CN103800912A - 一种稳定的软胶囊囊壳及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的软胶囊囊壳，以重量百分比计，所述软胶囊囊壳含有水解蛋白20-32%、明胶24-36%、水5-9%、增塑剂17-27%、崩解剂7-18%和抗氧剂0.2-2.5%。本发明还公开了上述软胶囊囊壳的制备方法和采用上述软胶囊囊壳的软胶囊剂，特别是自微乳化环孢素软胶囊剂。本发明的软胶囊囊壳抗老化能力优良，崩解性能稳定，成本低廉。

Description

一种稳定的软胶囊囊壳及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的软胶囊囊壳及其制备方法。

背景技术

软胶囊剂系指将一定量的药物或药材提取物加适宜的辅料，密封于球形、椭圆形或其他形状的软质囊壳中制成的剂型。软胶囊剂具有生物利用度高、密封安全、含量精确、外型美观等特点，适用于填充各种油性药物或对明胶无溶解作用的液体药物或混悬药液。

软胶囊剂能否产生良好的生物利用度，取决于口服后软胶囊囊壳能否及时崩解。目前，软胶囊囊壳通常是以一定比例的明胶、甘油和水等成分组成。对于这样的囊壳，当内容物为油性药物时，囊壳的崩解一般不会出现问题，但是当内容物为微乳液或者中药提取液时，由于其中往往含有各种易导致明胶老化交联的有机溶剂（例如乙醇），导致囊壳不稳定，容易老化，崩解性能无法保障，保质期内也常出现崩解时限不合格的问题。这种现象产生的主要原因是，有机溶剂的存在会使明胶分子中的氨基酸（主要是赖氨酸和精氨酸）的侧链基团发生氧化或自氧化反应形成醛基，相邻的两条肽链通过醛醇缩合或醛胺缩合而交联在一起，发生交联后的明胶结构发生很大的改变，致使囊壳老化，难以崩解，溶出时间明显延长。除有机溶剂外，高温、紫外线等因素均会加快明胶的氧化交联反应，导致囊壳老化，崩解迟缓甚至不能崩解。

对于这一技术问题，现有的解决方法是采用酰化明胶（例如琥珀酰化明胶）代替明胶作为软胶囊囊壳的主要成分，酰化后的明胶侧链的稳定性会大大增加，能够减少侧链发生氧化或自氧化反应形成醛基的机会，从而避免相邻的两条肽链通过醛醇缩合或醛胺缩合而交联在一起。然而，酰化明胶价格昂贵，目前国内没有厂家生产。

因此，有必要开发一种成本较低的、稳定的软胶囊囊壳及其制备方法。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种稳定的软胶囊囊壳，该囊壳具有良好的抗老化交联能力，崩解性能稳定，且成本较低。

本发明的目的之二是提供一种上述囊壳的制备方法。

本发明的目的之三是提供一种采用上述囊壳的软胶囊剂。

发明人在研究软胶囊囊壳配方时惊奇地发现，在软胶囊的囊壳中添加水解蛋白能够使软胶囊囊壳不易老化，崩解性能稳定。因此，本发明提供如下技术方案：

一种稳定的软胶囊囊壳，以重量百分比计，所述软胶囊囊壳含有水解蛋白20-32%、明胶24-36%、水5-9%、增塑剂17-27%、崩解剂7-18%和抗氧剂0.2-2.5%。

优选地，所述软胶囊囊壳含有水解蛋白24-26%、明胶30-32%、水7-8%、增塑剂20-22%、崩解剂11-13%和抗氧剂1-1.5%。

发明人发现，各种水解蛋白均可获得良好的增进软胶囊囊壳稳定，抑制囊壳老化的作用。所述水解蛋白可以为水解植物蛋白或水解动物蛋白，例如水解大豆蛋白、水解大米蛋白、水解小麦蛋白、水解胶原蛋白或者它们的混合物，更优选为水解大豆蛋白。

优选地，所述水解蛋白的平均分子量为1000-5000，更优选为2000-4000。发明人发现，采用该分子量范围内的水解蛋白，软胶囊囊壳抗老化效果更好。

所述水解蛋白可以按照常规方法将大分子的蛋白质分解为小分子制备而成，例如可参考文献《酸性蛋白酶提取大米水解蛋白的研究》（葛娜,易翠平,姚惠源,食品与机械[J].,2006,22(1):53-58）、《酶水解法制备大豆肽的研究》（刘大川,钟方旭,中国油脂[J].,1997,22(6):14-16）等记载的方法，也可以直接采用市场上销售的水解蛋白产品。

优选地，所述增塑剂选自甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或几种。

在本发明的一种优选的实施方式中，所述增塑剂由甘油和山梨醇组成，甘油与山梨醇在所述软胶囊囊壳中的重量百分比均为5-15%，且这两种成分的总重量在所述软胶囊囊壳中的重量百分比为17-27%，即为所述增塑剂在囊壳中的重量百分比。传统的囊壳中常单独使用甘油作为增塑剂，甘油的用量较大时囊壳较软易吸潮，用量较小时囊壳脆硬容易破裂，合适的用量范围较难把握。当囊壳中含有上述重量百分比的甘油和山梨醇时，由于山梨醇本身具有的良好的保湿性，因而能够与甘油的吸湿性形成一个相对的平衡体系，使囊壳内的水分维持在一定的比例，有效防止囊壳干燥或吸潮。

在本发明另一种优选的实施方式中，所述增塑剂由甘油、山梨醇和丙二醇组成，三者在所述软胶囊囊壳中的重量百分比分别为6-10%、2-6%和6-10%，且这三种成分的总重量在所述软胶囊囊壳中的重量百分比为17-27%，即为增塑剂在囊壳中所占的重量百分比。这种实施方式更适用于软胶囊内容物中含有丙二醇成分的情况，此时囊壳中的丙二醇与内容物中的丙二醇在一定程度上形成平衡，防止内容物中的丙二醇过度吸收囊壳中的水分，从而避免软胶囊囊壳过硬，裂开漏液。

所述崩解剂用于加快软胶囊囊壳的崩解速度，药学领域内常规崩解剂均可使用。优选地，所述崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠或羟丙基淀粉中的一种或几种。

发明人发现，在众多种类的崩解剂中，上述崩解剂可使本发明的软胶囊囊壳的崩解效果更好，其中尤以淀粉为佳，因此更优选淀粉作为崩解剂。

所述抗氧剂可选用药学领域常规的抗氧剂，优选选自富马酸、半胱氨酸、甘氨酸、乙二胺四乙酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C等中的一种或几种，更优选为富马酸。

此外，根据实际需要，本发明的软胶囊囊壳中还可以含有常规用量的其他常规添加剂，例如色素、遮蔽剂、防腐剂等。

所述色素可选择本领域常规的色素，例如柠檬黄、氧化铁等。

所述遮蔽剂可选择常规的遮蔽剂，如二氧化肽，硫酸钡等。

所述防腐剂可选自羟苯乙酯、苯甲酸钠、山梨酸等。

上述软胶囊囊壳可通过常规方法进行制备。

本发明还提供一种优选的制备上述软胶囊囊壳的方法，包括：

将重量为所述囊壳中各组分总重量30-60%的水加热至70-75℃并保持恒温，按处方量加入除明胶以外的所有组分，搅拌溶解后加入处方量的明胶，在真空下搅拌，至明胶全部溶解形成胶液且胶液中的气泡被完全排出，所述胶液采用滴制法或压制法制成软胶囊囊壳，干燥至水分含量为5-9%，即得。

优选地，所述真空下搅拌，真空度保持在-0.08MPa以上，搅拌时间为1-3小时。

本发明还提供一种采用上述软胶囊囊壳的软胶囊剂。

所述软胶囊剂的内容物可以是常规的适于填充软胶囊的药物，也可以是易导致囊壳老化变性的中药提取物，还可以是添加了助乳化剂的自乳化微乳。在一种实施方式中，所述软胶囊的内容物为自微乳化环孢素。

与现有技术相比，本发明的软胶囊囊壳具有如下优点：

（1）本发明的软胶囊囊壳，特别加入水解蛋白，通过水解蛋白与其他成分的协同作用而使囊壳具有优异的抗老化性能，崩解性能十分稳定，完全符合中国药典及美国药典标准的要求。发明人推测，水解蛋白发挥抗老化作用的原理是，由于水解蛋白分子较小，可均匀地分散在明胶分子之间，从而减少明胶分子本身的氨基酸的侧链基团在发生氧化或自氧化反应形成醛基，进而避免相邻的两条肽链通过醛醇缩合或醛胺缩合而交联在一起，从而起到抗老化作用。

（2）本发明的软胶囊囊壳由于具有优异的抗老化性能，崩解性能稳定，因而尤其适用于内容物为易导致囊壳老化变性的中药提取物或者添加了助乳化剂的自乳化微乳的软胶囊剂。

（3）本发明的软胶囊囊壳避免采用昂贵的酰化明胶，水解蛋白原料来源广泛，价格低廉，因而制成的软胶囊成本较低，适合工业化生产应用。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明技术方案及其效果做进一步说明。应当理解，本发明实施例仅用于说明本发明的内容，并不用于限制本发明的保护范围。应用本发明的构思对本发明进行的简单改进都在本发明要求保护的范围内。

实施例中采用的水解大豆蛋白、水解小麦蛋白、水解大米蛋白、水解胶原蛋白均为市售产品，均购自成都螯合生物技术有限公司。各种水解蛋白的平均分子量均在1000-5000。

实施例1制备R1-R9及对比例的软胶囊囊壳胶皮

分别按照表1中R1-R9和对比例的配方称取原料，首先将水加入容器中，置于70-75℃水浴中加热并保持恒温，然后加入处方量的水解蛋白、甘油、山梨醇、丙二醇、淀粉和抗氧剂，搅拌机搅拌，使各组分溶解，加入明胶，保持负压大于0.08MPa，搅拌1.5-2小时，使明胶全部溶解且液体中的气泡被完全排出，得到囊壳胶液。

将上述囊壳胶液趁热灌注到平板玻璃模具上，用平板刮平，待胶液冷却凝固后将整张胶皮取下，平置于25℃、相对湿度40%以下的干燥间内，干燥至胶皮含水量为约5-9%，胶皮含水量采用近红外水分测定仪测定。切割成25×25mm的小块，置密闭容器内保存，即得软胶囊囊壳胶皮，待测。

表1制备R1-R9及对比例的软胶囊囊壳胶皮的配方

按照表1中R1-R9和对比例的配方制成软胶囊囊壳胶皮后，经过干燥后胶皮中各组分的含量见表2。

表2R1-R9及对比例的配方制成的软胶囊囊壳胶皮中各组分的含量

实施例2R1-R9及对比例的软胶囊囊壳胶皮的溶解时间

中国药典中采用崩解试验测定软胶囊的崩解时限，但崩解试验中囊壳上下运动及加入挡板的原因可导致囊壳因承受机械力而强制破碎，因而并不准确；美国药典采用破裂试验测定软胶囊的破裂时间，破裂试验采用溶出仪测定，囊壳的破裂不受外界机械力的影响，因而相对准确。无论崩解试验测定的崩解时限，还是破裂试验测定的破裂时间，都是指胶囊壳破裂、内容物释出的时间，均可体现囊壳的崩解性能。

由于胶皮和由胶皮压制成的囊壳的组成和性能基本相同，本实施例采用实施例1制备的R1-R9和对比例的胶皮作为试验对象。软胶囊囊壳破裂后内容物会释出，所以容易直观地判断囊壳的破裂时间，而胶皮为平面结构，其确切的破裂时间不容易观察，对此，本实施例采用了破裂试验的方法，以胶皮完全溶解的时间作为指标，来表征R1-R9和对比例的配方制成的软胶囊囊壳的崩解性能。

实施例1中配方R1-R9及对比例所制备的软胶囊囊壳材料制成胶皮后立即进行破裂试验。按照美国药典测定软胶囊破裂试验的方法（具体见USP35-NF30<2040>DISINTEGRATION AND DISSOLUTION OFDIETARY SUPPLEMENTS中的RUPTURE TEST FOR SOFT SHELLCAPSULES），使用桨法，在37℃、50r/min、500ml纯水作为溶出介质，囊壳胶皮加入量为0.5g，破裂试验最长观察到2小时，记录胶皮完全溶解所需的时间。试验结果见表2。

表2R1-R9及对比例的胶皮的溶解时间

配方	R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	R8	R9	对比例
											溶解时间(min)	21	19	22	23	24	21	24	22	21	25

由表2可知，R1-R9及对比例的胶皮的溶解时间近似。可推测在刚刚制备完成时，本发明和对比例的囊壳的初始崩解性能近似。

实施例3R9和对比例的囊壳胶皮在老化环境中放置后的溶解时间

分别取实施例1制备的R4、R6、R9和对比例的软胶囊囊壳胶皮，浸泡在容易导致软胶囊囊壳老化的自微乳化环孢素药液中，该药液中含有以重量百分比计的如下组分：24%的药物环孢素、25%的聚氧乙烯氢化蓖麻油、27%的油酸、12%的丙二醇和12%的乙醇，置于50℃±2℃的环境内进行加速试验考察，分别于第5、10、15、20、30天取出，按照实施例2所述的方法测定胶皮的完全溶解时间，试验结果见表3。

表3R4、R6、R9和对比例的胶皮在老化环境中放置后的溶解时间

初始

5天

10天

15天

20天

30天

对比例

25min

完全不溶解

完全不溶解

完全不溶解

完全不溶解

完全不溶解

R4

23min

26min

29min

30min

33min

37min

R6

21min

23min

23min

25min

26min

28min

R9

21min

21min

22min

22min

23min

25min

由表3结果可看出，对比例的胶皮置于容易导致胶皮老化的环境中加速实验第5天即出现胶皮在2小时内完全不溶解的现象，而本发明各配方的胶皮在一个月的加速试验后仍能完全溶解，并且溶解时间与实施例2测定的初始溶解时间相比差别不大。可推测本发明配方的软胶囊囊壳具有优良的抗老化能力，崩解性能稳定。

实施例4自微乳化环孢素软胶囊的制备及囊壳的破裂时间和溶解时间

以实施例3的容易导致软胶囊囊壳老化的自微乳化环孢素药液作为软胶囊内容物，分别采用实施例1中R9配方和对比例配方，按实施例1记载的方法制成软胶囊囊壳胶皮，采用旋转模法软胶囊生产线压制成软胶囊。新制的软胶囊用石油醚洗涤表面的油质，置于24-30℃、相对湿度40%以下，置转笼内旋转鼓风干燥，18-24小时取出，即得R9自微乳化环孢素软胶囊和对比例自微乳化环孢素软胶囊。上述制备的软胶囊密封性良好，外观整洁光泽，有弹性，无粘结、变形、破裂现象。

取上述制备的R9自微乳化环孢素软胶囊和对比例的自微乳化环孢素软胶囊，置于50℃±2℃的环境内进行加速实验考核，分别于第5、10、15、20、30天取出，按照美国药典测定软胶囊破裂试验的方法（具体见USP35-NF30<2040>DISINTEGRATION AND DISSOLUTION OFDIETARY SUPPLEMENTS中的RUPTURE TEST FOR SOFT SHELLCAPSULES），记录囊壳破裂时间和囊壳溶解时间，分别见表4和表5。

表4R9和对比例的自微乳化环孢素软胶囊的囊壳破裂时间

初始

5天

10天

15天

20天

30天

对比例

11min

不破裂

不破裂

不破裂

不破裂

不破裂

R9

9min

9min

9min

10min

10min

11min

表5R9和对比例的自微乳化环孢素软胶囊囊壳溶解时间

初始

5天

10天

15天

20天

30天

对比例

28min

完全不溶解

完全不溶解

完全不溶解

完全不溶解

完全不溶解

R9

25min

26min

26min

26min

27min

28min

实验结果表明：对比例的自微乳化环孢素软胶囊在加速实验第5天即出现了不破裂的现象，在破裂试验的2小时内仍保持原有的软胶囊形状，药液无法释放出来。而本发明配方的R9自微乳化环孢素软胶囊在一个月的加速试验中能够完全破裂，并且破裂时间与初始破裂时间相差不大。这说明本发明配方软胶囊囊壳抗老化能力强，崩解性能稳定。

Claims (13)

1.一种稳定的软胶囊囊壳，以重量百分比计，所述软胶囊囊壳含有水解蛋白20-32%、明胶24-36%、水5-9%、增塑剂17-27%、崩解剂7-18%和抗氧剂0.2-2.5%。

2.根据权利要求1所述的软胶囊囊壳，其特征在于，以重量百分比计，所述软胶囊囊壳含有水解蛋白24-26%、明胶30-32%、水7-8%、增塑剂20-22%、崩解剂11-13%和抗氧剂1-1.5%。

3.根据权利要求1所述的软胶囊囊壳，其特征在于，所述水解蛋白选自水解大豆蛋白、水解大米蛋白、水解小麦蛋白、水解胶原蛋白或者它们的混合物，优选为水解大豆蛋白。

4.根据权利要求3所述的软胶囊囊壳，其特征在于，所述水解蛋白的平均分子量为1000-5000，更优选为2000-4000。

5.根据权利要求4所述的软胶囊囊壳，其特征在于，所述增塑剂选自甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的软胶囊囊壳，其特征在于，所述增塑剂由甘油和山梨醇组成，所述甘油与山梨醇在所述软胶囊囊壳中的重量百分比均为5-15%，且这两种成分的总重量在所述软胶囊囊壳中的重量百分比为17-27%。

7.根据权利要求5所述的软胶囊囊壳，其特征在于，所述增塑剂由甘油、山梨醇和丙二醇组成，所述甘油、山梨醇和丙二醇在所述囊壳中的重量百分比分别为6-10%、2-6%和6-10%，且这三种成分的总重量在所述软胶囊囊壳中的重量百分比为17-27%。

8.根据权利要求6或7所述的软胶囊囊壳，其特征在于，所述崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉中的一种或几种，优选为淀粉。

9.根据权利要求8所述的软胶囊囊壳，其特征在于，所述抗氧剂选自富马酸、半胱氨酸、甘氨酸、乙二胺四乙酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C中的一种或几种，优选为富马酸。

10.根据权利要求9所述的软胶囊囊壳，其特征在于，所述软胶囊囊壳还含有色素、遮蔽剂、防腐剂中的一种或几种。

11.一种权利要求1-10任一项所述的软胶囊囊壳的制备方法，包括：

将重量为所述囊壳中各组分总重量30-60%的水加热至70-75℃并保持恒温，按处方量加入除明胶以外的所有组分，搅拌溶解后加入处方量的明胶，在真空下搅拌，至明胶全部溶解形成胶液，且胶液中的气泡被完全排出，将所述胶液采用滴制法或压制法制成软胶囊囊壳，干燥至水分含量为5-9%，即得。

12.一种软胶囊剂，所述软胶囊剂的囊壳采用权利要求1-10任一项所述的软胶囊囊壳。

13.根据权利要求12所述的软胶囊剂，其特征在于，所述软胶囊剂的内容物为自微乳化环孢素。