CN103820583B - 一种颗粒状可压缩糖的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种颗粒状可压缩糖的制备方法，包括将抗结晶剂的过热、过饱和蔗糖液与粉状可压缩糖晶种搅拌混合，经真空干燥后采用高速混合制粒机制粒，再鼓风干燥筛分，得颗粒状可压缩糖产品。本发明方法制备的可压缩糖的质地均匀、流动性好、且收率高。

Description

一种颗粒状可压缩糖的制备方法

技术领域

本发明涉及一种颗粒状可压缩糖的制备方法。

背景技术

蔗糖是丰富的可再生资源。工业生产蔗糖大多是用结晶法生产，其易由过饱和的水溶液中结晶出来，为无水的晶体，无色透明，在适当条件下，能生成很大的晶体。蔗糖结晶属于单斜晶系，颗粒大，不易压缩。即使将蔗糖直接粉碎，因其流动性差和结晶性吸附倾向大仍不易压缩制成片剂。为了使蔗糖易于直接压缩，适应药用片剂、食品片剂和保健品片剂中甜味剂的发展需求，国外进行了蔗糖晶型改性的研究。

利用蔗糖进行深加工得到的可压缩糖，对蔗糖进行了物理化学改性，不再具有晶形，成为无定形的粉末，从而克服了蔗糖在制片中作片剂（口含片、咀嚼片）赋形剂时流动性差和硬度大，易造成片剂裂片及片重不匀等一些弱点，同时又完全保留了蔗糖固有的甜度与色香味，符合现代食品添加剂和药品赋形剂的要求。因此，可压缩糖作为片剂的赋形剂较之于蔗糖应用更方便，可以不经过制软材、造粒等过程而直接用于压片，减少片剂生产的中间环节，是生产片剂的优良赋形剂和辅料，易制成优良的片剂。

可压缩糖的制备是设法将蔗糖与多糖物质（抗结晶剂）融合为一体，而不是简单的将蔗糖与多糖物质混合搅拌在一起。

例如，目前国外已有以下可压缩糖产品，其品牌及生产工艺为：

（1）Di-Pac：是通过浓缩含生理可接受添加剂的蔗糖溶液来生产，包括机械搅拌超饱和蔗糖溶液和固化操作等工艺过程，其原理是溶液中的晶体相互间团聚成膏状并固化，是一种利用晶体的块结原理来生产。

（2）Nutab：是通过压实蔗糖粉、转化糖和淀粉来生产。

（3）Alveosucre：是用湿的蔗糖粉和麦芽糊精通过造粒来获得。

M.C.Gohel(JPharmPharmaceutScl8(1):76-93,2005)提到直接可压缩辅料的七种制备方法：化学改性、物理改性、碾磨和/或筛分、结晶、喷雾干燥、造粒/块结和脱水。其中化学改性方法成本相对昂贵，产品需进行毒理检验，耗时；喷雾干燥可获得球形和均匀的颗粒，有好的流动性，但产品回用性差；只有物理改性相对简单和经济。

中国专利200610019625.8涉及一种生产可压缩糖的方法。该方法采用结晶法，将含有抗结晶剂的过热、过饱和蔗糖溶液与粉状可压缩糖晶种搅拌混合，经真空干燥后粉碎筛分，得到颗粒状可直接压缩糖产品。由于所述方法中物料经历完全充分真空干燥后粉碎，存在真空干燥后物料本身硬度较大，粉碎操作困难，理想粒度可压性糖收率较低的缺陷。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备颗粒状可直接压缩糖产品的制备方法，其工艺流程简单，颗粒流动性好，理想粒径的回收率高。

本发明的技术方案如下：

将含有抗结晶剂的过热、过饱和蔗糖液与粉状可压缩糖晶种搅拌混合，经真空干燥箱干燥后采用高速混合制粒机制粒，再经鼓风干燥箱进行干燥并筛分，得到颗粒状可压缩糖产品。

具体工艺步骤可以是：

（a）将用量为投料总干物重量15%～25%的水加入溶糖罐，投入蔗糖和抗结晶剂，加热搅拌溶解；抗结晶剂的用量为投料总干物质重量的0.1-0.3%；

（b）继续加热搅拌至溶液温度升至100℃～120℃，回流2分钟至溶液透明；

（c）将糖液倒入预先加入了重量为糖干重1～1.2倍的蔗糖晶种和重量为投料总干物质重量的0.1%～0.3%助流剂的混合器内与晶种混合块结，混合搅拌15～30分钟；

（d）混晶结束后，将物料进行真空干燥，干燥温度控制在80℃～100℃，真空度控制在-0.05MP以下，干燥时间为20～50分钟，物料水分控制在12.0%～16.0%，将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒，混合速度为500～700r/min，混合与切割时间为80s～120s，将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥，干燥温度为70℃～90℃，干燥时间为1.5～3小时；

（e）将干燥后的物料筛分出所需的可压缩产品。将干燥后的物料分别过40目筛（425μm）、100目筛（150μm）、200目筛（75μm），筛分粒径介于75μm至425μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围，不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。粒径分布控制：滞留在40目筛（425μm）上的粒子不超过3%，可通过100目筛（150μm）的粒子不超过75%，通过200目筛（75μm）的粒子不超过5%。

抗结晶剂可选自单糖、低聚糖、多聚糖和多羟基化合物中的一种或两种的混合物。

单糖可以为转化糖。

低聚糖可选自麦芽糖糊精和/或环状糊精。

多聚糖可以是淀粉。

多羟基化合物可以为山梨醇。

本发明可压缩糖的制备方法，合适的润滑剂/助流剂可选自如下化合物：滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、轻化植物油等。优选滑石粉、二氧化硅，润滑剂/助流剂的用量为投料总干物质重量的0.1%～0.3%，二氧化硅是极好的流动促进剂，可以极大地改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，崩解时限缩短，从而提高药物溶出速度。

本发明可压缩糖的制备方法，得到颗粒状可压缩糖中蔗糖含量为90%以上，表观密度可达0.6～0.8g/ml,水分小于1.0%甚至小于0.5%。且工艺流程易操作，克服了真空干燥粉碎方法因真空干燥后的物料硬度较大，直接粉碎不易操作的缺点。

本发明的方法一方面在于，在可压缩糖制备的工艺流程中，巧妙的借鉴了口服固体制剂常用的湿法制粒工艺。通过将已经初步真空干燥的物料，再用高速混合制粒机制粒、干燥、粉碎制得可压缩糖，克服了中国专利200610019625.8的真空干燥粉碎法因真空干燥后的物料硬度较大，直接粉碎不易操作的困难。并且，高速混合制粒机制成的颗粒质地均匀，干燥时间短，流态化造粒，成粒近似球形，流动性好。

本发明的方法另一方面在于，提供通过真空干燥后物料再用高速混合制粒机制粒、干燥、粉碎制得可压缩糖，与现有的方法相比，制备流程易操作，且克服了直接完全真空干燥后粉碎、筛分，理想粒度可压性糖收率较低的缺陷。

本发明的方法还在于加入助流剂二氧化硅，可以极大的改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，崩解时限缩短，从而提高药物溶出速度，提供一种有利于压缩的流动特性的可压缩糖。

本发明的产品经过高速混合制粒机制粒的颗粒湿度较大，需要经过鼓风干燥箱干燥，筛分出所需粒径的可压缩糖。

可压缩糖为生产片剂的辅料，主要作为甜味剂、矫味剂、填充剂、赋形剂、稀释剂等，与蔗糖一样胜过其他相似产品是最佳片剂的选择。

附图说明

图1实施例1方法制备的可压缩糖的显微镜下形态；

图2实施例2方法制备的可压缩糖的显微镜下形态；

图3实施例3方法制备的可压缩糖的显微镜下形态；

图4实施例4方法制备的可压缩糖的显微镜下形态；

图5实施例5方法制备的可压缩糖的显微镜下形态；

图6实施例6方法制备的可压缩糖的显微镜下形态；

图7市售可压缩糖的显微镜下形态。

具体实施方式

在本发明的方法中，将含有抗结晶剂的过热、过饱和蔗糖液与粉状可压缩糖晶种搅拌混合，经真空干燥后采用高速混合制粒机制粒，再鼓风干燥箱干燥筛分，得到颗粒状可压缩糖产品。

具体工艺步骤可以是：

(a)将用量为投料总干物重量15%～25%的水加入溶糖罐，投入蔗糖和抗结晶剂，加热搅拌溶解；

(b)继续加热搅拌至溶液温度升至100℃～120℃，回流2分钟至溶液透明；

(c)将糖液倒入预先加入了重量为糖干重1～1.2倍的蔗糖晶种和重量为投料总干物质重量的0.1%～0.3%助流剂的混合器内与晶种混合块结，混合搅拌15～30分钟；

(d)混晶结束后，将物料进行真空干燥，干燥温度控制在80℃～100℃，真空度控制在-0.05MP以下，干燥时间为20～50分钟，物料水分控制在12.0～16.0%，将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒，混合速度为500～700r/min，混合与切割时间为80s～120s，将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥，干燥温度为70℃～90℃，干燥时间为1.5～3小时；

(e)将干燥后的物料筛分出所需的可压缩产品。

抗结晶剂可选自单糖、低聚糖、多聚糖和多羟基化合物，或为其中任何两者的混合物。

单糖可以为转化糖。

低聚糖可选自麦芽糖糊精和环状糊精，或为两者的混合物。

多聚糖可以是淀粉。

多羟基化合物可以为山梨醇。

下面结合具体实施例子对本发明做进一步说明。

实施例1

将157.0kg水加入溶糖罐，蒸汽加热至水温为80℃，加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精30.0kg，加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至112℃，回流约2分钟，此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种混合器内与晶种混合块结，混合20min。混晶结束后，将物料进行真空干燥。干燥温度为90℃，干燥时间为35分钟，将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒，速度为600r/min，混合与切割时间均为100s，将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥，干燥温度为80℃，干燥时间为1.8小时。干燥后按用户要求，筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围，不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布：滞留在40目筛（425μm）上的粒子约2.5%，可通过100目筛（150μm）的粒子约70%，通过200目筛（75μm）的粒子约4%。

混晶结束后，将物料进行真空干燥，干燥后水分为13.5%。

本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图1，市售的可压缩糖的纤维形态如图7，水分、休止角与卡式指数如表-1：

表-1可压缩糖的水分、休止角与卡式指数

可压缩糖的充填性考察：

对粉体层进行振荡时，粉体层密度的变化可由振荡次数和体积的变化求得。这种充填速度可由川北方程:N/C=1/ab+N/a进行分析，式中，N为振动次数；C为体积减少度，即C=(V0-Vn)/V0；Vn为轻敲n次后粉体的体积；a为最终体积减少度；b为充填速度常数。以N/C为纵坐标，以N为横坐标作图，得到直线斜率为1/a，截距为1/ab。可压缩糖充填性考察结果见表-2。

表-2可压缩糖充填性的考察

a与b值反映了粉末的流动性与充填性。a值越小，流动性越好，说明可压性蔗糖的流动性较好，b值越大粉体的充填性越好，r≤1，r值越接近1，表明理论计算值与实验测量值之间的吻合越好。

可压缩糖不同压力下的硬度考察：

压片前在物料中加入0.5%的硬脂酸镁作为润滑剂，选用10mm直径的冲模，在旋转压片机上分别调节不同的压片压力，片剂重量为350mg。可压缩糖片剂硬度考察结果见表-3。

表-3不同压力下可压缩糖片剂硬度结果

结论：本实施例中没有加润滑剂二氧化硅，所得物料流动性较差，松密度较小，从而降低了片剂的可压性。

实施例2

将157.0kg水加入溶糖罐，蒸汽加热至水温为80℃，加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精15.0kg加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至111℃，回流约2分钟，此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种与2.0kg的二氧化硅的混合器内与晶种混合块结，混合20min。混晶结束后，将物料进行真空干燥。干燥温度为90℃，干燥时间为35分钟，将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒，速度为600r/min，混合与切割时间均为100s，将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥，干燥温度为80℃，干燥时间为1.8小时。干燥后按用户要求，筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围，不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布结果：滞留在40目筛（425μm）上的粒子约2.0%，可通过100目筛（150μm）的粒子约72%，通过200目筛（75μm）的粒子约3.5%。混晶结束后，将物料进行真空干燥，干燥后水分为14.0%。

本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图2，水分、休止角与卡式指数如表-4，充填性能、片剂硬度考察同实施例1结果分别见表-5、表-6。

表-4可压缩糖的水分、休止角与卡式指数

表-5可压缩糖充填性的考察

表-6不同压力下可压缩糖片剂硬度结果

结论：本实施例在实施例1基础上加入润滑剂二氧化硅，流动性有所提高，但由于减少抗结晶剂麦芽糖糊精，降低了物料的填充性，从而影响片剂的可压性。

实施例3

将用量为100.0kg的水加入溶糖罐，蒸汽加热至水温为80℃，加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精30.0kg加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至111℃，回流约2分钟，此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种与2.0kg的二氧化硅的混合器内与晶种混合块结，混合20min。混晶结束后，将物料进行真空干燥。干燥温度为90℃，干燥时间为35分钟，将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒，速度为600r/min，混合与切割时间均为100s，将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥，干燥温度为80℃，干燥时间为1.8小时。干燥后按用户要求，筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围，不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布结果：滞留在40目筛（425μm）上的粒子约1.8%，可通过100目筛（150μm）的粒子约65%，通过200目筛（75μm）的粒子约4.5%。混晶结束后，将物料进行真空干燥，干燥后水分为12.8%。

本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图3，水分、休止角与卡式指数如表-7，充填性能、片剂硬度考察同实施例1结果分别见表-8、表-9。

表-7可压缩糖的水分、休止角与卡式指数

表-8可压缩糖充填性的考察

表-9不同压力下可压缩糖片剂硬度结果

结论：本实施例在实施例2基础上增加抗结晶剂麦芽糖糊精的用量，同时较少溶剂水的用量，结果测得物料水分含量较低，使物料粒度降低，由于料粒越细，粒子间越容易吸附、结团，粘结性增大，导致休止角增大，使流动性指数下降；颗粒中水分对片剂的形成具有重要作用，完全干燥的颗粒弹性大，塑性小，难以压片，从而使片剂硬度降低。

实施例4

将用量为157kg的水加入溶糖罐，蒸汽加热至水温为80℃，加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精30.0kg，加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至111℃，回流约2分钟，此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种与2.0kg的二氧化硅的混合器内与晶种混合块结，混合20min。混晶结束后，将物料进行真空干燥。干燥温度为90℃，干燥时间为35分钟，将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒，速度为600r/min，混合与切割时间均为100s，将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥，干燥温度为80℃，干燥时间为1.8小时。干燥后按用户要求，筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围，不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布结果：滞留在40目筛（425μm）上的粒子约3.0%，可通过100目筛（150μm）的粒子约71%，通过200目筛（75μm）的粒子约5%。混晶结束后，将物料进行真空干燥，干燥后水分为13.5%。

本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图4，水分、休止角与卡式指数如表-10，充填性能、片剂硬度考察同实施例1结果分别见表-11、表-12。

表-10可压缩糖的水分、休止角与卡式指数

表-11可压缩糖充填性的考察

表-12不同压力下可压缩糖片剂硬度结果

结论：本实施例在实施例3基础上增加溶剂水的用量，测定结果显示流动性较好，提高了松密度，物料充填性较好，从而提高了可压性。

实施例5

将用量为157kg的水加入溶糖罐，蒸汽加热至水温为80℃，加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精30.0kg，加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至100℃，回流约2分钟，此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种与2.0kg的二氧化硅的混合器内与晶种混合块结，混合20min。混晶结束后，将物料进行真空干燥。干燥温度为80℃，干燥时间为50分钟，将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒，速度为600r/min，混合与切割时间均为100s，将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥，干燥温度为70℃，干燥时间为3小时。干燥后按用户要求，筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围，不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布结果：滞留在40目筛（425μm）上的粒子约2.2%，可通过100目筛（150μm）的粒子约70%，通过200目筛（75μm）的粒子约3.5%。混晶结束后，将物料进行真空干燥，干燥后水分为16.0%。

本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图5，水分、休止角与卡式指数如表-13，充填性能、片剂硬度考察同实施例1结果分别见表-14、表-15。

表-13可压缩糖的水分、休止角与卡式指数

表-14可压缩糖充填性的考察

可压缩糖不同压力下硬度测定，压片前，在物料中加入0.5%的硬脂酸镁作为润滑剂，选用10mm直径的冲模，在旋转压片机上分别调节不同的压片压力，片剂重量为350mg。

表-15不同压力下可压缩糖片剂硬度结果

结论：本实施例在实施例4基础上降低了回流温度和干燥温度，增加干燥时间，测定结果显示物料水分较高，卡式指数较低，降低了片剂的可压性。

实施例6

将用量为157kg的水加入溶糖罐，蒸汽加热至水温为80℃，加入蔗糖470.0kg和抗结晶剂麦芽糖糊精30.0kg，加热搅拌溶解。继续加热搅拌至溶液温度升至120℃，回流约2分钟，此时溶液由混浊变为透明。将糖液倒入预先加入了重量为500.0kg的蔗糖晶种与2.0kg的二氧化硅的混合器内与晶种混合块结，混合20min。混晶结束后，将物料进行真空干燥。干燥温度为100℃，干燥时间为20分钟，将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒，速度为600r/min，混合与切割时间均为100s，将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥，干燥温度为90℃，干燥时间为1.5小时。干燥后按用户要求，筛分粒径介于425μm和75μm的可压缩糖产品作为所需的可压缩产品粒度范围，不符合粒度范围的细粉作晶种循环使用。测定粒径分布结果：滞留在40目筛（425μm）上的粒子约1.5%，可通过100目筛（150μm）的粒子约66%，通过200目筛（75μm）的粒子约4.5%。混晶结束后，将物料进行真空干燥，干燥后水分为12.0%。

本方法制备的可压缩糖的显微镜下形态如图6，水分、休止角与卡式指数如表-16，充填性能、片剂硬度考察同实施例1结果分别见表-17、表-18。

表-16可压缩糖的水分、休止角与卡式指数

表-17可压缩糖充填性的考察

可压缩糖不同压力下硬度测定，压片前，在物料中加入0.5%的硬脂酸镁作为润滑剂，选用10mm直径的冲模，在旋转压片机上分别调节不同的压片压力，片剂重量为350mg。

表-18不同压力下可压缩糖片剂硬度结果

结论：本实施例在实施例5基础上升高回流温度和干燥温度，缩短了干燥时间，测定结果显示物料水分较低，导致物料细粉较多，卡式指数较低，从而降低了物料的填充性。

效果实验

按下面配方进行压片试验：

可压缩糖198g；

硬脂酸镁1g；

物料混合1分钟，按下列条件进行压片获得表面光滑、无缺损的片剂；

压片机：ZP-15旋转压片机（聊城万合工业制造有限公司）；

转速：40r/min；

片剂直径：10mm。

Claims (8)

1.一种颗粒状可压缩糖的制备方法，其特征在于，具体的制备步骤如下：

（a）将用量为投料总干物重量15%～25%的水加入溶糖罐，投入蔗糖和投料总干物重量0.1-0.3%的抗结晶剂，加热搅拌溶解；

（b）继续加热搅拌至溶液温度升至100℃～120℃，回流2分钟至溶液透明；

（c）将糖液倒入预先加入了重量为糖干重1～1.2倍的蔗糖晶种和重量为投料总干物质重量的0.1%～0.3%助流剂的混合器内与晶种混合块结，混合搅拌15～30分钟；

（d）混晶结束后，将物料进行真空干燥，干燥温度控制在80℃～100℃，真空度控制在-0.05MP以下，干燥时间为20～50分钟，物料水分控制在12.0%～16.0%，将干燥后的物料采用高速混合制粒机制粒，混合速度为500～700r/min，混合与切割时间为80s～120s，将制粒后的颗粒在鼓风干燥箱中进行干燥，干燥温度为70℃～90℃，干燥时间为1.5～3小时；

（e）将干燥后的物料筛分出所需的可压缩产品；

粒径分布控制如下：滞留在40目筛上的粒子不超过3%，可通过100目筛的粒子不超过75%，通过200目筛的粒子不超过5%。

2.根据权利要求1所述的颗粒状可压缩糖的制备方法，其特征在于，所述的抗结晶剂为单糖、低聚糖、多聚糖和多羟基化合物中的一种或两种的混合物。

3.根据权利要求2所述的颗粒状可压缩糖的制备方法，其特征在于，所述的单糖为转化糖。

4.根据权利要求2所述的颗粒状可压缩糖的制备方法，其特征在于，所述的低聚糖为麦芽糖糊精和/或环状糊精。

5.根据权利要求2所述的颗粒状可压缩糖的制备方法，其特征在于，所述的多聚糖为淀粉。

6.根据权利要求2所述的颗粒状可压缩糖的制备方法，其特征在于，所述的多羟基化合物为山梨醇。

7.根据权利要求1所述的颗粒状可压缩糖的制备方法，其特征在于，所述助流剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、轻化植物油中的一种。

8.根据权利要求7所述的颗粒状可压缩糖的制备方法，其特征在于，所述的助流剂为滑石粉或二氧化硅。