背景技术
蔗糖是丰富的可再生资源。工业生产蔗糖大多是用结晶法生产,其易由过饱和的水溶液中结晶出来,为无水的晶体,无色透明,在适当条件下,能生成很大的晶体。蔗糖结晶属于单斜晶系,颗粒大,不易压缩。即使将蔗糖直接粉碎,因其流动性差和结晶性吸附倾向大仍不易压缩制成片剂。为了使蔗糖易于直接压缩,适应药用片剂、食品片剂和保健品片剂中甜味剂的发展需求,国外进行了蔗糖晶型改性的研究。
利用蔗糖进行深加工得到的可压缩糖,对蔗糖进行了物理化学改性,不再具有晶形,成为无定形的粉末,从而克服了蔗糖在制片中作片剂(口含片、咀嚼片)赋形剂时流动性差和硬度大,易造成片剂裂片及片重不匀等一些弱点,同时又完全保留了蔗糖固有的甜度与色香味,符合现代食品添加剂和药品赋形剂的要求。因此,可压缩糖作为片剂的赋形剂较之于蔗糖应用更方便,可以不经过制软材、造粒等过程而直接用于压片,减少片剂生产的中间环节,是生产片剂的优良赋形剂和辅料,易制成优良的片剂。
可压缩糖的制备是设法将蔗糖与多糖物质(抗结晶剂)融合为一体,而不是简单的将蔗糖与多糖物质混合搅拌在一起。
例如,目前国外已有以下可压缩糖产品,其品牌及生产工艺为:
(1)Di-Pac:是通过浓缩含生理可接受添加剂的蔗糖溶液来生产,包括机械搅拌超饱和蔗糖溶液和固化操作等工艺过程,其原理是溶液中的晶体相互间团聚成膏状并固化,是一种利用晶体的块结原理来生产。
(2)Nutab:是通过压实蔗糖粉、转化糖和淀粉来生产。
(3)Alveosucre:是用湿的蔗糖粉和麦芽糊精通过造粒来获得。
M.C.Gohel(J Pharm Pharmaceut Scl 8(1):76-93,2005)提到直接可压缩辅料的七种制备方法:化学改性、物理改性、碾磨和/或筛分、结晶、喷雾干燥、造粒/块结和脱水。其中化学改性方法成本相对昂贵,产品需进行毒理检验,耗时;喷雾干燥可获得球形和均匀的颗粒,有好的流动性,但产品回用性差;只有物理改性相对简单和经济。
中国专利200610019625.8涉及一种生产可压缩糖的方法。该方法采用结晶法,将含有抗结晶剂的过热、过饱和蔗糖溶液与粉状可压缩糖晶种搅拌混合,经真空干燥后粉碎筛分,得到颗粒状可直接压缩糖产品。由于所述方法中物料经历完全充分真空干燥后粉碎,存在真空干燥后物料本身硬度较大,粉碎操作困难,理想粒度可压性糖收率较低的缺陷。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种制备颗粒状可直接压缩糖产品的制备方法,其工艺流程简单,颗粒流动性好,理想粒径的回收率高。
本发明的技术方案如下:
将含有抗结晶剂的过热、过饱和蔗糖液与粉状可压缩糖晶种搅拌混合,经真空干燥箱干燥后采用高速混合制粒机制粒,再经鼓风干燥箱进行干燥并筛分,得到颗粒状可压缩糖产品。
具体工艺步骤可以是:
(a)将用量为投料总干物重量15%~25%的水加入溶糖罐,投入蔗糖和抗结晶剂,加热搅拌溶解;抗结晶剂的用量为投料总干物质重量的0.1-0.3%;
(b)继续加热搅拌至溶液温度升至100℃~120℃,回流2分钟至溶液透明;
(c)将糖液倒入预先加入了重量为糖干重1~1.2倍的蔗糖晶种和重量为投料总干物质重量的 0.1%~0.3%助流剂的混合器内与晶种混合块结,混合搅拌15~30分钟;
(d) 混晶结束后,将物料进行真空干燥,干燥温度控制在80℃~100℃,真空度控制在-0.05MP以下,干燥时间为20~50分钟,物料水分控制在12.0%~16.0%,将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒,混合速度为500~700r/min,混合与切割时间为80s~120s,将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥,干燥温度为70℃~90℃,干燥时间为1.5~3小时;
(e)将干燥后的物料筛分出所需的可压缩产品。将干燥后的物料分别过40目筛(425μm)、100目筛(150μm)、200目筛(75μm),筛分粒径介于75μm至425μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围,不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。粒径分布控制:滞留在40目筛(425μm)上的粒子不超过3%,可通过100目筛(150μm)的粒子不超过75%,通过200目筛(75μm)的粒子不超过5%。
抗结晶剂可选自单糖、低聚糖、多聚糖和多羟基化合物中的一种或两种的混合物。
单糖可以为转化糖。
低聚糖可选自麦芽糖糊精和/或环状糊精。
多聚糖可以是淀粉。
多羟基化合物可以为山梨醇。
本发明可压缩糖的制备方法,合适的润滑剂/助流剂可选自如下化合物:滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、轻化植物油等。优选滑石粉、二氧化硅,润滑剂/助流剂的用量为投料总干物质重量的0.1%~0.3%,二氧化硅是极好的流动促进剂,可以极大地改善颗粒流动性,提高松密度,使制得的片剂硬度增加,崩解时限缩短,从而提高药物溶出速度。
本发明可压缩糖的制备方法,得到颗粒状可压缩糖中蔗糖含量为90%以上,表观密度可达0.6~0.8g/ml,水分小于1.0%甚至小于0.5%。且工艺流程易操作,克服了真空干燥粉碎方法因真空干燥后的物料硬度较大,直接粉碎不易操作的缺点。
本发明的方法一方面在于,在可压缩糖制备的工艺流程中,巧妙的借鉴了口服固体制剂常用的湿法制粒工艺。通过将已经初步真空干燥的物料,再用高速混合制粒机制粒、干燥、粉碎制得可压缩糖,克服了中国专利200610019625.8的真空干燥粉碎法因真空干燥后的物料硬度较大,直接粉碎不易操作的困难。并且,高速混合制粒机制成的颗粒质地均匀,干燥时间短,流态化造粒,成粒近似球形,流动性好。
本发明的方法另一方面在于,提供通过真空干燥后物料再用高速混合制粒机制粒、干燥、粉碎制得可压缩糖,与现有的方法相比,制备流程易操作,且克服了直接完全真空干燥后粉碎、筛分,理想粒度可压性糖收率较低的缺陷。
本发明的方法还在于加入助流剂二氧化硅,可以极大的改善颗粒流动性,提高松密度,使制得的片剂硬度增加,崩解时限缩短,从而提高药物溶出速度,提供一种有利于压缩的流动特性的可压缩糖。
本发明的产品经过高速混合制粒机制粒的颗粒湿度较大,需要经过鼓风干燥箱干燥,筛分出所需粒径的可压缩糖。
可压缩糖为生产片剂的辅料,主要作为甜味剂、矫味剂、填充剂、赋形剂、稀释剂等,与蔗糖一样胜过其他相似产品是最佳片剂的选择。
具体实施方式
在本发明的方法中,将含有抗结晶剂的过热、过饱和蔗糖液与粉状可压缩糖晶种搅拌混合,经真空干燥后采用高速混合制粒机制粒,再鼓风干燥箱干燥筛分,得到颗粒状可压缩糖产品。
具体工艺步骤可以是:
(a) 将用量为投料总干物重量15%~25%的水加入溶糖罐,投入蔗糖和抗结晶剂,加热搅拌溶解;
(b) 继续加热搅拌至溶液温度升至100℃~120℃,回流2分钟至溶液透明;
(c) 将糖液倒入预先加入了重量为糖干重1~1.2倍的蔗糖晶种和重量为投料总干物质重量的 0.1%~0.3%助流剂的混合器内与晶种混合块结,混合搅拌15~30分钟;
(d) 混晶结束后,将物料进行真空干燥,干燥温度控制在80℃~100℃,真空度控制在-0.05MP以下,干燥时间为20~50分钟,物料水分控制在12.0~16.0%,将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒,混合速度为500~700r/min,混合与切割时间为80s~120s,将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥,干燥温度为70℃~90℃,干燥时间为1.5~3小时;
(e) 将干燥后的物料筛分出所需的可压缩产品。
抗结晶剂可选自单糖、低聚糖、多聚糖和多羟基化合物,或为其中任何两者的混合物。
单糖可以为转化糖。
低聚糖可选自麦芽糖糊精和环状糊精,或为两者的混合物。
多聚糖可以是淀粉。
多羟基化合物可以为山梨醇。
下面结合具体实施例子对本发明做进一步说明。
实施例1
将157.0kg水加入溶糖罐,蒸汽加热至水温为80℃,加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精30.0kg,加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至112℃,回流约2分钟,此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种混合器内与晶种混合块结,混合20min。混晶结束后,将物料进行真空干燥。干燥温度为90℃,干燥时间为35分钟,将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒,速度为600r/min,混合与切割时间均为100s,将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥,干燥温度为80℃,干燥时间为1.8小时。干燥后按用户要求,筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围,不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布:滞留在40目筛(425μm)上的粒子约2.5%,可通过100目筛(150μm)的粒子约70%,通过200目筛(75μm)的粒子约4%。
混晶结束后,将物料进行真空干燥,干燥后水分为13.5%。
本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图1,市售的可压缩糖的纤维形态如图7,水分、休止角与卡式指数如表-1:
表-1 可压缩糖的水分、休止角与卡式指数
可压缩糖的充填性考察:
对粉体层进行振荡时,粉体层密度的变化可由振荡次数和体积的变化求得。这种充填速度可由川北方程: N/C= 1/ab + N/a进行分析,式中,N为振动次数;C为体积减少度,即 C=( V0-Vn ) /V0;Vn为轻敲n次后粉体的体积;a为最终体积减少度;b为充填速度常数。以 N/C 为纵坐标,以 N 为横坐标作图,得到直线斜率为 1/ a,截距为 1/ a b。可压缩糖充填性考察结果见表-2。
表-2 可压缩糖充填性的考察
a 与 b 值反映了粉末的流动性与充填性。a 值越小,流动性越好,说明可压性蔗糖的流动性较好,b 值越大粉体的充填性越好,r≤1,r值越接近1,表明理论计算值与实验测量值之间的吻合越好。
可压缩糖不同压力下的硬度考察:
压片前在物料中加入0.5%的硬脂酸镁作为润滑剂,选用10mm直径的冲模,在旋转压片机上分别调节不同的压片压力,片剂重量为350mg。可压缩糖片剂硬度考察结果见表-3。
表-3 不同压力下可压缩糖片剂硬度结果
结论:本实施例中没有加润滑剂二氧化硅,所得物料流动性较差,松密度较小,从而降低了片剂的可压性。
实施例2
将157.0kg水加入溶糖罐,蒸汽加热至水温为80℃,加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精15.0kg加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至111℃,回流约2分钟,此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种与2.0kg的二氧化硅的混合器内与晶种混合块结,混合20min。混晶结束后,将物料进行真空干燥。干燥温度为90℃,干燥时间为35分钟,将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒,速度为600r/min,混合与切割时间均为100s,将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥,干燥温度为80℃,干燥时间为1.8小时。干燥后按用户要求,筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围,不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布结果:滞留在40目筛(425μm)上的粒子约2.0%,可通过100目筛(150μm)的粒子约72%,通过200目筛(75μm)的粒子约3.5%。混晶结束后,将物料进行真空干燥,干燥后水分为14.0%。
本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图2,水分、休止角与卡式指数如表-4,充填性能、片剂硬度考察同实施例1结果分别见表-5、表-6。
表-4 可压缩糖的水分、休止角与卡式指数
表-5 可压缩糖充填性的考察
表-6 不同压力下可压缩糖片剂硬度结果
结论:本实施例在实施例1基础上加入润滑剂二氧化硅,流动性有所提高,但由于减少抗结晶剂麦芽糖糊精,降低了物料的填充性,从而影响片剂的可压性。
实施例3
将用量为100.0kg的水加入溶糖罐,蒸汽加热至水温为80℃,加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精30.0kg加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至111℃,回流约2分钟,此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种与2.0kg的二氧化硅的混合器内与晶种混合块结,混合20min。混晶结束后,将物料进行真空干燥。干燥温度为90℃,干燥时间为35分钟,将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒,速度为600r/min,混合与切割时间均为100s,将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥,干燥温度为80℃,干燥时间为1.8小时。干燥后按用户要求,筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围,不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布结果:滞留在40目筛(425μm)上的粒子约1.8%,可通过100目筛(150μm)的粒子约65%,通过200目筛(75μm)的粒子约4.5%。混晶结束后,将物料进行真空干燥,干燥后水分为12.8%。
本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图3,水分、休止角与卡式指数如表-7,充填性能、片剂硬度考察同实施例1结果分别见表-8、表-9。
表-7 可压缩糖的水分、休止角与卡式指数
表-8 可压缩糖充填性的考察
表-9 不同压力下可压缩糖片剂硬度结果
结论:本实施例在实施例2基础上增加抗结晶剂麦芽糖糊精的用量,同时较少溶剂水的用量,结果测得物料水分含量较低,使物料粒度降低,由于料粒越细,粒子间越容易吸附、结团,粘结性增大,导致休止角增大,使流动性指数下降;颗粒中水分对片剂的形成具有重要作用,完全干燥的颗粒弹性大,塑性小,难以压片,从而使片剂硬度降低。
实施例4
将用量为157kg的水加入溶糖罐,蒸汽加热至水温为80℃,加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精30.0kg,加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至111℃,回流约2分钟,此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种与2.0kg的二氧化硅的混合器内与晶种混合块结,混合20min。 混晶结束后,将物料进行真空干燥。干燥温度为90℃,干燥时间为35分钟,将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒,速度为600r/min,混合与切割时间均为100s,将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥,干燥温度为80℃,干燥时间为1.8小时。干燥后按用户要求,筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围,不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布结果:滞留在40目筛(425μm)上的粒子约3.0%,可通过100目筛(150μm)的粒子约71%,通过200目筛(75μm)的粒子约5%。混晶结束后,将物料进行真空干燥,干燥后水分为13.5%。
本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图4,水分、休止角与卡式指数如表-10,充填性能、片剂硬度考察同实施例1结果分别见表-11、表-12。
表-10 可压缩糖的水分、休止角与卡式指数
表-11 可压缩糖充填性的考察
表-12 不同压力下可压缩糖片剂硬度结果
结论:本实施例在实施例3基础上增加溶剂水的用量,测定结果显示流动性较好,提高了松密度,物料充填性较好,从而提高了可压性。
实施例5
将用量为157kg的水加入溶糖罐,蒸汽加热至水温为80℃,加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精30.0kg,加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至100℃,回流约2分钟,此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种与2.0kg的二氧化硅的混合器内与晶种混合块结,混合20min。 混晶结束后,将物料进行真空干燥。干燥温度为80℃,干燥时间为50分钟,将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒,速度为600r/min,混合与切割时间均为100s,将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥,干燥温度为70℃,干燥时间为3小时。干燥后按用户要求,筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围,不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布结果:滞留在40目筛(425μm)上的粒子约2.2%,可通过100目筛(150μm)的粒子约70%,通过200目筛(75μm)的粒子约3.5%。混晶结束后,将物料进行真空干燥,干燥后水分为16.0%。
本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图5,水分、休止角与卡式指数如表-13,充填性能、片剂硬度考察同实施例1结果分别见表-14、表-15。
表-13 可压缩糖的水分、休止角与卡式指数
表-14 可压缩糖充填性的考察
可压缩糖不同压力下硬度测定,压片前,在物料中加入0.5%的硬脂酸镁作为润滑剂,选用10mm直径的冲模,在旋转压片机上分别调节不同的压片压力,片剂重量为350mg。
表-15 不同压力下可压缩糖片剂硬度结果
结论:本实施例在实施例4基础上降低了回流温度和干燥温度,增加干燥时间,测定结果显示物料水分较高,卡式指数较低,降低了片剂的可压性。
实施例6
将用量为157kg的水加入溶糖罐,蒸汽加热至水温为80℃,加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精30.0kg,加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至120℃,回流约2分钟,此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种与2.0kg的二氧化硅的混合器内与晶种混合块结,混合20min。 混晶结束后,将物料进行真空干燥。干燥温度为100℃,干燥时间为20分钟,将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒,速度为600r/min,混合与切割时间均为100s,将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥,干燥温度为90℃,干燥时间为1.5小时。干燥后按用户要求,筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围,不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布结果:滞留在40目筛(425μm)上的粒子约1.5%,可通过100目筛(150μm)的粒子约66%,通过200目筛(75μm)的粒子约4.5%。混晶结束后,将物料进行真空干燥,干燥后水分为12.0%。
本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图6,水分、休止角与卡式指数如表-16,充填性能、片剂硬度考察同实施例1结果分别见表-17、表-18。
表-16 可压缩糖的水分、休止角与卡式指数
表-17 可压缩糖充填性的考察
可压缩糖不同压力下硬度测定,压片前,在物料中加入0.5%的硬脂酸镁作为润滑剂,选用10mm直径的冲模,在旋转压片机上分别调节不同的压片压力,片剂重量为350mg。
表-18 不同压力下可压缩糖片剂硬度结果
结论:本实施例在实施例5基础上升高回流温度和干燥温度,缩短了干燥时间,测定结果显示物料水分较低,导致物料细粉较多,卡式指数较低,从而降低了物料的填充性。
效果实验
按下面配方进行压片试验:
可压缩糖 198g;
硬脂酸镁 1g;
物料混合1分钟,按下列条件进行压片获得表面光滑、无缺损的片剂;
压片机:ZP-15旋转压片机(聊城万合工业制造有限公司);
转速:40r/min;
片剂直径:10mm。