CN103893534A - 一种改善睡眠的缬草安神胶囊及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缬草安神胶囊及制备方法，其内容物由以下重量份的组分组成：缬草20-40、酸枣仁10-15、五味子4-8、黄芪10-15、当归4-6、生地5-10、麦冬4-6、丹参5-10、刺老鸦4-6、地花生4-6、香附5-10。缬草经乙醇回流提取，其他药材经水提浓缩，最后喷雾干燥制成胶囊。本发明的中药胶囊是以中医保健养生理论为基础研制而成，配方科学合理，制备工艺简单，安全稳定有效，具有改善睡眠之功能，适用于失眠、睡眠障碍者服用。
Description
技术领域
本发明涉及中药技术领域，特别地涉及一种改善睡眠的缬草安神胶囊及制备方法。
背景技术
随着社会的日益进步和发展，人们的生活节奏加快，很多人的睡眠得不到保障，成为诱发多种疾病的根源，严重危害人们的身体健康。
中药缬草为败酱科植物缬草Valeriana officinalis L.及黑水缬草V.amurensis P. Smirn.的根状茎及根。味辛，苦；性温。归心、肝经。主治心神不安，心悸失眠，癫狂，脏躁，风湿痹痛，痛经，经闭，跌打损伤。缬草主要含挥发油和生物碱等成分。现代药理研究证明缬草有镇静作用，能加强大脑皮层的抑制过程，减低反射兴奋性，解除平滑肌痉挛。因缬草属性温干燥之品，《四川中药志》记载体弱阴虚者慎用缬草。但是失眠症常由气虚阴虚等引起，且长期失眠也容易造成体质变差。因此需要配合其他中药协同治疗。
酸枣仁为鼠李科植物酸枣Ziziphus jujuba Mill.var.spinosa(Bunge.)Huex H.F.Chou的种子。性平，味甘、酸。归肝、胆、心经。功能宁心安神，敛汗，生津。主治虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗，津伤口渴。现代药理研究证明酸枣仁具有镇静、催眠，镇痛、抗惊厥、降温等作用。
五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实。性温，味酸、甘。归肺、心、肾经。五味子功能收敛固涩，益气生津，补肾宁心，有滋阴和阳，敛阳入阴，协调脏腑，以达安神定志之功效。主治体虚津伤，内热消渴，心悸失眠。现代研究证明五味子一方面具有明显的镇静作用，镇痛作用、肌肉松弛作用等。另一方面，五味子能激活神经系统，促进反应能力、精神集中力和协调作用，并增强思维清晰。尽管它具有激活的作用，却没有咖啡因焦躁不安的副作用。并且有助改善烦躁和健忘问题。另外，五味子还能增强体能耐力并对心脏组织产生保护作用。
黄芪为豆科植物蒙古黄芪 Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge. var.mongholicus (Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的根。性微温、味甘，归肺、脾经。功能补气升阳，生津养血。有“补气诸药之最”美誉。
当归为伞形科植物当归Angelica sinensis (Oliv.) Diels 的根。性温、味甘、辛，归肝、心、脾经。功能补血活血。
生地为玄参科植物地黄Rehmannia glutinosa Libosch.的根。性寒、味甘，归心、肝、肾经。功能清热生津。
麦冬为百合科植物麦冬Ophiopogon japonicus (L.f) Ker-Gawl.的块根。性微寒，味甘、微苦。归心、肺、胃经。功能养阴生津，润肺清心。
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的根和根茎。性微寒，味苦。归心、肝经。功能活血祛瘀，清心除烦。
香附为莎草科植物莎草Cyperus rotundus L.的根茎。性平，味辛、微苦、微甘。归肝、脾、三焦经。功能疏肝解郁，理气止痛。
刺老鸦为五加科植物辽东楤木的根皮或树皮。功用补气安神，强精滋肾，祛风活血。治神经衰弱、风湿性关节炎、糖尿病以及阳虚气弱、肾阳不足等证。
地花生别名翻转红。 为远志科植物猪大肠的根。功能补心安神，祛痰。治血虚心悸，失眠多梦。
本方重用缬草为君，意在镇静安神。缬草性温燥，配以酸枣仁、五味子为臣，一方面助缬草安神之效，另一方面抑制缬草温燥之性。五味子益气敛阴，交通心肾，酸枣仁滋养心肝，清热养血，助缬草治疗肾水下虚，相火上亢；肝血不足，虚热内扰之本。对于心肾不交、气血不足、阴虚火旺引起的失眠多梦较为有效。本方以黄芪、当归、刺老鸦、地花生为佐，取其益气养血、强精滋肾之功，可佐助君臣，增强养血安神之力；以生地、麦冬为佐，取其滋阴清心之功，可佐助君臣，增强养阴安神之力；以丹参为佐，取其活血凉血，清心除烦之功，对淤血胸痹引起的失眠有效。以香附为佐，取其疏肝解郁之功，对伴有焦虑症状的失眠有效。
十一味药合和，补气养血，交通心肾，滋肾水，养肝血，清相火，对于气血不足，阴虚血少，心肾不交的眠差、不寐具有较好疗效。另外丹参、香附具有活血理气作用，故该方对于伴有胸痹和焦虑症状的失眠多梦亦有效。
以上配方，根据以上十一种中药的药效特点，合理组合，既符合中医药理论，又有现代药理及临床研究依据，目前以它们为组合的保健品还没有，主要原因是研究不够系统，同时制剂和生产工艺上还存在不少困难。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种缬草安神胶囊及制备方 法，本发明具有改善睡眠的功能。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种改善睡眠的缬草安神胶囊，其特征在于：其内容物由以下重量份的组分组成：缬草20-40、酸枣仁10-15、五味子4-8、黄芪10-15、当归4-6、生地5-10、麦冬4-6、丹参5-10、刺老鸦4-6、地花生4-6、香附5-10。
缬草安神胶囊，其特征在于：其内容物由以下重量份的组分组成：缬草30、酸枣仁12、五味子5、黄芪14、当归5、生地8、麦冬5、丹参7、刺老鸦5、地花生5、香附8。
缬草安神胶囊的制备方法，其特征是：制备步骤如下：
(1)回流提取：按上述重量配比取缬草，投入多功能提取罐中，加入8倍量70％乙醇，回流提取1.5小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加8倍量70％乙醇提取1.5小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐；
(2)乙醇回收：将回流提取液进行减压回收乙醇，并浓缩得浓缩液1；
(3)煎煮提取：按上述重量配比取酸枣仁、五味子、黄芪、当归、生地、麦冬、丹参、香附、刺老鸦、地花生，投入多功能提取罐中，加入7-9倍量水，加热至沸腾，保温1.5-2.5小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加7-9倍量水提取，沸腾保温1.5-2.5小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐；
(4)浓缩：将煎煮提取液进行减压浓缩，得浓缩液2；
(5)喷雾干燥：将两种浓缩液合并，搅拌均匀，进行喷雾干燥得喷雾干燥粉；
(6)制粒：胶囊喷雾粉用90％乙醇湿法制粒；
(7)填充胶囊：按0.30g/粒的装量进行胶囊填充；
(8)包装：按规定的要求60粒/瓶进行装瓶、压盖，即可。
本品具有改善睡眠功能，适用于失眠、睡眠障碍者服用。方法简单，易于推广。
动物功效实验如下：
本样品人体推荐剂量为每日1.2g/60kg体重，本次实验设立低、中、高三个剂量组，分别为0.1g/kg，0.2g/kg,0.6g/kg,相当于人体推荐量的5、10、30倍，经口连续给予样品30天，对照组以蒸馏水灌胃。
取昆明种雄性小白鼠，称重，按体重随机分组，分为4组，每组40只。按剂量设计连续喂养30天，在实验中期和实验末分别称重一次。取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，以小鼠翻正反 射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，翻正反射消失至恢复这段时间为睡眠时间，观察灌胃后各组入睡动物数及睡眠时间。取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给各组动物50mg/kg.b.w的戊巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，翻正反射消失至恢复这段时间为睡眠时间，观察各组动物睡眠时间。取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给个组动物30mg/kg.b.w的戊巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，观察给戊巴比妥钠30分钟内各组动物发生睡眠的动物数。取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给各组动物250mg/kg.b.w的巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，观察各组动物睡眠潜伏期的情况。
试验结果表明缬草安神胶囊能明显缩短动物注射戊巴比妥钠后的入睡时间、延长睡眠时间，增加注射戊巴比妥钠阈下剂量后的入睡动物数，缩短注射戊巴比妥钠后的睡眠潜伏期，且无明显直接睡眠作用。服用前后体重没有明显变化。
大鼠急性经口毒性试验如下：采用最大耐受剂量法，将样品以20.0g/kg体重剂量对雌雄大鼠(180-220g)各10只经口灌胃染毒。称取样品配成0.5g/mL，按20mL/kg体重二次灌胃给予，间隔4h。染毒后，观察大鼠的一般状况、中毒症状和死亡情况，观察期限两周。试验结果：样品对雌雄小鼠的急性经口的最大耐受剂量均大于20.0g/kg体重。
小鼠急性经口毒性试验如下：采用最大耐受剂量法，将样品以20.0g/kg体重剂量对雌雄小鼠(18-22g)各10只经口灌胃染毒。称取样品配成0.5g/mL，按20mL/kg体重二次灌胃给予，间隔4h。染毒后，观察小鼠的一般状况、中毒症状和死亡情况，观察期限两周。试验结果：样品对雌雄小鼠的急性经口的最大耐受剂量均大于20.0g/kg体重。
小鼠骨髓细胞微核试验如下：将样品分别以2.5g/kg、5.0g/kg、10.0g/kg三个剂量组，用纯净水配置，另设阴性对照(蒸馏水)和阳性对照组(环磷酰胺60mg/kg体重)，每组10只小鼠(25-30g，雌雄各半)，采用间隔24小时给予样品，三个剂量组分别称取样品2.5、5.0和10.0g加水至20mL配成0.125、0.25、0.50g/mL，按20mL/kg体重，分别对各组动物灌胃。每日一次，连续2天。末次 给样品后6h处死动物，取其胸骨骨髓制片，甲醇固定，Giemsa染色。样品骨髓细胞微核试验结果为阴性。
精子畸形试验如下：设样品2.5g/kg、5.0g/kg、10.0g/kg体重三个剂量组，用纯净水配置，另设阴性对照(蒸馏水)和阳性对照组(丝裂霉素C 2.0mg/kg体重)，每组10只雄性小鼠(25-30g)。三个剂量组分别称取样品2.5、5.0和10.0g加水至20mL配成0.125、0.25、0.50g/mL，按20mL/kg体重，分别对各组动物灌胃。每日一次，连续5天。于首次给样后第35天，取二侧副睾剪碎，取滤液制片。镜检观察，每鼠计数1000个精子的畸形数。样品精子畸形试验结果阴性。
Ames试验如下：选用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98、TA100、TA102，采用平板掺入法，测试剂量为40μg/皿、200μg/皿、1000μg/皿、5000μg/皿。直接计数培养基上各菌株的回变菌落数。检测重复一次。样品Ames试验结果为阴性。
30天喂养试验如下：设低、中、高三个剂量组(0.5、1.0、2.0g/kg体重)，分别相当于人推荐量的25、50、100倍，分别称取供试样品5.0、10.0、20.0g加纯净水至100mL,配置成浓度为0.05、0.1和0.2g/mL的样品，按10mL/kg体重经口灌胃给予，连续30天。另设阴性对照(蒸馏水)，给予蒸馏水，自由饮食，连续喂养30天。SD大鼠100只(55-80g)，雌雄各半，随机分组，单笼饲养。连续观察30天，每周记录体重和进食量，并计算食物利用率，试验期末颈静脉取血进行血液学检查，断头取血进行血生化检查，对每只大鼠进行脏器大体观察，同时取肝、肾、脾、睾丸(卵巢)称重并计算脏体比，并取肝、肾、脾、胃、肠、睾丸(卵巢)进行病理组织学检查。结果：实验动物生长情况良好，血液学检查，生化学检查，主要脏体比及组织学检查结果与对照组相比，均无明显差异。
上述急性毒性试验、微核试验、精子畸形试验、Ames试验、30天喂养试验结果显示本产品安全无毒。
稳定性试验如下：将三批样品按市售包装经37～40℃温度和75％相对湿度条件下放置3个月，于0月、1月、2月、3月分别对三批样品进行全项目检测(包括感官指标、鉴别反应、总灰分、崩解时限、酸价、过氧化值、铅砷汞、六六六、滴滴涕、净含量负偏差、菌落总数、大肠菌群、霉菌、酵母菌、沙门氏菌、志贺氏菌、金黄色葡球菌、乙型溶血性)，检测结果均符合本产品质量标准(企业标准)的规定。
本发明的有益效果是：本发明用缬草、酸枣仁、五味子、黄芪、当归、生地、麦冬、丹参、刺老鸦、地花生、香附制成人们乐于接受的中成药和保健食品，组方合理，既符合中医药理论，又有现代药理及临床研究依据；本发明制备的缬草安神胶囊具有明显的改善睡眠功能。
具体实施方式
本发明的缬草安神胶囊，其内容物由以下重量份的组分组成：缬草20-40、酸枣仁10-15、五味子4-8、黄芪10-15、当归4-6、生地5-10、麦冬4-6、丹参5-10、刺老鸦4-6、地花生4-6、香附5-10。
上述缬草安神胶囊的制备方法，包括如下步骤：
(1)回流提取：按上述重量配比取缬草，投入多功能提取罐中，加入8倍量70％乙醇，回流提取1.5小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加8倍量70％乙醇提取1.5小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐。
(2)乙醇回收：将回流提取液进行减压回收乙醇，并浓缩得浓缩液1；
(3)煎煮提取：按上述重量配比取酸枣仁、五味子、黄芪、当归、生地、麦冬、丹参、刺老鸦、地花生、香附，投入多功能提取罐中，加入8倍量水，加热至沸腾，保温2小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加8倍量水提取，沸腾保温2小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐。
(4)浓缩：将煎煮提取液进行减压浓缩，得浓缩液2；
(5)喷雾干燥：将两种浓缩液合并，搅拌均匀，进行喷雾干燥得喷雾干燥粉；
(6)制粒：胶囊喷雾粉用90％乙醇湿法制粒；
(7)填充胶囊：按0.30g/粒的装量进行胶囊填充；
(8)包装：按规定的规格(60粒/瓶)进行装瓶、压盖。
下面详细说明本发明的具体实施例
实施例1
取缬草2000g、酸枣仁1500g、五味子800g、黄芪1500g、当归600g、生地1000g、麦冬600g、丹参1000g、刺老鸦500g、地花生500g、香附1000g。缬草投入多功能提取罐中，加入8倍量70％乙醇，回流提取1.5小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加8倍量70％乙醇提取1.5小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐。将回流提取液进行减压回收乙醇，并浓缩得浓缩液1。酸枣仁、五味子、黄芪、当归、生地、麦冬、丹参、刺老鸦、地花生、香附，投入多功能提 取罐中，加入8倍量水，加热至沸腾，保温2小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加8倍量水提取，沸腾保温2小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐。将煎煮提取液进行减压浓缩，得浓缩液2；将两种浓缩液合并，搅拌均匀，进行喷雾干燥得喷雾干燥粉；胶囊喷雾粉用90％乙醇湿法制粒；按0.30g/粒的装量进行胶囊填充；按规定的规格(60粒/瓶)进行装瓶、压盖。得缬草安神胶囊。
动物功效实验如下：
本样品人体推荐剂量为每日1.2g/60kg体重，本次实验设立低、中、高三个剂量组，分别为0.1g/kg，0.2g/kg,0.6g/kg,相当于人体推荐量的5、10、30倍，经口连续给予样品30天，对照组以蒸馏水灌胃。
(1)体重：昆明种雄性小白鼠，称重，按体重随机分组，分为4组，每组40只。按剂量设计连续喂养30天，在实验中期和实验末分别称重一次。
样品对动物体重的影响
| 组别 | 动物数(只) | 初始体重(g) | 第二周体重(g) | 第四周体重(g) |
| 对照 | 40 | 20.0±0.4 | 27.7±0.6 | 35.9±1.4 |
| 0.1g/kg | 40 | 20.5±0.6 | 27.8±1.4 | 35.5±1.8 |
| 0.2g/kg | 40 | 19.4±0.4 | 27.0±1.0 | 35.4±1.2 |
| 0.6g/kg | 40 | 19.9±1.0 | 26.7±1.1 | 35.6±2.0 |
由上表可见，样品各剂量组动物体重与对照组相比，均无显著性差异。
(2)直接睡眠试验：取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，翻正反射消失至恢复这段时间为睡眠时间，观察灌胃后各组入睡动物数及睡眠时间。
样品对动物体重、直接睡眠时间的影响
由上表可见，样品各剂量组与对照组相比，动物体重均未见显著性差异(方 差分析，P＞0.05)，各组动物均未见有入睡动物。
(3)延长戊巴比妥钠睡眠时间试验：取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给各组动物50mg/kg.b.w的戊巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，翻正反射消失至恢复这段时间为睡眠时间，观察各组动物睡眠时间。
阈上剂量的戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响
*与对照组相比(方差分析)有显著性差异，P＜0.05。
由上表可见，中高剂量组动物在阈上剂量戊巴比妥钠诱导下的入睡时间与对照组相比，均有显著性差异。
(4)戊巴比妥钠阈下剂量催眠试验：
取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给个组动物30mg/kg.b.w的戊巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，观察给戊巴比妥钠30分钟内各组动物发生睡眠的动物数。
阈下剂量的戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠发生率的影响
*与对照组相比(卡方检验)有显著性差异，P＜0.05。
由上表可见，样品各剂量组与对照组相比，动物体重均未见显著性差异。中 高剂量组动物在阈下剂量戊巴比妥钠诱导下的入睡动物数与对照组相比明显增加。
(5)巴比妥钠睡眠潜伏期试验
取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给各组动物250mg/kg.b.w的巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，观察各组动物睡眠潜伏期的情况。
巴比妥钠对动物睡眠潜伏期的影响
*与对照组相比(卡方检验)有显著性差异，P＜0.05。
由上表可见，样品各剂量组与对照组相比，动物体重均未见显著性差异。样品0.6g/kg组动物睡眠潜伏期与对照组相比明显缩短。
试验结果表明缬草安神胶囊能明显缩短动物注射戊巴比妥钠后的入睡时间、延长睡眠时间，增加注射戊巴比妥钠阈下剂量后的入睡动物数，缩短注射巴比妥钠后的睡眠潜伏期，且无明显直接睡眠作用。服用前后体重没有明显变化。
大鼠急性经口毒性试验如下：采用最大耐受剂量法，将样品以20.0g/kg体重剂量对雌雄大鼠(180-220g)各10只经口灌胃染毒。称取样品配成0.5g/mL，按20mL/kg体重二次灌胃给予，间隔4h。染毒后，观察大鼠的一般状况、中毒症状和死亡情况，观察期限两周。试验结果：样品对雌雄小鼠的急性经口的最大耐受剂量均大于20.0g/kg体重。
小鼠急性经口毒性试验如下：采用最大耐受剂量法，将样品以20.0g/kg体重剂量对雌雄小鼠(18-22g)各10只经口灌胃染毒。称取样品配成0.5g/mL，按20mL/kg体重二次灌胃给予，间隔4h。染毒后，观察小鼠的一般状况、中毒症状和死亡情况，观察期限两周。试验结果：样品对雌雄小鼠的急性经口的最大耐受剂量均大于20.0g/kg体重。
小鼠骨髓细胞微核试验如下：将样品分别以2.5g/kg、5.0g/kg、10.0g/kg 三个剂量组，用纯净水配置，另设阴性对照(蒸馏水)和阳性对照组(环磷酰胺60mg/kg体重)，每组10只小鼠(25-30g，雌雄各半)，采用间隔24小时给予样品，三个剂量组分别称取样品2.5、5.0和10.0g加水至20mL配成0.125、0.25、0.50g/mL，按20mL/kg体重，分别对各组动物灌胃。每日一次，连续2天。末次给样品后6h处死动物，取其胸骨骨髓制片，甲醇固定，Giemsa染色。样品骨髓细胞微核试验结果为阴性。
精子畸形试验如下：设样品2.5g/kg、5.0g/kg、10.0g/kg体重三个剂量组，用纯净水配置，另设阴性对照(蒸馏水)和阳性对照组(丝裂霉素C 2.0mg/kg体重)，每组10只雄性小鼠(25-30g)。三个剂量组分别称取样品2.5、5.0和10.0g加水至20mL配成0.125、0.25、0.50g/mL，按20mL/kg体重，分别对各组动物灌胃。每日一次，连续5天。于首次给样后第35天，取二侧副睾剪碎，取滤液制片。镜检观察，每鼠计数1000个精子的畸形数。样品精子畸形试验结果阴性。
Ames试验如下：选用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98、TA100、TA102，采用平板掺入法，测试剂量为40μg/皿、200μg/皿、1000μg/皿、5000μg/皿。直接计数培养基上各菌株的回变菌落数。检测重复一次。样品Ames试验结果为阴性。
30天喂养试验如下：设低、中、高三个剂量组(0.5、1.0、2.0g/kg体重)，分别相当于人推荐量的25、50、100倍，分别称取供试样品5.0、10.0、20.0g加纯净水至100mL,配置成浓度为0.05、0.1和0.2g/mL的样品，按10mL/kg体重经口灌胃给予，连续30天。另设阴性对照(蒸馏水)，给予蒸馏水，自由饮食，连续喂养30天。SD大鼠100只(55-80g)，雌雄各半，随机分组，单笼饲养。连续观察30天，每周记录体重和进食量，并计算食物利用率，试验期末颈静脉取血进行血液学检查，断头取血进行血生化检查，对每只大鼠进行脏器大体观察，同时取肝、肾、脾、睾丸(卵巢)称重并计算脏体比，并取肝、肾、脾、胃、肠、睾丸(卵巢)进行病理组织学检查。结果：实验动物生长情况良好，血液学检查，生化学检查，主要脏体比及组织学检查结果与对照组相比，均无明显差异。
上述急性毒性试验、微核试验、精子畸形试验、Ames试验、30天喂养试验结果显示本产品安全无毒。
稳定性试验如下：将三批样品按市售包装经37～40℃温度和75％相对湿度条件下放置3个月，于0月、1月、2月、3月分别对三批样品进行全项目检测(包 括感官指标、鉴别反应、总灰分、崩解时限、酸价、过氧化值、铅砷汞、六六六、滴滴涕、净含量负偏差、菌落总数、大肠菌群、霉菌、酵母菌、沙门氏菌、志贺氏菌、金黄色葡球菌、乙型溶血性)，检测结果均符合本产品质量标准(企业标准)的规定。
实施例2
取缬草4000g、酸枣仁1000g、五味子600g、黄芪1000g、当归600g、生地800g、麦冬600g、丹参800g、刺老鸦600g、地花生400g、香附600g。缬草投入多功能提取罐中，加入8倍量70％乙醇，回流提取1.5小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加8倍量70％乙醇提取1.5小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐。将回流提取液进行减压回收乙醇，并浓缩得浓缩液1。酸枣仁、五味子、黄芪、当归、生地、麦冬、丹参、刺老鸦、地花生、香附，投入多功能提取罐中，加入8倍量水，加热至沸腾，保温2小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加8倍量水提取，沸腾保温2小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐。将煎煮提取液进行减压浓缩，得浓缩液2；将两种浓缩液合并，搅拌均匀，进行喷雾干燥得喷雾干燥粉；胶囊喷雾粉用90％乙醇湿法制粒；按0.30g/粒的装量进行胶囊填充；按规定的规格(60粒/瓶)进行装瓶、压盖。得缬草安神胶囊。
动物功效实验：
本样品人体推荐剂量为每日1.2g/60kg体重，本次实验设立低、中、高三个剂量组，分别为0.1g/kg，0.2g/kg,0.6g/kg,相当于人体推荐量的5、10、30倍，经口连续给予样品30天，对照组以蒸馏水灌胃。
(1)体重：昆明种雄性小白鼠，称重，按体重随机分组，分为4组，每组40只。按剂量设计连续喂养30天，在实验中期和实验末分别称重一次。
样品对动物体重的影响
| 组别 | 动物数(只) | 初始体重(g) | 第二周体重(g) | 第四周体重(g) |
| 对照 | 40 | 20.1±0.5 | 28.4±0.7 | 36.2±1.5 |
| 0.1g/kg | 40 | 20.5±0.7 | 27.9±1.2 | 36.1±1.7 |
| 0.2g/kg | 40 | 19.7±0.4 | 27.7±1.4 | 36.3±1.6 |
| 0.6g/kg | 40 | 19.8±1.1 | 27.6±1.0 | 36.5±1.9 |
由上表可见，样品各剂量组动物体重与对照组相比，均无显著性差异。
(2)直接睡眠试验：取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准， 翻正反射消失至恢复这段时间为睡眠时间，观察灌胃后各组入睡动物数及睡眠时间。
样品对动物体重、直接睡眠时间的影响
由上表可见，样品各剂量组与对照组相比，动物体重均未见显著性差异(方差分析，P＞0.05)，各组动物均未见有入睡动物。
(3)延长戊巴比妥钠睡眠时间试验：取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给各组动物50mg/kg.b.w的戊巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，翻正反射消失至恢复这段时间为睡眠时间，观察各组动物睡眠时间。
阈上剂量的戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响
*与对照组相比(方差分析)有显著性差异，P＜0.05。
由上表可见，中高剂量组动物在阈上剂量戊巴比妥钠诱导下的入睡时间与对照组相比，均有显著性差异。
(4)戊巴比妥钠阈下剂量催眠试验：
取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给个组动物30mg/kg.b.w的戊巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡 判断标准，观察给戊巴比妥钠30分钟内各组动物发生睡眠的动物数。
阈下剂量的戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠发生率的影响
*与对照组相比(卡方检验)有显著性差异，P＜0.05。
由上表可见，样品各剂量组与对照组相比，动物体重均未见显著性差异。中高剂量组动物在阈下剂量戊巴比妥钠诱导下的入睡动物数与对照组相比明显增加。
(5)巴比妥钠睡眠潜伏期试验
取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给各组动物250mg/kg.b.w的巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，观察各组动物睡眠潜伏期的情况。
巴比妥钠对动物睡眠潜伏期的影响
*与对照组相比(卡方检验)有显著性差异，P＜0.05。
由上表可见，样品各剂量组与对照组相比，动物体重均未见显著性差异。样品0.6g/kg组动物睡眠潜伏期与对照组相比明显缩短。
试验结果表明缬草安神胶囊能明显缩短动物注射戊巴比妥钠后的入睡时间、延长睡眠时间，增加注射戊巴比妥钠阈下剂量后的入睡动物数，缩短注射巴比妥钠后的睡眠潜伏期，且无明显直接睡眠作用。服用前后体重没有明显变化。
大鼠急性经口毒性试验如下：采用最大耐受剂量法，将样品以20.0g/kg体重剂量对雌雄大鼠(180-220g)各10只经口灌胃染毒。称取样品配成0.5g/mL，按20mL/kg体重二次灌胃给予，间隔4h。染毒后，观察大鼠的一般状况、中毒症状和死亡情况，观察期限两周。试验结果：样品对雌雄小鼠的急性经口的最大耐受剂量均大于20.0g/kg体重。
小鼠急性经口毒性试验如下：采用最大耐受剂量法，将样品以20.0g/kg体重剂量对雌雄小鼠(18-22g)各10只经口灌胃染毒。称取样品配成0.5g/mL，按20mL/kg体重二次灌胃给予，间隔4h。染毒后，观察小鼠的一般状况、中毒症状和死亡情况，观察期限两周。试验结果：样品对雌雄小鼠的急性经口的最大耐受剂量均大于20.0g/kg体重。
小鼠骨髓细胞微核试验如下：将样品分别以2.5g/kg、5.0g/kg、10.0g/kg三个剂量组，用纯净水配置，另设阴性对照(蒸馏水)和阳性对照组(环磷酰胺60mg/kg体重)，每组10只小鼠(25-30g，雌雄各半)，采用间隔24小时给予样品，三个剂量组分别称取样品2.5、5.0和10.0g加水至20mL配成0.125、0.25、0.50g/mL，按20mL/kg体重，分别对各组动物灌胃。每日一次，连续2天。末次给样品后6h处死动物，取其胸骨骨髓制片，甲醇固定，Giemsa染色。样品骨髓细胞微核试验结果为阴性。
精子畸形试验如下：设样品2.5g/kg、5.0g/kg、10.0g/kg体重三个剂量组，用纯净水配置，另设阴性对照(蒸馏水)和阳性对照组(丝裂霉素C 2.0mg/kg体重)，每组10只雄性小鼠(25-30g)。三个剂量组分别称取样品2.5、5.0和10.0g加水至20mL配成0.125、0.25、0.50g/mL，按20mL/kg体重，分别对各组动物灌胃。每日一次，连续5天。于首次给样后第35天，取二侧副睾剪碎，取滤液制片。镜检观察，每鼠计数1000个精子的畸形数。样品精子畸形试验结果阴性。
Ames试验如下：选用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98、TA100、TA102，采用平板掺入法，测试剂量为40μg/皿、200μg/皿、1000μg/皿、5000μg/皿。直接计数培养基上各菌株的回变菌落数。检测重复一次。样品Ames试验结果为阴性。
30天喂养试验如下：设低、中、高三个剂量组(0.5、1.0、2.0g/kg体重)，分别相当于人推荐量的25、50、100倍，分别称取供试样品5.0、10.0、20.0g加纯净水至100mL,配置成浓度为0.05、0.1和0.2g/mL的样品，按10mL/kg体 重经口灌胃给予，连续30天。另设阴性对照(蒸馏水)，给予蒸馏水，自由饮食，连续喂养30天。SD大鼠100只(55-80g)，雌雄各半，随机分组，单笼饲养。连续观察30天，每周记录体重和进食量，并计算食物利用率，试验期末颈静脉取血进行血液学检查，断头取血进行血生化检查，对每只大鼠进行脏器大体观察，同时取肝、肾、脾、睾丸(卵巢)称重并计算脏体比，并取肝、肾、脾、胃、肠、睾丸(卵巢)进行病理组织学检查。结果：实验动物生长情况良好，血液学检查，生化学检查，主要脏体比及组织学检查结果与对照组相比，均无明显差异。
上述急性毒性试验、微核试验、精子畸形试验、Ames试验、30天喂养试验结果显示本产品安全无毒。
稳定性试验如下：将三批样品按市售包装经37～40℃温度和75％相对湿度条件下放置3个月，于0月、1月、2月、3月分别对三批样品进行全项目检测(包括感官指标、鉴别反应、总灰分、崩解时限、酸价、过氧化值、铅砷汞、六六六、滴滴涕、净含量负偏差、菌落总数、大肠菌群、霉菌、酵母菌、沙门氏菌、志贺氏菌、金黄色葡球菌、乙型溶血性)，检测结果均符合本产品质量标准(企业标准)的规定。
实施例3
取缬草3000g、酸枣仁1200g、五味子600g、黄芪1200g、当归600g、生地1000g、麦冬600g、丹参1000g、刺老鸦400g、地花生600g、香附800g。缬草投入多功能提取罐中，加入8倍量70％乙醇，回流提取1.5小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加8倍量70％乙醇提取1.5小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐。将回流提取液进行减压回收乙醇，并浓缩得浓缩液1。酸枣仁、五味子、黄芪、当归、生地、麦冬、丹参、刺老鸦、地花生、香附，投入多功能提取罐中，加入8倍量水，加热至沸腾，保温2小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加8倍量水提取，沸腾保温2小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐。将煎煮提取液进行减压浓缩，得浓缩液2；将两种浓缩液合并，搅拌均匀，进行喷雾干燥得喷雾干燥粉；胶囊喷雾粉用90％乙醇湿法制粒；按0.30g/粒的装量进行胶囊填充；按规定的规格(60粒/瓶)进行装瓶、压盖。得缬草安神胶囊。
动物功效实验如下：
本样品人体推荐剂量为每日1.2g/60kg体重，本次实验设立低、中、高三个剂量组，分别为0.1g/kg，0.2g/kg,0.6g/kg,相当于人体推荐量的5、10、30倍，经口连续给予样品30天，对照组以蒸馏水灌胃。
(1)体重：昆明种雄性小白鼠，称重，按体重随机分组，分为4组，每组40只。
按剂量设计连续喂养30天，在实验中期和实验末分别称重一次。
样品对动物体重的影响
| 组别 | 动物数(只) | 初始体重(g) | 第二周体重(g) | 第四周体重(g) |
| 对照 | 40 | 20.1±0.8 | 28.1±0.8 | 36.1±1.3 |
| 0.1g/kg | 40 | 20.4±0.6 | 28.2±1.2 | 36.4±1.7 |
| 0.2g/kg | 40 | 19.8±0.7 | 27.8±0.9 | 36.6±1.0 |
| 0.6g/kg | 40 | 19.7±1.0 | 27.8±1.0 | 36.7±2.2 |
由上表可见，样品各剂量组动物体重与对照组相比，均无显著性差异。
(2)直接睡眠试验：取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，翻正反射消失至恢复这段时间为睡眠时间，观察灌胃后各组入睡动物数及睡眠时间。
样品对动物体重、直接睡眠时间的影响
由上表可见，样品各剂量组与对照组相比，动物体重均未见显著性差异(方差分析，P＞0.05)，各组动物均未见有入睡动物。
(3)延长戊巴比妥钠睡眠时间试验：取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给各组动物50mg/kg.b.w的戊巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，翻正反射消失至恢复这段时间为睡眠时间，观察各组动物睡眠时间。
阈上剂量的戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响
*与对照组相比(方差分析)有显著性差异，P＜0.05。
由上表可见，中高剂量组动物在阈上剂量戊巴比妥钠诱导下的入睡时间与对照组相比，均有显著性差异。
(4)戊巴比妥钠阈下剂量催眠试验：
取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给个组动物30mg/kg.b.w的戊巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判断标准，观察给戊巴比妥钠30分钟内各组动物发生睡眠的动物数。
阈下剂量的戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠发生率的影响
*与对照组相比(卡方检验)有显著性差异，P＜0.05。
由上表可见，样品各剂量组与对照组相比，动物体重均未见显著性差异。中高剂量组动物在阈下剂量戊巴比妥钠诱导下的入睡动物数与对照组相比明显增加。
(5)巴比妥钠睡眠潜伏期试验
取小鼠40只，随机分为四组，每组10只，按剂量设计给予样品，连续喂养30天，于第30天样品灌胃15分钟后，给各组动物250mg/kg.b.w的巴比妥钠腹腔注射，注射量为0.2ml/g.b.w，以小鼠翻正反射消失达一分钟以上作为入睡判 断标准，观察各组动物睡眠潜伏期的情况。
巴比妥钠对动物睡眠潜伏期的影响
*与对照组相比(卡方检验)有显著性差异，P＜0.05。
由上表可见，样品各剂量组与对照组相比，动物体重均未见显著性差异。样品0.6g/kg组动物睡眠潜伏期与对照组相比明显缩短。
试验结果表明缬草安神胶囊能明显缩短动物注射戊巴比妥钠后的入睡时间、延长睡眠时间，增加注射戊巴比妥钠阈下剂量后的入睡动物数，缩短注射巴比妥钠后的睡眠潜伏期，且无明显直接睡眠作用。服用前后体重没有明显变化。
大鼠急性经口毒性试验如下：采用最大耐受剂量法，将样品以20.0g/kg体重剂量对雌雄大鼠(180-220g)各10只经口灌胃染毒。称取样品配成0.5g/mL，按20mL/kg体重二次灌胃给予，间隔4h。染毒后，观察大鼠的一般状况、中毒症状和死亡情况，观察期限两周。试验结果：样品对雌雄小鼠的急性经口的最大耐受剂量均大于20.0g/kg体重。
小鼠急性经口毒性试验如下：采用最大耐受剂量法，将样品以20.0g/kg体重剂量对雌雄小鼠(18-22g)各10只经口灌胃染毒。称取样品配成0.5g/mL，按20mL/kg体重二次灌胃给予，间隔4h。染毒后，观察小鼠的一般状况、中毒症状和死亡情况，观察期限两周。试验结果：样品对雌雄小鼠的急性经口的最大耐受剂量均大于20.0g/kg体重。
小鼠骨髓细胞微核试验如下：将样品分别以2.5g/kg、5.0g/kg、10.0g/kg三个剂量组，用纯净水配置，另设阴性对照(蒸馏水)和阳性对照组(环磷酰胺60mg/kg体重)，每组10只小鼠(25-30g，雌雄各半)，采用间隔24小时给予样品，三个剂量组分别称取样品2.5、5.0和10.0g加水至20mL配成0.125、0.25、0.50g/mL，按20mL/kg体重，分别对各组动物灌胃。每日一次，连续2天。末次 给样品后6h处死动物，取其胸骨骨髓制片，甲醇固定，Giemsa染色。样品骨髓细胞微核试验结果为阴性。
精子畸形试验如下：设样品2.5g/kg、5.0g/kg、10.0g/kg体重三个剂量组，用纯净水配置，另设阴性对照(蒸馏水)和阳性对照组(丝裂霉素C 2.0mg/kg体重)，每组10只雄性小鼠(25-30g)。三个剂量组分别称取样品2.5、5.0和10.0g加水至20mL配成0.125、0.25、0.50g/mL，按20mL/kg体重，分别对各组动物灌胃。每日一次，连续5天。于首次给样后第35天，取二侧副睾剪碎，取滤液制片。镜检观察，每鼠计数1000个精子的畸形数。样品精子畸形试验结果阴性。
Ames试验如下：选用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98、TA100、TA102，采用平板掺入法，测试剂量为40μg/皿、200μg/皿、1000μg/皿、5000μg/皿。直接计数培养基上各菌株的回变菌落数。检测重复一次。样品Ames试验结果为阴性。
30天喂养试验如下：设低、中、高三个剂量组(0.5、1.0、2.0g/kg体重)，分别相当于人推荐量的25、50、100倍，分别称取供试样品5.0、10.0、20.0g加纯净水至100mL,配置成浓度为0.05、0.1和0.2g/mL的样品，按10mL/kg体重经口灌胃给予，连续30天。另设阴性对照(蒸馏水)，给予蒸馏水，自由饮食，连续喂养30天。SD大鼠100只(55-80g)，雌雄各半，随机分组，单笼饲养。连续观察30天，每周记录体重和进食量，并计算食物利用率，试验期末颈静脉取血进行血液学检查，断头取血进行血生化检查，对每只大鼠进行脏器大体观察，同时取肝、肾、脾、睾丸(卵巢)称重并计算脏体比，并取肝、肾、脾、胃、肠、睾丸(卵巢)进行病理组织学检查。结果：实验动物生长情况良好，血液学检查，生化学检查，主要脏体比及组织学检查结果与对照组相比，均无明显差异。
上述急性毒性试验、微核试验、精子畸形试验、Ames试验、30天喂养试验结果显示本产品安全无毒。
稳定性试验如下：将三批样品按市售包装经37～40℃温度和75％相对湿度条件下放置3个月，于0月、1月、2月、3月分别对三批样品进行全项目检测(包括感官指标、鉴别反应、总灰分、崩解时限、酸价、过氧化值、铅砷汞、六六六、滴滴涕、净含量负偏差、菌落总数、大肠菌群、霉菌、酵母菌、沙门氏菌、志贺氏菌、金黄色葡球菌、乙型溶血性)，检测结果均符合本产品质量标准(企业标准)的规定。
以上实施例用来解释本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种改善睡眠的缬草安神胶囊，其特征在于：其内容物由以下重量份的组分组成：缬草20-40、酸枣仁10-15、五味子4-8、黄芪10-15、当归4-6、生地5-10、麦冬4-6、丹参5-10、刺老鸦4-6、地花生4-6、香附5-10。
2.根据权利要求1所述的缬草安神胶囊，其特征在于：其内容物由以下重量份的组分组成：缬草30、酸枣仁12、五味子5、黄芪14、当归5、生地8、麦冬5、丹参7、刺老鸦5、地花生5、香附8。
3.根据权利要求1或2所述的缬草安神胶囊的制备方法，其特征是：制备步骤如下：
（1）回流提取：按上述重量配比取缬草，投入多功能提取罐中，加入8倍量70%乙醇，回流提取1.5小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加8倍量70%乙醇提取1.5小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐；
（2）乙醇回收：将回流提取液进行减压回收乙醇，并浓缩得浓缩液1；
（3）煎煮提取：按上述重量配比取酸枣仁、五味子、黄芪、当归、生地、麦冬、丹参、香附、刺老鸦、地花生，投入多功能提取罐中，加入7-9倍量水，加热至沸腾，保温1.5-2.5小时，过滤泵出药液；进行第二次提取，加7-9倍量水提取，沸腾保温1.5-2.5小时，过滤泵出药液，合并两次提取液入贮罐；
（4）浓缩：将煎煮提取液进行减压浓缩，得浓缩液2；
（5）喷雾干燥：将两种浓缩液合并，搅拌均匀，进行喷雾干燥得喷雾干燥粉；
（6）制粒：胶囊喷雾粉用90%乙醇湿法制粒；
（7）填充胶囊：按0.30g/粒的装量进行胶囊填充；
（8）包装：按规定的要求进行装瓶、压盖，即可。
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2014
- 2014-01-22 CN CN201410032482.9A patent/CN103893534A/zh active Pending
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