CN103923100B - 一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法，该方法是将待纯化的硫酸氢氯吡格雷粗品加入到混合溶剂中，先搅拌升温至溶清，后降温析晶得到硫酸氢氯吡格雷，所得的硫酸氢氯吡格雷可进一步在有机溶剂中打浆干燥得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。本发明提供的精制方法操作方便，后处理简单，尤其对硫酸氢氯吡格雷对映异构体杂质C去杂效果显著，得到的产品收率高，纯度好，适应工业化大生产。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法
技术领域
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法，特别是针对硫酸氢氯吡格雷杂质C的精制，属于化学制药领域。
技术背景
硫酸氢氯吡格雷(商品名：波利维，Plavix)是由法国Sanofi-Aventis公司于1986年研发的抗血小板凝聚类药物，它通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，减少血管中血栓形成。该药临床疗效显著、副作用少、耐受性高，逐渐替代阿司匹林和噻氯匹定，已成为治疗血栓性疾病的一线药物，其结构式如下：
由于硫酸氢氯吡格雷具有广阔的市场前景，吸引了医药界的广泛重视。目前已有大量的文献报道硫酸氢氯吡格雷的合成及晶型，但关于杂质控制方面的研究涉及较少。硫酸氢氯吡格雷有三种相关杂质，分别为杂质A、B和C，结构式如下。其中，杂质A为氯吡格雷的水解产物；杂质B为盐酸氯吡格雷外消旋体；杂质A和B在生产中较易控制；而杂质C是硫酸氢氯吡格雷的对映异构体，控制较难，且在后期储存的过程中，含量可能会逐渐升高。美国和欧洲药典对这些杂质在成品中的含量有非常严格的限制，所以降低这些杂质的含量已成为硫酸氢氯吡格雷质量控制的关键。
CN101585842邹江等人报道了氯吡格雷中杂质B的研究及控制方法，通过对氯吡格雷起始物料的质量控制，来降低杂质B在成品中的含量。CN101787033孟庆礼等人用樟脑磺酸拆分的方法，研究了硫酸氢氯吡格雷有关物质C的合成。CN102391283陶灵刚等人报道了硫酸氢氯吡格雷的精制，但要用到中性氧化铝色谱柱进行分离纯化，操作步骤繁琐，不利于工业化大生产。从目前的研究现状来看，急需开发简便高效的硫酸氢氯吡格雷杂质C精制方法。
发明内容
本发明的目的是找到一种对硫酸氢氯吡格雷的精制方法，除去杂质C特别有效，该方法适用于硫酸氢氯吡格雷的工业化生产。
本发明提供的一种氯吡格雷精制方法，采用如下技术方案：
将待纯化的硫酸氢氯吡格雷粗品加入到混合溶剂中，先搅拌升温至溶清，后降温析晶得到硫酸氢氯吡格雷。
该方法所述的混合溶剂选自醇和酮类溶剂、醇和酯类溶剂、醇和醚类溶剂的混合溶剂，优选醇和酮的混合溶剂；所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选甲醇和乙醇；酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮或环戊酮，优选丙酮；酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或甲酸乙酯，优选乙酸乙酯；醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基丙基醚或甲基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚；
该方法所述的混合溶剂进一步优选甲醇或乙醇和丙酮的混合溶剂。
该方法所述的硫酸氢氯吡格雷粗品与醇类溶剂的质量比为10∶1～1∶1，优选比例为5∶1～2∶1；与酮类溶剂的质量比为1∶2～1∶8，优选比例为1∶4～1∶6；与酯类溶剂的质量比为1∶1～1∶10，优选比例为1∶3～1∶5；与醚类溶剂的质量比为1∶3～1∶10，优选比例为1∶5～1∶7。
该方法所述的升温至溶清温度为20～70℃，优选20～40℃；而析晶温度为-15～15℃，优选温度为-5～5℃。
所得的硫酸氢氯吡格雷可进一步在有机溶剂中打浆干燥得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。
该方法所述的打浆有机溶剂选自酮、酯或醚类溶剂，其中酮优选丙酮、酯优选乙酸乙酯、醚优选甲基叔丁基醚。
该方法还可将得到高纯度硫酸氢氯吡格雷，进一步干燥，干燥的温度为30～80℃，优选的温度为40～60℃。
本发明提供一种氯吡格雷精制方法如下优选技术方案，该方法包含以下步骤：
一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法，包含以下步骤：将硫酸氢氯吡格雷粗品加入到醇和酮混合溶剂中，先搅拌升温至溶清，后降温析晶、过滤，进一步在有机溶剂中打浆干燥得到硫酸氢氯吡格雷。
本发明提供一种氯吡格雷精制方法更优选技术方案，该方法包含以下步骤：
将待纯化的硫酸氢氯吡格雷粗品加入到甲醇或乙醇和丙酮的混合溶剂中，然后将反应液加热至20～70℃，待完全溶解后，缓慢降温至-15～15℃，析出类白色晶体，抽滤，得到的固体用丙酮打浆，过滤，减压干燥，得到硫酸氢氯吡格雷。
采用本发明硫酸氢氯吡格雷的精制方法具有如下优点：
1、操作方便、后处理简单、适合工业化放大生产；
2、收率高、HPLC纯度好，去杂质效果明显；
3、所用的结晶溶剂及打浆溶剂简单易得、成本价格低廉。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。
硫酸氢氯吡格雷的质量检测与分析分别参考美国药典及欧洲药典中规定的硫酸氢氯吡格雷检测分析方法。
实施例1：将100g硫酸氢氯吡格雷粗品、10g甲醇溶液和800g丙酮溶液一起加入到反应瓶中，然后将反应液加热至20℃。待完全溶解后，缓慢降温冷却至15℃，析出类白色晶体，将该晶体在丙酮溶液中打浆，过滤，在30℃下真空干燥，得到白色晶体，收率90％，纯度为99.8％，mp：184～186℃，[α]D＝55.0°。
实施例2：将100g硫酸氢氯吡格雷粗品、100g甲醇溶液和100g乙酸乙酯溶液一起加入到反应瓶中，然后反应液加热至35℃。待完全溶解后，缓慢降温冷却至-15℃，析出类白色晶体，抽滤，将该晶体在乙酸乙酯溶液中打浆，过滤，然后在50℃下真空干燥，得到白色晶体，收率87％，纯度为99.6％，mp：184～186℃，[α]D=55.0°。
实施例3：将100g硫酸氢氯吡格雷粗品、20g甲醇溶液和300g甲基叔丁基醚溶液一起加入到反应瓶中，然后反应液加热至30℃。待完全溶解后，缓慢降温冷却至5℃，析出类白色晶体，抽滤，将该晶体在甲基叔丁基醚溶液中打浆，过滤，然后在60℃下真空干燥，得到白色晶体，收率85％，纯度为99.7％，mp：184～186℃，[α]D=55.0°。
实施例4：将100g硫酸氢氯吡格雷粗品、100g乙醇溶液和200g丙酮溶液一起加入到反应瓶中，然后反应液加热至60℃。待完全溶解后，缓慢降温冷却至15℃，析出类白色晶体，抽滤，将该晶体在丙酮溶液中打浆，过滤，然后在80℃下真空干燥，得到白色晶体，收率91％，纯度为99.7％，mp：184～186℃，[α]D=55.0°。
实施例5：将100g硫酸氢氯吡格雷粗品、50g乙醇溶液和400g乙酸乙酯溶液一起加入到反应瓶中，然后反应液加热至40℃。待完全溶解后，缓慢降温冷却至5℃，析出类白色晶体，抽滤，将该晶体在乙酸乙酯溶液中打浆，过滤，然后在40℃下真空干燥，得到白色晶体，收率84％，纯度为99.6％，mp：184～186℃，[α]D＝55.0°。
实施例6：将100g硫酸氢氯吡格雷粗品、30g乙醇溶液和600g甲基叔丁基醚溶液一起加入到反应瓶中，然后反应液加热至60℃。待完全溶解后，缓慢降温冷却至0℃，析出类白色晶体，抽滤，将该晶体在甲基叔丁基醚溶液中打浆，过滤，然后在60℃下真空干燥，得到白色晶体，收率83％，纯度为99.5％，mp：184～186℃，[α]D=55.0°。
实施例7：将100g硫酸氢氯吡格雷粗品、30g异丙醇溶液和500g丙酮溶液一起加入到反应瓶中，然后反应液加热至30℃。待完全溶解后，缓慢降温冷却至10℃，析出类白色晶体，抽滤，将该晶体在丙酮溶液中打浆，过滤，然后在70℃下真空干燥，得到白色晶体，收率88％，纯度为99.6％，mp：184～186℃，[α]D=55.0°。
实施例8：将100g硫酸氢氯吡格雷粗品、40g异丙醇溶液和1000g乙酸乙酯溶液一起加入到反应瓶中，然后反应液加热至70℃。待完全溶解后，缓慢降温冷却至-10℃，析出类白色晶体，抽滤，将该晶体在乙酸乙酯溶液中打浆，过滤，然后在50℃下真空干燥，得到白色晶体，收率86％，纯度为99.7％，mp：184～186℃，[α]D=55.0°。
表1.精制前与精制后杂质的对比情况
本发明提出的一种硫酸氢氯吡格雷精制方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的硫酸氢氯吡格雷精制方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (7)

1.一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法，包含以下步骤：将硫酸氢氯吡格雷粗品加入到混合溶液中，先搅拌升温至20～70℃至溶清，后降温至-15～15℃析晶得到硫酸氢氯吡格雷；所述的混合溶剂为醇和酮类溶剂，其特征在于所述醇类溶剂为甲醇或乙醇，酮类溶剂为丙酮。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的硫酸氢氯吡格雷粗品与醇类溶剂的质量比为10:1～1:1；硫酸氢氯吡格雷粗品与酮类溶剂的质量比为1:2～1:8。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的硫酸氢氯吡格雷粗品与醇类溶剂的质量比为5:1～2:1；硫酸氢氯吡格雷粗品与酮类溶剂的质量比为1:4～1:6。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述的升温至溶清温度为20～40℃；所述的析晶温度为-5～5℃。
5.一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法，包含以下步骤：将硫酸氢氯吡格雷粗品加入到甲醇和丙酮或乙醇和丙酮的混合溶剂中，先搅拌升温至20～70℃至溶清，后降温至-15～15℃析晶、过滤，得到的固体用丙酮打浆干燥得到硫酸氢氯吡格雷。
6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于：将得到硫酸氢氯吡格雷进一步干燥，干燥的温度为30～80℃。
7.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于：将得到硫酸氢氯吡格雷进一步干燥，干燥的温度为40～60℃。
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