CN103893196B

CN103893196B - 异丙景糖酐的医药用途及其药物组合物

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Publication number: CN103893196B
Application number: CN201410130988.3A
Authority: CN
Inventors: 闫莹
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-04-02
Filing date: 2014-04-02
Publication date: 2015-07-22
Anticipated expiration: 2034-04-02
Also published as: CN103893196A

Abstract

本发明属于医药领域，涉及异丙景糖酐的医药用途及其药物组合物，具体涉及异丙景糖酐在制备治疗糖尿病引发的眼底病变的医药用途及包含异丙景糖酐的药物组合物。为了克服现有技术中糖尿病性眼底病变治疗过程中存在的治疗费用高，疗效不确切，复发率高的不足，本发明提供一种异丙景糖酐的医药用途及包含异丙景糖酐的药物组合物，异丙景糖酐和包含异丙景糖酐的药物组合物用于糖尿病眼底病变治疗时具有疗效确切，标本兼治，复发率低的优势，适合临床上用于糖尿病眼底病变特别是糖尿病视网膜病变的治疗。

Description

异丙景糖酐的医药用途及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域,涉及异丙景糖酐的医药用途及其药物组合物,具体涉及异丙景糖酐在制备治疗糖尿病引发的眼底病变的医药用途及包含异丙景糖酐的药物组合物。

背景技术

随着我国人民生活水平、营养水平的提高，生活方式的改变，人均寿命的延长，糖尿病发病率呈上升趋势。据统计，目前我国糖尿病患病率大约为6.09%，最小患者的年龄只有7岁。70%的糖尿病患者出现全身小血管和微血管病变，影响全身组织的供养，进而导致一系列严重的并发症。糖尿病也可以引起一系列眼部疾病，包括白内障、青光眼、眼球运动障碍等，其中最为严重的就是糖尿病视网膜病变，它可以严重影响视力的一种疾病，已经成为四大主要致盲疾病之一。糖尿病引起的失明者比一般人高10到25倍。据有关资料统计，糖尿病患病时间越长，患者出现视网膜病变的比率越大。据国内报道病程在5年以下者为38%-39%；病程5-10年者发病率50%-56.7%；10年以上者发病率增至70%-90%；平均患病率达50%-63%。

糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病的后果，由于糖尿病引起视网膜毛细血管壁损伤，加之血液呈高凝状态，易造成血栓和血淤，甚至血管破裂。目前，糖尿病引起的视网膜病变是导致视力缺损和失明的主要原因。该病发病早期患者没有任何感觉，如果定期检查眼底，医生可以看到您的眼底是否发生变化，这时是预防的最佳时机。中期会出现视网膜水肿，眼部可能出现新生血管并出血到玻璃体腔。此时会感到视物模糊、眼前有黑影飘动、视物变形等。晚期时，玻璃体出血严重、视网膜脱落，甚至失明。

目前临床上针对糖尿病引发的视网膜病变主要存在激光治疗以及药物治疗两种方式.其中视网膜激光治疗是治疗糖尿病视网膜病变的基本手段，可直接凝固封闭新生血管、微血管瘤和有荧光渗漏的毛细血管，激光治疗使部分视网膜组织被激光凝固，剩余的视网膜可以得到更丰富的血氧供应，阻断新生血管产生，从而阻止视网膜病变的发展。但该治疗手段对于糖尿病性视网膜病变仅能起到延缓作用,对于患者病情的治疗状况较差,且治疗费用高,患者难以承受。对于糖尿病患者进行药物治疗可以有效降低糖尿病性眼底病变的发生率,而药物治疗通常也能够对糖尿病眼底病变起到直接的治疗作用。西药无法有效治疗糖尿病眼病，且长期服用西药有较多副作用，中药在治疗方面疗效较好,目前已经有安雪颗粒剂、糖网汤、排液汤等多个中药制剂用于糖尿病眼底病变的治疗时对于糖尿病引起的玻璃体积血、黄斑水肿等症状具有一定得缓解作用,但仍存在治疗效果不甚满意,复发率高的缺陷。因此，医护患者对于糖尿病眼病的有效治疗药物仍存在很大的需求。本发明即从糖尿病眼病的发病机理和临床症状出发,提供一种对糖尿病眼底病变特别是糖尿病性视网膜病变能够标本兼治,复发率低的治疗药物。

异丙景糖酐，又名八宝素，是自景天科植物长药八宝中提取分离的一种糖酐类化合物，分子式为C₁₀H₁₆O₆，分子量为232.2328,微溶于水、乙醇、稀碱，极易溶于热水。室温下稳定。注射用异丙景糖酐为粉针剂，室温下稳定，对强光照射亦不敏感。中国医学科学院医药生物技术研究所曾于20世纪70年代对该药进行了药效学及毒性实验研究。以HepG2.2.15细胞为模型的体外药效学实验结果说明该药对HBsAg,HBeAg的分泌有一定的抑制作用，且有剂量反应关系。鸭子实验显示该药能显著降低血清中鸭乙型肝炎病毒DNA（DHBV-DNA）水平。小鼠实验证实：异丙景糖酐能增强腹腔巨噬细胞溶酶体酶的活性，增强肿瘤坏死因子（TNF-α）的活性。毒性实验结果提示：异丙景糖酐不对实验动物造成明显的毒性作用；不对实验动物造成明显的致畸、致突变作用。中国发明专利CN101485672B公开了异丙景糖酐在制备治疗人HBeAg阳性慢性乙型肝炎药物中的应用。现有技术中尚没有公开其在治疗糖尿病性眼底病变的报道。

发明内容

为了克服现有技术中糖尿病性眼底病变治疗过程中存在的治疗费用高,疗效不确切,复发率高的不足,本发明提供一种异丙景糖酐的医药用途及包含异丙景糖酐的药物组合物,该药物组合物用于糖尿病眼底病变治疗时存在疗效确切,标本兼治,复发率低的优势,适合临床上用于糖尿病眼底病变特别是糖尿病视网膜病变的治疗。

本发明的第一个目的在于提供异丙景糖酐的医药用途,即异丙景糖酐在制备用于治疗糖尿病性眼底病变药物中的用途。其中所述的糖尿病性眼底病变优选为糖尿病性视网膜病变。

本发明第二个目的在于提供一种包含异丙景糖酐的用于糖尿病性眼底病变治疗的药物组合物,其中所述的药物组合物包含如下活性成分:

1)异丙景糖酐；

2)灯盏花素。

其中所述药物组合物中异丙景糖酐和灯盏花素的重量比为1：0.1-10，更优选为1：5。异丙景糖酐和灯盏花素均为从天然药物中提取制备的中药单体，现有技术中通过中药提取手段以及合成手段获得该两种活性成分的方法均可以作为本发明活性成分的制备方法。

本发明通过药效学实验证实异丙景糖酐单药使用对于链尿佐菌素致大鼠糖尿病视网膜病变具有很好的治疗效果。与模型组比较，异丙景糖酐高、低剂量组以及阳性组均可降低EB值（P<0.05），明显降低E/P（P<0.01），并可恢复视网膜形态，异丙景糖酐高、低剂量组还可明显降低视网膜组织MDA值，升高其SOD值（P<0.01），而阳性组对SOD和MDA的影响不大。当异丙景糖酐与灯盏花素组成药物组合物用于链尿佐菌素致大鼠糖尿病视网膜病变治疗时，其治疗效果更为优异，两种药物在降低EB和E/P方面，以及在降低视网膜组织MDA值、升高其SOD值方面取得了显著的协同作用。

本发明还提供了一种治疗糖尿病性视网膜病变含有异丙景糖酐的药物制剂，它是由有效量的异丙景糖酐和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂，或者由有效量的异丙景糖酐、有效量的灯盏花素和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的制剂是口服制剂或眼用制剂。其中，眼用制剂优选为其滴眼液，口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂。

上述所述的含有异丙景糖酐的药物制剂中，每一制剂单位中异丙景糖酐的含量为1-50mg。

与现有技术相比，本发明具有如下突出的预料不到的技术效果：

1)本发明所述药物中异丙景糖酐和灯盏花素均为从天然中药中提取的活性成分，其不仅疗效确切，对于链尿佐菌素致大鼠糖尿病视网膜病变具有很好的治疗作用，而且使用过程中无任何毒副作用。

2)异丙景糖酐和灯盏花素联合使用时对于链尿佐菌素致大鼠糖尿病视网膜病变具有更好的治疗作用，两种药物在降低EB和E/P，以及在降低视网膜组织MDA值，升高其SOD值方面取得了显著的协同作用。

3)本发明所述的药物可以口服使用，也可以外用，极大地提高了患者的用药便宜性，提高了患者的用药依从性，巩固了药物的治疗效果。

具体实施方式

以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解为对本发明范围的任何限制。

（一）制剂实施例部分

实施例1复方片剂的制备

制备工艺：将异丙景糖酐和灯盏花素与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入适量的15%淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。

实施例2复方片剂的制备

制备工艺：除组分不同外，制备工艺同实施例1所述工艺。

实施例3复方分散片的制备

制备工艺：按处方量称取异丙景糖酐、灯盏花素，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例4复方片剂的制备

制备工艺：按实施例1所述工艺制备即得。

实施例5复方颗粒剂的制备

制备工艺：称取处方量的异丙景糖酐、灯盏花素、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例6复方颗粒剂的制备

制备工艺：称取处方量的异丙景糖酐、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例7含有异丙景糖酐的滴眼液

按照本领域已知的方法制备滴眼液，含有下述成分；

实施例8含有异丙景糖酐的滴眼液

按照本领域已知的方法制备滴眼液，含有下述成分；

异丙景糖酐 10mg

羟丙基甲基纤维素 0.3g

人工泪液 100ml

实施例9含有异丙景糖酐的滴眼液

按照本领域已知的方法制备滴眼液，含有下述成分；

异丙景糖酐 1mg

羟丙基甲基纤维素 0.3g

人工泪液 100ml

实施例10含有异丙景糖酐的滴眼液

按照本领域已知的方法制备滴眼液，含有下述成分；

（二）药效试验例部分

试验例1异丙景糖酐口服制剂对链尿佐菌素致大鼠糖尿病视网膜病变的作用

1动物分组及造模

SD大鼠150只，适应性饲养一周后，其中10只作为对照组正常喂养，其余大鼠禁食12h后，按50mg/kg左下腹腔内注射2％链脲佐菌素(STZ)溶液制备糖尿病模型。链脲佐菌素溶液于临用前以0.1mmol/L、pH4.5柠檬酸缓冲液配置。对照组注射等剂量的柠檬酸、柠檬酸钠缓冲液。注射72h后检测大鼠尾静脉非空腹血糖，血糖值≥16.7mmol/L定义为糖尿病大鼠。分组及给药：造模一周后开始计算病程并开始给药。取成模大鼠100只按体重、血糖水平随机分为5组：异丙景糖酐高、中和低剂量组，模型组(等量生理盐水)、阳性组。各组均按表1中剂量灌胃给药，每天1次，连续给药4周。每周测大鼠体重，以确定给药量。

2测定指标及测定方法

2.1伊文思兰示踪物定量测定视网膜血管渗漏量

每组取6只大鼠，麻醉后，将EB液按45mg/kg剂量经尾静脉缓慢注入，可观察到大鼠眼及全身皮肤瞬间变蓝，循环120分钟后，打开胸腔暴露心脏，止血钳夹持下腔静脉，将预热至37℃的心室灌注液行左心室灌注，同时剪开右心耳，灌注压120mmHg(约164cmH20)，灌注持续3分钟，以清除血管内的EB。灌注结束后，立即取出眼球，小心分离出视网膜，过夜晾干称重。将视网膜与150μL甲酰胺在70℃下孵育18小时，然后将萃取液移入离心管内，离心机在4℃，6000rpm/min下离心90min。取上清液100μL用酶标仪测其吸光度(A)值，分别测定620nm和740nm两种波长下的吸光光度值，取两值差即净吸光光度值作为样本的最终吸光度值。每一样本测量3次，间隔5秒，最后取其平均值，再根据EB标准溶液在甲酰胺中吸光度差值求得样本中EB浓度。用视网膜干重(mg)标准化EB(ng)含量，结果表示为：ng/mg。

2.2生化指标测定及视网膜形态观察

2.2.1样本采集

末次给药后各组大鼠禁食水12h，测定血糖值，然后乙醚麻醉，真空采血管心脏采血，分离血清；摘除大鼠眼球，左眼置于10％福尔马林溶液中固定用于视网膜微血管病理和形态学观察，右眼立即于冰浴条件下钝性分离视网膜，用于检测SOD活性、MDA含量。

2.2.2视网膜组织切片及观察

视网膜血管消化铺片观察：将取下的眼球置于10%的甲醛固定于中固定48h，去除眼前节呈桔瓣样将眼杯切成三块，分离出视网膜，流水冲洗24h，放入用0.1ml/L、pH7.8的Tris-HCl缓冲液溶解的3%胰蛋白酶溶液内，37℃恒温水浴80min，当视网膜组织蛋白溶解后，将视网膜移入水中，轻轻振动，直至剩下一层透明的视网膜血管网，移至载玻片上，自然干燥，PAS加苏木精染色。光学显微镜观察大鼠的视网膜毛细血管形态学变化，采用计算机图像分析仪定量分析，对每例视网膜消化标本的毛细血管，计数5个视野内的内皮细胞和周细胞，计算内皮细胞与周细胞的比值（E/P）。

3统计学分析

实验数据以mean±S.D.表示，采用SPSS软件，统计检验用成组t检验和单因素F检验，检验水平α=0.05。

4、试验结果及分析

异丙景糖酐口服制剂对大鼠糖尿病视网膜病变、黄斑水肿的影响见表1、表2。大鼠造模成功以后会使视网膜组织中SOD活力降低、MDA含量和E/P升高并且出现EB值升高、视网膜出现水肿出血等现象，模型组与正常组相比具有统计学差异。与模型组比较，异丙景糖酐高、低剂量组以及阳性组均可降低EB值（P<0.05），明显降低E/P（P<0.01），并可恢复视网膜形态，异丙景糖酐高、低剂量组还可明显降低视网膜组织MDA值，升高其SOD值（P<0.01），而阳性组对SOD和MDA的影响不大。

表1异丙景糖酐口服制剂对大鼠糖尿病视网膜病变的影响

与模型组比较,^*P＜0.05,^**P＜0.01；与阳性对照组相比,^#P＜0.05；^##P＜0.01

与灯盏花素组相比，^▲P＜0.05,^▲▲P＜0.01；与异丙景糖酐低组相比，^◆P＜0.05；与异丙景糖酐高组相比，^★P＜0.05；

表2异丙景糖酐口服制剂对糖尿病视网膜病变大鼠SOD、MDA和E/P的影响

组别	SOD(U.mg^-1)	MDA(nmol.mg^-1)	E/P
				正常组	9.86±0.89	3.98±0.63	2.61±0.32

模型组	4.96±0.76	6.04±0.71	5.72±0.56
				阳性对照组	6.21±0.91^*	5.49±0.58^*	4.61±0.50^*
灯盏花素组	5.06±0.62	5.89±0.67	5.43±0.43^*
				异丙景糖酐低组	6.35±0.76^*▲▲	5.32±0.62^*▲	4.35±0.42^*▲
异丙景糖酐高组	6.78±0.68^*#▲▲	5.03±0.48^*#▲▲	4.18±0.35^*#▲
				组合物A组	8.04±0.59^{**#▲▲◆★}	4.67±0.38^{**#▲▲◆★}	4.05±0.32^{*#▲▲◆★}
组合物B组	8.79±0.64^{**##▲▲◆★}	4.34±0.41^{**##▲▲◆★}	3.57±0.29^{**##▲▲◆★}
				组合物C组	9.25±0.77^{**##▲▲◆★}	4.07±0.33^{**##▲▲◆★}	3.11±0.27^{**##▲▲◆★}

与灯盏花素组相比，^▲P＜0.05,^▲▲P＜0.01；与异丙景糖酐低组相比，^◆P＜0.05；与异丙景糖酐高组相比，^★P＜0.05。

将上述实验例中异丙景糖酐口服制剂替换为异丙景糖酐眼用制剂（例如滴眼液），所述含有异丙景糖酐的眼用制剂仍能取得类似的实验效果，即模型组与正常组相比具有统计学差异。与模型组比较，异丙景糖酐高、低剂量组以及阳性组均可降低EB值（P<0.05），明显降低E/P（P<0.01），并可恢复视网膜形态，异丙景糖酐高、低剂量组还可明显降低视网膜组织MDA值，升高其SOD值（P<0.01），而阳性组对SOD和MDA的影响不大。

Claims

1. 异丙景糖酐在制备用于治疗糖尿病性眼底病变药物中的用途，其中包含异丙景糖酐的药物组合物中包括如下活性成分:1) 异丙景糖酐；和2) 灯盏花素；所述药物组合物中异丙景糖酐和灯盏花素的重量比为1 ：0.1-10。

2. 如权利要求1 所述的药物用途，其特征在于，所述的糖尿病性眼底病变为糖尿病性视网膜病变。

3. 如权利要求1 所述的药物用途，其特征在于，所述药物组合物中异丙景糖酐和灯盏花素的重量比为1 ：5。

4. 如权利要求1 所述的药物用途，其特征在于，包含异丙景糖酐的药物制剂为由有效量的异丙景糖酐、有效量的灯盏花素和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

5. 如权利要求4 所述的药物用途，其特征在于，所述包含异丙景糖酐的药物制剂为其口服制剂或眼用制剂。

6. 如权利要求5所述的药物用途，其特征在于，所述眼用制剂为其滴眼液，所述口服制剂为其胶囊剂、片剂或颗粒剂。

7. 如权利要求4所述的药物用途，其特征在于，每一制剂单位中异丙景糖酐的含量为1-50mg。