CN103865046B - 一种马来酸酐改性乳酸-羟基乙酸共聚物的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种马来酸酐改性乳酸-羟基乙酸共聚物的合成工艺，包括如下步骤：马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物粗品的制备；粗品的纯化。本发明省略了开环聚合反应中丙交酯、乙交酯或乙丙交酯的制备和纯化精制步骤，降低了中间体的损失，使乳酸、羟基乙酸等主原料的利用率达到80-90%。利用马来酸酐作为改性剂，一方面利用分子含有环状酸酐结构，通过与丙交酯（乙交酯或乙丙交酯）开环聚合的方式形成一系列的齐聚物，另一方面马来酸酐分子中含有不饱双键，在高温条件、催化剂作用下，可以发生加成聚合反应，形成带有多个聚乳酸-羟基乙酸侧链的链状高分子聚合物。

Description

一种马来酸酐改性乳酸-羟基乙酸共聚物的合成工艺

技术领域

本发明具体涉及一种顺丁烯二酸酐改性乳酸-羟基乙酸共聚物的合成工艺。

背景技术

乳酸和羟基乙酸的共聚是缩合聚合反应，其合成路线主要有开环聚合和直接缩聚两种。开环聚合法是PLGA最传统的合成方法，根据其合成聚合物可分为无规共聚物(Ran-PLGA)和交替共聚物(Alt-PLGA)两种。无规PLGA共聚物是以丙交酯和乙交酯两种作为共聚单体，按不同投料比开环聚合，形成不同组成的PLGA聚合物，但由于乙交酯和丙交酯具有不同的竞聚率，很难严格控制Ran-PLGA的无规程度和组成重现性，特别是乙交酯投料比高时，由于其竞聚率高于丙交酯，易生成少量溶解性差的聚羟基乙酸(PGA)，难以得到组成均一的Ran-PLGA。PLGA的交替共聚物的合成是利用LA与GA反应合成乙丙交酯单体，然后再开环聚合，这样得到的Alt-PLGA结构规整，组成固定，降解性能稳定。

在现有的马来酸酐-乳酸共聚物的合成技术中，1、丙交酯的生成为：首先，乳酸边升温边减压，逐渐升温到140℃,减压到0.035MPa,保持温度在130-140℃,脱水1-2h，加入催化剂，在一定温度、压力下环化，制备丙交酯粗品。然后，蒸馏水洗涤、乙酸乙酯重结晶制备丙交酯粗品；2、马来酸酐-丙交酯共聚物的制备为：在100℃水浴中加热已制备好的丙交酯和马来酸酐的混合物，用减压回流的方法反应20h。在反应完成后，在反应物中加入四氢呋喃，逐滴滴入蒸馏水中，有黄色沉淀物出现，反复洗涤3次，纯化沉淀物即得到丙交酯与马来酸酐的共聚物。

但在上述的马来酸酐-乳酸共聚物的合成技术中，存在如下缺陷：1、马来酸酐只针对聚乳酸的改性。2、采用开环聚合的方法，工艺过程复杂，收率低，成本高。

现有技术中，还可以通过熔融缩聚直接法合成聚乳酸-羟基乙酸共聚物，具体操作为：乳酸、羟基乙酸按照配方比例加入到反应器中，在合适的温度、真空下脱水一定时间后，加入催化剂，保持一定温度和真空条件下，反应若干小时，得粗品，经洗涤、干燥，制得聚乳酸-羟基乙酸共聚物。

但此方法有以下两点不利因素：1、高分子量聚乳酸-羟基乙酸的合成中，当共聚物分子量达50000时，体系中的未反应基团应控制在千分之三以内，因此对可逆平衡共聚反应中的水分要求更低。2、反应体系的真空度一般是130Pa以内，操作费用高，不利于实现工业化生产。

发明内容

发明目的：本发明提供一种马来酸酐改性乳酸-羟基乙酸共聚物的合成工艺。

技术方案：一种马来酸酐改性乳酸-羟基乙酸共聚物的合成工艺，包括如下步骤：

1）、马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物粗品的制备：

将一定摩尔分数的乳酸、羟基乙酸加入到带有温度和搅拌装置的四口烧瓶中，其中，乳酸含量为50~99%，启动水循环真空泵和搅拌装置，减压至4000~6000Pa抽真空20~40min后，打开电热套加热，温度升至63~68℃时，烧瓶内出现沸腾，调节加热速率，维持沸腾脱水2~3h，得到脱水产物，停止加热，降温至80~90℃，打开氮气阀通入氮气10~20min后，关闭真空泵，加入复合催化剂和马来酸酐，启动搅拌装置使其混合均匀，关闭氮气阀、启动真空泵抽真空至400~500Pa，然后打开加热套加热至100℃，调节加热功率，使反应体系以1~2℃/min的速率缓慢升温，当温度升至175~185℃时，保温反应至10~15h得到马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物粗品；

2）、粗品的纯化：

将步骤1）中所得的聚合物粗品溶于四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中配制成10~15%的溶液，经过滤后，再用相同体积的甲醇沉淀并过滤，将沉淀物置于真空烘箱中50~60℃下干燥10~12h，得到纯净干燥的马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纯净物。

作为优化：所述步骤1）中得到的脱水产物包括乙交酯、丙交酯和乙丙交酯。

作为优化：所述步骤1）中加入的复合催化剂为：m_{复合催化剂}/m_{（乳酸+羟基乙酸）}=0.2%~0.5%。

作为优化：所述步骤1）中加入的马来酸酐为：m_{复合催化剂}/m_{（乳酸+羟基乙酸）}=2%~10%。

作为优化：所述步骤2）四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，四氢呋喃：N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:3~3:1。

有益效果：本发明省略了开环聚合反应中丙交酯、乙交酯或乙丙交酯的的制备和纯化精制步骤，降低了中间体的损失，使乳酸、羟基乙酸等主原料的利用率达到80~90%。

本发明采用马来酸酐作为改性剂，一方面利用分子含有环状酸酐结构，通过与丙交酯（乙交酯或乙丙交酯）开环聚合的方式形成一系列的齐聚物，另一方面马来酸酐分子中含有不饱双键，在高温条件、催化剂作用下，可以发生加成聚合反应，形成带有多个聚乳酸-羟基乙酸侧链的链状高分子聚合物。

本发明中采用马来酸酐作为改性剂，通过改变马来酸酐的用量（），调节共聚物的分子量大小和分子链的结构，从而制备出适合不同医用场合的生物可降解材料。

本发明中，通过调节乳酸、羟基乙酸的原料配比，合成亲水性差异、降解速率可调医用高分子材料。

附图说明

图1为本发明中马来酸酐用量对特性粘度的影响曲线图；

图2为本发明中马来酸酐用量对结晶度的影响曲线图；

图3为本发明中原料配比不同对降解速率的影响曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。

具体实施例1：

一种马来酸酐改性乳酸-羟基乙酸共聚物的合成工艺，包括如下步骤：

1）、马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物粗品的制备：

将一定摩尔分数（乳酸含量50%）的乳酸、羟基乙酸加入到带有温度和搅拌装置的四口烧瓶中，启动水循环真空泵和搅拌装置，减压至4000Pa抽真空20min后，打开电热套加热，但温度升至63℃时，烧瓶内出现沸腾，调节加热速率，使其维持沸腾脱水2h，得到乙交酯、丙交酯和乙丙交酯等的环化产物，停止加热，降温至80℃，打开氮气阀通入氮气10min后，关闭真空泵，加入（m_{复合催化剂}/m_{（乳酸+羟基乙酸）}=0.2%）复合催化剂和（m_{复合催化剂}/m_{（乳酸+羟基乙酸）}=2%）马来酸酐，启动搅拌装置使其混合均匀，关闭氮气阀、启动真空泵抽真空至400Pa，然后打开加热套加热至100℃，调节加热功率，使反应体系以1℃/min的速率缓慢升温，当温度升至175℃时，保温反应至10h得到马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物粗品。

2）、粗品的纯化：

将上述所得的聚合物粗品溶于四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺（四氢呋喃：N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:3）的混合溶液中配制成10%的溶液，经过滤后，再用相同体积的甲醇沉淀并过滤，将沉淀物置于真空烘箱中50℃下干燥10h，得到纯净干燥的马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纯净物。

具体实施例2：

一种马来酸酐改性乳酸-羟基乙酸共聚物的合成工艺，包括如下步骤：

1）、马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物粗品的制备：

将一定摩尔分数（乳酸含量99%）的乳酸、羟基乙酸加入到带有温度和搅拌装置的四口烧瓶中，启动水循环真空泵和搅拌装置，减压至6000Pa抽真空40min后，打开电热套加热，但温度升至68℃时，烧瓶内出现沸腾，调节加热速率，使其维持沸腾脱水3h，得到乙交酯、丙交酯和乙丙交酯等的环化产物，停止加热，降温至90℃，打开氮气阀通入氮气20min后，关闭真空泵，加入（m_{复合催化剂}/m_{（乳酸+羟基乙酸）}=0.5%）复合催化剂和（m_{复合催化剂}/m_{（乳酸+羟基乙酸）}=10%）马来酸酐，启动搅拌装置使其混合均匀，关闭氮气阀、启动真空泵抽真空至500Pa，然后打开加热套加热至100℃左右，调节加热功率，使反应体系以2℃/min的速率缓慢升温，当温度升至185℃时，保温反应至15h得到马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物粗品。

2）、粗品的纯化：

将上述所得的聚合物粗品溶于四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺（四氢呋喃：N,N-二甲基甲酰胺的体积比为3:1）的混合溶液中配制成15%的溶液，经过滤后，再用相同体积的甲醇沉淀并过滤，将沉淀物置于真空烘箱中60℃下干燥12h，得到纯净干燥的马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纯净物。

具体实施例3：

一种马来酸酐改性乳酸-羟基乙酸共聚物的合成工艺，包括如下步骤：

1）、马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物粗品的制备：

将一定摩尔分数（乳酸含量90%）的乳酸、羟基乙酸加入到带有温度和搅拌装置的四口烧瓶中，启动水循环真空泵和搅拌装置，减压至5000Pa抽真空30min后，打开电热套加热，但温度升至65℃时，烧瓶内出现沸腾，调节加热速率，使其维持沸腾脱水2.5h，得到乙交酯、丙交酯和乙丙交酯等的环化产物，停止加热，降温至85℃，打开氮气阀通入氮气15min后，关闭真空泵，加入（m_{复合催化剂}/m_{（乳酸+羟基乙酸）}=0.3%）复合催化剂和（m_{复合催化剂}/m_{（乳酸+羟基乙酸）}=8%）马来酸酐，启动搅拌装置使其混合均匀，关闭氮气阀、启动真空泵抽真空至450Pa，然后打开加热套加热至100℃，调节加热功率，使反应体系以1.5℃/min的速率缓慢升温，当温度升至180℃时，保温反应至13h得到马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物粗品。

2）、粗品的纯化：

将上述所得的聚合物粗品溶于四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺（四氢呋喃：N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1）的混合溶液中配制成13%的溶液，经过滤后，再用相同体积的甲醇沉淀并过滤，将沉淀物置于真空烘箱中55℃下干燥11h，得到纯净干燥的马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纯净物。

根据实验，对实施的效果说明如下：

（1）马来酸酐用量对特性粘度作用

如图1马来酸酐用量对特性粘度的影响曲线图所示，随着扩链剂用量的增加，共聚物特性粘度也明显增大；当扩链剂用量为4g时达到最大值。由于扩链剂分子结构对称，不产生诱导或共轭效应，空间位阻较大，不易均聚。因此扩链效果取决于大分子自由基与马来酸酐分子的接触几率大小。随着扩链剂用量的增加使得它与共聚物大分子碰撞的机会增加，导致接枝率上升。当扩链剂与大分子反应达到平衡时，继续增加扩链剂，体系中的活性基团并没有增加，变化趋势变缓。当扩链剂含量过多时，它与初级活性基团碰撞的频率增加会产生笼蔽效应及其它副反应，故引起接枝率下降。

因此可以通过调节马来酸酐的用量来合成不同特性粘度的共聚物。

（2）马来酸酐用量对结晶度的影响

如图2马来酸酐用量对结晶度的影响曲线图所示，随着扩链剂用量的增加，共聚物的结晶度呈现下降趋势；当扩链剂用量0~4g时下降趋势最大。由于扩链剂的加入使共聚物形成了接枝化产物，影响了分子链的规整程度，从而共聚物的结晶度快速减少。随着扩链剂含量的增加，可能导致分子量的减少，分子数目增加，从而结晶度降低缓慢。

（3）原料组成不同，对共聚物体外降解速率的影响，如下表1为乳酸与羟基乙酸实验用量：

表1乳酸与羟基乙酸实验用量

编号	乳酸摩尔数	乳酸质量（M乳酸=90）	羟基乙酸摩尔数	羟基乙酸质量（M羟基乙酸=76）
					1	0.99mol	89.1g	0.01	0.76g
2	0.9mol	81g	0.1mol	7.6g
					3	0.8mol	72g	0.2mol	15.2g
4	0.7mol	63g	0.3mol	22.8g
					5	0.6mol	54g	0.4mol	30.4g
6	0.5mol	45g	0.5mol	38.0g

由图3原料配比不同对降解速率的影响曲线图显示，共聚体中乙醇酸比例增加可加速其降解。由于乙醇酸亲水性较高，随着羟基乙酸含量的增加，共聚物的失重也呈现加快趋势。因此，乙醇酸的量是调整成品亲水性和药物释放速率的重要参数。

Claims (1)

1.一种马来酸酐改性乳酸-羟基乙酸共聚物的合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：

1)、马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物粗品的制备：

将一定摩尔分数的乳酸、羟基乙酸加入到带有温度和搅拌装置的四口烧瓶中，其中，乳酸含量为50～99％，启动水循环真空泵和搅拌装置，减压至4000～6000Pa抽真空20～40min后，打开电热套加热，温度升至63～68℃时，烧瓶内出现沸腾，调节加热，维持沸腾脱水2～3h，得到脱水产物，停止加热，降温至80～90℃，打开氮气阀通入氮气10～20min后，关闭真空泵，加入复合催化剂和马来酸酐，启动搅拌装置使其混合均匀，关闭氮气阀、启动真空泵抽真空至400～500Pa，然后打开加热套加热至100℃，调节加热功率，使反应体系以1～2℃/min的速率缓慢升温，当温度升至175～185℃时，保温反应至10～15h得到马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物粗品；

2)、粗品的纯化：

将步骤1)中所得的聚合物粗品溶于四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中配制成10～15％的溶液，经过滤后，再用相同体积的甲醇沉淀并过滤，将沉淀物置于真空烘箱中50～60℃下干燥10～12h，得到纯净干燥的马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纯净物；

所述步骤1)中得到的脱水产物包括乙交酯、丙交酯和乙丙交酯；

所述步骤1)中加入的复合催化剂为：m复合催化剂/m(乳酸+羟基乙酸)＝0.2％～0.5％；

所述步骤1)中加入的马来酸酐为：m马来酸酐/m(乳酸+羟基乙酸)＝2％～10％；

所述步骤2)四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，四氢呋喃：N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:3～3:1。