CN107260802A - 冠心丹参滴丸用于防治糖尿病并发症的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了冠心丹参滴丸用于防治糖尿病并发症的新用途。其所述糖尿病的并发症包括糖尿病心脏病变、糖尿病视网膜病变。冠心丹参滴丸对于糖尿病心脏病变、糖尿病视网膜病变等糖尿病并发症具有良好的预防和治疗效果，与二甲双胍比具有明显的优势和特点，可以作为治疗和预防糖尿病并发症的药物。

Description

冠心丹参滴丸用于防治糖尿病并发症的新用途
技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及冠心丹参滴丸用于防治糖尿病并发症的新用途。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢性内分泌疾病，是由于体内胰岛素绝对或相对不足所导致。目前其发病率及死亡率逐年上升，据WHO数据资料统计，全球已有糖尿病患者1.85亿左右，预测到2025 年全世界糖尿病患者数将达到3.33亿。在我国目前糖尿病患者已经达9240万人(占全球糖尿病人数的1/4)，处于糖尿病前期的人数已经达1.48亿。2014年英国《柳叶刀—糖尿病和内分泌杂志》中报道：由于遗传因素和目前西化的饮食习惯，使得中国人更易患2型糖尿病。该病已成为对人类健康危害极大的疾病。
较之高血糖，糖尿病并发症对人体的危害更大。糖尿病的慢性并发症可遍及全身各个重要器官，主要有糖尿病心脑血管病变、肾脏病变、视网膜病变、肝脏病变、神经病变等等。糖尿病的慢性并发症可遍及全身各个重要器官，发病机制极为复杂，高血糖引起的氧化应激是重要的共同机制；此外，直接或间接参与各种慢性并发症的发生、发展的有关因素还包括：胰岛素、性激素、生长激素、儿茶酚胺等多种激素水平异常；脂代谢异常、脂肪细胞的内分泌和旁分泌功能变化；炎症状态、血管内皮细胞功能紊乱、血液凝固及纤维蛋白溶解系统活性异常等。各种并发症可单独出现或以不同组合同时或先后出现。
其中心血管疾病是糖尿病患者主要的致死、致残原因，在欧美国家50％以上的2型糖尿病患者死于心血管疾病，在亚洲-太平洋地区约1/3的糖尿病患者死于心血管疾病，在我国调查显示3/5的糖尿病患者合并高血压及心脑血管病变。与非糖尿病人群相比，心血管病死亡率增加1.5-4.5倍，并且患糖尿病的人群中死于心血管事件的占 70％以上。而糖尿病视网膜病变是糖尿病最为常见和严重的微血管并发症，已成为四大主要致盲病因之一，其发病率随病程发展而增加。糖尿病病程<5年糖尿病视网膜病变的发生率为25％，10年后增至60％， 15年后可高达75％-80％，目前糖尿病患者每年大约有1.2％的人可能发展到失明。糖尿病视网膜病变可引起视网膜毛细血管渗漏、闭塞、黄斑水肿，严重者发生新生血管、视网膜脱落，最终导致失明。可见糖尿病并发症，特别是糖尿病心血管病变、糖尿病视网膜病变的防治形势十分严峻。
中药具有多途径、多靶点的作用效果，虽然其降糖程度和速度不如西药化合物，但其对糖尿病并发症的控制有其独特的优势，由于其重视整体调节，毒副作用小，因此得到临床医生的普遍认可。
冠心丹参滴丸是已经上市的中药复方制剂，目前在市场上已应用 8年，年均销售产值达1.8亿元。冠心丹参滴丸具有活血化瘀、理气止痛之功效，能增加冠脉血流量，减慢心率，降低心肌耗氧量，改善血液流变性，降低血脂，抑制血小板聚集，保护心肌细胞，抑制心肌组织超微结构改变。进一步机制研究发现冠心丹参方中主要的有效成分以丹酚酸A、B、三七皂苷R1、山奈酚(三七黄酮)等为代表的丹酚酸类、皂苷类、黄酮类等。在心肌缺血损伤中抗氧化作用较强的是丹酚酸B等丹酚酸类以及山奈酚等黄酮类成分，三七皂苷R1等则具有显著的抗炎作用。丹酚酸B通过PI3K/Akt信号通路发挥抗心肌细胞凋亡的作用。其中的活性成分山奈酚对氧化应激诱导的体内、体外心肌细胞凋亡均具有保护作用，通过抑制激活p53信号和ERK/MAPK 途径，发挥心肌保护作用。三七皂苷R1则可抑制LPS诱导产生TNF-α和IL-1β，其作用是通过抑制转录因子NF-κB活化，改善iNOS和 eNOS表达的失衡，减少心肌的炎症反应、抑制心肌细胞凋亡。研究结果阐释了冠心丹参方中具有血管活性的主要成分及作用机制。并提示冠心丹参滴丸的心肌保护作用可能是通过方中多个有效成分与疾病相关多个靶点的相互作用，相互调节的结果。
根据上述研究本课题组开展了冠心丹参滴丸在糖尿病心血管病变及糖尿病视网膜病变中的应用研究。
发明内容
本发明提供了冠心丹参滴丸用于防治糖尿病并发症的新用途。其所述糖尿病的并发症包括糖尿病心脏病变、糖尿病视网膜病变。
冠心丹参滴丸对于糖尿病心脏病变、糖尿病视网膜病变等糖尿病并发症具有良好的预防和治疗效果，与二甲双胍比具有明显的优势和特点，可以作为治疗和预防糖尿病并发症的药物。
冠心丹参滴丸有效剂量为：大鼠1.28g生药/kg‐0.32g生药/kg。高剂量相当于人临床用量1.2g成药/日·人。
具体实施方式
以下通过实验例来进一步阐述发明所述药物的有益效果，这些实验例包括了本发明对糖尿病并发症包括糖尿病心脏病变、糖尿病视网膜病变的治疗及预防作用。
实验例
一、冠心丹参滴丸对大鼠糖尿病心肌病变模型的影响
大鼠适应性饲养一周后，随机分成空白对照组(10只)与造模组。空白对照组大鼠饲以常规饲料,造模组大鼠饲以高脂高糖饲料(10％猪油、20％蔗糖、2％蛋黄粉、1％胆盐、67％常规饲料)。喂养六周后, 造模组大鼠禁食不禁水12h，一次性腹腔注射链脲菌素(STZ)50mg/kg；空白对照组仅注射等容积的生理盐水。三天后,以尾静脉取血测空腹血糖大于16.7mmol/L为造模成功。一周后血糖仍不低于此水平的40 只糖尿病大鼠被随机均分成给药试验组与模型对照组并开始给药。将造模成功的40只糖尿病大鼠随机分为四组：模型对照组每天灌胃给予蒸馏水10ml/kg，试药组每天灌胃冠心丹参滴丸1.28g/kg、0.64g/kg，阳性药组每天灌胃二甲双胍片150mg/kg混悬液；共给药12周，同时除空白对照组外其余动物继续喂饲高脂高糖饲料。末次给药后1h，大鼠腹腔注射水合氯醛300mg/kg麻醉，腹静脉采血，分离血清，检测血糖 (Glu)、总胆固醇(TC)、三酸甘油酯(TG)、白介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF-α)含量；剖开胸腔,迅速取出心脏,冰盐水冲洗,滤纸吸干,称量心脏重量,计算心脏质量指数(心重mg/体重g)；取心尖组织，固定，做病理检测；其余部位心肌组织液氮速冻，然后-80℃冰箱保存，用于检测其中丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD) 活性。结果见表1、表2、表3。
表1冠心丹参滴丸对糖尿病心肌病变模型大鼠血中Glu、TC、TG含量的影响
注：与模型组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(以下各表均同)
表2冠心丹参滴丸对糖尿病心肌病变模型大鼠血中IL-2、TNF-α含量的影响
表3冠心丹参滴丸糖尿病心肌病变模型大鼠心脏指数、心肌组织中MDA含量、SOD活性的影响
由表1、2、3结果可见，模型对照组动物血中Glu、TC、TG、IL-2、 TNF-α含量及心肌组织中MDA含量明显升高，SOD活性明显降低，与空白对照组比有明显差异，说明动物产生了明显的糖尿病心肌缺血病变；而冠心丹参滴丸组动物心脏指数明显低于模型对照组，说明心肌病变有改善；冠心丹参滴丸组动物血中TC、TG、IL-2、TNF-α含量及心肌组织中MDA含量明显低于模型组，SOD的活性明显高于模型组。病理结果显示，空白对照组动物心肌组织结构正常，无变性坏死和炎症细胞浸润；模型对照组动物心肌组织出现多处断裂，间质增宽，水肿，有多处变性坏死灶，心肌纤维间可见大量炎症细胞浸润；冠心丹参滴丸组与二甲双胍组动物心肌组织病理变化较模型对照组有不同程度减轻，尤其冠心丹参滴丸组作用效果最明显。
二、对大鼠糖尿病视网膜病变模型的影响
大鼠适应性饲养一周后，随机分成空白对照组(10只)与造模组。造模组禁食不禁水12h后,经腹腔一次注射链脲菌素(STZ)50mg/kg, 三天后以尾静脉取血测空腹血糖大于16.7mmol/L为造模成功,空白对照组注射等体积的生理盐水作为对照。一周后血糖仍不低于此水平的40只糖尿病大鼠被随机均分成给药试验组与模型对照组并开始给药。试验共分五组，给药组每天灌胃给药一次。空白对照组每天给予蒸馏水10ml/kg，模型对照组每天给予蒸馏水10ml/kg，盐酸二甲双胍组每天给予盐酸二甲双胍片混悬液，以盐酸二甲双胍计的给药剂量为150mg/kg,共给药8周。末次给药后1h，大鼠腹腔注射水合氯醛 300mg/kg麻醉，腹静脉采血，于血小板聚集仪上，检测血小板聚集百分率，结果见表4。末次给药后取眼球，做病理检查，结果见表5。
表4冠心丹参滴丸对糖尿病视网膜病变模型大鼠血小板聚集的影响
表4结果显示，模型对照组动物血小板聚集率明显增加，冠心丹参滴丸可明显降低血小板聚集率，即抑制血小板聚集，以高剂量组效果最好。
病理检测结果
空白对照组：眼球大体表面形态和切面结构正常；通过眼底镜能清楚辨别整体状态下的结膜、角膜、房水、玻璃体、视神经和视网膜等组成部分；眼球组织结构和细胞形态属于正常范围。
模型对照组：大多数动物眼球出现晶状体混浊、视网膜出血和巩膜硬化，无显著坏死和无肿块；病理变化突出表现为视网膜血循环障碍，脉络膜毛细血管内皮细胞和周细胞的数量减少；角膜、房水、晶状体、玻璃体、视网膜和视神经等组织均出现不同程度的损伤性病理变化。
盐酸二甲双胍组：动物眼球的造模病变明显减轻。
冠心丹参滴丸组：动物眼球的造模病变明显减轻，疗效好于二甲双胍组。
综上，正常组无病变；造模处理各组出现不同发病率，其中模型对照组发病率最高，冠心丹参滴丸高剂量组发病率最低。
表5冠心丹参滴丸对大鼠糖尿病视网膜病变模型的影响
从以上实验可见，冠心丹参滴丸对于糖尿病心脏病变、糖尿病视网膜病变等糖尿病并发症具有良好的预防和治疗效果，与二甲双胍比具有明显的优势和特点，可以作为治疗和预防糖尿病并发症的药物。

Claims (4)

1.冠心丹参滴丸用于防治糖尿病并发症的新用途。
2.根据权利要求1所述的冠心丹参滴丸用于防治糖尿病并发症的新用途，其特征在于所述糖尿病并发症包括糖尿病心脏病变、糖尿病视网膜病变。
3.根据权利要求1或2所述的新用途，其特征在于，所述冠心丹参滴丸用于防治糖尿病并发症时有效剂量为：大鼠1.28g生药/kg-0.64g生药/kg。
4.根据权利要求3所述的新用途，其特征在于，所述冠心丹参滴丸用于防治糖尿病并发症时有效剂量,其中高剂量相当于人临床用量1.2g成药/日·人。
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