CN103796682B - 成膜组合物及其在治疗疱疹中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种局部成膜组合物，其包含在药学可接受的介质中的：5-30wt％的乙基纤维素；0.1-10wt％的辅助成膜剂；0.1-20wt％的一种或多种三元酸，其中至少一种是硼酸；以及60-95wt％的有机溶剂，所述重量百分数是相对于组合物总重量的重量百分数。本发明也涉及这种组合物在用于治疗疱疹，尤其是唇疱疹的方法中的用途。

Description

成膜组合物及其在治疗疱疹中的应用
技术领域
本发明的主题是一种基于乙基纤维素的成膜组合物，其可以在皮肤或粘膜上形成保护膜，本发明的主题也涉及用于治疗皮肤损伤，尤其是疱疹的用途。
背景技术
疱疹病毒(单纯疱疹病毒或HSV)存在于大部分人群中。尽管大多数时候其感染是无临床症状的，但它可以造成爆发水疱疹形式的皮肤损伤，尤其是粘膜层面。从简单的瘙瘁及外表发红开始的发病，导致在数个小时内发展为丘疹。随着它们的成熟，丘疹变成水疱以及然后是含有清澈液体的囊泡。囊泡最终爆裂释放出液体，在此阶段，病毒传播及繁殖的风险极高。囊泡然后留下创口，愈合之前结痂。此外，证实病情发作的后期非常痛苦。
局部爆发疱疹，唇疱疹的情况下通常叫做单纯性疱疹，通常是涂抹含有活性剂的软膏、药膏、凝胶形式的组合物来治疗。然而，由于会在所关注的治疗区域上发生运动和/或摩擦，这些组合物不容易保持在创面区，从而限制了活性剂的作用。因此，需要频繁重复地向需要治疗区域涂抹这些组合物。
此外，这一类的盖伦制剂无法形成对极具接触传染性的疱疹病毒的有效屏障。因此，提出了更具闭塞性的贴剂型组合物用于治疗唇疱疹，但当这些贴剂施用于待治疗区域时会造成一种难受的异物感。
其他解决措施包括使用成膜组合物。于是，文献US5081158描述了一种基于羟丙基纤维素(HPC)的成膜组合物，其可以延长活性剂在待治疗区域的保留时间。
文献EP-A-679390的一部分，其描述了一种可喷射的局部制剂，用于治疗皮肤或粘膜，特别是疱疹损伤，其包含一种分散在基于纤维素的聚合物的水溶液中的活性剂。该组合物尤其可以避免施用过程中手指与创面的直接接触，这种接触被证实是非常痛苦的。
文献EP-A-289900公开，通过施用含有水不溶性聚合物、植物油及挥发性溶剂的所述成膜组合物中的抗菌剂，可以提高抗菌剂的皮肤渗透。
然而，这些文献中提出的组合物所形成的膜具有不能形成避免疱疹细菌繁殖的有效屏障。
因此，需要有一种用于治疗疱疹，尤其是唇疱疹的成膜组合物，其形成HSV及其他外部细菌无法穿透的膜，以防止待治疗的疱疹创口被污染，以及防止HSV传播给不带该病毒的个体。
发明内容
因此，本申请人公司已经开发了一种成膜组合物，其能够形成一种膜，所述膜对于疱疹病毒繁殖形成有效屏障。更进一步地，本发明中的组合物具有感染物不能渗透的优点。
所形成的膜可以既保护伤口防止细菌侵入，从而避免重复感染的风险，又防止疱疹病毒繁殖损伤健康个体。
因此，本发明涉及一种局部成膜组合物，其包含在药学可接受介质中的：
-5-30重量％，优选8-20重量％的乙基纤维素；
-0.1-20重量％，优选2-12重量％的辅助成膜剂；
-0.1-5重量％，优选0.5-2重量％的一种或多种三元酸，其中至少一种是硼酸，并且
-60-95重量％，优选65-85重量％的有机溶剂；
所述百分数是相对于组合物总重量的重量百分数。
由本发明的组合物所获得的膜是柔软并舒适的，特别是当将其施用于待治疗区域时不会造成任何不舒适感或者异物感。
根据一个优选方案，由本发明组合物获得的膜是无色的。
对于本申请的目的，术语“局部组合物”是指在身体预定区域施用组合物的形式
根据本发明，局部组合物可以是溶液、凝胶、乳膏、软膏、洗剂或涂剂。
本发明也涉及所述组合物用于治疗疱疹，尤其是唇疱疹的应用。
乙基纤维素
本发明的组合物含有至少一种成膜乙基纤维素聚合物。事实上已经观察到向药物或皮肤病学的局部组合物中引入乙基纤维素可以提高组合物的粘合性、抗刮擦性、粘度以及憎水性。
乙基纤维素是成膜聚合物。
术语“成膜聚合物”是指一种聚合物，其能够独自或在辅助成膜剂存在下在支撑物上形成一种连续且粘附性的膜，特别是在皮肤或粘膜上。
乙基纤维素是纤维素的乙基醚，且是含有由无水葡萄糖单元构成的长链的聚合物形式，所述无水葡萄糖单元通过乙缩醛基团彼此连接。
每个无水葡萄糖单元具有三个可整体或部分取代的羟基基团，其可以依据下面反应式发生反应：
RONa+C2H5Cl→ROC2H5+NaCl
三个羟基基团的取代将赋予每个无水葡萄糖单元3的取代度或者54.88％的乙氧基含量。
可用于本发明组合物的乙基纤维素聚合物，特别是那些每个无水葡萄糖单元的羟基基团取代度为2.5-2.60，或者每个无水葡萄糖单元的乙氧基含量为44-50％的乙基纤维素聚合物。
作为可用于本申请中的乙基纤维素聚合物的非限制性实例，可以提及的是那些由陶氏化学公司(密歇根州米德兰)制造的商品名为“Ethocel”的乙基纤维素聚合物，或那些由Hercules公司(特拉华州威尔明顿)制造的乙基纤维素聚合物。
根据本发明的组合物，含有相对于组合物的总重量为5-30重量％，优选8-20重量％，更优选8-15重量％的乙基纤维素。
辅助成膜剂
为了改进组合物的成膜特性，可有利地添加一种辅助成膜剂。
所述辅助成膜剂当然不同于有机溶剂。
这样的辅助成膜剂可以选自所有本领域技术人员所熟知的那些能够发挥所期望的功能的化合物。特别选自成膜聚合物的增塑剂和聚结剂。
因此，所述组合物可含有至少一种增塑剂和/或一种聚结剂。特别可以提及的是常见增塑剂和聚结剂单独或者作为混合物。例如：
-脂肪醇，例如辛基十二烷醇、2-丁辛醇、2-己基癸醇、2-十一烷基十五烷醇或者油醇；
-二醇及其衍生物，例如甘油、二甘醇乙醚、二甘醇甲醚、二甘醇丁醚或其他二甘醇己醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚、乙二醇己醚；
-脂肪酸，例如油酸、亚油酸或者亚麻酸；
-二醇酯类，例如甘油醋酸酯(或者三乙酸甘油酯)
-丙二醇衍生物，特别是丙二醇苯醚、丙二醇二乙酸酯、二丙甘醇乙醚、三丙二醇甲醚和丙二醇丁醚；
-酸酯，特别是羧酸酯，例如柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、己二酸酯、碳酸酯、酒石酸酯、磷酸酯或癸二酸酯，尤其是单羧酸酯，如异壬酸异壬酯、芥酸油酯或新戊酸2-辛基十二烷酯；
-氧化乙烯(oxyethylenated)衍生物，例如氧化乙烯油，特别是植物油，例如芝麻油、蓖麻油、杏仁油、芥花籽油(canolaoil)、榛子油、阿月浑子油、亚麻籽油(linseedoil)、琉璃苣油、亚麻子油(flaxseedoil)、荷荷巴油、向日葵籽油、小麦胚芽油、玉米和/或玉米胚芽油、花生油、鳄梨油、红花油、菜籽油、橄榄油、摩洛哥坚果油、葵花籽油、葡萄籽油、大豆油、核桃油、骨髓籽油(marrowseedoil)、棕榈油、椰子油、以及它们的混合物。所述油也可以是上述植物油之一的衍生物。可以是氢化或者非氢化的，过氧化或非过氧化的油，以及它们的混合物。
根据一个优选的方案，所述的辅助成膜剂选自聚氧乙烯衍生物，例如，聚氧乙烯油，特别是植物油，例如蓖麻油。
根据一个更优选的方案，所述辅助成膜剂是蓖麻油。
根据本发明的组合物中，辅助成膜剂相对于组合物的总重量的含量为0.1-20重量％，优选2-12重量％。
三元酸
本发明的组合物也含有一种或多种三元酸，其中至少一种为硼酸。
三元酸可特别地改进膜的粘合并因此改进机械性质。
有利地，所述三元酸选自一种或多种无机或有机三元酸，如磷酸、硼酸或柠檬酸，或它们的混合物。
特别地，本发明的组合物优选含有硼酸和柠檬酸的混合物，优选重量比为1∶2到2∶1，优选为1∶1。
根据本发明的组合物中，三元酸相对于组合物的总重量的含量为0.1-5重量％，优选为0.5-2重量％。
本发明的组合物中，乙基纤维素聚合物、有机溶剂和至少一种三元酸的组合赋予所得膜特别是意料之外的特性，例如，特别是膜对病毒和细菌的优异的不透性以及在整个应用过程中膜结构的完整性。
有机溶剂
本发明的组合物含有至少一种有机溶剂
所述有机溶剂可特别选自：
-酮，如甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、异佛尔酮、环己酮或丙酮；
-室温下为液体的醇类，如乙醇、异丙醇、二丙酮醇、2丁氧基乙醇、环己醇、正丙醇或正丁醇；
-室温下为液体的丙二醇醚，如丙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚乙酸酯或二丙二醇单(正丁基)醚；
-二醇，如乙二醇、丙二醇、戊二醇或丙三醇；
-环醚，如γ-丁内酯；
-短链酯(总计具有3-8个碳原子)，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、乙酸甲氧基丙酯或乳酸丁酯；
-醚类，如二乙醚、二甲醚或二氯二乙醚；
-室温下为液体的烷烃，如癸烷、庚烷、十二烷或环己烷；
-烷基亚砜，如二甲亚砜；
-室温下为液体的醛，如苯甲醛或乙醛；
-3-乙氧基丙酸乙酯；
-碳酸酯，如碳酸丙烯酯或碳酸二甲酯；
-缩醛类，如甲缩醛；
以及它们的混合物。
根据一个优选方案，所述有机溶剂为挥发性的。
术语“挥发性有机溶剂”是指在室温和大气压下，在与皮肤接触时能够在不到一小时内蒸发的有机溶剂。室温下为液态的挥发性有机溶剂，特别是在室温下和大气压下具有非零蒸汽压，特别是0.13-40000Pa(10-3到300mmHg)，优选是1.3-8000Pa(0.01-60mmHg)。
根据一个特别优选的方案，所述有机溶剂选自室温下为液态的醇类，例如乙醇、异丙醇、二丙酮醇、2-丁氧基乙醇、环己醇，以及它们的混合物，优选为乙醇。
根据一个更优选的方案，用于本发明的组合物中的有机溶剂是乙醇。
所述有机溶剂相对于组合物总重量的为60-95重量％，优选为65-85重量％，更优选为65-80重量％。
药学上可接受的介质
本发明的组合物含有一种药学上可接受的介质，其可含有水。
对于本申请的目的，术语“药学上可接受的介质”是指与皮肤相适应的介质。
根据本发明的组合物中水的含量为1-20重量％，优选为5-15重量％。
特别地，所述组合物含有水(即，作为药学上可接受的介质)和乙醇(即，作为有机溶剂)的混合物，其重量比为1∶2和1∶10之间，优选为1∶4和1∶8之间，进一步优选为1∶5和1∶6之间。
添加剂
本发明的组合物可含有一种或多种药学上可接受的添加剂，例如芳香剂、调味剂、染料、颜料、消光剂、流变剂、防腐剂、脱色剂、保湿剂、防晒剂和重构剂。
活性剂
在一个具体方案中，本发明的组合物不含任何药学活性剂。
这是因为本发明人观察到，令人吃惊的是当本发明组合物施用于爆发了疱疹的皮肤或粘膜区域时所形成的膜可以对其进行治疗，甚至以及尤其是当本发明的组合物不含任何药学活性剂时。
组合物的用途
根据一个具体方案，本发明的主题是前面定义的组合物，其应用于治疗疱疹，尤其是唇疱疹的方法中。
根据另一个方案，本发明的主题也是前面定义的组合物，其应用于治愈皮肤或粘膜上的因疱疹病毒所导致的创伤的方法中。
一旦出现损伤发生的第一预警信号(瘙瘁、刺痛、发红)，即将本发明的组合物施用于疱疹爆发区域，从而可以限制丘疹的形成。当在丘疹形成后再施用时，本发明的组合物可以限制囊泡及结痂的形成。
最后，由本发明的组合物所形成的膜也可以促进爆发疱疹的治愈。
具体实施方式
以下将通过非限制性实施例进一步详细解释本发明。
实施例1：组合物A的制备
如下方法制备本发明的组合物A
成分 重量％
乙基纤维素 10
蓖麻油 10
硼酸 0.5
柠檬酸 0.5
乙醇 67
去离子水 12
将蓖麻油，硼酸以及柠檬酸加入到水/乙醇的混合物中，搅拌10分钟。然后将乙基纤维素分散到该混合物中。搅拌混合物30分钟后获得组合物A。
实施例2：评价组合物A形成的膜对感染物质的渗透性
1.材料：
所用的细胞是Vero细胞，其来自于ATCCCCL-81或者InstitutPasteur的MedicalVirologyLabratory(YasumunraY.等人，1962年)。这些细胞来自于非洲绿猴的肾脏。
培养和滴定介质是DMEM培养基(″Dulbecco/Vogt改性的Eagle的基本培养基″)，补充有2％的谷氨酸盐、4％的FCS和1％的硫酸庆大霉素。
稀释介质是DMEM培养基，补充有2％的谷氨酸盐或者1％的硫酸庆大霉素。
所用的病毒是伪狂犬病病毒(PRV)(Aujesky疾病病毒)：ATCCVR-135(AujeskyA.，1902；RoiznanR.等人，1981).
PRV属于疱疹病毒(Herpesviridae)科，α-疱疹病毒(Alphaherpesvirinae)亚科，水痘病毒(Varicellovirus)属
这种病毒用作1型人类疱疹的模型。
所用的培养板以及插入板(insert)来自供应商Dutscher。这些培养板和插入板供货编号如下：
-Multiwell6孔：Ref：3502。
-过滤器：Ref：3091。
2.评价由组合物A所形成膜的密封性和完整性
在评价所形成膜对于疱疹病毒的渗透性之前，证实了膜对于培养基的密封性及其长时间接触所述培养基过程中的完整性。
将组合物A引入到6孔培养板中的一个孔中。所加入的量(0.5-1cm)必须足以能够浸泡插入板达到约为3mm的高度。
使用手术钳，将插入板浸泡在组合物中，同时保持一定的斜度以防止形成气泡，一旦插入板底部的表面完全接触组合物，即小心将插入板移出。
用抹刀刮插入板的底部以移除剩余产品
然后将上面朝下颠倒放置以使膜干。
所形成的膜厚度为约30μm
制备了8个覆膜的插入板
a.测试由组合物A形成的膜的密封性：
两个覆膜的插入板和一个未覆膜的对照插入板被放入含有生理盐水(9g/lNaCl)的培养板孔中。
将DMEM培养基引入到每个插入板中，本测试所用的DMEM培养基是粉色的。
在37℃下维持24小时后，观察到含有对照插入板的孔的生理盐水变成粉色。因此对照插入板的DMEM培养基迁移到了生理盐水介质中。
含有“覆膜”培养池的孔中的生理盐水没有变色，DMEM没有发生迁移。
这些结果表明本发明的组合物形成的膜对培养基是密封的。
b.测试由组合物A形成的膜的完整性：
在37℃下使组合物A形成的膜与DMEM培养基接触24小时。
24小时后，膜保持完整无缺，且变得有一点不透明。
c.测试本发明的膜对于疱疹病毒的屏障效果
i.方法
将3ml的DMEM培养基引入到6孔培养板的16孔中。
将8个“覆膜”的插入板和8个未覆膜插入板(阳性对照)放入孔中。
将200μl的PRV病毒悬浮液加入到各个插入板中。
培养板和插入板在37℃±2℃下，在5±0.5％的CO2存在下进行孵育。
孵育1、2、4、6小时后，每小时从培养板中移出两个“覆膜”的插入板和两个未覆膜插入板，以建立时间进程。
分别收获各上清液以进行滴定。
ii.滴定方案：
将从含有“覆膜”插入板的孔中收集的各上清液稀释为测试样品的无毒和未杀病毒的稀释液，即，在稀释介质中稀释到1/10和1/100，以及在后面会提到的两块96孔培养板上滴定。
也就是说总共32块96孔培养板。
●程序
对于每个96孔培养板，将50μl的稀释介质加入每个孔中。然后，将25μl的各稀释上清液或阳性对照加入第一培养板的第一列的8个孔中，并均化。
然后将25μl从列1转移到列2(稀释到1/3)并均化溶液。从列2一直到列11重复此步骤。
然后将25μl从列11(第一个培养板)转移到列1(第二个培养板)。从列2到列11重复此步骤。
列12作为对照细胞。将50μl的Vero细胞悬浮液以2.5×105个细胞/mi的浓度加到所有孔中。
然后将所述板在37℃±2℃下，在5％±0.5％的CO2存在下孵育6-9天。
●滴定对照
作为平行实验，将PRV病毒样品滴定在96孔培养板中。
iii.结果
阳性对照以及测试的滴定结果示于下面表1中。
表1滴定结果
与阳性对照相反，对于由本发明的组合物A覆膜的插入板的测试结果未观察到细胞病变。
因此这些结果证实了本发明组合物形成的膜对于PRV(1型人类疱疹模型)的不可渗透性，以及整个应用过程中不可渗透性的一致性。
实施例3：由本发明组合物(实施例1的组合物A)和由不含硼酸的对比组合物(组合物B和C)形成的膜的断裂强度的对比实验。
组合物B(无硼酸)组成：
成分 重量％
乙基纤维素 10
蓖麻油 10
柠檬酸 0.5
乙醇 67.5
去离子水 12
将蓖麻油和柠檬酸加到水/乙醇混合物中，搅拌10分钟。然后将乙基纤维素分散在该混合物中。搅拌混合物30分钟后得到组合物B。
制备组合物C(无硼酸和柠檬酸)：
成分 重量％
乙基纤维素 10
蓖麻油 10
乙醇 68
去离子水 12
将蓖麻油加到水/乙醇混合物中，搅拌10分钟。然后将乙基纤维素分散在该混合物中。搅拌混合物30分钟后得到组合物C。
膜的断裂强度测定
将组合物A、B和C涂覆在聚硅氧烷聚酯上，于空气中干燥。使用涂覆台进行上述涂覆，以能够调整所需的膜厚度。在本实施例中，膜厚度为50μm。
利用打孔器裁取15mm宽150mm长的矩形膜条。将该矩形条置于MTS测力计(型号DY30，带有10牛顿力传感器)的狭口之间，相隔100mm。以300mm/min的速度进行拉伸测试，直到测试样品断裂。
取(断裂)曲线的最大点，利用Testwork软件计算应力。软件给出断裂所需的力。结果列于下面表2中。
表2：断裂强度测定结果
本发明的成膜组合物比其他组合物需要更强的力才能变形，这使得该膜在使用过程中具有更好的完整性。

Claims (13)

1.一种用于治疗疱疹的局部成膜组合物，包含在药学上可接受的介质中的：
8-30重量％的乙基纤维素；
0.1-20重量％的辅助成膜剂；
0.1-5重量％的一种或多种三元酸，其中至少一种是硼酸，和
60-95重量％的有机溶剂；
所述百分数是相对于组合物总重量的重量百分数，
所述辅助成膜剂是蓖麻油。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，乙基纤维素相对于组合物总重量的含量是8-20重量％。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，乙基纤维素相对于组合物总重量的含量是8-15重量％。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，辅助成膜剂相对于组合物总重量的含量为2-12重量％。
5.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，三元酸包括硼酸和柠檬酸的混合物，其重量比为1:2和2:1之间。
6.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，有机溶剂选自室温下为液态的醇。
7.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，有机溶剂选自乙醇、异丙醇、二丙酮醇、2-丁氧基乙醇、环己醇及其混合物。
8.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，有机溶剂是乙醇。
9.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，有机溶剂相对于组合物总重量的含量为65-85重量％。
10.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，组合物含有含量为1-20重量％的水。
11.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，组合物含有含量为5-15重量％的水。
12.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，组合物不含任何用于治疗疱疹的药学活性剂。
13.如权利要求1或2所述的组合物，用于一种治疗唇疱疹的方法。
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