CN103923099B - 一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法 - Google Patents

一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103923099B
CN103923099B CN201410147466.4A CN201410147466A CN103923099B CN 103923099 B CN103923099 B CN 103923099B CN 201410147466 A CN201410147466 A CN 201410147466A CN 103923099 B CN103923099 B CN 103923099B
Authority
CN
China
Prior art keywords
monensin
crystal
sodium salt
preparation
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410147466.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103923099A (zh
Inventor
任勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ningxia Tairui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ningxia Tairui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ningxia Tairui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ningxia Tairui Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410147466.4A priority Critical patent/CN103923099B/zh
Publication of CN103923099A publication Critical patent/CN103923099A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103923099B publication Critical patent/CN103923099B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，该方法是将莫能菌素发酵液经预处理、脱色析出、有机溶媒溶解、结晶和淋洗后，直接干燥得到莫能菌素晶体或者加碱盐化、喷雾干燥得到莫能菌素钠盐。本发明摒弃了常规的结晶工艺，通过提取、结晶和合成工艺实现了提高莫能菌素收率、降低成本，提高其晶体和成品质量的制备方法，适用于工业化生产。

Description

一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法
技术领域
本发明属于抗生素提取、合成技术领域，特别是涉及一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法。
背景技术
莫能菌素是一种广谱、高效的聚醚类生物兽药。该产品具有高效、低毒、不易产生耐药性等特性，临床上主要用于细菌感染和作为饲料添加剂。作为饲料添加剂，具有提高饲料利用效率、促进动物增重，缩短饲养周期，属于欧盟允许、美、日批准使用的兽用药和饲料添加剂，在国际上有广阔的市场前景。
国内报道关于莫能菌素提取、合成的技术资料较少。莫能菌素晶体存在的主要问题是①晶体中含有部分杂质，导致晶体纯度不高；②晶形不完整，晶体粒度达到40um以上的不到30%；③结晶过程中易出现晶体粘结现象；④莫能菌素钠盐存在溶解度不合格的现象；⑤提取收率不高，一般在80%左右。
发明内容
本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高提取收率，提高产品质量，实现稳定、高效生产莫能菌素晶体及其盐的制备方法。
为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征是：将莫能菌素发酵液经预处理、脱色析出、有机溶媒溶解、结晶和淋洗后，直接干燥得到莫能菌素晶体或者加碱盐化、喷雾干燥得到莫能菌素钠盐，其中
所述预处理过程为：首先将莫能菌素发酵液升温至50～60℃，搅拌20～30min后用碱液调节pH至8.0～9.0，静置20～30min，继续用碱液调节pH至10.0～11.0，再次静置20～30min，最后将莫能菌素发酵液降温至20～30℃，板框过滤，所得滤液加水稀释至其体积的2～3倍；
所述脱色析出过程为：在40～50℃条件下，将脱色剂加入到经预处理所得的稀释液中，充分搅拌10～15min后再静置30～40min，过滤，所得滤液用酸调节pH至3.0～4.0，静置20～30min后进行固液分离，收集固体；
所述结晶过程为：在溶解后的溶液中加入纯化水，后升温至45～50℃，搅拌，搅拌转速控制在40～60r/min；回收有机溶媒，当回收量为初始加入量的95～97%时停止加热，降温至25～30℃，继续搅拌，转速控制在5～10r/min，时间为120～150min，搅拌结束，进行固液分离。
所述有机溶媒溶解中，溶解比例为：W莫能菌素∶V有机溶媒=1∶5～10（kg/L），其中有机溶媒为甲醇或乙醇或三氯乙烷。
所述淋洗是指采用纯化水淋洗莫能菌素1～2次，用量为V纯化水∶W莫能菌素=3～5∶1（L/kg）。
所述结晶过程中，碱液为15～20%氢氧化钠溶液或30～40%的氨水溶液。
所述脱色析出过程中，脱色剂为活性炭、硅藻土与氯化钾或氯化钠的混合物，其中，活性炭、硅藻土用量为滤液体积的0.1～0.3%，氯化钾或氯化钠的用量为滤液体积的0.4～0.6%；酸为盐酸或硫酸或磷酸，其浓度控制在30～40%。
所述结晶过程中，纯化水的加入量为有机溶媒体积的2～3倍，并且在100～150min内加入完毕；降温速率控制在4～8℃/h。
所述加碱盐化是指在淋洗后的莫能菌素晶体中加入纯化水，加入量为莫能菌素总重量的3～4倍，然后加入固体氢氧化钠，调节pH至8.5～9.5，得到其盐溶液。
所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140～160℃，出风温度70～80℃。
本发明的技术优势：
1 本发明可有效提高莫能菌素的提取收率，其中提取收率达到85%以上，高于国内同类水平。
2 本发明可减少莫能菌素晶体中杂质的含量，结晶得到的晶体均匀、疏松；晶体粒度达到40um以上的超过了70%；莫能菌素钠盐澄清度溶解度符合兽药国家标准，有效提高其成品质量。
3 本发明使用的有机溶媒可回收并再次利用，避免了环境污染问题。
4 本发明生产成本低，有利于增强产品的国内外市场的竞争力。
5 本发明工艺简单，省时省力。
具体实施方式
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实施例 1
莫能菌素发酵液10m3，化学效价为34627u/ml。
莫能菌素发酵液升温至50℃，搅拌20min。用15%氢氧化钠调节pH至8.0，静置20min；继续用碱液调节pH至10.0，再次静置20min。
发酵液温度降至20℃后进行板框过滤，得到滤液7.6m3，加水稀释至15.2m3。在40℃条件下，加入活性炭、硅藻土与氯化钾的混合物。其中，活性炭、硅藻土用量分别为15.2kg，氯化钾60.8kg。搅拌10min，静置30min，脱色结束后进行过滤，体积为15m3，化学效价为21815u/ml，收率为94.5%。
用30%的盐酸调节莫能菌素滤液pH至3.0，静置20min。莫能菌素析出，然后固液分离，得到莫能菌素固体361kg，收率为99.3%。
量取甲醇1810L，加入莫能菌素固体中。溶解后加入纯化水3650L，加入时间控制在100min。升温至45℃，搅拌转速控制在40r/min。回收甲醇，回收量为初始加入量的95%，停止加热。降温至25℃，降温速率控制在4℃/h。继续搅拌，转速控制在5r/min，时间为120min。搅拌结束，进行固液分离，得到莫能菌素晶体347.3kg，结晶收率为96.2%。经检测，晶体粒度达到40um以上的比例为76%。
莫能菌素晶体经1100L纯化水淋洗1次，经干燥后得到其晶体。
淋洗后的莫能菌素加入1100L纯化水，加入固体氢氧化钠，调节pH至8.5，经喷雾干燥得到其钠盐352.2kg，收率为98.2%。所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140～160℃，出风温度70～80℃。
总提取收率88.6%。
实施例 2
莫能菌素发酵液10m3，化学效价为35931u/ml。
莫能菌素发酵液升温至52℃，搅拌23min。用30%氨水调节pH至8.2，静置22min；继续用氨水调节pH至10.3，再次静置23min。
发酵液温度降至22℃后进行板框过滤，得到滤液7.5m3，加水稀释至16.5m3。在42℃条件下，加入活性炭、硅藻土与氯化钾的混合物。其中，活性炭、硅藻土用量分别为24.75kg，氯化钠74.2kg。搅拌11min，静置32min，脱色结束后进行过滤，体积为16.3m3，化学效价为20897u/ml，收率为94.8%。
用32%的磷酸调节莫能菌素滤液pH至3.2，静置23min。莫能菌素析出，然后固液分离，得到莫能菌素固体376.2kg，收率为99.4%。
量取氯仿2300L,加入莫能菌素固体。溶解后加入纯化水5100L，加入时间控制在110min。升温至46℃，搅拌转速控制在45r/min。回收氯仿，回收量为初始加入量的95%，停止加热。降温至26℃，降温速率控制在5℃/h。继续搅拌，转速控制在6r/min，时间为130min。搅拌结束，进行固液分离，得到莫能菌素晶体370.9kg，结晶收率为96.8%。经检测，晶体粒度达到40um以上的比例为79%。
莫能菌素晶体经1300L纯化水淋洗1次，经干燥后得到其晶体。
淋洗后的莫能菌素加入1250L纯化水，加入固体氢氧化钠，调节pH至8.7，经喷雾干燥得到其钠盐376.5kg，收率为98.3%。所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140～160℃，出风温度70～80℃。
总提取收率89.7%。
实施例 3
莫能菌素发酵液10m3，化学效价为35054u/ml。
莫能菌素发酵液升温至55℃，搅拌25min。用35%氨水调节pH至8.5，静置25min；继续用氨水调节pH至10.5，再次静置25min。
发酵液温度降至25℃后进行板框过滤，得到滤液7.5m3，加水稀释至18.8m3。在45℃条件下，加入活性炭、硅藻土与氯化钾的混合物。其中，活性炭、硅藻土用量分别为37.6kg，氯化钠94kg。搅拌13min，静置35min，脱色结束后进行过滤，体积为18.7m3，化学效价为17846u/ml，收率为95.2%。
用35%的硫酸调节莫能菌素滤液pH至3.5，静置25min。莫能菌素析出，然后固液分离，得到莫能菌素固体368.9kg，收率为99.5%。
量取乙醇2600L,加入莫能菌素固体。溶解后加入纯化水6500L，加入时间控制在125min。升温至48℃，搅拌转速控制在50r/min。回收乙醇，回收量为初始加入量的96%，停止加热。降温至27℃，降温速率控制在6℃/h。继续搅拌，转速控制在7r/min，时间为135min。搅拌结束，进行固液分离，得到莫能菌素晶体358.2kg，结晶收率为97.1%。经检测，晶体粒度达到40um以上的比例为84%。
莫能菌素晶体经1450L纯化水淋洗2次，经干燥后得到其晶体。
淋洗后的莫能菌素加入1260L纯化水，加入固体氢氧化钠，调节pH至9.0，经喷雾干燥得到其钠盐364kg，收率为98.4%。所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140～160℃，出风温度70～80℃。
总提取收率90.5%。
实施例 4
莫能菌素发酵液10m3，化学效价为33748u/ml。
莫能菌素发酵液升温至57℃，搅拌27min。用17%的氢氧化钠调节pH至8.7，静置27min；继续用碱液调节pH至10.8，再次静置27min。
发酵液温度降至27℃后进行板框过滤，得到滤液7.5m3，加水稀释至20.2m3。在48℃条件下，加入活性炭、硅藻土与氯化钾的混合物。其中，活性炭、硅藻土用量分别为50.5kg，氯化钠111kg。搅拌14min，静置37min，脱色结束后进行过滤，体积为20m3，化学效价为16030u/ml，收率为95.0%。
用38%的盐酸调节莫能菌素滤液pH至3.7，静置28min。莫能菌素析出，然后固液分离，得到莫能菌素固体354.1kg，收率为99.4%。
量取甲醇2840L,加入莫能菌素固体。溶解后加入纯化水7670L，加入时间控制在140min。升温至49℃，搅拌转速控制在55r/min。回收甲醇，回收量为初始加入量的97%，停止加热。降温至28℃，降温速率控制在7℃/h。继续搅拌，转速控制在8r/min，时间为145min。搅拌结束，进行固液分离，得到莫能菌素晶体342.8kg，结晶收率为96.8%。经检测，晶体粒度达到40um以上的比例为81%。
莫能菌素晶体经1550L纯化水淋洗2次，经干燥后得到其晶体。
淋洗后的莫能菌素加入1270L纯化水，加入固体氢氧化钠，调节pH至9.3，经喷雾干燥得到其钠盐347.3kg，收率为98.1%。所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140～160℃，出风温度70～80℃。
总提取收率89.7%。
实施例 5
莫能菌素发酵液10m3，化学效价为34832u/ml。
莫能菌素发酵液升温至60℃，搅拌30min。用40%的氨水调节pH至9.0，静置30min；继续用氨水调节pH至11.0，再次静置30min。
发酵液温度降至30℃后进行板框过滤，得到滤液7.5m3，加水稀释至22.5m3。在50℃条件下，加入活性炭、硅藻土与氯化钾的混合物。其中，活性炭、硅藻土用量分别为67.5kg，氯化钠135kg。搅拌15min，静置40min，脱色结束后进行过滤，体积为22.3m3，化学效价为14823u/ml，收率为94.9%。
用40%的硫酸调节莫能菌素滤液pH至4.0，静置30min。莫能菌素析出，然后固液分离，得到莫能菌素固体363.9kg，收率为99.1%。
量取乙醇3630L，加入莫能菌素固体。溶解后加入纯化水10800L，加入时间控制在150min。升温至50℃，搅拌转速控制在60r/min。回收乙醇，回收量为初始加入量的97%，停止加热。降温至30℃，降温速率控制在8℃/h。继续搅拌，转速控制在10r/min，时间为150min。搅拌结束，进行固液分离，得到莫能菌素晶体351.2kg，结晶收率为96.5%。经检测，晶体粒度达到40um以上的比例为80%。
莫能菌素晶体经1750L纯化水淋洗2次，经干燥后得到其晶体。
淋洗后的莫能菌素加入1400L纯化水，加入固体氢氧化钠，调节pH至9.5，经喷雾干燥得到其钠盐355.4kg，收率为98.0%。所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140～160℃，出风温度70～80℃。
总提取收率88.9%。

Claims (7)

1.一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征是：将莫能菌素发酵液经预处理、脱色析出、有机溶媒溶解、结晶和淋洗后，直接干燥得到莫能菌素晶体或者加碱盐化、喷雾干燥得到莫能菌素钠盐，其中
所述预处理过程为：首先将莫能菌素发酵液升温至50～60℃，搅拌20～30min后用碱液调节pH至8.0～9.0，静置20～30min，继续用碱液调节pH至10.0～11.0，再次静置20～30min，最后将莫能菌素发酵液降温至20～30℃，板框过滤，所得滤液加水稀释至其体积的2～3倍；
所述脱色析出过程为：在40～50℃条件下，将脱色剂加入到经预处理所得的稀释液中，充分搅拌10～15min后再静置30～40min，过滤，所得滤液用酸调节pH至3.0～4.0，静置20～30min后进行固液分离，收集固体，所述脱色剂为活性炭、硅藻土与氯化钾或氯化钠的混合物，其中，活性炭、硅藻土用量为滤液体积的0.1～0.3%，氯化钾或氯化钠的用量为滤液体积的0.4～0.6%；
所述有机溶媒溶解中，溶解比例为：W莫能菌素∶V有机溶媒=1∶5～10（kg/L），其中有机溶媒为甲醇或乙醇或三氯乙烷；
所述结晶过程为：在溶解后的溶液中加入纯化水，后升温至45～50℃，搅拌，搅拌转速控制在40～60r/min；回收有机溶媒，当回收量为初始加入量的95～97%时停止加热，降温至25～30℃，继续搅拌，转速控制在5～10r/min，时间为120～150min，搅拌结束，进行固液分离。
2.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述淋洗是指采用纯化水淋洗莫能菌素1～2次，用量为V纯化水∶W莫能菌素=3～5∶1（L/kg）。
3.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述预处理过程中，碱液为15～20%氢氧化钠溶液或30～40%的氨水溶液。
4.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述脱色析出过程中，酸为盐酸或硫酸或磷酸，其浓度控制在30～40%。
5.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述结晶过程中，纯化水的加入量为有机溶媒体积的2～3倍，并且在100～150min内加入完毕；降温速率控制在4～8℃/h。
6.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述加碱盐化是指在淋洗后的莫能菌素晶体中加入纯化水，加入量为莫能菌素总重量的3～4倍，然后加入固体氢氧化钠，调节pH至8.5～9.5，得到其盐溶液。
7.按照权利要求1所述的莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法，其特征在于所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140～160℃，出风温度70～80℃。
CN201410147466.4A 2014-04-14 2014-04-14 一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法 Active CN103923099B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410147466.4A CN103923099B (zh) 2014-04-14 2014-04-14 一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410147466.4A CN103923099B (zh) 2014-04-14 2014-04-14 一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103923099A CN103923099A (zh) 2014-07-16
CN103923099B true CN103923099B (zh) 2016-10-05

Family

ID=51141515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410147466.4A Active CN103923099B (zh) 2014-04-14 2014-04-14 一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103923099B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104557964A (zh) * 2014-12-15 2015-04-29 山东齐发药业有限公司 一种高纯度莫能菌素钠精品的制备方法
CN106344520B (zh) * 2016-08-24 2019-03-12 浙江拜克生物科技有限公司 一种莫能菌素预混剂的制备方法
CN108929331A (zh) * 2018-08-21 2018-12-04 山东齐发药业有限公司 莫能菌素钠的制备方法、莫能菌素钠及其产品

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4007115A (en) * 1974-04-12 1977-02-08 Eli Lilly And Company Process for treating spent monensic acid antibiotic fermentation broth containing relatively high concentrations of fatty and proteinaceous residues
US4263427A (en) * 1978-11-29 1981-04-21 Hoffmann-La Roche Inc. Monensin urethane derivatives
CS233861B1 (cs) * 1983-04-29 1985-03-14 Zdenko Vanek Způsob isolace monensinů ze submersní kultury
CN101643758B (zh) * 2008-08-06 2012-01-25 山东金洋药业有限公司 用甲醇萃取法提取莫能霉素钠的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103923099A (zh) 2014-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103570525B (zh) 一种精制长链二元酸的方法
CN102976923B (zh) 从乳酸发酵液中提取乳酸的工艺
CN103923099B (zh) 一种莫能菌素晶体或其钠盐的制备方法
CN102659882B (zh) 一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的提取方法
CN103923140A (zh) 一种酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素的制备方法
CN102050737B (zh) 一种截短侧耳素的提取纯化方法
CN103641872B (zh) 一种利用泰乐菌素发酵液生产无菌原料药泰乐菌素盐的方法
CN103275155A (zh) 一种泰乐菌素磷酸盐或酒石酸盐晶体的制备方法
CN105712871A (zh) 一种纯化长链二元酸的方法
CN102746354B (zh) 一种利用泰乐菌素发酵液提取泰乐碱的方法
CN106497989A (zh) 一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法
CN108947809B (zh) 一种从发酵液中提取并精制长链二元羧酸的方法
CN103232362B (zh) 一种l-谷氨酰胺提取的工艺
CN111349006B (zh) 一种精制长链二元羧酸的方法
CN103275047B (zh) 一种灰黄霉素的制备方法
CN104193760A (zh) 一种利用奈马菌素发酵液提取奈马菌素粗品的方法
CN106117038A (zh) 一种采用乳酸链球菌素废水生产乳酸钙的工艺
CN105232457B (zh) 一种多拉菌素无菌溶液的制备方法
CN108164576A (zh) 一种阿维菌素的提取方法
CN109265413B (zh) 一种盐酸地芬尼多的制备方法及精制方法
CN102746692B (zh) 一种分散蓝2bln的制备方法
CN102633642B (zh) 一种截短侧耳素晶体的制备方法
CN101811979B (zh) 注射级土霉素生产工艺
CN101284775B (zh) 一种盐析法回收2-酮基-l-古龙酸钠的方法
CN106554273B (zh) 一种发酵液中长链二羧酸的提纯方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant