CN1038810A - 3，3-二芳基丙稀酸酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过通式为(II)的化合物与通式为(III)的化合物缩合制备通式为(I)的3，3—二芳基丙烯酸酰胺的方法，如果生成通式为(IV)的中间体化合物，则将该中间体进一步脱水；下面通式中A，B和Q的定义如说明书所述，Z代表氢或卤素。

Description

本发明涉及通式如下的3，3-二芳基丙烯酸酰胺的新的制备方法，
Figure 88103469X_IMG8
式中
A代表
Figure 88103469X_IMG9
B代表
Figure 88103469X_IMG10
Q代表
Figure 88103469X_IMG11
其中R1代表C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，单或双（C1-4烷基）氨基，C3-4烯基，C3-4炔基，C3-4烯氧基，C3-4炔氧基或C3-6环烷基;
R2代表C1-4烷基或C1-4烷氧基或囟素;
R3代表氢或囟素;
R4代表氢或囟素或者C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R5代表氢，可任意取代有1个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、囟素、苯基或苯氧基的苯基，可任意取代有1个或多个囟素的C1-12烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基或C2-6炔基（该烯基或炔基还可取代有苯基或萘基或C5-8环烯基）;
-x-y-代表单键或-O-，-S（O）p-（其中p是0，1或2），-N＝N-，-CHR10-O-，-O-CHR10-，-CHR10-S（O）p-，-S（O）p-CHR10-，-CnH2n-（其中n是1至10的一个整数），-HC＝CH-或-C≡C-;
R6代表C1-4烷基，C3-7环烷基，苄基，C3-4烯基或C3-4炔基;
R7代表C1-4烷基;
R8代表氢或C1-4烷基或C1-4烷氧基;和
R9和R10各自代表氢或C1-4烷基;
通式Ⅰ的化合物具有杀菌活性，对于植物真菌，特别是葡萄生单轴霉（plasmopara    viticola）和致病疫霉（phytophthora    infestans）的防治尤其有用。在这一方面，特别好的通式Ⅰ化合物是A代表3，4-二甲氧基苯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，3-溴-4-甲氧基苯基，3-甲基-4-甲氧基苯基，3-乙基-4-甲氧基苯基，3-丙基-4-甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3-氨基-4-甲氧基苯基，3，5-二氯-4-氨基苯基或3-甲氧基-4-甲基苯基的那些化合物，其中A为3，4-二甲氧基苯基的化合物尤其好。Q最好为吗啉代。特别好的通式Ⅰ化合物是3-（4-氯苯基）-3-（3，4-二甲氧基苯基）丙烯酸酰吗啉。
通式Ⅰ化合物分别是以EP0120    321    A    I和EP    0219    756    A    I公布的欧洲专利的主题（申请号分别为84102012.6及86113835.2），但这些文件仅仅叙述了制备这些化合物的已有方法。而我们已经意外地发现通式Ⅰ化合物可以通过二苯酮与相应的乙酰胺反应（已知方法的改进），如果需要，接着脱水来制备。
因此，本发明提供了制备上述的通式Ⅰ化合物的方法，其特征是，通式为（Ⅱ）的化合物与通式为（Ⅲ）的化合物缩合，
式中A和B的定义如上，Z代表氢或囟素，特别是氯或溴，Q的定义如上;如果形成通式为（Ⅳ）的中间体化合物，
Figure 88103469X_IMG13
式中A、B和Q的定义如上，将此中间体化合物进一步脱水。
上述方法可用如下反应式表示：
Figure 88103469X_IMG14
在此反应式中，A、B、Q和Z的定义如上。如反应式所示，取决于反应条件和所用试剂，上述反应可以一步直接得到通式（Ⅰ）的最终产物或通过式（Ⅳ）的中间体两步完成。在后一种情形下，中间体经脱水得到通式（Ⅰ）的最经产物。
当Z代表氢时，该缩合反应可以在强碱存下进行。适宜的强碱包括碱性氢氧化物，碱性碳酸盐，叔丁醇钾和叔丁基锂。取决于所用的碱和反应进行的温度，通式（Ⅰ）的化合物有时经脱除水直接形成而不需要单独的脱水步骤（参见W.Chodkiewicz等，Bull.Soc.Chim.France，1959，1586-9）。
当Z代表囟素特别是溴时，该缩合反应适于在锌的存在下进行[参见N.L.Drake等J.Am.Chem.Soc.，70，677（1948）]。在此情形下，该反应通常需要分离通式（Ⅳ）的中间体，再单独进行脱水步骤。
该反应可以在惰性溶剂如甲苯、苯、乙醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮或二氯化乙烯的存在下进行。另一方法，也可以用一种过量的反应剂作溶剂。根据这些反应剂的反应活性，该缩合反应可以于从室温至反应混合物的回流温度之间任何温度进行。
如果生成通式（Ⅳ）的中间体化合物，脱水作用可在惰性溶剂中加热该化合物而开始，所说的惰性溶剂例如甲苯、苯等，可在任选的一种酸例如甲苯磺酸、硫酸、磷酸和盐酸存在下进行反应。另一方面，脱水作用可通过与适宜的酸例如上面所列举的酸反应而容易地完成。许多酸例如冰醋酸原则上可以用作溶剂。一些酸，例如甲酸同时具有酸和溶剂作用。
通式为（Ⅱ）和（Ⅲ）的化合物或者是已知化合物或者可通过已知方法由已知化合物制备。
本发明的方法通过下面的实施例进一步说明。
实施例1
3-（4-氯苯基）-3-（3，4-二甲氧基苯基）丙烯酸酰吗啉的制备
将6.92g（25mmol）4-氯-3′，4′-二甲氧基二苯酮，12.9g（100mmol）N-乙酰吗啉和11.2g（170mmol）粉碎的氢氧化钾（85%）充分混合并于室温下放置30分钟，并偶尔搅拌，然后，将所得粘性物加到激烈搅拌的100ml水和50ml甲苯的混合物中。干燥甲苯相并经装有50g硅胶的柱子分离，以95∶5，90∶10和80∶20的甲苯-丙酮混合物各150ml作洗脱剂。Rf值为0.37（甲苯/丙酮7∶3）的流分经旋转蒸发器蒸发，然后，用少量二异丙醚研制，得到0.8g标题化合物。
Rf值为0.52的流分经蒸发，得到3.4g（理论值的33.5%）3-（4-氯苯基）-3-（3，4-二甲氧基苯基）-3-羟基丙酰吗啉，m.p.150℃。在脱水步骤中，通过温热将该物质溶解于10ml冰醋酸中，加0.1ml浓硫酸，然后，回流此混合物5分钟。冷却至50℃之后，在搅拌下将此混合物加入100ml水中。最初分出的油状物进一步搅拌而固化。抽滤该物质，水洗并干燥。薄层色谱（TLC）表明最终产物基本上是纯的。
产量：2.9g（理论值的30%）
总产量：3.7g（理论值的38%），TLC纯。
实施例2
3-（4-氯苯基）-3-（3，4-二甲氧基苯基）丙烯酸酰吗啉的制备
将13.84g（50mmol）4-氯-3′，4′-二甲氧基二苯酮，7.75g（60mmol）N-乙酰吗啉，7.29g（65mmol）叔丁醇钾和75ml无水甲苯混合并在氮气保护下于80℃搅拌2小时。冷却该溶液，用100ml水提取，干燥并在旋转蒸发器中蒸发。所得11.5g粘性油状物与50ml二异丙醚一起在搅拌下加热。冷却并磨擦析出结晶。抽滤出结晶，以少量二异丙醚洗涤并干燥。
产量：9.25g（理论值的48%）
m.p.    122-148℃
TLC纯，Rf值为0.38（甲苯/丙酮7∶3）。
实施例3
3-（4-氯苯基）-3-（3，4-二甲氧基苯基）丙烯酸酰吗啉的制备
5.53g（20mmol）4-氯-3′，4′-二甲氧基二苯酮，3.23g（25mmol）N-乙酰吗啉，3.29g（50mmol）粉碎的氢氧化钾（85%）和30ml无水四氢呋喃在氮气保护和回流下搅拌5小时。冷却后，将所得液态糊状物加到充分搅拌的100ml水和50ml甲苯的混合物中。干燥甲苯相并经装有50g硅胶的柱子分离，以95∶5，90∶10和80∶20的甲苯-丙酮混合物各100ml洗脱。含Rf值为0.38（甲苯/丙酮7∶3）物质的流分在旋转蒸发器中蒸发。所得油状物与少量二异丙醚一起研制而固化。
m.p.122-145℃
产量：3.25g（理论值的42%）
实施例4
3-（4-氯苯基）-3-（3，4-二甲氧基苯基）丙烯酸酰吗啉的制备
将20.9g（76mmol）4-氯-3′，4′-二甲氧基二苯酮，32.7g（200mmol）氯乙酰吗啉，50ml甲苯和50ml苯一起混合成溶液。在回流和快速搅拌下，将10%此溶液加到16.3g（250mmol）新活化的锌（30筛目）和少许碘晶体中。然后，滴加入其余的溶液并回流所得混合物4小时。冷却此混合物，加150ml二氯化乙烯并滤出固体。将滤液加到200ml    10∶1冰和浓硫酸的混合物中并振荡，分出有机相，以50ml水洗，然后以30ml    2N氢氧化钠溶液洗，再以50ml水洗，最后以30ml饱和氯化钠溶液洗。而后，以硫酸镁干燥有机相并蒸发。残余物以30ml二异丙醚处理并急冷，抽滤出产物并以少量二异丙醚洗涤。
产量：22.0g（理论值的74.3%）
纯度：＞95%
NMR：与产物结构一致。

Claims (9)

1、制备通式(I)化合物的方法，
Figure 88103469X_IMG2
式中
A代表
Figure 88103469X_IMG3
B代表
Figure 88103469X_IMG4
Q代表
其中R1代表C1-4烷基，C1-4烷氧基、氨基，单或双(C1-4烷基)氨基，C3-4烯基、C3-4炔基、C3-4烯氧基，C3-4炔氧基或C3-4环烷基；
R2代表C1-4烷基或C1-4烷氧基或囟素；
R3代表氢或囟素；
R4代表氢或囟素或者C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R5代表氢，可任意取代有1个或多个C1-4烷基、C1-4烷氧基、囟素、苯基或苯氧基的苯基，可任意取代有1个或多个囟素的C1-12烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基或C2-6炔基(该烯基或炔基还可取代有苯基或者萘基或C5-8环烯基)。
-x-y-代表单键或-O-，-S(O)p-(其中p是0，1或2)，-N=N-，-CHR10-O-，-O-CHR10-，-CHR10-S(O)p-，-S(O)p-CHR10-，-CnH2n-(其中n是1至10的一个整数)，-HC=CH-或-C≡C-；
R6代表C1-4烷基，C1-4环烷基，苄基，C3-4烯基或C3-4炔基；
R7代表C1-4烷基；
R8代表氢或C1-4烷基或C1-4烷氧基；和
R9和R10各自代表氢或C1-4烷基；
该方法的特征是，通式为(Ⅱ)的化合物与通式为(Ⅲ)的化合物缩合，
Figure 88103469X_IMG6
式中A和B的定义如上，Z代表氢或囟素，Q的定义如上，
如果形成通式为(Ⅳ)的中间体化合物，
式中A、B和Q的定义如上，将该中间体化合物进一步脱水。
2、权利要求1的方法，通式中的Z是氢，该缩合反应在强碱存在下进行。
3、权利要求2的方法，其中的强碱选自碱性氢氧化物、碱性碳酸盐、叔丁醇钾和叔丁基锂。
4、权利要求1的方法，通式中的Z是囟素，该缩合反应在锌存在下进行。
5、权利要求1-4的任一方法，其中缩合反应在室温至反应混合物的回流温度下进行。
6、权利要求1-5的任一方法，其中通式为（Ⅳ）的中间体化合物在惰性溶剂中加热而脱水。
7、权利要求1-6的任一方法，其中通式为（Ⅳ）的中间体化合物与酸反应脱水。
8、权利要求1-7的任一方法，反应在溶剂存在下进行。
9、权利要求8的方法，其中的溶剂选自甲苯、苯、乙醚、二异丙醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮和二氯化乙烯。
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