐酸甲胺(70.2 mg,1.040 mmol)和DIEA (0.318mL,1.819 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液。将混合物搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶层析(己烷:乙酸乙酯)纯化残留物,从而获得作为淡黄色固体的6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(230 mg,79%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47(s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=8.98, 5.47 Hz, 2 H) 7.60 (t, J=2.05 Hz, 1H) 7.27 - 7.54 (m, 5 H) 7.18 (s, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H)2.07 - 2.22 (m, 1 H) 0.65 - 1.09 (m, 3 H) 0.41 (m, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) =557, 559 (M+H, M+2)。
步骤5:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在微波反应器中,将6-(N-(3-溴苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(221 mg,0.396 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.134 mL,0.793 mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(32.4 mg,0.040 mmol)和碳酸钠(126 mg,1.189 mmol)在二噁烷:水/4:1(5 mL)中的混合物在130℃加热30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将溶剂蒸发,并通过硅胶层析(己烷:EtOAc)纯化,从而获得作为粘性灰白色泡沫的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(171 mg,纯度85%)。LCMS (m/z, ES+) = 505 (M+H+)。将此材料用于下一步,而无需进一步的纯化。
步骤6:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气下,将双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(I) (5.29 mg,7.88 µmol)和二苯基膦基丁烷(6.72 mg,0.016 mmol)溶解在THF (2 mL)中。加入5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(159 mg,0.315 mmol)在THF(2 mL)中的悬浮液。搅拌10分钟后,加入频那醇硼烷(1M,在THF中) (0.95 mL,0.945mmol),并将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂,并将残留物进行硅胶层析(二氯甲烷:甲醇),从而获得5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(75 mg,38%,82%纯度)。将此材料用于下一步,而无需进一步的纯化。LCMS (m/z, ES+) = 633 (M+H+)。
步骤7:(3-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯乙基)硼酸
将高碘酸钠(380 mg,1.78 mmol)和1N HCl水溶液(1.5 mL,1.5 mmol)加入到5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(75 mg,0.119 mmol)在THF (3 mL)ZH2的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃搅拌10分钟,随后升温至室温。1小时后,将反应混合物用EtOAc稀释,并且分离有机层,并使用5%硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤,并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂,并对残留物进行反相 HPLC (C18,乙腈:水和0.1%甲酸),从而获得作为白色粉末的标题化合物(22 mg,34%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.42 - 8.53 (m, 1 H)8.06 - 8.13 (m, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.34 - 7.46 (m, 3 H)7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.48 - 2.55 (m, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 1 H)0.94 - 1.11 (m, 1 H) 0.75 - 0.94 (m, 4 H) 0.47 (m, 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) =551 (M+H+)。
实施例27:6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨
基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1:6-(N-(3-氯-4-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
对6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (1.00 g,1.69 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(138 mg,0.169 mmol)、碳酸钠(537 mg,5.07 mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(0.573 mL,3.38 mmol)在1,4-二噁烷和水的9:1混合物(20 mL)中的混合物进行脱气,并在80o加热16小时。将混合物冷却至室温,随后倾入水中,并使用EtOAc (3x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤,经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析 (硅胶,0-50% EtOAc/己烷的梯度)纯化淡棕色油状残留物,从而获得作为白色固体的标题化合物(821 mg,90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.46 (q, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 7.92 - 8.02 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m,1H), 7.34 - 7.47 (m, 4H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H),5.44 (d, 1H), 3.39 - 3.47 (m, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 0.73 -1.03 (m, 3H), 0.36 - 0.55 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 539 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(3-氯-4-甲酰基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用四氧化锇的溶液(叔丁醇中2.5%,0.415 mL,0.033 mmol)处理6-(N-(3-氯-4-乙烯基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (890mg,1.65 mmol)在1:1 THF/水(36 mL)中的悬浮液,并搅拌数分钟。使用高碘酸钠(883 mg,4.13 mmol)处理所得的溶液,并将反应混合物在室温下搅拌16小时。使用EtOAc稀释反应混合物,并使用1:1 水/盐水(1x),随后使用盐水(1x)洗涤。经硫酸钠干燥有机层,并在减压下浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中,过滤,并将滤液通过快速层析 (硅胶,0-50% EtOAc/己烷的梯度)纯化,从而获得作为白色固体的标题化合物(0.45 g,50%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.45 - 8.53 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 8.01(m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.35 - 7.46 (m, 3H), 7.31 (dd, 1H), 7.24 - 7.29 (m,1H), 3.57 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 1H), 0.68 - 1.02 (m, 3H),0.42 - 0.58 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 541 (M+H+)。
步骤3:6-(N-(3-氯-4-(1-羟基烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将6-(N-(3-氯-4-甲酰基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.25 g,0.46 mmol)在THF (10 mL)中的溶液冷却至0o,并使用乙烯基溴化镁(在THF中1 M,1.02 mL)处理。随着浴的融化,允许反应混合物升温至室温。5小时后,将反应混合物倾入到饱和的氯化铵中,并使用EtOAc (2x)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层,并在减压下浓缩。通过快速层析 (硅胶,0-60% EtOAc/己烷的梯度)纯化,获得作为白色泡沫的标题化合物(188 mg,72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (q, 1H),8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90(ddd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.04 - 5.11 (m, 1H),3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 0.76 - 1.07 (m, 3H), 0.39 -0.54 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
步骤4:6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向6-(N-(3-氯-4-(1-羟基烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(210 mg,0.37 mmol)在THF (7 mL)中的溶液中加入DIEA(0.084 mL,0.48 mmol)和氯甲基甲基醚(0.16 mL,2.12 mmol)。将反应混合物在50o加热过夜。加入另一部分的DIEA (0.32 mL,1.85 mmol),并继续加热另一个5小时。将反应混合物冷却至室温,用水稀释,并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤,经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析 (硅胶,0-60% EtOAc/己烷的梯度)纯化,获得作为无色油的标题化合物(175 mg,77%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (q, 1H),8.10 (s, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.53 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.88(ddd, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.18 - 5.30 (m, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.53 (d, 1H),3.38 - 3.46 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 0.92 -1.06 (m, 1H), 0.75 - 0.91 (m, 2H), 0.39 - 0.51 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 613(M+H+)。
步骤5:6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用Rh(CO)Cl(PPh3)2 (14 mg,0.02 mmol)处理6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(125 mg,0.20 mmol)在THF (10 mL)中的溶液,用氮吹扫,并且使用频哪醇硼烷的溶液(在THF中,1 M,1.22 mL)处理。在室温下搅拌过夜后,将反应混合物浓缩。将残留物溶解在THF(10 mL),并使用(Ir(COD)Cl)2 (13.7 mg,0.02 mmol)和DPPE (1,2-双(二苯膦基)乙烷,16.3 mg,0.041 mmol)处理。搅拌5分钟后,加入频哪醇硼烷的溶液(在THF中,1 M,1.22mL)。将反应混合物搅拌2小时,并在减压下浓缩。单独地,使用相同的步骤顺序,使用成比例数量的相同试剂,对6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(49 mg,0.08 mmol)重复上述流程。对这两种残留物进行快速层析 (硅胶,0-100% EtOAc/己烷的梯度)纯化,从而获得浅黄色油,将其转入下一步而不进行表征。将所述油溶解在THF (5 mL)和1N HCl (5 mL)中,并在70o加热16小时,此时,加入甲醇(1 mL),并继续加热1小时。将反应混合物冷却至室温,用水稀释,并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤,经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶,0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷,随后是0-3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度)纯化,获得作为灰白色泡沫的标题化合物(32 mg,2步合计19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.79 (s, 1H), 8.45 (q, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 - 8.01 (m, 2H), 7.34 -7.54 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.32 (t, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 3H), 2.83 (d, 3H),2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 1.49 - 1.63 (m, 1H), 0.76 - 1.09(m, 5H), 0.35 - 0.55 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
实施例28:6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨
基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体1
步骤1:6-(N-(3-氯-4-(1-羟基烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体1和2
将6-(N-(3-氯-4-甲酰基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.17 g,2.16 mmol)在THF (20 mL)中的溶液冷却至0o,并使用乙烯基溴化镁(1M,在THF中,4.76 mL)处理。随着浴的融化,允许反应混合物升温至室温。数小时后,加入另一部分的乙烯基溴化镁(0.43 mL)。继续搅拌,并将反应混合物倾入到饱和氯化铵中,并使用EtOAc (2x)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层,并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶,0-60% EtOAc/己烷的梯度)纯化,获得作为白色泡沫的标题化合物 (0.87 g,71%)。通过超临界流体层析(Chiral Tech ADH,30%甲醇,140巴,40℃,90 mL/min)分离对映体。两种对映体都是白色泡沫。较早洗脱的对映体1重量为380 mg,且较晚洗脱的对映体2重量为370 mg。对映体 #1:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (q, 1H), 8.11 (s,1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.90 (ddd, 1H),5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.83(d, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.40 - 0.53 (m, 1H)。 LCMS(m/z, ES+) = 569 (M+H+)。对映体 #2:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (q,1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.36 - 7.56 (m, 5H), 7.18 (s, 1H),5.90 (ddd, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.22 (dt, 1H), 5.08 (dt, 1H),3.40 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 0.76 - 1.06 (m, 3H), 0.40 -0.54 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 569 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体1
向6-(N-(3-氯-4-(1-羟基烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体1 (350 mg,0.62 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入DIEA (0.32 mL,1.85 mmol)和氯甲基甲基醚(0.12 mL,1.54 mmol)。将反应混合物在50o加热过夜。加入另一部分的DIEA (0.32 mL,1.85 mmol)和氯甲基甲基醚(0.12 mL,1.54mmol),并继续加热另一个24小时。将反应混合物冷却至室温,用水稀释,并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤,经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶,0-50% EtOAc/己烷的梯度)纯化,获得作为无色半固体的标题化合物(350 mg,93%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 2H),7.35 - 7.52 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.87 (ddd, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.17 - 5.29(m, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (d,3H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 0.92 - 1.04 (m, 1H), 0.73 - 0.89 (m, 2H), 0.37 -0.50 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
步骤5:6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体 1
6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体1 (52 mg,0.085 mmol)在THF (5 mL)中的溶液用(Ir(COD)Cl)2 (5.7 mg,8.5 μmol)和DPPE (6.8 mg,0.017 mmol)处理。搅拌25分钟后,加入频哪醇硼烷的溶液(在THF中,1 M,0.25 mL)。将反应混合物搅拌0.5小时,并在减压下浓缩。单独地,使用成比例数量的试剂,对6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体1 (296mg,0.48 mmol)重复上述流程。对这两种残留物进行快速层析 (硅胶,0-100% EtOAc/己烷的梯度)纯化,从而获得无色油,将其转入下一步而不进行表征。将所述油溶解在THF (10mL)、1N HCl (10 mL)和MeOH (1 mL)中,并在70o加热16小时。将反应混合物冷却至室温,用水稀释,并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤,经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析 (硅胶,0-100%的乙酸乙酯/二氯甲烷,随后是0-3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度)纯化,随后冻干,获得作为蓬松白色固体的标题化合物(85 mg,2步合计25%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.40 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H),7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.34 - 7.56 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.29 - 5.37 (m, 1H),3.38 - 3.46 (m, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H),1.50 - 1.73 (m, 1H), 0.75 - 1.08 (m, 5H), 0.37 - 0.56 (m, 1H)。
LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
实施例29:6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨
基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体2
步骤1:6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体2
向6-(N-(3-氯-4-(1-羟基烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体2 (340 mg,0.58 mmol)在THF (7 mL)中的溶液中加入DIEA (0.42 mL,2.39 mmol)和氯甲基甲基醚(0.14 mL,1.79 mmol)。将反应混合物在50o加热过夜。加入另一部分的DIEA (0.42 mL,2.39 mmol)和氯甲基甲基醚(0.14 mL,1.79mmol),并继续加热另一个24小时。将反应混合物冷却至室温,用水稀释,并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤,经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析(硅胶,0-50% EtOAc/己烷的梯度)纯化,获得作为无色半固体的标题化合物(342 mg,93%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 - 8.51 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 - 8.02(m, 2H), 7.37 - 7.54 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 5.89 (ddd, 1H), 5.38 (d, 1H),5.18 - 5.32 (m, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H),2.84 (d, 3H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 0.77 - 1.06 (m, 3H), 0.41 - 0.51 (m, 1H)。LCMS (m/z, ES+) = 613 (M+H+)。
步骤2:6-(N-(3-氯-4-(2-羟基-1,2-氧杂硼杂环戊烷-5-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体2
6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,对映体2 (340 mg,0.56 mmol) 在THF (15 mL)中的溶液用(Ir(COD)Cl)2 (37 mg,0.055 mmol)和DPPE (44 mg,0.11 mmol)处理。搅拌30分钟后,加入频哪醇硼烷的溶液(在THF中,1 M,1.66 mL)。将反应混合物搅拌0.5小时,并在减压下浓缩。对残留物进行快速层析 (硅胶,0-100% EtOAc/己烷的梯度)纯化,从而获得无色油,将其转入下一步而不进行表征。将所述油溶解在THF (10 mL)、1N HCl (10 mL)和MeOH(1 mL)中,并在70o加热16小时。将反应混合物冷却至室温,用水稀释,并使用EtOAc (2x)萃取。将合并的有机层用盐水(1x)洗涤,经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速层析 (硅胶,0-100%的乙酸乙酯/二氯甲烷,随后是0-3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度)纯化,随后冻干,获得作为蓬松白色固体的标题化合物(124 mg,2步合计38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.79 (s, 1H), 8.42 - 8.49 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 - 8.02 (m, 2H),7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 3H), 2.84(d, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 1.49 - 1.64 (m, 1H), 0.77- 1.07 (m, 5H), 0.41 - 0.52 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 597 (M+H+)。
实施例30:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]
氧杂硼杂环己二烯-6-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1:2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯
在室温,在氮气气氛下,向Cs2CO3 (17.5 g,53.8 mmol)在DMF (20 ml)中的搅拌悬浮液中加入丙二酸二甲酯(2.57 mL,22.4 mmol)。随后,在室温下滴加6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (10.0 g,17.9mmol) 在DMF (50 mL)中的经过超声处理的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水稀释,并使用EtOAc (3 x 40mL)萃取。将有机层用水(3 x 50 mL)洗涤,经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物与乙醚一起研磨,并通过过滤收集固体,从而获得标题化合物,产率为68%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H),8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.36 - 7.51 (m,3H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 5.45 - 5.56 (m, 1H), 3.52 -3.64 (m, 9H), 2.84 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 0.82 - 1.00 (m,2H), 0.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 0.29 - 0.50 (m, 1H)。 LCMS (m/z, ES+) = 654 (M+H+)。
步骤2:2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)乙酸
向2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(10.0 g,15.3 mmol)在1:1:1 THF/MeOH/水中的搅拌溶液中加入3N NaOH水溶液 (20 mL)。将所得混合物在55℃加热15小时。将反应混合物冷却至室温,并使用5N HCl水溶液处理至pH 5。使用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取水层。将有机层用水洗涤,经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。残留物与甲醇和乙醚一起研磨,并且通过过滤收集固体,从而获得标题化合物,产率为75%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.52(br. s., 1 H) 8.49 (q, J=4.23 Hz, 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H)7.96 (d, J=3.32 Hz, 4 H) 7.31 - 7.44 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 3.98 (s, 2 H)3.56 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 0.85 (d, J=3.13Hz, 3 H) 0.48 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 583 (M+H+)。
步骤3:2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)乙酸甲酯
在 0℃,向2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)乙酸(2.00 g,3.44 mmol)在10 mL的1:1 DMF/MeOH中的搅拌溶液中加入己烷中的2 M TMS(三甲基甲硅烷基)-重氮甲烷(0.786 g,6.88 mmol),并将反应混合物搅拌2小时。将反应物用水稀释,并萃取到EtOAc中。将乙酸乙酯溶液用水洗涤,经硫酸钠干燥,并蒸发至干燥,从而获得标题化合物,产率为70%。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 8.04 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 7.88 (br. s., 0 H) 7.80 (t, J=6.06 Hz, 2 H)7.46 (s, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.28 (dd, J=9.18, 1.95 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18(m, 3 H) 6.13 (br. s., 1 H) 3.88 (s, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 2.93(d, J=2.93 Hz, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 2.79 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 1H) 0.67 - 0.98 (m, 3 H) 0.49 (br. s., 1 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 596 (M+H+)。
步骤4:2-(2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)乙酸甲酯
在20%钯/碳的存在下,对2-(5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯基)乙酸甲酯(1.00 g,1.68 mmol)在THF (10mL)中的溶液进行常压氢化。10小时后,使用氮吹扫反应容器,通过硅藻土过滤除去催化剂,并将滤液在减压下浓缩至干燥。对粗材料进行快速层析(硅胶,己烷/EtOAc),从而获得标题化合物,产率为65%。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 7.68 (s,1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.18 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 3.68 (s, 3H) 3.52(s, 2 H) 3.14 - 3.20 (m, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 3 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 0.96(br. s., 2 H)。 LCMS (m/z, ES+) = 566 (M+H+)。
步骤5:6-(N-(4-氨基-3-(2-羟基乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0℃,向2-(2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯基)乙酸甲酯(500 mg, 0.884 mmol) 在THF (6 mL)中的溶液中加入3.5M 氢化铝锂/THF (0.20 mL,0.71 mmol)。在0℃搅拌45分钟后,通过含水后处理(aqueous work-up),随后快速层析(硅胶,己烷/EtOAc),获得标题化合物,产率为65%。1HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.89 (dd, J=7.82, 5.47 Hz, 1 H) 7.70 (s, 0 H)7.40 (s, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 6.61 - 6.73 (m, 1 H) 5.78 (br. s., 0 H)3.89 (t, J=5.96 Hz, 1 H) 3.18 (s, 2 H) 3.10 - 3.24 (m, 3 H) 3.00 (d, J=4.89Hz, 1 H) 2.76 (t, J=5.86 Hz, 1 H) 2.29 (br. s., 0 H) 0.99 (br. s., 2 H)。 LCMS(m/z, ES+) = 538 (M+H+)。
步骤6:6-(N-(4-溴-3-(2-羟基乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向保持在0℃的6-(N-(4-氨基-3-(2-羟基乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(250 mg,0.465 mmol)在MeCN (1 mL)中的溶液中加入溶解在水(0.50 mL)中的亚硝酸钠(80 mg,1.16 mmol),随后加入48% HBr水溶液(0.25 mL)。将所得混合物用48% HBr水溶液(0.30 mL)中的溴化铜(I) (133 mg,0.930mmol)处理。在60℃搅拌1小时后,将反应混合物冷却至室温,用水稀释并用EtOAc萃取。将有机溶液用水洗涤,经硫酸钠干燥并在减压下浓缩至干燥。通过快速层析(硅胶,己烷/EtOAc)纯化粗产物,从而获得标题化合物,产率为65%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 -8.51 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (dd, J=8.89, 5.37 Hz, 2 H) 7.49 - 7.62 (m, 1H) 7.31 - 7.49 (m, 3 H) 7.09 - 7.26 (m, 2 H) 4.69 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 3.46 -3.60 (m, 2 H) 3.30 - 3.40 (m, 3 H) 2.72 - 2.87 (m, 5 H) 2.04 - 2.22 (m, 1 H)0.70 - 1.06 (m, 3 H) 0.41 (br. s., 1 H)。 )。 LCMS (m/z, ES+) = 601,603 (M+H+)。
步骤7:5-环丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羟基-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环己二烯-6-基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮吹扫下,向6-(N-(4-溴-3-(2-羟基乙基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺 (100 mg,0.166 mmol)在1,4-二噁烷 (4 mL)和水(1.0 mL) 的脱氧的溶液中加入K2CO3 (92 mg,0.665 mmol),随后加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (84 mg,0.33 mmol)和PdCl2(dppf)(12.16 mg,0.017 mmol)。随后,将反应混合物加热至70℃,保持2小时。将混合物冷却至室温并过滤以除去固体。用水稀释滤液,并用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用水(1x)洗涤,经硫酸钠干燥并在减压下浓缩至干燥。通过RP-HPLC (C18,MeCN/水/0.1%甲酸)纯化粗产物,从而提供标题化合物,产率为65%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.89 (dd, J=8.60,5.28 Hz, 2 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.57-7.62 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H)7.13 - 7.25 (m, 4 H) 5.79 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 4.19 (t, J=5.96Hz, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.01 (d, J=4.89 Hz, 3 H) 2.89 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 2.02- 2.13 (m, 1 H) 1.02 (br. s., 1 H) 0.83 (br. s., 2 H) 0.61 (br. s., 1 H)。LCMS (m/z, ES+) = 549 (M+H+)。
实施例31:6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲
基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1:5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯
在剧烈搅拌下,将55.0 g (123 mmol)的5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺、36.7 g (184 mmol)的5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯,和39.1g (369 mmol)的碳酸钠在400 mL 的DMF中的混合物加热至70℃。72小时后,LCMS指示接近完全反应。将混合物冷却至室温,用300 mL EtOAc稀释,并通过硅藻土床过滤以除去固体。将滤饼用EtOAc 洗涤,直到滤液变成无色,由此得到1.2 L的总滤液体积。将滤液转移到分液漏斗,使用1.4 L的5% NaCl水溶液分配,并进行相分离。使用另外两个300 mL部分的EtOAc提取水溶液。使用95% NaCl水溶液 (2x)、饱和NaCl水溶液 (1x)洗涤合并的EtOAc 溶液,经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩至约200 mL。在这一点上,固体开始结晶。将悬浮液用200 mL DCM稀释,并将悬浮液搅拌过夜。随后,将悬浮液在冰水浴中冷却2小时,并且通过真空过滤收集固体。将滤饼用冷的1:1 EtOAc/DCM洗涤两次,抽气干燥30分钟,并且随后真空干燥过夜,从而获得作为淡黄色固体的59.6 g (83%)的5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 8.08(s, 1 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H) 7.57 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=9.07, 2.73Hz, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 2.85(d, J=4.59 Hz, 3 H) 1.87 - 2.04 (m, 1 H) 0.87 (m, 2 H) 0.73 (m, 1 H) 0.46 (m,1 H)。 LCMS(ESI): 582 (M+H+)。
步骤2:2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
通过鼓入氢气10分钟,将59.5 g (102 mmol)的5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯和6.0 g的10% Pd(C)在 1.2 L的2:1 THF/EtOH中的搅拌悬浮液用氢饱和,并且随后在室温下进行球囊氢化(balloon hydrogenation)。6小时后,LCMS指示完全反应。24小时后,将混合物用氮吹扫,通过硅藻土过滤去除催化剂,并且将滤液在减压下浓缩至干燥,从而获得淡黄色固体。将此材料从热EtOAc中再结晶,从而获得42.2 g的作为白色固体的2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。将滤液在减压下浓缩至干燥,从而获得另外13.0 g 作为淡黄色泡沫的2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯,通过LCMS测定为95%纯。将两批次合并,获得总产率为55.2 g (98%) 的2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 3 H)7.61 (dd, J=8.98, 2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 6.76 -6.86 (m, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.68 Hz, 3 H) 2.25 -2.38 (m, 1 H) 0.82 - 1.10 (m, 3 H) 0.42 (m, 1 H)。 LCMS(ESI): 552 (M+H+)。
步骤3:2-氨基-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
将55.0 g (100 mmol) 2-氨基-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯在320 mL的DMF中的悬浮液加热至60℃。将所得黄色溶液使用一整份的14.0 g (105 mmol)的NCS处理。溶液颜色快速地变暗。5分钟后,LCMS指示完全转化成期望的氯化合物。将溶液冷却至室温,并使用1L的EtOAc稀释。将所得溶液使用5% NaCl水溶液 (1x1L)、5%亚硫酸氢钠水溶液 (2x200 mL)、饱和碳酸氢钠水溶液 (3x200 mL),和饱和盐水溶液 (1x200mL)洗涤。将溶液经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩至干燥,从而获得作为棕色固体的58.0 g (99%)的2-氨基-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。将此材料用于下一步,而无需纯化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.25(s, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 3 H) 7.90 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H)7.18 (s, 1 H) 6.93 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.59Hz, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 0.84 - 1.11 (m, 3 H) 0.40 (br. s., 1 H)。 LCMS(ESI): 586 (M+H+)。
步骤4:2-溴-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯
向装备磁力搅拌器的1L三颈烧瓶中加入58.0 g (99.0 mmol)的2-氨基-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯,随后加入500 mL的MeCN,并且随后加入500 mL的48% HBr水溶液。将深棕色溶液在冰水/盐水浴中冷却至0℃,并且使用8.20 g (119 mmol)的亚硝酸钠在50 mL的水中的溶液处理5分钟的时段。30分钟后,LCMS指示起始材料的完全消耗。将溶液使用 18.5 g (129mmol)的CuBr处理2分钟,随后升温至50℃。在50℃30分钟之后,LCMS指示完全反应。将溶液冷却至室温,并在 1L的EtOAc和1.5 L的水之间分配。进行相分离,并使用EtOAc (2x200mL)萃取水溶液。将合并的EtOAc溶液使用5% NaCl水溶液 (1x1L)、5%亚硫酸氢钠水溶液(2x300 mL)、饱和碳酸氢钠水溶液 (2x300 mL),饱和盐水溶液 (1x300mL)洗涤,并经硫酸钠干燥。通过硅胶垫过滤除去干燥剂,并将滤液在减压下浓缩至干燥,从而获得作为红棕色泡沫的64.3 g的2-溴-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯粗品。将粗产物用于下一步,而无需进一步纯化。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (q, J=4.29 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.92 -8.03 (m, 2 H) 7.79 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.93 Hz, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 3 H) 3.45 - 3.53 (m, 3 H) 2.85(d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 0.71 - 1.07 (m, 3 H) 0.40 (br. s., 1H)。 LCMS(ESI): 649 (M+H+)。
步骤5:6-(N-(4-溴-3-氯-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将54.3 g (84.0 mmol)的2-溴-3-氯-5-(N-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-6-基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯粗品在 351 mL的无水THF和39 mL的无水MeOH中的溶液在冰水/盐水浴中冷却至-5℃ (内部温度)。通过加料漏斗以一定速率向搅拌的溶液中加入125 mL (251 mmol)的2M LiBH4/THF,从而维持温度低于5℃。加入需要35分钟。随后,将盐水浴替换为冰水浴,并继续搅拌溶液。另一个1.5小时后,LCMS指示完全反应。通过加入200 mL的饱和碳酸氢钠水溶液,随后加入400 mL的水和600 mL的EtOAc,将溶液淬灭。将混合物剧烈搅拌30分钟,随后转移到分液漏斗。在相分离后,固体保留在水相中,因此,加入另外200 mL的水,并且振荡混合物,并再次进行相分离。使用EtOAc (2x200mL)萃取水溶液。使用5% NaCl水溶液 (1x)、饱和盐水(1x)洗涤合并的EtOAc溶液,经硫酸钠干燥,并在减压下浓缩至干,从而获得作为橙棕色泡沫的54.5 g的6-(N-(4-溴-3-氯-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。将此粗材料用于下一步,而无需纯化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.45 - 8.54 (m, 1H) 8.12 (s, 1 H) 7.98 (dd, J=8.93, 5.41 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=2.73 Hz, 1 H)7.54 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 5.64 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 3.45 (s, 3 H) 2.84 (d, J=4.59 Hz, 3 H)2.06 - 2.17 (m, 1 H) 0.75 - 1.06 (m, 3 H) 0.47 (br. s., 1 H)。 LCMS(ESI): 623(M+H+)。
步骤6:6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用42.1 mL (241 mmol)的DIEA,随后使用15.3 mL (201 mmol)的MOM-Cl处理50.0 g (80.0 mmol)的6-(N-(4-溴-3-氯-5-(羟基甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺粗品在500 mL的THF中的溶液,并且在搅拌下将所得溶液加热至50℃。18小时后,LCMS指示完全反应。将溶液冷却至室温,使用600 mL的EtOAc稀释,随后使用600 mL的水稀释。在剧烈搅拌10分钟后,将混合物转移到分液漏斗,并进行相分离。使用一个另外200 mL部分的EtOAc提取含水相。使用5%柠檬酸和5% NaCl的水溶液(3x300 mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x300 mL)、饱和盐水(1x300 mL)洗涤合并的EtOAc溶液,并经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂,并将滤液在减压下浓缩至干燥,从而获得橙棕色泡沫。将此材料溶解在250 mL的EtOAc中,并在搅拌下将溶液加热至回流。在5分钟的时段内,向此溶液中加入375 mL的己烷以保持回流温度。随后,允许溶液在搅拌下冷却至室温,这期间结晶出浅黄褐色的固体。2小时后,将溶液在冰水浴中冷却,并搅拌另外的2小时。通过过滤,在中型烧结漏斗中收集固体。使用 250 mL的冷3:2 己烷/EtOAc洗涤滤饼,通过吸滤干燥30分钟,并且随后真空干燥,从而获得作为浅黄褐色的固体的36.4 g的6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (q, J=4.30 Hz, 1 H)8.14 (s, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.74Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.94 Hz, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H)3.44 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 2.83 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H)0.74 - 1.05 (m, 3 H) 0.44 (br. s., 1 H)。
步骤7:6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将46.4 g (69.7 mmol)的6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺、44.2 g的双(频哪醇合)二硼 (174 mmol)、27.4 g (279 mmol)的乙酸钾,和2.10 g (3.48 mmol)的Pd(dppb)Cl2在350 mL的1,4-二噁烷中的混合物用氮吹扫15分钟,随后在氮气下,加热至108℃。22小时后,LCMS显示起始材料完全转化成期望产物/质子化副产物(由氢代替溴)的84:16混合物。将此混合物冷却至室温,与来自1 g规模实验性反应的粗反应混合物合并,并使用500 mL的EtOAc稀释。将混合物通过硅胶垫过滤以除去固体,并将滤液在减压下浓缩,从而获得作为浅黄褐色固体的93.1 g的 6-(N-(3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。LCMS(ESI): 713 (M+H+)。将此材料溶解在524 mL的5:1 THF/MeOH中,并使用440 mL的1N HCl水溶液处理所述溶液。快速沉淀出黄褐色固体。将此混合物加热至70℃。所述固体慢慢溶解得到黄色溶液。18小时后,LCMS指示完全反应。将溶液冷却至约40℃,并倾入1L的水和1L的MTBE的快速搅拌的混合物中。向此混合物中加入440 mL的1N NaOH水溶液。随后,通过加入3N NaOH水溶液,将pH调整至约12-13。将此混合物转移到分液漏斗并进行相分离。通过TLC和LCMS对两个相的分析指出期望产物与质子化副产物的几乎完全的分离。使用MTBE (3x250 mL)洗涤水相,随后使用浓HCl 处理至约2的pH。使用EtOAc (4x500mL)萃取所得的浑浊溶液。使用5%盐水溶液(1x)、饱和盐水溶液(1x)洗涤合并的EtOAc萃取物,并经硫酸钠干燥。通过硅藻土垫过滤除去干燥剂,从而获得浅黄色滤液。将滤液在减压下浓缩至干燥,从而获得39.0 g的黄褐色泡沫。将此材料溶解在400 mL的MeCN中。在搅拌下,通过加料漏斗在40分钟的时段内向所得溶液缓慢加入800 mL的0.1N HCl水溶液。在加入早期,在溶液中接种小量的此前制备的结晶的6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,其诱导剧烈的结晶化。将悬浮液在室温下搅拌过夜。通过真空过滤收集固体,使用2:1MeCN水冲洗。将此材料吸气干燥1小时,并且随后在真空中干燥至恒重,从而获得作为灰白色粉末的28.8 g (71%)的6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1 H) 8.50 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.93- 8.02 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.28 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H)4.97 (s, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 2.85 (d, J=4.59 Hz, 3 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H)0.92 - 1.04 (m, 1 H) 0.82 (br. s., 2 H) 0.49 (br. s., 1 H)。 LCMS(ESI): 569 (M+H+)。
实施例32生物活性
基于细胞的复制子荧光素酶测定
方法
将150μL的每种测试化合物在DMSO中的1mM的储备溶液转移到96孔V-底微量培养板的第一列中,以得到200倍所需的稀释系列的最高浓度。将50µL的等分试样添加到包含100µL DMSO的剩余行的每孔中,在10个点中获得的1:3稀释系列。列11和12仅包含DMSO,分别用于阳性和阴性对照。将每孔的10μL转移到90μL 补充有5%v/v的胎牛血清,1%v/v的非必需氨基酸溶液,100单位/ml青霉素,100μg/ml链霉素和2mM L-谷氨酰胺的DMEM培养基(Invitrogen #41965-039)中,以得到20倍所需的稀释系列的最高浓度。
悬浮液从稳定转染了与萤火虫荧光素酶报告基因连接的以下任一基因型的亚基因组HCV NS3-NS5B复制子的Huh-7细胞的培养物制备,基因型1b (ET亚系,描述于Pietschmann,T., Lohmann, V., Kaul, A., Krieger, N., Rinck, G., Rutter, G.,Strand, D. & Bartenschlager, R., Journal of Virology, 2002, 76, 4008-4021),基因型1a (1.19亚系,从包含适应性突变P1496L和S2204I的H77 SG-Neo内部构建,如Blight,K.J., McKeating, J.A., Marcotrigiano, J., 和 Rice, C.M. Journal of Virology,2003, 77, 3180-3190所描述),基因型1b C316N (由ET亚系的NS5B基因的定点诱变内部构建),或基因型1a C136Y (从包含适应性突变P1496L和S2204I的H77 SG-Neo的NS5B基因通过定点诱变内部构建,如Blight, K.J., McKeating, J.A., Marcotrigiano, J., 和Rice, C.M. Journal of Virology, 2003, 77, 3180-3190所描述)。用维尔烯-胰蛋白酶溶液从生长烧瓶剥离接近汇合的单层,并将细胞重新悬浮于含有DMEM的测定培养基中。95μL含有15,000个细胞(基因型1b荧光素酶复制子)或20,000个细胞(基因型1a荧光素酶复制子)的悬浮液添加到96孔板(Perkin Elmer, #6005686)的所有孔中,除了在测定板的列12中的培养基对照。向细胞悬浮液定量添加5μL化合物溶液并将板在37℃,5%CO2气氛中孵育48小时。
对于毒性,在一个板中的细胞用Cell Titer Glo (Promega, #G7573)处理。按照制造商的说明制备Cell Titer Glo的溶液,并取100μL添加到每个孔中。然后将板在Envision上读取发光。
对于效价,按照制造商的说明制备Steady Glo (Promega, #E2550)溶液,并取100μL添加到每个孔中。孵育20分钟后,然后将板在Envision上读取发光。
数据分析
毒性:对来自一式两份的孔的发光值进行平均,并表示为无化合物的对照孔的平均吸光度的百分比,来确定相对细胞活力。化合物的细胞毒性被表示为观察到活力显著减少的最低浓度,或表示为通过使用ActivityBase (IDBS软件) (曲线拟合通过XC50模块完成)绘制细胞毒性百分比对化合物浓度确定的50%毒性浓度(CCID50)。
效力:对来自含有细胞的所有无化合物的孔的发光值进行平均,以获得阳性对照值。来自未接受细胞的无化合物的孔的平均发光值用来提供阴性(背景)的对照值。将取自每个化合物浓度的孔并从所有数值减去平均背景后的读数表示为阳性对照信号的百分比。在药物的存在下,荧光素酶信号的可计量的和特异性减少是对复制子的抑制作用的直接量度。使用具有用于曲线拟合的XC50模块的BioAssay Enterprise (CamebridgeSoft)来绘制抑制百分数对化合物浓度的曲线,并导出化合物的50%抑制浓度(EC50)。EC50是有效的浓度,即,其中观察到50%的最大效应的化合物的浓度。对两个相同板的EC50值进行平均。结果显示在表1中,作为基因型(GT)1a、1b、1b 316N和1a 316Y的EC50。
表1表1
实施例编号 | GT 1a | GT1b | 1b 316N | 1a 316Y |
1 | *** | *** | *** | *** |
2 | *** | *** | *** | *** |
3 | *** | *** | *** | * |
4 | *** | *** | ** | + |
5 | *** | *** | *** | ** |
6 | *** | *** | ** | + |
7 | *** | *** | *** | ** |
8 | + | + | + | ND |
9 | *** | *** | *** | ** |
10 | *** | *** | *** | ** |
11 | ND | ND | ND | ND |
12 | *** | *** | *** | ** |
13 | + | + | + | ND |
14 | *** | *** | *** | ** |
15 | *** | *** | *** | ** |
16 | *** | *** | ** | ** |
18 | ND | *** | ** | ** |
19 | *** | *** | *** | *** |
20 | *** | *** | *** | ** |
21 | *** | *** | *** | *** |
22 | *** | *** | *** | * |
23 | *** | *** | ** | ** |
24 | *** | *** | *** | ** |
25 | *** | *** | ** | ** |
26 | *** | *** | ** | * |
27 | *** | *** | ** | ** |
28 | *** | *** | ** | ** |
29 | *** | *** | ** | ** |
30 | *** | *** | *** | ND |
+ >1000
* 200 – 1000 nM
** 11 – 200 nM
*** 1 - 10 nM
ND 未确定。
实施例33
药代动力学
在小鼠、大鼠、狗或食蟹猴中进行体内药代动力学研究,以确定清除率、口服暴露和生物利用度(%F)。经导管静脉内或通过灌胃口服施用化合物的溶液剂量。在下列时间点(n=2或3/途径/物种)收集血样:0.083 (仅IV)、0.167 (仅IV)、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24 h。使用Phoenix Winnonlin 6.1 (Pharsight, Mountain View, CA)来确定非房室药代动力学参数。计算每种化合物的口服制剂的生物利用度,表示为口服剂量归一化的AUCinf对静脉内剂量归一化的AUCinf的比例。结果示于表2中。
表2
A = PCT/US2011/024824 (WO2012/067663)的实施例42
B = PCT/US2011/024822 (WO2011/103063)的实施例39
C = PCT/US2011/024822 (WO2011/103063)的实施例14
D = PCT/US2011/024822 (WO2011/103063)的实施例9
ND=未确定。
实施例34
人肝细胞
使用购自CellzDirect (Durham, NC)的冻存肝细胞进行肝细胞孵育。将冻存肝细胞从液氮中取出,并使用肝细胞分离试剂盒K2000 (12/13/2004),根据“XenoTechProtocol for Thawing Cryopreserved Hepatocytes”中所列的XenoTech的指导解冻。肝细胞在1mL包含25mM HEPES缓冲液和2mM Glutamax的Williams E培养基中稀释到1百万个细胞。
在Eppendorf摇床上,在96孔板中以350rpm,在37℃进行肝细胞的孵育。反应混合物由0.5mL的终体积中的0.25×106个细胞和0.5mM测试化合物(以维持0.05%的最终DMSO浓度)组成。在初始时间点(t0)收集等分试样并且随后在15、30、60、90和120分钟收集等分试样。通过将50mL培养混合物转移到在4℃的含有100mL有机混合物[乙腈和甲醇(80:20)]的96孔板中终止反应。通过离心除去沉淀的蛋白,并且将所得上清液转移到新的96孔聚丙烯板中用于LC/MS/MS分析。在每个实验中包括不含药物的基质对照和2个QC标准品(非那西丁和普萘洛尔),并以与测试化合物同样的方式处理。
由相比于零时间(t0)孵育的孵育(tx)后的保留化合物的峰面积比,计算表示为保留的母体化合物的百分比的代谢稳定性。
使用下列公式计算半衰期(t½):
其中K是ln%剩余对时间降低的斜率。仅当至少观察到15%的母体化合物丧失时报告半衰期值。
根据半衰期值使用下面的公式计算从微粒体肝细胞孵育物(Cl'int,mL/min/kg体重)确定的内在清除率(Obach, Obach, RS J. Pharmacol. Expt Ther., 283:46-58,1997):
其中B=g 肝脏/kg体重(Davies and Morris, 1993),C=# 细胞/g肝脏(Iwatsubo,Pharmacol. Ther., 73:147-171, 1997)
对于小鼠、大鼠、食蟹猴和人,B = 1.2 x 108个细胞/g,并且对于狗B= 2.4 x 108个细胞/g
对于小鼠,C=87.5gm肝脏/kg体重,对于大鼠40gm肝脏/kg体重,对于狗32gm肝脏/kg体重,对于食蟹猴20gm肝脏/kg体重,对于人26gm肝脏/kg体重。
如果半衰期值确定为大于最后一个时间点的三倍(即,在肝细胞中t½> 360min),则不报告Cl'int值。
结果:对于实施例1:T ½(min)>360;A >360;B = 45;C (未确定);D = 61.6;实施例15: >360。
Claims (6)
1.具有下式的化合物6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺:
。
2.具有下式的化合物6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺:
,或其药学可接受的盐。
3.具有下式的化合物6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的药学可接受的盐:
。
4.药物组合物,其包含具有下式的化合物6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺:
,连同至少一种药学可接受的赋形剂。
5.药物组合物,其包含具有下式的化合物6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺:
,或其药学可接受的盐,连同至少一种药学可接受的赋形剂。
6.具有下式的化合物6-(N-(7-氯-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烯-5-基)甲基磺酰氨基)-5-环丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的药学可接受的盐:
,连同至少一种药学可接受的赋形剂。
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WO2018160878A1 (en) * | 2017-03-02 | 2018-09-07 | Assembly Biosciences, Inc. | Cyclic sulfamide compounds and methods of using same |
JP7133023B2 (ja) * | 2018-01-17 | 2022-09-07 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | Pi4kiiiベータ阻害剤 |
AU2020371404A1 (en) * | 2019-10-25 | 2022-05-19 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel substituted condensed ring compound |
CN111026203B (zh) * | 2019-12-02 | 2021-01-26 | 宁波德晶元科技有限公司 | 一种适用于真空热水壶的加热控制方法与系统 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1731993A (zh) * | 2002-11-01 | 2006-02-08 | 维洛药品公司 | 苯并呋喃化合物、组合物以及治疗和预防丙型肝炎病毒感染及相关疾病的方法 |
CN101336236A (zh) * | 2005-12-01 | 2008-12-31 | 惠氏公司 | 用于治疗丙型肝炎病毒感染的邻氨基苯甲酸衍生物 |
CN102015606A (zh) * | 2007-06-08 | 2011-04-13 | 满康德股份有限公司 | IRE-1α抑制剂 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6083903A (en) | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
AU5788800A (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease |
US6713446B2 (en) | 2001-01-25 | 2004-03-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Formulation of boronic acid compounds |
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WO2007131072A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Hydrolytically-resistant boron-containing therapeutics and methods of use |
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GB0719366D0 (en) * | 2007-10-03 | 2007-11-14 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
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WO2013025975A1 (en) * | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Glaxosmithkline Llc | Combination treatments for hepatitis c |
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---|---|---|---|---|
CN1731993A (zh) * | 2002-11-01 | 2006-02-08 | 维洛药品公司 | 苯并呋喃化合物、组合物以及治疗和预防丙型肝炎病毒感染及相关疾病的方法 |
CN101336236A (zh) * | 2005-12-01 | 2008-12-31 | 惠氏公司 | 用于治疗丙型肝炎病毒感染的邻氨基苯甲酸衍生物 |
CN102015606A (zh) * | 2007-06-08 | 2011-04-13 | 满康德股份有限公司 | IRE-1α抑制剂 |
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PH12014502684B1 (en) | N- [ (2`r) -2`-deoxy-2`-fluoro-2`-methyl-p-phenyl-5`-uridylyl] -l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production | |
TW201138786A (en) | Therapeutic compounds | |
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UA113854C2 (xx) | 6-(N-(7-ХЛОРО-1-ГІДРОКСИ-1,3-ДИГІДРОБЕНЗО[с][1,2]ОКСАБОРОЛ-5-ІЛ)МЕТИЛСУЛЬФОНАМІДО)-5-ЦИКЛОПРОПІЛ-2-(4-ФЛУОРОФЕНІЛ)-N-МЕТИЛБЕНЗОФУРАН-3-КАРБОКСАМІД |
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