CN101217941B - 用于制备包含木糖醇结晶颗粒和其它多元醇的粉末的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备包含木糖醇结晶颗粒和其它多元醇的粉末的方法,该多元醇包含木糖醇糖浆和其它多元醇的混合物,其干物质含量等于或大于95wt%,相对于干物质,木糖醇含量为85至97.5wt%,其它多元醇含量为至少15至2.5wt%,其中该创造性方法在于,在包含基于木糖醇的颗粒的敞开式旋转容器中通过同时分散木糖醇和其它多元醇的糖浆和包含木糖醇的种子得到所述混合物,在容纳于所述容器中的含木糖醇的种子的表面上混合木糖醇和其它多元醇的糖浆和包含木糖醇的种子,从该容器内移除所述基于木糖醇的颗粒和其它多元醇,且使包含于所述颗粒中的该木糖醇和其它多元醇结晶,其中所述容器中基于木糖醇的颗粒和其它多元醇通过该容器的转动是可移动的。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于连续制备包含木糖醇和其它以较低比例存在的多元醇的结晶颗粒的粉末的方法。
背景技术
术语“其它多元醇”在本发明的意义上是指多元醇,优选自苏糖醇、赤藓醇、阿拉伯醇、核醣醇、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、乳糖醇、氢化异麦芽酮糖、甘油和氢化淀粉水解产物,单独或组合使用。
更优选地,所述其它多元醇选自山梨醇、麦芽糖醇、甘露醇和氢化异麦芽酮糖,单独或混合使用。
术语“较低比例”在本发明的意义上是指所述其它多元醇在包含木糖醇结晶颗粒的粉末中的含量为多元醇总量的2.5至15wt%,优选为5至10wt%。
木糖醇是含有5个碳原子的多元醇,得自于木糖氢化。其在药物制剂和食品工业中用作糖替代物和/或载体物质,特别是用于吸吮或咀嚼的片剂形式中。
已经了解如何制备结晶化木糖醇,例如通过促使糖浆中的所述木糖醇结晶,所述糖浆足够富含这种产品并充分纯化。由此得到具有相对均匀粒径的四面体形式的单晶体。
然而,不管实施何种制备方法,纯的木糖醇具有非常差的压缩性能。
为了改善这些特性,现有技术建议制备木糖醇含量大于90wt%的木糖醇粉末,多元醇总量的余量由其它多元醇例如山梨醇提供。
专利EP 528604建议,进行木糖醇和山梨醇的共结晶,山梨醇和木糖醇之比为50/50至97/3,优选为65/35至95/5。
除了这些共结晶物结合了大于50%的山梨醇(在这种情况下,木糖醇作 为该混合物的少数成分)的事实,该混合物无论如何不具有杰出的压缩性能。
专利DE 19845339也建议大于90wt%的木糖醇和山梨醇的共雾化,或通过在流化床里制粒所述混合物。
结果显示由喷雾制粒的纯木糖醇不适于在不加其他添加剂的情况下直接转入片剂中。在20KN的压力下,对于制得的片剂,大约60N的片剂硬度太低且磨损太高。
对于所述领域的专家来说,实际上,当木糖醇与含量为例如2wt%的羧甲基纤维素(CMC)制粒时,所述硬度可以仅在实践中实现。
国际专利申请WO 92/10168也描述了用于制备可直接压缩的木糖醇颗粒的方法,所述木糖醇颗粒由湿法制粒的通过使用粘合剂精磨的木糖醇组成,所述粘合剂可以是羧甲基纤维素钠盐溶液、聚糊精溶液或氢化麦芽糖浆。最终的干燥步骤是必须的。由此得到包含0.1至5%粘合剂的颗粒。
然而,包含于所述片剂中的CMC对感官特性有着不利影响。
专利FR 2336123也建议由木糖醇和多元醇的干混合物制备咀嚼片,所述木糖醇的量占所述片剂重量的10至80wt%,所述多元醇的量占所述片剂重量的80至10wt%。所述多元醇可以是山梨醇、甘露醇、或这些物质的混合物。
该专利申请的说明书显示,所述多元醇相对于所述木糖醇占至少50wt%。因此,后者不能被认为是要压缩的粉末的主要成分。在这些条件下,不可能最佳地受益于木糖醇特有的所有优点。
通过使用山梨醇糖浆,在剧烈搅拌下使具有非常精细的粒径的结晶化木糖醇粉末凝聚,专利EP 329977提供可被用于直接压片的粘合剂和稀释剂,所述粘合剂和稀释剂的颗粒粒径为0.1至1mm且包括94至98wt%的木糖醇、1至5wt%的山梨醇、0至2wt%的其他多元醇,以及少于1wt%的水。
该粘合剂和稀释剂的拍实产品的体积密度为0.7至0.8g/ml。
预先研磨木糖醇以得到精细的粒径,使用低含固量的山梨醇糖浆的凝聚,以及该粉末的最终干燥步骤没有给予该方法所有期望的简易并构成额外操作,其增加了执行成本。
发明内容
因此,本发明的一个特别的目的是提供一种用于制备包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的粉末的方法,该方法对上述缺点较不敏感,且该方法可以有效得到一种具有合乎要求的性质的包含木糖醇结晶颗粒的粉末。
本发明提供一种用于制备含有木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的粉末的方法,该方法不需要很高浓度的木糖醇或在制粒/结晶步骤过程中试图精确测量或控制温度的任何努力。
此外,本发明方法不包括糖膏的形成,也不包括剪应力或揉合力的应用,取而代之的是简单地依赖于结晶作用的共存包衣、凝聚和诱导,而允许所述木糖醇和其它多元醇的凝聚混合物在低于木糖醇熔点的温度下熟化,以形成固体颗粒。
本发明提供一种用于制备包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的粉末的方法,该方法包括连续混合木糖醇和其它多元醇的糖浆,所述糖浆的固体含量至少为95wt%,基于固体含量,所述糖浆的木糖醇含量为85至97.5wt%,其它多元醇的含量为至少15至2.5wt%,所述混合通过在包含基于木糖醇的颗粒的敞开式旋转容器中同时分散木糖醇和其它多元醇的糖浆和包含木糖醇的晶种而进行,木糖醇和其它多元醇的糖浆和包含木糖醇的晶种在容纳于所述容器中的基于木糖醇的颗粒的表面与其混合,所述基于木糖醇和基于其它多元醇的颗粒从该容器内回收,且使包含于所述颗粒中的该木糖醇和其它多元醇结晶,所述容器中基于木糖醇和基于其它多元醇的颗粒通过该容器的转动保持运动。
在执行本发明方法的过程中,所述木糖醇和其它多元醇的糖浆优选以细分形式引入所述容器中,例如以滴或小球、射流或射流组形式。
根据上述方法的一种优选的实施方式,使固体含量为至少95wt%的木糖醇和其它多元醇的糖浆的温度至少为80℃,且使其在具有包含木糖醇的晶种的容器中连续混合,晶种/糖浆的比例、旋转轴的尺寸、方向以及容器的转速是这样选择的,以至于从容器中回收的产品呈现直径为约100至10000μm的颗粒形式。
本发明方法可以在一种装置中进行,所述装置包括敞开式旋转容器, 和可以水平倾斜的旋转轴,通向位于容器内部区域的供给装置,所述装置部分填充于该量上,以及在那里分散一部分木糖醇和其它多元醇的糖浆的分散装置,所述糖浆优选以上述形式细分,和一些包含木糖醇的晶种,和确保木糖醇和其它多元醇的糖浆和包含木糖醇的晶种的混合物处于部分填充该容器的运动量的表面的装置。
所述基于木糖醇的颗粒优选通过在所述容器出口处溢出而回收,且可以通过将所述颗粒转移入旋转缸来熟化所述颗粒以增加它们的结晶度,所述旋转缸的尺寸使得来自于该容器的颗粒的停留时间足以确保木糖醇和其它多元醇的结晶化。然后将所述颗粒转移入干燥机中以降低残留含水量,然后转移入研磨和筛分装置中。
根据本发明方法的第一个优选的实施方式,可以取得商业上可使用种类的木糖醇和山梨醇糖浆,其可以临时制备,这样其固体含量至少为95%,且基于固体含量,其木糖醇含量为95%和其山梨醇含量为约5%,且使所述糖浆在约80℃的温度下,分散于敞开式旋转容器内,所述敞开式旋转容器为带有主要平底的敞开式滚筒或槽形式,其中旋转轴可以在具有25至45°的角度的水平面中倾斜。
根据本发明方法的第二个优选的实施方式,可以临时制备木糖醇和山梨醇糖浆,其中该固体含量至少为95%,且基于固体含量,木糖醇含量约为85%,山梨醇含量约为15%,然后使所述糖浆在约80℃的温度下,分散于敞开式旋转容器内,所述敞开式旋转容器为带有基本平底的敞开式滚筒或槽形式,其中旋转轴可以在具有25至45°的角度的水平面中倾斜。
根据本发明方法的第三个优选的实施方式,木糖醇和山梨醇糖浆可以临时制备,其中该固体含量至少为95%,且基于固体含量,木糖醇含量约为90%,山梨醇含量约为10%,且使所述糖浆在约80℃的温度下,分散于敞开式旋转容器内,所述敞开式旋转容器为带有主要平底的敞开式滚筒或槽形式,其中旋转轴可以在具有25至45°的角度的水平面中倾斜。
在这三个优选的实施方式中使用空气雾化喷嘴是有利的,在中试制粒机中将所述水性糖浆喷雾在含木糖醇的晶种材料的旋转床上。
由含木糖醇的晶种和木糖醇和山梨醇(或麦芽糖醇)糖浆组成的混合物的重量比是1/1。
所述混合在部分填充该容器的运动量的表面进行:所述运动类似于制丸机内的大量丸子,且观察到逐渐变大的颗粒形成了,最大的颗粒具有到达运动量表面的倾向。
然后熟化由此得到的木糖醇和其它多元醇的颗粒,以增加它们的结晶度。
该熟化步骤可以通过在空气流中使该颗粒在低于该颗粒熔点的温度下保持运动1至20小时来进行,优选在5至85℃的温度下。
然后干燥该粒化产品,以得到不大于约1%的残留含水量。
然后可以将该颗粒研磨至需要的粒径,然后通过筛分分类:通过筛分去除的颗粒可以有利地再循环至上述容器,供包含木糖醇和其它多元醇的晶种之用。
本发明的包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的粉末的一个非常有利的性质是,根据试验B,它的压缩值大于80N,优选大于100N,更优选大于150N,这将在下文举例说明。
试验B为测定在Carver压片机上生成的片剂样品的硬度,用牛顿表示,通过应用于Carver号3619,13mm的丸子模具上的18千牛的负荷,得到包含0.9g粉末和1%的硬脂酸镁的片剂,所述粉末包含本发明的木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒(粒径切口:250-425μm)。
该片剂的硬度由Dr Schleuniger Pharmatron模型6D片剂测试机测定。
结果显示,本发明包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的粉末具有高硬度值,以申请人公司的认识,该高硬度值从未被描述。
得到的包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的粉末以以下事实为特征:根据试验A,它们在水中的溶解速率小于1分钟,优选为20至30±5秒。
为了测定本发明的包含木糖醇和其它聚合物的结晶颗粒的粉末的这种特征,即溶解时间,进行试验A。
试验A的第一步是在20℃下进行水的脱气,水和磁性搅拌器棒(长度6.06cm,直径1.15cm)置于放置在磁性搅拌器板上的2000ml热水瓶中。该棒的转速(200rpm)适合于产生足够的搅拌。应用真空直到气泡消失,同样处理残留存在的溶解气体。
第二步是筛分要测试的粉末,以便回收粒径为315至500μm的部分。
下一步,将150g的无气水引入250ml的低型透明玻璃烧杯(外径70mm,高96mm)中,所述烧杯包含圆柱状磁性搅拌器棒(长度:45,直径:9.5mm)。
所述烧杯置于转速定在200rpm的实验室磁性搅拌器板上。
然后,精确地并单独地,引入5g经筛分的粉末并启动定时器。
当完全溶解(没有明显可检测出的颗粒),停止该定时器并记录经过的时间。
在这些条件下,通常,本发明的包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的粉末的溶解速率小于一分钟,优选为20至30秒±5秒。
为了测定本发明的包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的粉末的体积密度,进行试验C。
试验C用于在设定状态之下测定所得粉末拍实前后的毛体积,拍实能力,以及体积密度。
出于试验C的需要,研磨并筛分本发明包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的粉末,以得到粒径为100至1000μm的粉末。
该设备是由J.Engelsmann AG出售STAV 2003拍实体积计,其由以下构件组成:
-拍实机,其每分钟可以从3mm±0.2mm的高度生成250滴±15滴。试验样本载体及其固定装置,必须具有450g±5g的质量;
-250ml试验样本,以每2ml等分,其质量必须是220g±40g。
将以0.5%的精确度称重的100g试验样品M在不拍实的情况下引入试验样本。所述试验样本附于其载体。读出估计在1ml之内的拍实前的毛体积V0。
使其经受10、500和1250滴,读出估计在1ml之内的相应体积V10、V500和V1250。
体积密度由以下表达式给出:
-拍实前的体积密度(称为疏松产品的密度)=100/拍实前的毛体积;和
-拍实后的体积密度(称为拍实产品的密度)=100/1250滴后的毛体积。
结果显示,本发明的包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的粉末的拍 实体积密度为0.5至2g/ml,优选为0.6至1g/ml。
本申请还涉及本发明的粉末或可以通过本发明方法得到的粉末在制备片剂中的用途。
以下实施例说明通过使用本发明方法制备所述包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的粉末。
具体实施方式
实施例1:
将基于固体含量,木糖醇含量为95%和山梨醇含量为5%的溶液置于蒸发容器中,以得到固体含量为95%的木糖醇和山梨醇糖浆。
将该木糖醇和山梨醇糖浆置于温度为约80℃的贮槽中,所述糖浆通过泵被连续从该贮槽中移除,所述泵确保糖浆以小球形式通过喷管分散。
当分散所述木糖醇和山梨醇糖浆的同时,将额外的晶种材料连续引入中试制粒机中,以生成晶种/糖浆重量比为约1份晶种/1份木糖醇和山梨醇糖浆。
通过连续再循环一部分生成的凝固材料得到晶种。
任何结晶木糖醇固体颗粒可用于为初始制粒提供晶种。
不需要采取特别的温度来控制制粒机。
所述制粒机以约6.5rpm的速度转动,其倾斜度是30°,可以得到平均直径约为500μm至10000μm的颗粒。
该制粒步骤之后,所述颗粒在60℃下熟化,通过在熟化装置中完成结晶化(长形转鼓)。
由此得到木糖醇/山梨醇为97.3/2.7的熟化颗粒,用约45℃的空气在流化床干燥该颗粒,然后使其经受粗研磨。
经此处理的颗粒显现粉末形式,其包含约0.27%的残留含水量。
然后筛分该干燥粉末,形成本发明的包含木糖醇和山梨醇的结晶颗粒的粉末。
根据试验A测定的溶解速率为30秒,根据试验B测定的硬度值为130N。
下表I显示根据试验C进行的测定结果。
表I
使用100-1000μm部分的100g粉末 | |
拍实前的体积密度(g/ml) | 0.588 |
3次测量的平均V0(ml) | 170 |
3次测量的平均V10(ml) | 162 |
3次测量的平均V500(ml) | 150 |
3次测量的平均V1250(ml) | 148 |
因此,疏松产品的体积密度是0.588g/ml,拍实产品的体积密度是0.676g/ml。
实施例2
将基于固体含量,木糖醇含量为85%和山梨醇含量为15%的溶液置于蒸发容器中,以得到固体含量为95%的木糖醇和山梨醇糖浆。
将该木糖醇和山梨醇糖浆置于温度为约80℃的贮槽中,所述糖浆通过泵被连续从该贮槽中移除,所述泵确保糖浆以小球形式通过喷管分散。
当分散所述木糖醇和山梨醇糖浆的同时,将额外的晶种材料连续引入中试制粒机中,以生成晶种/糖浆重量比为约1份晶种/1份木糖醇和山梨醇糖浆。
通过连续再循环一部分生成的凝固材料得到晶种。
任何结晶木糖醇固体颗粒可用于为初始制粒提供晶种。
不需要采取特别的温度来控制制粒机。
所述制粒机以约6.5rpm的速度转动,其倾斜度是30°,可以得到平均直径约为500μm至10000μm的颗粒。
该制粒步骤之后,所述颗粒在60℃的烤箱中熟化30到40分钟。
由此得到木糖醇/山梨醇为90/10的熟化颗粒,用约45℃的空气在流化床干燥该颗粒,然后使其经受粗研磨。
经此处理的颗粒显现粉末形式,其包含约0.41%的残留含水量。
然后筛分该干燥粉末,形成本发明的包含木糖醇和山梨醇的结晶颗粒的粉末。
根据试验A测定的溶解速率为20秒,根据试验B测定的硬度值为 170N。
下表II显示根据试验C进行的测定结果。
表II
使用100-1000μm部分的100g粉末 | |
拍实前的体积密度(g/ml) | 0.645 |
3次测量的平均V0(ml) | 155 |
3次测量的平均V10(ml) | 150 |
3次测量的平均V500(ml) | 137 |
3次测量的平均V1250(ml) | 137 |
因此,疏松产品的体积密度是0.645g/ml,拍实产品的体积密度是0.746g/ml。
实施例3
将基于固体含量,木糖醇含量为85%和麦芽糖醇含量为15%的溶液置于蒸发容器中,以得到固体含量为95%的木糖醇和山梨醇糖浆。
将该木糖醇和麦芽糖醇糖浆置于温度为约80℃的贮槽中,所述糖浆通过泵被连续从该贮槽中移除,所述泵确保糖浆以小球形式通过喷管分散。
当分散所述木糖醇和麦芽糖醇糖浆的同时,将额外的晶种材料连续引入中试制粒机中,以生成晶种/糖浆重量比为约1份晶种/1份木糖醇和麦芽糖醇糖浆。
通过连续再循环一部分生成的凝固材料得到晶种。
任何结晶木糖醇固体颗粒可用于为初始制粒提供晶种。
不需要采取特别的温度来控制制粒机。
所述制粒机以约6.5rpm的速度转动,其倾斜度是30°,可以得到平均直径约为500μm至10000μm的颗粒。
该制粒步骤之后,所述颗粒在70℃的烤箱中熟化30到40分钟。
由此得到木糖醇/麦芽糖醇为90/10的熟化颗粒,用约45℃的空气在流化床干燥该颗粒,然后使其经受粗研磨。
经此处理的颗粒显现粉末形式,其包含约0.37%的残留含水量。
然后筛分该干燥粉末,形成本发明的包含木糖醇和麦芽糖醇的结晶颗粒的粉末。
根据试验A测定的溶解速率为23秒,根据试验B测定的硬度值为95N。
下表III显示根据试验C进行的测定结果。
表III
使用100-1000μm部分的100g粉末 | |
拍实前的体积密度(g/ml) | 0.794 |
3次测量的平均V0(ml) | 126 |
3次测量的平均V10(ml) | 118 |
3次测量的平均V500(ml) | 108 |
3次测量的平均V1250(ml) | 108 |
因此,疏松产品的体积密度是0.794g/ml,拍实产品的体积密度是0.926g/ml。
Claims (16)
1.用于制备包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的颗粒的方法,该方法包括如下步骤:
a)提供基于木糖醇的颗粒;
b)提供木糖醇和其它多元醇的糖浆,所述糖浆的固体含量至少为95wt%,基于该固体含量,所述糖浆的木糖醇含量为85至97.5wt%,其它多元醇的含量为15至2.5wt%;
c)提供包含木糖醇的晶种;
d)在旋转的敞开式旋转容器中,将包含木糖醇的晶种和木糖醇和其它多元醇的糖浆以给定的晶种/糖浆重量比连续分散到基于木糖醇的颗粒的表面,以获得由包含木糖醇的晶种和木糖醇和其他多元醇的糖浆的混合物覆盖的基于木糖醇的颗粒;
e)从旋转的敞开式旋转容器中回收步骤d)的基于木糖醇的颗粒;以及
f)使步骤e)的基于木糖醇的颗粒的所述木糖醇和其它多元醇结晶,以获得包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的颗粒。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述其它多元醇选自苏糖醇、赤藓醇、阿拉伯醇、核醣醇、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、乳糖醇、氢化异麦芽酮糖、甘油和氢化淀粉水解产物,单独或组合使用。
3.如权利要求1所述的方法,其中所述其它多元醇选自山梨醇、麦芽糖醇、甘露醇和氢化异麦芽酮糖,其单独或混合使用。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述木糖醇和其它多元醇的糖浆以细分形式引入所述容器中。
5.如权利要求4所述的方法,其中所述木糖醇和其它多元醇的糖浆以滴的形式引入。
6.如权利要求4所述的方法,其中所述木糖醇和其它多元醇的糖浆以射流形式引入。
7.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述容器的旋转轴相对于水平面倾斜。
8.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述基于木糖醇和其它多元醇的颗粒通过在所述容器出口处溢出而回收。
9.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中回收直径为100至10000μm的颗粒。
10.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中使固体含量为至少95wt%的木糖醇和其它多元醇的糖浆的温度至少为80℃,且使其与包含木糖醇的晶种连续混合,选择晶种/糖浆的重量比、旋转轴的尺寸、定位以及容器的转速,使得从容器中回收的产品的颗粒形式呈现为直径100至10000μm。
11.如权利要求10所述的方法,其中晶种/糖浆的重量比为1/1。
12.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述容器为带有基本平底的敞开式滚筒或槽形式。
13.如权利要求12所述的方法,其中所述容器的旋转轴相对于水平面成25至45°的角度。
14.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中通过使所述颗粒在5至90℃的温度下保持1至20小时,同时保持所述颗粒在空气流中运动来熟化回收的木糖醇和其它多元醇的颗粒,以增加它们的结晶度。
15.如权利要求14所述的方法,其中干燥木糖醇和其它多元醇的熟化回收颗粒,然后研磨以得到不大于1%的残留含水量。
16.能够由权利要求1至15中任一项所述的方法所得到的包含木糖醇和其它多元醇的结晶颗粒的颗粒。
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