CN103896944B - 别嘌醇的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种别嘌醇的提纯方法。本发明方法包括：1）在100-190℃的温度下将别嘌醇粗品溶解于高沸点极性有机溶剂中；2）将步骤1）得到的溶液进行脱色处理，趁热过滤；以及3）将步骤2）得到的滤液进行冷却析晶，分离得到纯化的别嘌醇结晶。本发明的方法所得的别嘌醇成品的收率高，可高达90%，并且纯度好，可高于99.88%以上。并且本发明的方法工艺简单，大大提高了产量，溶剂能够完全得以循环使用，减少了环境污染，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种别嘌醇的提纯方法。
背景技术
别嘌醇也称为别嘌呤醇、阿罗嘌呤、别嘌呤醇、塞洛力、羟吡唑嘧啶，英文名为Allopurinol，化学名为1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4醇，分子式为C5H4N4O，分子量为136.11，化学结构式如下所示：
别嘌醇为一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，适用于原发性或继发性血清尿酸增多的各种疾病，例如痛风、急性或慢性白血病、真红细胞增多症、多发性骨髓瘤及其它恶性肿瘤在化疗或放疗时细胞大量坏死所致的高尿酸血症，并可预防治疗尿酸盐性肾病等，疗效显著，副作用很小，因此目前在临床上应用广泛。
目前常用的别嘌醇的制备方法主要有以下两种：
1.由氰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯缩合，生成α-乙氧次甲基氰乙酸乙酯，再与水合肼环合得3-氨基-4-乙氧羰基吡唑，最后与甲酰胺环合而制得别嘌醇粗品，其合成路线如下所示：
2.美国专利文献US4146713及中国专利文献CN102643279A公开了以下合成方法：将氰乙酰胺、原甲酸三乙酯、吗啉在乙腈中进行缩合获3-吗啉次甲基氰乙酰胺，再经与水合肼环合得3-氨基-4-乙酰胺基吡唑，最后与甲酰胺环合而制得别嘌醇粗品。其合成路线如下所示：
上述两大类合成路线所制得的别嘌醇粗品杂质较多，因此在实际生产工艺中还需对别嘌醇粗品进一步进行提纯方能制得别嘌醇成品。目前的别嘌醇粗品的纯化方法主要有两种：
1.水精制法
由于别嘌醇因微溶于水和不易溶解于常用有机溶剂，精制时最高溶解度仅1%，因此目前各文献报道多采用200倍或200±50倍（w/w）的水将粗品在90℃～100℃热溶后脱色精制。但是该方法蒸汽消耗量很大，脱色后冷却析晶时又需大量的冷却水，能耗高、废水量大，不利于环境保护。
2.酸碱精制法
中国专利文献CN102153560A公开了以下方法：将别嘌醇在水中碱化转化成钠盐以增大其溶解度，脱色精制，而后再酸化成别嘌醇。该方法因采用酸碱反应，而不属于简单的溶剂精制法。该方法的用水量虽然减少，但是操作比较繁琐，且样品容易在过碱过酸环境中遭到破坏，能够影响产品收率、质量。
因此，在目前的实际生产工艺中，迫切需要研发出一种新的别嘌醇的提纯方法。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种别嘌醇的提纯方法。
具体而言，本发明提供：
（1）一种别嘌醇的提纯方法，其包括：
1）在100-190℃的温度下将别嘌醇粗品溶解于极性有机溶剂中；
2）将步骤1）得到的溶液进行脱色处理，趁热过滤；以及
3）将步骤2）得到的滤液进行冷却析晶，分离得到纯化的别嘌醇结晶。
（2）根据（1）所述的方法，其中在步骤1）中，所述的有机溶剂的重量不超过所述的别嘌醇粗品重量的30倍。
（3）根据（1）或（2）所述的方法，其中，所述的有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、1,2-丙二醇和二乙二醇中的一种或几种，优选二甲基甲酰胺或二甲亚砜，更优选二甲基亚砜。
（4）根据（3）所述的方法，其中，当所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺时，所述的别嘌醇粗品与所述的二甲基甲酰胺的重量比为1:(18-22)；当所述的有机溶剂为二甲基亚砜时，所述的别嘌醇粗品与所述的二甲基亚砜的重量比为1:(4-8)；当所述的有机溶剂为乙二醇时，所述的别嘌醇粗品与所述的乙二醇的重量比为1:(22-28)。
（5）根据（1）所述的方法，其中，在步骤1）中，在120-150℃的温度下将所述的别嘌醇粗品溶解于所述的有机溶剂中。
（6）根据（1）所述的方法，其中，在步骤2）中，采用活性炭进行所述的脱色处理。
（7）根据（6）所述的方法，其中，所述的别嘌醇粗品与所述的活性炭的重量比为100:(5-10)。
（8）根据（1）所述的方法，其中，在步骤3）中，将步骤2）得到的滤液冷却至室温，进行析晶。
（9）根据（1）所述的方法，其中，在步骤3）中，所述的分离包括：在将步骤2）得到的滤液进行所述冷却析晶后，过滤，用水洗涤结晶，并进行干燥，从而得到纯化的别嘌醇结晶。
（10）根据（9）所述的方法，其中，所述的干燥的温度为60-100℃。
本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.本发明的纯化方法所得的别嘌醇成品的收率高，收率可高达90%，并且纯度好，纯度可高于99.88%以上。
2.本发明的纯化方法与现有技术中的纯水精制法都属于溶剂法，但是与纯水精制法相比，本发明的纯化方法中设备生产能力可提高5-40倍，大大提高了产量，并且节能、降耗，降低了生产成本。
3.本发明的纯化方法与现有技术中的酸碱精制法相比，本发明的纯化方法工艺简单，操作便捷，不需经过复杂的反应就能得到高质量的产品。
4.本发明的纯化方法中的溶剂能够完全得以循环使用，减少了环境污染，适于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明的目的在于提供一种简单易行的别嘌醇的提纯方法，以克服现存的别嘌醇纯水和酸碱精制法的缺陷。
本发明人通过大量的试验摸索和筛选后发现，虽然别嘌醇不易溶于常用有机溶剂（如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、冰醋酸、二氯甲烷、石油醚、环己烷等），其中大多溶解度不足1%，但是在极性较强、沸点较高的有机溶剂中，别嘌醇有较大的溶解度。因此通过在高温条件下将别嘌醇粗品溶解于高沸点的极性有机溶剂中并进行脱色处理，能够制得高纯度的别嘌醇成品，并且产品自始至终处于中性状态，不会因过酸过碱而导致破坏而影响收率和质量。在这一发现的基础上，本发明人进一步得到了本发明的技术方案。
具体而言，本发明提供一种别嘌醇的提纯方法，其包括：
1）在加热条件下将别嘌醇粗品溶解于极性有机溶剂中；
2）将步骤1）得到的溶液进行脱色处理，趁热过滤；以及
3）将步骤2）得到的滤液进行冷却析晶，分离得到纯化的别嘌醇结晶。
优选的是，在步骤1）中，所述的有机溶剂的重量不超过所述的别嘌醇粗品重量的30倍。
优选的是，所述的有机溶剂选自二甲基甲酰胺（DMF，极性为6.4，沸点为153℃）、二甲基亚砜（DMSO，极性为7.2，沸点为189℃）、乙二醇（极性为6.9，沸点为197℃）、1,2-丙二醇、二乙二醇的一种或几种，优选二甲基甲酰胺或二甲亚砜，更优选二甲基亚砜。
更优选的是，当采用二甲基甲酰胺时，所述的别嘌醇粗品与所述的二甲基甲酰胺的重量比为1:(18-22)；当采用二甲基亚砜时，所述的别嘌醇粗品与所述的二甲基亚砜的重量比为1:(4-8)；当采用乙二醇时，所述的别嘌醇粗品与所述的乙二醇的重量比为1:(22-28)；当采用1,2-丙二醇、二乙二醇时，所述的别嘌醇粗品与其重量比大致与乙二醇相当，即约为1:(22-28)。
优选的是，在步骤1）中，将所述的别嘌醇粗品在100-190℃的温度下溶解于所述的有机溶剂中，更优选为120-150℃。本领域技术人员能够理解的是，该温度低于所采用的有机溶剂的沸点。
优选的是，步骤2）采用活性炭进行所述的脱色处理。
更优选的是，所述的别嘌醇粗品与所述的活性炭的重量比为100:(5-10)。
优选的是，在步骤3）中，将步骤2）得到的滤液冷却至室温，进行析晶。在本文中，室温通常是指10-30℃的温度，例如18-25℃。
优选的是，在步骤3）中，所述的分离包括：在将步骤2）得到的滤液进行所述冷却析晶后，过滤，用水洗涤结晶，并进行干燥，从而得到纯化的别嘌醇结晶。优选的是，可用水洗涤结晶1-3次。还优选的是，所述的干燥的温度为60-100℃。
本发明的一个具体实施方案如下：
将别嘌醇粗品热溶于有机溶剂中，加活性炭脱色后，趁热过滤，并用所述溶剂洗涤炭渣，滤液冷却析晶，滤出结晶，水洗，抽干，经干燥获精品别嘌醇。
所述的有机溶剂可以是二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、乙二醇、1,2-丙二醇、二乙二醇。所选的有机溶剂与别嘌醇粗品的重量比分别为：别嘌醇:DMF＝1:(20±2)，别嘌醇:DMSO＝1:(6±2)，别嘌醇:乙二醇＝1:(25±3)。热溶温度100-190℃，优选120-150℃；物料溶解后，用别嘌醇粗品重量的5%-10%活性炭脱色15分钟，趁热过滤，用溶剂洗涤滤渣，滤液冷却后析出结晶。过滤，滤饼用纯化水洗涤1～3次，抽干，60-100℃干燥获别嘌醇精品。
以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
在以下例子中，别嘌醇粗品可得自北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司。
在以下例子中，别嘌醇的纯度的测定方法采用的是HPLC法，具体测量参数如下：仪器：岛津高效液相色谱仪LC-20A-2；色谱柱：热电柱（4.6×250mm，5μm）；流动相：1.25g/LKH2PO4；流速：1.0ml/min；波长：230nm；柱温：30℃；进样量：20μl；归一化法计算含量。
在以下例子中，别嘌醇的收率的计算公式如下：
在以下例子中，别嘌醇的各项指标（如性状、鉴别、硫酸盐、有关物质、甲酰胺、干燥失重、炽灼残渣、重金属、含量等）要求可参见《中国药典》（2010版）第二部第351页。
实施例1
称取别嘌醇粗品100g，加入DMF2100g，搅拌下升温至150℃使物料溶解后，加入活性炭5g，搅拌下脱色15分钟，趁热过滤，炭渣用50gDMF洗涤；滤液冷却至室温，析晶，滤出结晶，滤饼用30g纯化水洗涤，洗涤2次，抽干，80℃干燥，获白色结晶产物92.8g。
实验结果：产品的纯度为99.979%，收率为92.8%。单个最大杂质的含量为0.021%，总杂质的含量为0.021%，其它各项指标均符合药典标准。
实施例2
称取别嘌醇粗品100g，加入DMSO600g，搅拌下升温至150℃，使物料溶解后，加活性炭5g，搅拌下脱色15分钟，趁热过滤，50gDMSO洗涤炭渣，滤液冷却至室温，析晶，滤出结晶，滤饼用30g纯化水洗涤，洗涤2次，抽干，80℃干燥，获白色结晶产物89.6g。
实验结果：产品的纯度为99.919%，收率为89.6%。单个最大杂质的含量为0.068%，总杂质的含量为0.081%，其它项目均符合药典标准。
实施例3
称取别嘌醇粗品100g，加入乙二醇2500g，搅拌下升温至150℃，使物料溶解后，加活性炭10g，搅拌下脱色15分钟，趁热过滤，50g乙二醇洗涤炭渣，滤液冷却至室温，析晶，滤出结晶。滤饼用30g纯化水洗涤，洗涤3次，抽干，80℃干燥，获类白色结晶产物88.2g。
实验结果：产品的纯度为99.875%，收率为88.2%。单个最大杂质的含量为0.087%，总杂质的含量为0.125%，其它各项指标均符合药典标准。
实施例4
称取别嘌醇粗品100g，加入回收得到的DMF2100g，搅拌下升温至150℃，使物料溶解后，加活性炭10g，搅拌下脱色15分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温，析晶，滤出结晶。滤饼用30g纯化水洗涤，洗涤3次，抽干，80℃干燥，获类白色结晶产物91.3g。
实验结果：产品的纯度为99.894%，收率为91.3%。单个最大杂质的含量为0.088%，总杂质的含量为0.106%，其它各项指标均符合药典标准。
由上述结果可见，与现有技术方法相比，本发明的设备能力可扩大5-40倍，生产能力的提高是显而易见的，并且产品质量显著提高。
Claims (8)
1.一种别嘌醇的提纯方法，其包括：
1)在100-190℃的温度下将别嘌醇粗品溶解于极性有机溶剂中，其中，所述的有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇中的一种或几种，且所述的有机溶剂的重量不超过所述的别嘌醇粗品重量的30倍；
2)将步骤1)得到的溶液进行脱色处理，趁热过滤；
3)将步骤2)得到的滤液进行冷却析晶，分离得到纯化的别嘌醇结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，当所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺时，所述的别嘌醇粗品与所述的二甲基甲酰胺的重量比为1:(18-22)；当所述的有机溶剂为二甲基亚砜时，所述的别嘌醇粗品与所述的二甲基亚砜的重量比为1:(4-8)；当所述的有机溶剂为乙二醇时，所述的别嘌醇粗品与所述的乙二醇的重量比为1:(22-28)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，在120-150℃的温度下将所述的别嘌醇粗品溶解于所述的有机溶剂中。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，采用活性炭进行所述的脱色处理。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述的别嘌醇粗品与所述的活性炭的重量比为100:(5-10)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤3)中，将步骤2)得到的滤液冷却至室温，进行析晶。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤3)中，所述的分离包括：在将步骤2)得到的滤液进行所述冷却析晶后，过滤，用水洗涤结晶，并进行干燥，从而得到纯化的别嘌醇结晶。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的干燥的温度为60-100℃。
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