CN107429029B - 可移除的成膜凝胶组合物及其施用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用于产生可适形和柔性凝胶绷带的成膜凝胶组合物可由成膜聚合物、增粘剂和挥发性溶剂配制。成膜凝胶还可包含抗菌剂、阳离子聚合物凝结剂、填料和其它添加剂。当在组织上干燥时,凝胶组合物形成相对厚的膜,并且可表现出增强的透气性以促进伤口愈合。
Description
相关申请
本专利申请要求于2015年4月6日提交的美国临时申请号62/143622的权益和优先权,并且还要求于2015年10月13日提交的美国临时申请号62/240948的权益和优先权。本申请还涉及题为“可移除的成膜凝胶组合物及其施用方法”的代理人案卷号75602WO003。所有前述申请全文以引用方式并入本文。
发明内容
本公开提供了易于施用凝胶组合物,其干燥以形成耐久性膜绷带和其它组织保护剂。本公开的成膜凝胶组合物可为柔性的、可透气的、防水的、非刺痛的、对皮肤温和的,并且易于通过剥离或其它佩戴者产生的力而移除。当干燥时,凝胶组合物具有增强的内聚力和完整性。如果需要,那么凝胶组合物能够吸收湿气和伤口渗出物,特别是血液。因此,成膜组合物特别好地适于用作液体绷带或皮肤保护剂。凝胶组合物可用于保护或治疗皮肤、组织、器官、指/趾甲、水合组织和黏膜,例如出血性损伤、手术部位、皮肤溃疡、感冒疮、刀伤、皮疹、擦伤、切口和水疱、磨损的牙龈和其它口腔表面、痔疮和磨损的身体区域,以及其它粘膜切口和伤口。
在某些有利的具体实施中,在施用、干燥期间或在干燥后的使用期间,凝胶组合物和随后形成的膜都不会刺激皮肤和其它组织。所产生的绷带理想地在佩戴时基本上无痛,并且如果需要,可通过剥离容易地移除,而基本上没有疼痛或伤口部位的干扰。形成的干燥绷带可始终表现出高水蒸气透过。当施用在具有血液或体液的潮湿表面上时,凝胶组合物可形成坚韧、轻度粘附膜,其在某些情况下可吸收和保留渗出物的体积。
值得注意的是,本公开的凝胶组合物可在单个应用中干燥成具有期望的伤口愈合特性(例如,可透气的、柔性的、非刺痛的)的相对厚的柔性膜。具体地,可能的是,凝胶组合物在室温下以50密耳至120密耳的涂层厚度施用至皮肤,可形成具有至少2密耳、至少3密耳、至少4密耳、至少5密耳或至少6密耳厚度的粘附膜。一旦在皮肤上干燥,凝胶组合物就表现出根据皮肤粘合力测试的不大于900克/平方英寸的从人皮肤的180度剥离强度,和根据皮肤移除测试的不大于40%的角蛋白移除水平。因此,可通过施用力来移除干燥膜,而不对下面的皮肤或伤口部位造成实质损伤。
在一个方面,凝胶组合物包含成膜聚合物、相容增粘剂、抗菌剂、挥发性溶剂和任选地充当凝结剂的阳离子聚合物。至少成膜聚合物和增粘剂通常可溶于溶剂。凝胶组合物可为基于有机硅的,因为成膜材料包含含有机硅的聚合物。成膜聚合物可由链段硅氧烷共聚物构成,该链段硅氧烷共聚物包括有机硅聚脲嵌段共聚物和聚二有机硅氧烷-聚乙二酰胺嵌段共聚物。这些聚合物材料通常为通常具有释放特性的非粘性材料,并且可与增粘性硅酸盐树脂(诸如MQ树脂)一起配制。特别合适的成膜聚合物为聚二有机硅氧烷-聚乙二酰胺。
在一个方面,本公开提供用作可适形绷带的成膜凝胶组合物。组合物包含含有机硅聚合物、包含增粘性硅酸盐树脂的增粘剂;包含阳离子聚合物的凝结剂;和挥发性溶剂,其中由组合物铸成的膜在生物基材上自支承,并且可从基材上移除而基本上不损害膜或基材的完整性。
在另一方面,本公开提供凝胶组合物,该凝胶组合物包含基于凝胶组合物的总重量计(a)10-25重量%的成膜聚合物;(b)3-6重量%的增粘剂;(c)0-0.3重量%的抗菌剂;(d)0-4重量%的填料;(e)60-80重量%的挥发性溶剂;(f)0-6重量%的阳离子聚合物,和(g)0.5-2重量%的有机硅表面活性剂。
在另一方面,本公开提供了可用作可适形绷带的膜,其中膜表现出至少300g/m2/24h的直立MVTR、至少50g/英寸且不大于900g/英寸的皮肤粘合力、至少100%的伸长率和至少0.3MPa的极限拉伸强度。膜的至少一部分具有至少2密耳且不大于20密耳的厚度,并且膜为自支承的且由单层组成。
膜可包含基于膜的总重量计:(a)50-75重量%的含有机硅的成膜聚合物;(b)15-30重量%的增粘剂;(c)0.1-0.5重量%的抗菌剂;(d)0-12重量%的填料;(e)0-25重量%的阳离子聚合物,和(f)1-15重量%的有机硅表面活性剂。
术语“包含”及其变型形式在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制的含义。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些益处的本发明实施方案。然而,在相同的情况下或其它情况下,其它实施方案也可为优选的。此外,对一个或多个优选实施方案的表述并非暗示其它实施方案不可用,且并非旨在将其它实施方案排除在本发明范围之外。
如本文所述,除非另行指出,否则应该将所有数字都视为由术语“约”修饰。
如本文所用,“一个(种)”、“所述(该)”、“至少一个(种)”以及“一个(种)或多个(种)”可互换使用。因此,例如,包含“一种”阳离子抗微生物剂的组合物可解释为包含“一种或多种”阳离子抗微生物剂的凝胶组合物。
另外,在本文中,通过端点表述的数值范围包括在该范围内包括的所有数值(例如,1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
如本文所用,作为对特性或属性的修饰语,除非另外具体地定义,否则术语“大致”意指该特性或属性将能容易被普通技术人员识别,而不需要绝对精确或完美匹配(例如,在可定量特性的+/-20%内)。除非另外具体地定义,否则术语“基本上”意指高逼近程度(例如,在可定量特性的+/-10%内),但同样不需要绝对精确或完美匹配。术语诸如相同、相等、一致、恒定、严格等应当理解成是在普通容差内,或在适用于特定情况的测量误差内,而非需要绝对精确或完美匹配。
术语“聚二有机硅氧烷”是指下式的二价链段:
其中每个R1独立地为烷基、卤代烷基、芳烷基、烯基、芳基或被烷基、烷氧基或卤素取代的芳基;每个Y独立地为亚烷基、亚芳烷基、或它们的组合;并且下标n独立地为0至1500的整数。
如本文所用,“成膜”是指当使组合物在环境条件(例如,23℃和50%相对湿度(RH))下在皮肤或粘膜组织上干燥时,组合物形成在组织简单弯曲后不剥落的连续层。
如本文所用,“湿气透过率”(MVTR),也称为“水蒸气透过率”(WVTR),为水蒸气穿过物质的量度。
如本文所用,“即用型”是指旨在无需稀释即可施用(例如,施用至皮肤或粘膜组织)的组合物。应当理解(除非另外指明),列出的所有识别的组分的量为“即用型”凝胶组合物的量。
如本文所用,“活性杀灭”意指通过杀灭(例如,细菌和真菌)或以其它方式使之失活(例如,病毒)而使微生物失效并且可与干扰微生物粘附或仅仅抑菌活性区分开。通常,使用本文所述的抗微生物功效测试时,活性杀灭导致至少0.5个对数减少,并且期望至少1个对数减少、更优选至少2个对数减少、甚至更优选至少3个对数减少。应当理解,在本文所述的组合物中,组分的浓度或量,当分开考虑时,可不达到可接受程度的杀灭,或可不杀灭广谱的不希望的微生物,或可不如此快速杀灭;然而,当一起使用时,此类组分提供了增强(优选协同)的抗微生物活性(与在相同条件下单独使用相同的组分相比)。
本公开的以上发明内容并非旨在描述本发明的每个公开的实施方案或每种具体实施。以下描述更为具体地举例说明了示例性实施方案。在本申请的全文的若干处,通过示例列表提供了指导,这些示例可以各种组合使用。在每种情况下,所表述的列表仅作为代表性的组类,而不应解释为穷举性的列表。
附图说明
图1为将本公开的凝胶组合物施用至靶部位的方法的流程图;
图2为将本公开的凝胶组合物施用至靶部位的另一种方法的流程图;
图3为将本公开的凝胶组合物施用至靶部位的另一种方法的流程图;
图4为根据本公开的方法适于分配凝胶组合物的施用器尖端的等轴视图;
图5为根据本公开的方法适于分配凝胶组合物的另一施用器尖端的等轴视图;
图6为将本公开的凝胶组合物施用至靶部位的另一种方法的流程图;
虽然上述附图阐述了本公开的若干实施方案,但正如说明书中所提到的,还可想到其它的实施方案。在所有情况下,本公开示例性而非限制性地呈现本发明。应当理解,本领域的技术人员可设计出大量其它修改形式和实施方案,这些修改形式和实施方案均落在本发明的范围之内并符合本发明原理的实质。
具体实施方式
本公开提供无数柔性的、可透气的、非刺痛的、对皮肤温和的、自支承且成膜的组合物。用于形成绷带或其它保护剂的凝胶组合物通常包含含有机硅的成膜聚合物、增粘剂、凝结剂、抗菌剂和挥发性溶剂。其它组合物可排除抗菌剂、凝结剂或两者。本公开的凝胶组合物还可包括填料、抗菌剂、抗生素、表面活性剂和其它添加剂,以增强用户的舒适度或治疗(例如,覆盖组织的区域下面的剥离剂)。本公开的特定的特征是,当施用至用户的组织以在几分钟或更短时间内形成膜时,凝胶材料可在室温(20℃)下起作用。膜为可适形的、舒适的,并且可为弹性和柔性的。膜在施用期间沉积并在干燥后使用时不显著刺激皮肤和黏膜。干燥膜基本上是无痛的,并且可基本上没有疼痛地移除。形成的干燥绷带基本上为非水敏感的,并且具有穿过其的高湿气透过。当在标准室温下在短时间内在用水、血液或体液润湿的表面上施用时,可形成绷带和其合理的变体。在某些出血或渗出性伤口上使用凝胶组合物提供优于先前可用的组合物的明显优点,先前可用的组合物依赖于维持干燥的或更干燥的靶表面。本公开的组合物另外在相对更厚的施用中更易于涂布,其更易被用户看见并且因此更容易移除。特征的组合使本公开的组合物覆盖并且保护无数开放伤口。可保护的伤口包括但不限于擦伤、裂伤、刮伤、刺伤、烧伤和褥疮。
本公开的某些凝胶组合物,特别是抗菌组合物,包括以下特性中的一种或多种:如果存在抗微生物剂(或如果组合物固有地为抗微生物的),那么杀灭相对高水平的细菌;干燥时间相对短;通常清楚观察下面的组织;当干燥时对皮肤的粘附性好;当干燥时粘性小或无粘性;能够释放活性剂诸如抗微生物剂或凝结剂;并且可在单个连续膜中相对容易地移除,优选不需要基于有机溶剂的移除剂或其它溶解。
在其它具体实施中,凝胶组合物可用于将医疗制品固定至皮肤或其它组织。可通过由此类凝胶组合物产生的干燥膜来固定的可用医疗制品包括但不限于:鼻胃管、血液导管、透析导管和管支架、外科手术工具、鼓膜成形术管、分流器,包括用于脑积水的分流器、外科手术后引流管和引流装置、导尿管、气管内导管、其它可植入装置和其它留置装置。
在23℃下,在45%至55%相对湿度下测量的,在皮肤上本公开的膜的干燥时间优选不大于约5分钟,更优选不大于约3分钟,甚至更优选不大于约2分钟,并且最优选不大于约1.5分钟。干燥时间可被认为是以确定的涂层重量施用的组合物的明显干燥的最少时间,表明组合物不会转移至覆盖手的乳胶手套上,并且具有最小粘性水平。给定组合物的干燥时间可根据ASTM D 5895-13,特别是用圆形时间干燥记录仪(测试方法B)测量。根据该方法测量的干燥时间可比在皮肤上经历的时间长。需注意,组合物可为无粘性的(因为没有组合物转移至戴手套的手),但是仍然不是完全干燥的。因此,无粘性时间优选不大于约2分钟、不大于约1分钟,并且在一些具体实施中不大于约30秒。
凝胶组合物的期望比粘度部分取决于预期应用。例如,在使其施用至皮肤上的特定位置(例如肘部表面、膝部表面等)时,优选更高粘度的组合物以防止组合物“运行”至非预期位置。在目前情况下,本公开的优选的组合物还具有粘度,其确保所施用的凝胶在干燥、不运行并且形成相对厚的膜时容易地适形于组织。对于可适形的膜,凝胶组合物的粘度为至少20,000厘泊(cps)、至少50,000cps、至少60,000cps,并且在其它实施方案中为至少70,000cps。为了避免将凝胶组合物施用至靶区域时过度困难,当使用布氏LVT粘度计和在实施例部分中所述的工序在23℃下测量时,粘度不大于约1,100,000cps、不大于约800,000cps、不大于约600,000cps、不大于约400,000cps,并且在其它具体实施中不大于约250,000cps。在某些情况下,该粘度范围可确保组合物能够以均匀的膜施用至皮肤上,所述均匀的膜将迅速干燥并在整个佩戴期间保持结构完整性。此外,某些组合物可受益于如所施用的更高粘度,因为(连同其它变量)更高粘度的组合物可表现出更少的沉降(即,更少的成分从另外溶解或分散的组合物沉降出来)。申请人已发现,具有在200,000cps至500,000cps(并且特别是250,000cps至400,000cps)范围内的比粘度的某些凝胶组合物可更易于施用、定位和干燥,同时仍然产生表现出下文所述特性和益处的保护性覆盖膜。
本公开的组合物的干燥膜通常为柔性和耐久性的,并且相对轻度粘附。即,它们不像易碎膜一样断裂或剥落,并且它们保留在皮肤上,而无需进行脱屑来移除。显著地,成膜聚合物和相容增粘剂有助于实现在低粘性、透气性和柔性之间的微妙平衡。因此,组合物可用于暴露于高水平运动的表面区域,例如指关节、膝盖、肘部、脚部等。干燥的凝胶组合物的膜可具有至少1密耳、至少1.5密耳、2密耳、4密耳、8密耳,并且通常不大于25密耳、20密耳、15密耳和10密耳的厚度。如本文所用,术语“密耳”是指0.001英寸,并且1密耳等于约0.0025厘米或约0.025毫米或约25微米。虽然本公开的凝胶组合物可形成具有均匀或基本上均匀厚度的膜的方式涂布,但是例如施用的压力或使用的施用器的变化可导致整个膜层的厚度可变。在目前优选的具体实施中,靶(例如,伤口或皮肤病变)之上的膜厚度为至少2密耳厚,而围绕靶(例如,无瑕疵组织)的膜的区域可表现出相对更薄的膜厚度。某些施用方法,包括以下所述的方法,可帮助提供更均匀的厚度以使干燥时间归一化并增强保护。
干燥膜的适形能力和耐久性可部分通过标准拉伸和伸长率测试来确定。干燥膜的伸长率可在50%、75%或100%至1400%的范围内。在一些实施方案中,伸长率为至少100%且不大于600%。极限拉伸强度通常为至少0.2MPa、0.3MPa或0.4MPa并且通常不大于2MPa。在一些实施方案中,极限拉伸强度不大于2MPa、1.5MPa或1MPa。杨氏弹性模量通常为至少0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa或1MPa并且通常不大于约2MPa。在一些实施方案中,所测试的膜的杨氏弹性模量为至少0.7MPa并且通常不大于1.5MPa。此类拉伸和伸长特性可例如通过在ASTM D882-12中概述的方法测量。
本公开的组合物的干燥膜也相对轻度地粘附。根据以下所述的皮肤粘合力测试,合适的膜通常表现出至少25g/英寸,在一些实施方案中至少50g/英寸,并且在一些实施方案中至少75g/英寸的与皮肤的剥离强度。根据皮肤粘合力测试,合适的干燥膜通常表现出不大于1000g/英寸,在一些实施方案中不大于900g/英寸,在一些实施方案中不大于600g/英寸的剥离强度。在以上范围内的相对轻度粘附膜通常能够保留在期望的佩戴周期期间施用的表面上,并且有利地还能够被拉开(例如,以用户施加的力)而不引起表面的破裂或撕裂:用于生物表面诸如皮肤,而不移除表皮部分或不损伤皮肤、膜下方的疤痕或组织。这可显著优于现有技术的含有机硅的液体绷带,现有技术的含有机硅的液体绷带通常依赖于施用部位的正常脱屑以进行充分的移除(参见例如美国专利8,197,803(Salamone等人))。
由本公开的凝胶组合物铸成的干燥膜可表现出至少300g/m2/24的湿气透过率,从而防止伤口区域脱水并促进潮湿伤口愈合。本文中,使用直立杯法在40℃和20%相对湿度下通过ASTM E-96-80测量干燥膜绷带的干MVTR(或直立MVTR)。湿MVTR(或倒置MVTR)通过相同的方法测量,不同的是将样品广口瓶倒置以使得水与测试样品直接接触。
影响来自本发明凝胶组合物的干燥膜的MVTR的因素包括但不限于在组织上的膜层的厚度、施用之前在凝胶组合物中的固体的相对量、凝胶组合物的配方、凝胶组合物的粘度,以及凝胶的涂层结构(即连续膜或图案)。由本公开的凝胶组合物铸成的干燥膜表现出至少300g/m2/24h、更优选至少500g/m2/24h、甚至更优选至少1000g/m2/24h,并且甚至更优选至少1500g/m2/24h的干MVTR。干燥膜优选具有至少500g/m2/24h,更优选至少900g/m2/24h,甚至更优选至少1000g/m2/24h,并且甚至更优选至少1300g/m2/24h的湿MVTR。膜的不同区域可包括不同的干MVTR值和/或湿MVTR值。
令人惊奇地,甚至当以比普通液体绷带具有更高的固体百分比(并且具有所得的更大的膜厚度)的更大的涂布重量施用时,凝胶组合物表现出上述的增强的MVTR。部分地由于这种透气性和其它组分,本发明组合物的干燥膜可通过增加伤口再上皮化的速率来增强伤口愈合。本公开的凝胶组合物可通过利用刷子、棒、指状物、海绵、布、滴管等以液体形式;以喷雾或雾形式;或用于将液体施用至表面的任何其它可用技术诸如擦拭物、拭子或固体桨施用器施用至皮肤、黏膜等。在某些有利的具体实施中,组合物以25密耳和150密耳之间,并且在某些具体实施中以40密耳和100密耳之间的湿涂层厚度施用。通常优选的是,在干燥后,所得的膜具有约2密耳至约20密耳的厚度。相对更厚的膜可有利于部位保护并易于移除,但通常将需要比相同组成的相对更薄的膜更长的干燥时间。总体而言,在一个实施方案中,凝胶组合物的总固体含量为总凝胶组合物的至少15重量%,并且在一个实施方案中为至少20重量%,并且在一个实施方案中小于35重量%。
有利地,本公开的干燥膜在凝胶组合物的单次施用之后为自支承的。如本文所用,在单层中并且在干燥膜的外表面上不施用附加的凝胶组合物层的情况下,“自支承”膜表现出透气性、耐久性和柔性的期望组合。此外,“自支承”膜不需要附加的柔性背衬用于持续佩戴(即在皮肤或其它靶组织上连续存在至少8小时)。一个目前期望的膜表现出至少300g/m2/24h的直立MVTR、至少2密耳且不大于20密耳的膜厚度、不大于900g/英寸的皮肤粘合力、至少100%的伸长率和至少0.4MPa的极限拉伸强度。
典型的凝胶组合物包含基于凝胶组合物的总重量计(a)10-15重量%的成膜聚合物,(b)3-5重量%的增粘剂,(c)0-0.3重量%的抗菌剂,(d)0-3重量%的填料,(e)60-80重量%的溶剂,(f)0-5重量%的阳离子聚合物,和任选地(g)0.1-2重量%的有机硅表面活性剂。
本公开的干燥膜通常包含基于干燥膜的总重量计(a)50-75重量%的成膜聚合物,(b)15-30重量%的增粘剂,(c)0.1-0.5重量%的抗菌剂,(d)0-12重量%的填料,和(e)0-20重量%的阳离子聚合物,和任选地(f)0.5-15重量%的有机硅表面活性剂。
成膜聚合物
在一个方面,本公开的凝胶组合物包含能够在干燥时形成基本上连续的层的成膜聚合物。合适的成膜聚合物至少部分可溶于挥发性溶剂,并且包含含有机硅的聚合物。特别合适的含有机硅的聚合物包括聚硅氧烷聚酰胺、有机硅聚脲和有机硅聚胺。
成膜聚合物通常可溶于在凝胶组合物中使用的溶剂体系。如本文所用,如果在溶剂体系中存在的聚合物的量完全溶解在溶剂体系中,而聚合物在溶液中不形成沉淀物或可见的溶胀凝胶颗粒,则聚合物为“可溶的”或“溶解的”。如本文所用,术语“溶解度极限”为以溶液的总重量的百分比测量的可溶于给定溶剂体系的给定聚合物的最大量。例如,基于凝胶组合物的总重量计,成膜聚合物在六甲基二硅氧烷(HMDS)、异辛烷或本文所述的任何其它溶剂体系中的溶解度极限可为至少5重量%、至少10重量%、至少15重量%、至少20重量%。
可用于实践本公开的含有机硅的聚合物可具有至少0.9、至少1.45、至少1.68或至少1.8的本征粘度(“IV”)。含有机硅的聚合物通常具有小于3的本征粘度,因为本征粘度高于3的聚合物在某些情况下可能难以溶解。更低IV的聚合物在溶剂和溶剂体系中具有值得注意地更高的溶解度,因此虽然它们可为成膜剂,但它们可更慢地干燥并且在施用后保持粘性。聚合物的IV可通过改变引发剂、引发剂浓度、反应温度、反应溶剂、反应方法和本领域技术人员已知的其它参数来控制。
硅氧烷和聚硅氧烷聚酰胺
硅氧烷聚合物具有多种独特的特性,这些特性主要源自硅氧烷键的物理和化学特性。这些特性包括低玻璃化转变温度、热稳定性和氧化稳定性、抗紫外线辐射性、低表面能和疏水性。然而,硅氧烷聚合物通常缺乏拉伸强度。可通过形成嵌段共聚物而使得硅氧烷聚合物的低拉伸强度得到改善。一些嵌段共聚物包含“软”硅氧烷聚合嵌段或链段,以及任意多种类的“硬”嵌段或链段。特别合适的弹性体硅氧烷基弹性体聚合物为下式1和式2的链段聚合物。
在一些实施方案中,含有机硅的聚合物为线性聚二有机硅氧烷、线性聚二有机硅氧烷聚酰胺嵌段共聚物或含聚二有机硅氧烷-聚氨基甲酸酯的共聚物,但是可使用其它含有机硅的聚合物。
聚二有机硅氧烷在聚硅氧烷的硅碳原子上可具有多种有机取代基。例如,每个有机取代基可独立地为烷基、卤代烷基、芳基亚烷基、烷基亚芳基、烯基、芳基或被烷基、烷氧基或卤素取代的芳基。聚二有机硅氧烷可具有通式(Si(R7)2O–)的重复单元,其中R7如以下针对式I中的R7的任一实施方案所定义。示例包括二甲基硅氧烷、二乙基硅氧烷和二苯基硅氧烷。在一些实施方案中,至少40%并且在一些实施方案中至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的R7基团可为苯基、甲基或它们的组合。在一些实施方案中,至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的R7基团为甲基。高分子量聚二甲基硅氧烷(PDMS)可例如从密歇根州米德兰的道康宁公司(Dow Corning Corporation,Midland,MI)商购获得。
可用于实践本公开的线性聚二有机硅氧烷聚酰胺嵌段共聚物包含至少两个式I的重复单元:
在该式中,每个R7独立地为烷基、卤代烷基、芳基亚烷基、烷基亚芳基、烯基、芳基或被烷基、烷氧基或卤素取代的芳基。每个Y独立地为亚烷基、芳基亚烷基、烷基亚芳基或它们的组合。下标n独立地在0至1500的范围内,并且下标p在1至10的范围内。每个基团B独立地为共价键、亚烷基、芳基亚烷基、烷基亚芳基、亚芳基或它们的组合。当每个基团B均为共价键时,式I的聚二有机硅氧烷聚酰胺嵌段共聚物被称为聚二有机硅氧烷-聚乙二酰胺嵌段共聚物。
基团G为二价基团,该二价基团为等于
式R8HN-G-NHR8的二胺减去两个–NHR8基团而得到的残基单元。基团R8为氢或烷基(例如具有1至10个、1至6个或1至4个碳原子的烷基)或R8与G和与它们共同附接的氮形成杂环基团。每个星号(*)指示共聚物中重复单元与另一基团诸如例如式I的另一重复单元连接的位点。
适合于式I中的R7的烷基基团通常具有1至10个、1至6个、或1至4个碳原子。可用烷基基团的示例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基和异丁基。适合于R7的卤代烷基基团常常在对应烷基基团中只有一部分氢原子被卤素取代。卤代烷基基团的示例包括具有1至3个卤素原子和3至10个碳原子的氯代烷基和氟代烷基基团。适合于R7的烯基基团常常具有2至10个碳原子。烯基基团的示例常常具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子,诸如乙烯基、正丙烯基和正丁烯基。适合于R7的芳基基团常常具有6至12个碳原子。苯基为芳基基团的示例。芳基基团可为未取代的或被烷基(即该烷基可为烷基亚芳基基团)(烷基基团可为例如具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的烷基)、烷氧基(例如具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的烷氧基)或卤素(例如氯、溴或氟)取代的。适合于R7的芳基亚烷基和烷基亚芳基基团通常包含具有1至10个碳原子的亚烷基基团和具有6至12个碳原子的芳基基团。在一些芳基亚烷基和烷基亚芳基基团中,芳基基团为苯基并且亚烷基基团具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。例如R7可为其中这些亚烷基基团中的任一个键合至苯基基团的芳基亚烷基基团。
在一些实施方案中,在一些式I的重复单元中,至少40%(并且在一些实施方案中至少50%)的R7基团为苯基、甲基或它们的组合。例如,至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的R7基团可为苯基、甲基或它们的组合。在一些实施方案中,在式I的一些重复单元中,至少40%,并且在一些实施方案中至少50%的R7基团为甲基。例如,至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或至少99%的R7基团可为甲基。剩余的R7基团可选自具有至少两个碳原子的烷基、卤代烷基、芳基亚烷基、烷基亚芳基、烯基、芳基或被烷基、烷氧基或卤素取代的芳基。
式I中的每个Y独立地为亚烷基、芳基亚烷基、烷基亚芳基或它们的组合。合适的亚烷基基团通常具有至多10个碳原子、至多8个碳原子、至多6个碳原子或至多4个碳原子。亚烷基基团的示例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。合适的芳基亚烷基和烷基亚芳基基团通常具有与具有1至10个碳原子的亚烷基基团键合的具有6至12个碳原子的亚芳基基团。在一些芳基亚烷基和烷基亚芳基基团中,亚芳基部分为亚苯基。即,二价的芳基亚烷基或烷基亚芳基基团具有与具有1至10个、1至8个、1至6个或1至4个碳原子的亚烷基键合的亚苯基。如本文中针对基团Y所用的“它们的组合”是指选自亚烷基和芳基亚烷基或烷基亚芳基基团的两个或更多个基团的组合。组合可为例如与单个亚烷基键合的单个芳基亚烷基(例如亚烷基-亚芳基-亚烷基)。在亚烷基-亚芳基-亚烷基组合的一个示例中,亚芳基为亚苯基,并且每个亚烷基具有1至10个、1至6个或1至4个碳原子。
在式I中的每个下标n独立地在0至1500的范围内。例如,下标n可为至多1000、至多500、至多400、至多300、至多200、至多100、至多80、至多60、至多40、至多20或至多10。n的值常常为至少1、至少2、至少3、至少5、至少10、至少20或至少40。例如,下标n可在40至1500、0至1000、40至1000、0至500、1至500、40至500、1至400、1至300、1至200、1至100、1至80、1至40或1至20的范围内。
下标p在1至10的范围内。例如,p的值常常为至多9、至多8、至多7、至多6、至多5、至多4、至多3或至多2的整数。p的值可在1至8、1至6或1至4的范围内。
式I中的基团G为等于
式R8HN-G-NHR8的二胺化合物减去两个氨基基团(即–NHR8基团)而得到的残余单元。二胺可具有伯氨或仲氨基团。基团R8为氢或烷基(例如具有1至10个、1至6个或1至4个碳原子的烷基)或R8与G和与它们共同附接的氮形成杂环基团(例如5元环至7元环)。在一些实施方案中,R8HN-G-NHR8为哌嗪。在一些实施方案中,R8为氢或烷基。在一些实施方案中,二胺的两个氨基基团都为伯氨基团(即两个R8基团均为氢),并且二胺由式H2N-G-NH2表示。
在一些实施方案中,G为亚烷基、杂亚烷基、聚二有机硅氧烷、亚芳基、芳基亚烷基、烷基亚芳基或它们的组合。合适的亚烷基常常具有2至10个、2至6个或2至4个碳原子。亚烷基基团的示例包括亚乙基、亚丙基和亚丁基。合适的杂亚烷基常常为聚氧化亚烷基,诸如具有至少2个亚乙基单元的聚氧乙烯、具有至少2个亚丙基单元的聚氧丙烯或它们的共聚物。聚二有机硅氧烷的示例包括带有亚烷基末端基团的聚二甲基硅氧烷。合适的芳基亚烷基基团通常包含与具有1至10个碳原子的亚烷基基团键合的具有6至12个碳原子的亚芳基基团。芳基亚烷基基团的一些示例为亚苯基-亚烷基,其中亚苯基与具有1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的亚烷基键合。烷基亚芳基基团的一些示例为亚烷基-亚苯基,其中具有1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的亚烷基与亚苯基键合。如本文中针对基团G所用的“它们的组合”是指选自亚烷基、杂亚烷基、聚二有机硅氧烷、亚芳基、芳基亚烷基和烷基亚芳基的两个或更多个基团的组合。组合可为例如与亚烷基键合的芳基亚烷基(例如亚烷基-亚芳基-亚烷基)。在亚烷基-亚芳基-亚烷基组合的一个示例中,亚芳基为亚苯基,并且每个亚烷基具有1至10个、1至6个或1至4个碳原子。
在一些实施方案中,聚二有机硅氧烷聚酰胺为聚二有机硅氧烷-聚乙二酰胺。聚二有机硅氧烷-聚乙二酰胺往往不含具有式
-B-(CO)-NH-的基团,其中B为亚烷基。沿共聚材料的主链的所有羰基氨基基团通常为乙二酰胺基团(即-(CO)-(CO)-NH-基团)的一部分,并且B为化学键。也就是说,沿共聚材料的主链的任何羰基基团与另一个羰基基团键合,并且为乙二酰基基团的一部分。更具体地,聚二有机硅氧烷-聚乙二酰胺具有多个氨基乙二酰基氨基基团。
聚二有机硅氧烷聚酰胺是嵌段共聚物并且可为弹性体材料。与许多通常被配制成脆性固体或硬塑料的已知聚二有机硅氧烷聚酰胺不同的是,所述聚二有机硅氧烷聚酰胺可配制成基于共聚物的重量包含大于50重量%的聚二有机硅氧烷链段。在聚二有机硅氧烷聚酰胺中的二有机硅氧烷的重量百分比可通过使用更高分子量的聚二有机硅氧烷链段来提高,以提供大于60重量%、大于70重量%、大于80重量%、大于90重量%、大于95重量%或大于98重量%的在聚二有机硅氧烷聚酰胺中的聚二有机硅氧烷链段。可使用更高量的聚二有机硅氧烷来制备模量更低、同时保持适当的强度的弹性体材料。
聚二有机硅氧烷聚酰胺中的一些可被加热至最高200℃、最高225℃、最高250℃、最高275℃或最高300℃的温度而没有显著的材料降解。例如,若在热重分析仪中在空气存在下进行加热,当在20℃至350℃的范围内以每分钟50℃的速度扫描时,共聚物的重量损失通常小于10%。另外,共聚物常常可在空气中在诸如250℃的温度下加热1小时而没有明显的降解,如由冷却时没有可检测的机械强度损失所确定的。具有式I的重复单元的线性嵌段共聚物可例如通过至少一种含聚二有机硅氧烷的前体与至少一种二胺的反应来制备,如美国专利7,371,464中所述;该文献以引用方式并入本文。
二胺有时分类为有机二胺或具有有机二胺的聚二有机硅氧烷二胺,该有机二胺包括例如选自亚烷基二胺、杂亚烷基二胺(诸如聚氧化烯二胺)、亚芳基二胺、亚芳烷基二胺或亚烷基-亚芳烷基二胺的那些。二胺仅具有两个氨基基团,使得所得聚二有机硅氧烷-聚乙二酰胺常常为线性嵌段共聚物,该线性嵌段共聚物为弹性体的、可热熔加工的(例如,该共聚物可在诸如最高250℃或更高的升高的温度下加工而无明显的组合物降解)并可溶于一些常见有机溶剂中。在一些实施方案中,二胺不含具有多于两个伯氨或仲氨基团的聚胺。也可存在不与含聚二有机硅氧烷的前体反应的叔胺。另外,反应中利用的二胺不含任何羰基氨基基团。也就是说,所述二胺不为酰胺。
优选的亚烷基二胺(即,G为亚烷基)包括但不限于乙二胺、丙二胺、丁二胺、六亚甲基二胺、2-甲基五亚甲基-1,5-二胺(即,可从特拉华州威尔明顿的杜邦公司(DuPont,Wilmington,DE)以商品名DYTEK A商购获得)、1,3-戊二胺(可从杜邦公司(DuPont)以商品名DYTEK EP商购获得)、1,4-环己烷二胺、1,2-环己烷二胺(可从杜邦公司(DuPont)以商品名DHC-99商购获得)、4,4'-双(氨基环己基)甲烷和3-氨基甲基-3,5,5-三甲基环己基胺。
聚二有机硅氧烷-聚乙二酰胺共聚物可使用多种聚二有机硅氧烷前体、多种二胺或它们的组合制备。可将多种具有不同平均分子量的前体与单一的二胺或者与多种二胺在反应条件下进行组合。例如,前体可包括具有不同的n值,不同的p值,或n值和p值都不同的材料混合物。多个二胺可包括例如第一二胺,其为有机二胺,和第二二胺,其为聚二有机硅氧烷二胺。同样,可将单一的前体与多种二胺在反应条件下进行组合。
可使用任何合适的反应器或工艺来制备聚二有机硅氧烷聚酰胺共聚物材料。可使用批量工艺、半批量工艺或连续工艺来进行该反应。示例性间歇工艺可在配备有机械搅拌器诸如布拉本德(Brabender)混合器的反应容器中进行,前提条件是反应产物为熔融状态,并且具有足够低的粘度以便可从反应器中排出。示例性半间歇工艺可在连续搅拌的管、槽或流化床中进行。示例性连续工艺可在单螺杆或双螺杆挤出机诸如刮面反转或共旋转双螺杆挤出机中进行。
含聚二有机硅氧烷的前体可通过任何已知的方法来制备。在一些实施方案中,该前体根据以下反应方案如先前提及的美国专利7,371,464(Sherman等人)中所述来制备。
聚二有机硅氧烷二胺可通过任何已知的方法制备并且可具有任何合适的分子量。
关于合适的聚二有机硅氧烷聚酰胺(包括聚二有机硅氧烷二胺,并且特别是聚二有机硅氧烷-聚乙二酰胺)的更多细节可见于例如美国专利号8,586,668(Leir等人)、5,214,119(Leir等人)、5,461,134(Leir等人)、5,512,650(Leir等人)和7,371,464(Sherman等人),以及美国专利号7,705,101和8,431,671(Sherman等人)中。一些聚二有机硅氧烷二胺可例如从加利福尼亚州托拉斯的信越有机硅美国有限公司(Shin Etsu Silicones,America,Inc.(Torrance,CA))和宾夕法尼亚州莫里斯维尔的盖勒斯特有限公司(GelestInc.(Morrisville,PA))商购获得。
合适的有机硅弹性体的其它示例包括聚二有机硅氧烷聚脲共聚物及其共混物,诸如美国专利号5,461,134和6,007,914(Joseph等人)中描述的那些。可用作在根据本公开的组合物和方法中的成膜聚合物的有机硅-聚氨酯共聚物(SPU)包括包含有机硅嵌段和衍生自多官能异氰酸酯的第二嵌段的嵌段共聚物。在此,术语有机硅-聚脲可与有机硅-聚氨酯互换使用。可用的有机硅聚脲嵌段共聚物公开于例如美国专利5,512,650、5,214,119和5,461,134,以及6,569,521、6,664,359(Melancon等人),以及国际公布WO 96/35458、WO 98/17726、WO 96/34028、WO 96/34030和WO 97/40103。
衍生自异氰酸酯的嵌段可具有附接至二价有机基团(诸如含有1至30个碳原子的烷基基团、环烷基基团和芳基基团)的两个官能团(例如,–NHCONH–或–NHC(O)O-)。从其可衍生第二嵌段的可用的二异氰酸酯化合物的示例为乙烯二异氰酸酯、1,6-己烯二异氰酸酯、1,12-十二碳烯二异氰酸酯、4,4'-二苯甲烷二异氰酸酯、3,3'-二甲氧基-4,4'-二苯甲烷二异氰酸酯、3,3'-二甲基-4,4'-二苯甲烷二异氰酸酯、4,4'-二苯基二异氰酸酯、甲苯-2,6-二异氰酸酯、甲苯-2,6-二异氰酸酯和甲苯-2,4-二异氰酸酯的混合物、1,4-亚环己基二异氰酸酯、4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯、3,3'-二苯基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、2,4-二异氰酸根合二苯醚、2,4-二甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、4,4'-二苯醚二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯和它们的混合物。
有机硅嵌段包括具有通式(Si(R7)2O–)的那些,其中R7如以上针对式I中的R7的任一实施方案所定义的。非限制性示例包括二甲基有机硅、二乙基有机硅和二苯基有机硅。
可用于本公开组合物中的含聚二有机硅氧烷-聚氨基甲酸酯的共聚物(SPU材料类的子组)含有软聚二有机硅氧烷单元、硬多异氰酸酯残基单元、末端基团和任选的软和/或硬有机聚胺残基单元。一些含聚二有机硅氧烷脲的共聚物可以商品名“GENIOMER 140”从德国的瓦克化学股份公司(Wacker Chemie AG,Germany)商购获得。多异氰酸酯残基为多异氰酸酯减去-NCO基团,有机聚胺残基为有机聚胺减去-NH基团,并且多异氰酸酯残基通过脲桥结构连接至聚二有机硅氧烷单元或有机聚胺残基上。端基基团可为非官能团或官能团,这取决于聚二有机硅氧烷脲链段共聚物的用途。
在一些实施方案中,可用作聚合物加工添加剂的含聚二有机硅氧烷-聚氨基甲酸酯的共聚物包含至少两个式II的重复单元
在该式II中,每个R9为如下部分,该部分独立地为烷基、环烷基、芳基、全氟烷基或全氟醚基团。在R9的一些实施方案中,烷基具有约1至12个碳原子并且可被例如三氟代烷基、乙烯基、乙烯基基团或由式-R10(CH2)aCH=CH2表示的更高级烯基取代,其中R10为-(CH2)b-或-(CH2)cCH=CH-,并且a为1、2或3;b为0、3或6;并且c为3、4或5。在R9的一些实施方案中,环烷基具有约6至12个碳原子并且可被一个或多个烷基、氟代烷基或乙烯基基团取代。在R9的一些实施方案中,芳基具有约6至20个碳原子,并且可被例如烷基、环烷基、氟代烷基和乙烯基基团取代。在R9的一些实施方案中,全氟烷基基团如在美国专利5,028,679中所述,其中此类描述以引用方式并入本文,并且含全氟醚的基团如在美国专利4,900,474和5,118,775中所述,其中此类描述以引用方式并入本文。在一些实施方案中,R9为如在美国专利5,236,997中所述的含氟基团,其中此类描述以引用方式并入本文。在一些实施方案中,至少50%的R9部分为甲基基团,剩余为具有1至12个碳原子的一价烷基或取代的烷基基团、亚烯基基团、苯基基团或取代的苯基基团。在式II中,每个Z'为亚芳基、芳基亚烷基、亚烷基或亚环烷基。在Z'的一些实施方案中,亚芳基或芳基亚烷基具有约6至20个碳原子。在Z'的一些实施方案中,亚烷基或亚环烷基基团具有约6至20个碳原子。在一些实施方案中,Z'为2,6-甲苯基、4,4'-亚甲基二亚苯基、3,3'-二甲氧基-4,4'-亚联苯基、四甲基-间-亚二甲苯基、4,4'-亚甲基二环亚己基、3,5,5-三甲基-3-亚甲基环亚己基、1,6-六亚甲基、1,4-亚环己基、2,2,4-三甲基亚己基或它们的混合物。在式II中,每个Y'独立地为亚烷基、芳基亚烷基、烷基亚芳基或亚芳基。在Y'的一些实施方案中,亚烷基具有1至10个碳原子。在Y'的一些实施方案中,芳基亚烷基、烷基亚芳基或亚烷基具有6至20个碳原子。在式II中,每个D独立地为氢、具有1至10个碳原子的烷基基团、苯基或使包含B'或Y'的环结构完整以形成杂环的基团。在式II中,B为选自下列的多价基团:亚烷基、芳基亚烷基、烷基亚芳基、亚环烷基、亚苯基、聚氧化亚烷基(例如聚氧化亚乙基、聚氧化亚丙基、聚氧化四亚甲基以及它们的共聚物和混合物)。在式II中,“s”为0至约1000的数;“r”为等于或大于1的数;并且“q”为约5或更大的数,在一些实施方案中为约15至2000,并且在一些实施方案中为约30至1500的数。
在使用聚异氰酸酯(Z'为具有大于2的官能度的基团)和聚胺(B'为具有大于2的官能度的基团)时,式II的结构将被修改以反映在聚合物主链处的支化位置。在使用封端剂时,式II的结构将被修改以反映聚二有机硅氧烷脲链的端部。
具有式I的重复单元的线性嵌段共聚物和含有式II的聚合物的聚二有机硅氧烷脲可例如如美国专利8,552,136(Papp等人)中所讨论的来制备。
含有机硅的聚合物的其它示例包括由硅烷醇、硅胶氢化物、硅氧烷、环氧化物和(甲基)丙烯酸酯形成的那些。当成膜聚合物由(甲基)丙烯酸酯官能的硅氧烷制备时,聚合物有时被称为硅氧烷(甲基)丙烯酸酯。另外,已报道了可用于凝胶组合物的其它两亲性含甲硅烷氧基的聚合物(美国专利7,795,326(Salamone等人)),其中疏水性硅氧基硅烷单体与亲水性含氮单体共聚。其它含甲硅烷氧基的聚合物包括聚二甲基硅氧烷和聚氨酯的嵌段共聚物,以及聚二甲基硅氧烷和聚(乙二醇)的嵌段共聚物。另外,其它潜在可行的成膜聚合物包括聚苯乙烯和乙烯/丁烯的嵌段共聚物、聚苯乙烯和聚异丁烯的嵌段共聚物、聚苯乙烯和聚异戊二烯的嵌段共聚物、聚苯乙烯和聚丁二烯的嵌段共聚物、聚二甲基硅氧烷和聚氨酯的嵌段共聚物、C4-C18丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物、丁基橡胶、聚异丁烯、以及它们的组合。
用于某些凝胶组合物的另一种合适的含甲硅烷氧基的单体基于甲硅烷氧基单体3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(TRIS)。TRIS可与亲水性共聚单体诸如N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)或疏水性共聚单体诸如甲基丙烯酸甲酯两者组合使用,使得所得共聚物可溶于挥发性溶剂。
基于凝胶组合物的总重量计,成膜聚合物通常以至少10重量%且不大于30重量%的量,或在该范围内的任何量存在。在某些具体实施中,可优选的是,基于凝胶组合物的总重量计,成膜聚合物以至少12重量%且不大于25重量%的浓度存在。
由凝胶组合物铸成的干燥膜可包含相对于干燥膜的总重量在50重量%至70或75重量%范围内的量的成膜聚合物,或在该范围内的任何量的成膜聚合物。
另选地,凝胶组合物可以可聚合的氰基丙烯酸酯单体作为主要成膜聚合物为特征。可被使用的氰基丙烯酸酯单体包括可易于聚合的α-氰基丙烯酸酯,包括氰基丙烯酸烷基酯、氰基丙烯酸芳基酯、氰基丙烯酸烷氧基烷基酯,诸如氰基丙烯酸丁酯并且具体地氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸辛酯并且具体地氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸正十二烷基酯、2-氰基丙烯酸苯酯、2-氰基丙烯酸甲氧基乙酯等。组合物可由一种或多种可聚合的氰基丙烯酸酯单体构成。成膜氰基丙烯酸酯如在美国专利6,183,593(Narang等人)和6,143,805(Hickey等人)中所讨论的。可聚合的氰基丙烯酸酯具体描述于美国专利公布2008/0152614(Dunshee)中。另外的氰基丙烯酸酯组合物另外公开于美国专利5,480,935(Greff等人)中。
增粘剂
可将增粘剂诸如增粘性硅酸盐树脂添加至成膜聚合物中,以提供或增强组合物的粘合特性。增粘性硅酸盐树脂可影响所得凝胶组合物的物理特性。例如,随着增粘性硅酸盐树脂含量的增加,凝胶组合物自玻璃态向橡胶态转变的温度逐渐升高。在一些示例性凝胶组合物中,可使用多种增粘性硅酸盐树脂以实现期望的性能。合适的增粘性硅酸盐树脂包括由以下结构单元构成的那些树脂:M(即,单价R'3SiO1/2单元)、D(即,二价R′2SiO2/2单元)、T(即,三价R'SiO3/2单元)和Q(即,四价SiO4/2单元)、以及它们的组合。典型的示例性硅酸盐树脂包括增粘性MQ硅酸盐树脂、增粘性MQD硅酸盐树脂和增粘性MQT硅酸盐树脂。这些增粘性硅酸盐树脂的数均分子量通常在100至50,000的范围内、或在500至15,000的范围内,并且通常具有甲基R'基团。
此类树脂在例如《聚合物科学与工程百科全书》(Encyclopedia of PolymerScience and Engineering),第15卷,约翰·威利父子出版社(John Wiley&Sons),纽约(New York),(1989),第265-270页和美国专利2,676,182(Daudt等人)、3,627,851(Brady)、3,772,247(Flannigan)和5,248,739(Schmidt等人)中有所描述。其它示例在美国专利5,082,706(Tangney)中公开。上述树脂通常在溶剂中制备。可按照美国专利5,319,040(Wengrovius等人)、5,302,685(Tsumura等人)和4,935,484(Wolfgruber等人)中所述的方法制备干燥或无溶剂的增粘性M有机硅树脂。
增粘性MQ硅酸盐树脂特别适用于本公开的若干凝胶组合物。增粘性MQ硅酸盐树脂是具有R'3SiO1/2单元(“M”单元)和SiO4/2单元(“Q”单元)的共聚树脂,其中M单元键合至Q单元上,每个Q单元键合至至少一个其它Q单元。一些SiO4/2单元(“Q”单元)键合至羟基基团,得到HOSiO3/2单元(“TOH”单元),从而使增粘性硅酸盐树脂具有一定含量的与硅键合的羟基,而其它一些则仅键合至其它SiO4/2单元。
可按照美国专利2,676,182(Daudt等人)中所述的二氧化硅水溶胶封端工艺来制备某些增粘性MQ硅酸盐树脂,该工艺根据美国专利3,627,851(Brady)和美国专利3,772,247(Flannigan)中的方法改进而来。这些改进的工艺通常包括将硅酸钠溶液的浓度,和/或硅酸钠中硅与钠的比,和/或在对中和的硅酸钠溶液进行封端前的时间,总体上限定为比Daudt等人所公开的那些值更低的值。中和的二氧化硅水溶胶通常用醇诸如2-丙醇来稳定,并且在中和后应尽可能快地用R3SiO1/2硅氧烷单元封端。可将MQ树脂上的硅键合的羟基基团(即硅烷醇)的含量降低至基于增粘性硅酸盐树脂的重量不大于1.5重量%、不大于1.2重量%、不大于1.0重量%或不大于0.8重量%。这可通过例如使六甲基二硅氮烷与增粘性硅酸盐树脂反应来实现。此类反应可用例如三氟乙酸来催化。另选地,可使三甲基氯硅烷或三甲基硅烷基乙酰胺与增粘性硅酸盐树脂反应,在这种情况下无需催化剂。
基于凝胶组合物的总重量计,通常将增粘剂以至少2重量%、在一些实施方案中至少3重量%、在一些实施方案中至少4重量%、在一些实施方案中至少5重量%添加至组合物中。基于组合物的总重量计,增粘剂通常以不大于20重量%、更优选不大于15重量%、并且最优选不大于10重量%存在于组合物中。
由凝胶组合物铸成的干燥膜可包含相对于干燥膜的总重量在5重量%至25或30重量%范围内的量的增粘剂,或在该范围内的任何量的增粘剂。在某些具体实施中,以低于16重量%增粘剂为特征的膜表现出对皮肤或其它组织的粘合性比可需要的更小。
凝结剂
在某些有利的实施方案中,凝胶组合物包含充当凝结剂的阳离子聚合物和用于一定体积的渗出物的储存库。该阳离子聚合物通常包含交联的含胍基的聚合物。含胍基的聚合物中的基础聚合物通常包含聚胺聚合物;即具有即在聚合物链中可为侧链或悬链的伯氨或仲氨基团的聚合物。氨基聚合物包含伯胺基或仲胺基并可使用对应单体通过链增长或逐步增长聚合工序来制备。如果需要,那么这些单体还可与其它单体共聚合。所述聚合物还可为合成的或天然存在的生物聚合物。不考虑来源,如果任何这些聚合物均不含伯胺基或仲胺基,那么可通过适当的接枝化学来增加这些官能团。
可用的氨基聚合物为水溶性或水分散性的。如本文所用,术语“水溶性”是指可在水中溶解的材料。溶解度通常为至少约0.1克/毫升水。如本文所用,术语“水分散性”是指非水溶性但可在水中乳化或悬浮的材料。
通过链增长聚合制备的适用的氨基聚合物的示例包括但不限于聚乙烯胺、聚(N-甲基乙烯基胺)、聚烯丙胺、聚烯丙基甲基胺、聚二烯丙基胺、聚(4-氨基甲基苯乙烯)、聚(4-氨基苯乙烯)、聚(丙烯酰胺-共-甲基氨基丙基丙烯酰胺)和聚(丙烯酰胺-共-氨基乙基甲基丙烯酸酯)。
通过逐步增长聚合制备的适用的氨基聚合物的示例包括但不限于:聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚赖氨酸、聚氨基酰胺、聚二甲基胺-环氧氯丙烷-乙二胺以及多种聚氨基硅氧烷中的任一种,聚氨基硅氧烷可由单体诸如氨基丙基三乙氧基硅烷、N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷、N-三甲氧基甲硅烷基丙基-N-甲胺和双(三甲氧基甲硅烷基丙基)胺组成。
具有伯氨或仲氨端基的可用的氨基聚合物包括但不限于由聚酰氨基胺(PAMAM)和聚丙烯亚胺形成的那些:例如DAB-Am和PAMAM树枝状大分子(或含有胺或季氮官能团的超支化聚合物)。由PAMAM形成的示例性树枝状材料可以商品名“StarburstTM(PAMAM)树枝状聚合物”(例如,具有4个伯氨基的第0代、具有8个伯氨基的第1代、具有16个伯氨基的第2代、具有32个伯氨基的第3代和具有64个伯氨基的第4代)从威斯康星州密尔沃基的奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical,Milwaukee,Wis)商购获得。由聚丙烯亚胺形成的树枝状材料可以商品名“DAB-AM”从奥德里奇化学公司商购获得。例如,DAB-Am-4为具有4个伯氨基基团的第1代聚丙烯亚胺四胺树枝状大分子,DAB-Am-8为具有8个伯氨基基团的第2代聚丙烯亚胺八胺树枝状大分子,DAB-Am-16为具有16个伯氨基基团的第3代聚丙烯亚胺十六胺,DAB-Am-32为具有32个伯氨基基团的第4代聚丙烯亚胺三十二胺树枝状大分子,并且DAB-Am-64为具有64个伯氨基的第5代聚丙烯亚胺六十四胺树枝状大分子。
为生物聚合物的适用的氨基聚合物的示例包括脱乙酰壳多糖和淀粉,其中后者用诸如甲基氨基氯乙烷的试剂接枝。
适用的其它类别的氨基聚合物包括具有氨基单体的聚丙烯酰胺均聚物或共聚物,所述单体包括氨基烷基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺烷基胺和二烯丙基胺。目前优选的氨基聚合物包括聚氨基酰胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、聚烯丙基胺和聚二烯丙基胺。
合适的可商购获得的氨基聚合物包括但不限于聚酰氨基胺,诸如ANQUAMINETM360、401、419、456和701(宾夕法尼亚州阿伦敦的空气化工产品公司(Air Products andChemicals,Allentown,Pa.));LUPASOLTM聚乙烯亚胺聚合物,诸如FG、PR 8515、Waterfree、P、PS(纽约州伦斯勒的巴斯夫公司(BASF Corporation,Resselaer,N.Y.));聚乙烯亚胺聚合物,诸如CORCATTMP-600(南卡罗来纳州莱克怀利的EIT公司(EIT Company,Lake Wylie,S.C.));聚氧亚烷基胺,诸如JEFFAMINE.TMD-230、D-400、D-2000、HK-511(XTJ-511)、XTJ-510(D-4000)、XTJ-500(ED-600)、XTJ-502(ED-2003)、T-403、XTJ-509(T-3000)和T-5000(德克萨斯州休斯敦的亨斯迈公司(Huntsman Corporation,Houston,Tex.));以及聚酰胺树脂,诸如通过使二聚不饱和脂肪酸与亚烷基二胺反应形成的VERSAMID系列树脂(俄亥俄州辛辛那提的科宁股份公司(Cognis Corporation,Cincinnati,Ohio))。
可通过聚胺聚合物与鸟苷酸化剂的缩合来制备凝结剂。已知的鸟苷酸化剂包括:氰胺;O-烷基异脲盐,诸如O-甲基异脲硫酸盐、O-甲基异脲硫酸氢盐、O-甲基异脲乙酸盐、O-乙基异脲硫酸氢盐和O-乙基异脲盐酸盐;氯甲脒盐酸盐;1-脒基-1,2,4-三唑盐酸盐;3,5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐;吡唑-1-甲脒盐酸盐;N-脒基吡唑-1-甲脒盐酸盐;和碳二亚胺,诸如二环己基碳二亚胺、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺。还可在存在诸如EDC(N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)或EEDQ(2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉)的活化试剂的情况下用胍基官能的羧酸(诸如胍基乙酸和4-胍基丁酸)使聚胺聚合物酰化。另外,可用氯丙酮脒基腙通过烷化反应来制备阳离子聚合物,如美国专利5,712,027中所述。
用于制备双胍官能化聚合物的试剂包括二氰胺钠、二氰基二酰胺和取代的氰基胍,诸如N3-对-氯苯基-N1-氰基胍、N3-苯基-N1-氰基胍、N3-α-萘基-N1-氰基胍、N3-甲基-N1-氰基胍、N3,N3-二甲基-N1-氰基胍、N3-(2-羟乙基)-N1-氰基胍和N3-丁基-N1-氰基胍。可利用亚烷基双氰基胍和亚芳基双氰基胍通过链延伸反应来制备双胍官能的聚合物。在Rose,F.L.和Swain,G.的《化学学会杂志》,1956年,第4422-4425页(Rose,F.L.and Swain,G.J.Chem Soc.,1956,pp.4422-4425)中详细描述了氰基胍和双氰基胍的制备。其它可用的鸟苷酸化试剂由Alan R.Katritzky等人的《综合性有机官能团转化》,第6卷,第640页(AlanR.Katritzky et al.,ComprehensiveOrganicFunctionalGroup Transformation,Vol.6,p.640)描述。一般来讲,以足以使氨基聚合物的可用氨基基团的0.5摩尔%至100摩尔%,优选2.5摩尔%至50摩尔%官能化的量使用这些鸟苷酸化试剂。
所得聚合物将具有由式III表示的侧基或悬链胍基基团:
其中
R2为H、C1-C12烷基、C5-C12(杂)芳基、或聚合物链的残基;
每个R3独立地为H、C1-C12烷基或C5-C12(杂)芳基,
每个R4为H、C1-C12烷基或亚烷基、C5-C12(杂)芳基或(杂)亚芳基、氰基或–C(=NH)-N(R2)-聚合物,并且
n为1或2。
含胍基的聚合物可进行交联。含氨基的聚合物可在与鸟苷酸化剂反应之前进行交联。另选地,通过使交联剂与来自含氨基聚合物前体的剩余氨基或与一些胍基反应,可使含胍基聚合物进行交联。合适的交联剂包括胺反应性化合物,诸如双醛和聚醛(诸如戊二醛)、双缩水甘油醚和聚缩水甘油醚(诸如丁二醇二缩水甘油醚和乙烯乙二醇二缩水甘油醚)、聚羧酸和它们的衍生物(例如酰基氯)、多异氰酸酯、基于甲醛的交联剂(诸如羟甲基官能的交联剂和烷氧基甲基官能的交联剂,诸如衍生自脲或三聚氰胺的那些交联剂),和胺反应性硅烷(诸如3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷、5,6-环氧己基三乙氧基硅烷、(对氯甲基)苯基三甲氧基硅烷、氯甲基三乙氧基硅烷、3-异氰酸根合丙基三乙氧基硅烷和3-氰硫基丙基三乙氧基硅烷)。
在其它实施方案中,凝胶组合物包含止血剂,诸如可聚合的氰基丙烯酸酯单体。其它凝结剂包括微纤维胶原、脱乙酰壳多糖、骨蜡、ostene、氧化纤维素和凝血酶。
如果包括凝结剂,那么基于凝胶组合物的总重量计,凝结剂通常以至少0.5重量%且不大于20重量%的量,或在该范围内的任何量存在。在某些具体实施中,可优选的是,基于凝胶组合物的总重量计,凝结剂以至少1重量%且不大于15重量%,并且在其它实施方案中至少1.5重量%且不大于10重量%的浓度,或在该范围内的任何量存在。
由凝胶组合物铸成的干燥膜可包含相对于干燥膜的总重量在5重量%至30或35重量%范围内的量的凝结剂,或在该范围内的任何量的凝结剂。在某些情况下并且根据颗粒尺寸,在治疗期间,凝结剂可保留在膜中,在膜的表面处,可迁移至伤口或靶区域,以帮助局部凝结,或它们的某些组合。在这些情况下,膜可充当靶区域下面的凝结剂递送体系。
如果使用含有机硅的成膜聚合物,那么可掺入有机硅表面活性剂以有助于使凝结剂在凝胶组合物中稳定。有机硅表面活性剂通常包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)流体和/或有机改性的PDMS流体,诸如硅氧烷聚醚共聚物。一种示例性合适的PDMS表面活性剂为单羧基癸基封端的聚二甲基硅氧烷(可以商品名MCR-B-12购自英国肯特的盖勒斯特有限责任公司(Gelest LTD,Kent,UK))。其它合适的PDMS表面活性剂包括购自德国的赢创高施米特公司(Evonik Goldschmidt,Germany)的Abil Quat 3272。另一种合适的表面活性剂为购自盖勒斯特公司(Gelest)的二甲氧基甲基甲硅烷基丙基-聚乙烯亚胺-在IPA中50%。在某些情况下,有机硅表面活性剂可改善凝胶(和所得干燥膜)对组织的粘合力。
如果包括,那么基于凝胶组合物的总重量计,有机硅表面活性剂通常以至少0.1重量%且不大于15重量%的量存在。由凝胶组合物铸成的干燥膜可包含相对于干燥膜的总重量在1重量%至15或20重量%范围内的量,或在该范围内的任何量的有机硅表面活性剂。
在以含胍基的聚合物作为凝结剂为特征的某些制剂中,可有用的是包含相对少量的有机硅表面活性剂或根本不含有机硅表面活性剂。在此类组合物中,基于凝胶组合物的总重量计,有机硅表面活性剂以不大于0.25重量%的量存在。申请人已发现一些证据表明,与预期的稳定性相反,包含大于0.25重量%(在某些情况下)可降低组合物在另外预期的储存寿命中的稳定性。
溶剂
涂层凝胶组合物还包含挥发性溶剂。在一个实施方案中,所述挥发性溶剂选自挥发性直链和环状硅氧烷、挥发性聚二甲基硅氧烷、异辛烷、辛烷、以及它们的组合。溶剂通常为总凝胶组合物的至少40重量%。因为组合物可施用至组织,所以溶剂理想地为挥发性且非刺痛性的。在一个实施方案中,总组合物的至少60重量%为溶剂。在其它实施方案中,溶剂以总组合物的至少70重量%存在。
用于本公开的凝胶组合物的溶剂体系可为非极性、挥发性溶剂,诸如异辛烷。其它示例性挥发性溶剂体系除了包括液体二氧化碳之外还包括直链硅氧烷或环状硅氧烷,诸如六甲基二硅氧烷(HMDS)、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和八甲基三硅氧烷,或直链、支链或环状烷烃,诸如丙烷、异丁烷、液体丁烷(例如,在压力下)、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油馏分、环己烷、氟碳化合物,诸如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、1,1-二氟乙烷、五氟丙烷、全氟庚烷、全氟甲基环己烷、1,1,1,2,-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、氯氟烃、以及它们的组合。如本文所用,“挥发性”具有其标准含义,即它可在正常温度和压力下快速蒸发。例如,如果溶剂的一个度量滴(1/20mL,50μL)将在20℃至25℃之间在5分钟内,或在4分钟内,或在3分钟内,或在2分钟内,或在1分钟内,或在30秒内,或在15秒内完全蒸发,那么溶剂可挥发。
单独或组合使用非极性挥发性溶剂作为凝胶组合物的主要液相可在施用期间在快速干燥与和降低的皮肤刺激之间提供期望的平衡。在目前优选的具体实施中,溶剂为HMDS和异辛烷中的一种。其它极性更大的溶剂诸如乙醇、异丙醇、甘油、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺可用于其它具体实施中,其中非刺痛的凝胶组合物是不必要的或不期望的。多种非质子溶剂具有实用性,包括乙酸酯诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯、二乙酸丙二醇酯,挥发性酮诸如丙酮和甲基乙基酮,挥发性醚诸如二乙醚、乙基丙醚、二丙醚和二丙二醇二甲醚,挥发性氟碳化合物诸如五氟丙烷、全氟庚烷、全氟甲基环己烷等;或者还可采用挥发性气体诸如二氧化碳,它们各自具有不同程度的用户不适。
在一些具体实施中,水可包括在溶剂体系中,水可用于溶解某些活性剂和止血剂。在某些具体实施中,基于组合物的总重量计,凝胶组合物中存在相对少量的水,诸如至少0.1重量%。在其它实施方案中,基于组合物的总重量计,水含量为至少60重量%,但是此类组合物可需要比目前所需的更长的干燥时间。包含水的某些溶剂体系在美国专利7,651,990(Asmus)和8,338,491(Asmus等人)中举例说明。
添加剂
本公开的凝胶组合物可包含填料。合适的填料的示例为天然存在的或合成的材料,包括但不限于:石英(即二氧化硅,SiO2);氮化物(例如氮化硅);衍生自例如Zr、Sr、Ce、Sb、Sn、Ba、Zn和Al的玻璃和填料;长石;硼硅酸盐玻璃;高岭土(陶土);滑石;氧化锆;二氧化钛;和亚微米二氧化硅颗粒(例如,热解法二氧化硅,诸如可以商品名AEROSIL购得的那些,包括以商品名“OX 50”、“130”、“150”和“200”二氧化硅购自俄亥俄州亚克朗的德固赛公司(Degussa Corp.,Akron,OH)以及以商品名CAB-O-SIL M5和TS-720二氧化硅购自伊利诺伊州塔斯科拉的卡博特公司的那些)。由聚合物材料制成的有机填料也是可以的,诸如在PCT公开WO09/045752(Kalgutkar等人)中公开的。
适用于本公开的组合物、方法和制品的粘土材料可包括在蒙皂石、高岭土、伊利石、亚氯酸盐、蛇纹石、绿坡缕石、坡缕石、蛭石、海绿石、海泡石和混合层粘土的地质类别中的那些。例如,蒙皂石可包括蒙脱石、膨润土、叶蜡石、锂蒙脱石、滑石粉、锌蒙脱石、囊脱石、滑石、贝得石和铬高岭石。例如,高岭土可包括高岭石、地开石、珍珠陶土、叶蛇纹石、蠕陶土、埃洛石、indellite和温石绒。例如,伊利石包括漂云母、白云母、钠云母、金云母和黑云母。例如,亚氯酸盐可包括绿泥间蛭石、叶绿泥石、片硅铝石、须藤石、叶绿泥石和斜绿泥石。例如,混合层粘土可包括钠板石和黑云母蛭石。这些层状粘土矿物的变体和同晶型体取代提供了独特的应用。
本公开的典型凝胶组合物包括高岭土和热解法二氧化硅中的至少一种。在某些具体实施中,包含热解法二氧化硅可增强凝胶组合物形成基本上水平的膜表面的能力,并且易于通过剥离移除干燥膜。适当量的填料将是本领域的技术人员熟悉的,并且将取决于许多因素,包括例如所使用的(一种或多种)聚合物、填料的类型以及凝胶组合物的(一个或多个)预期治疗区域。通常,基于凝胶组合物的总重量计,填料将以按重量计约1%至约20%(优选按重量计约3%至约15%)的含量或在该范围内的任何量添加。由凝胶组合物铸成的干燥膜可包含相对于干燥膜的总重量在0.1重量%至30重量%范围内的量,或在该范围内的任何量的填料。
如果期望生物杀灭(或在某些具体实施中抑菌)特性,那么抗菌剂和/或抗生素剂可悬浮或以其它方式分散在凝胶组合物中。在一些具体实施中,抗菌剂为阳离子抗微生物剂,其包括有效量的一种或多种抗微生物剂,所述抗微生物剂选自双胍类和二双胍类,诸如氯己定、阿来西定及其各种盐,包括但不限于二葡萄糖酸盐、二乙酸盐、二甲基硫酸盐和二乳酸盐、以及它们的组合;聚合物阳离子铵化合物,诸如聚六亚甲基二胍盐;小分子季铵化合物,诸如苯扎卤铵;阳离子抗微生物染料;以及它们的相容组合。
特别可用的阳离子抗微生物剂包括苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定、奥替尼啶二盐酸盐、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基三甲铵、苄索氯铵、聚六亚甲基双胍盐、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、阳离子染料、以及它们的相容组合。关于示例性阳离子抗微生物剂的附加细节可见于国际公布WO2014/008264(Parthasarathy等人)中。
基于凝胶组合物的总重量计,抗菌剂通常以至少0.01重量%、在一些实施方案中至少0.05重量%、在一些实施方案中至少0.1重量%、在一些实施方案中至少0.2重量%、在一些实施方案中至少0.5重量%、在其它实施方案中至少0.6重量%、在其它实施方案中至少1.0重量%并且在其它具体实施中至少1.5重量%、在一些情况下超过2重量%的浓度添加至组合物中。优选地,组合物包含不大于10重量%,更优选不大于8重量%,并且最优选不大于5重量%。基于组合物的总重量计,对于增强活性杀灭的抗菌剂浓度的潜在范围为至少0.1重量%且不大于1.0重量%。由凝胶组合物铸成的干燥膜可包含相对于干燥膜的总重量在0.1重量%至4重量%范围内的量,或在该范围内的任何量的抗菌剂。应当理解,上述浓度涉及组合物中的阳离子剂的总量,即使使用多种阳离子抗微生物剂。
在某些实施方案中,凝胶组合物可具有协同抗微生物有效量的抗菌表面活性剂,特别是具有在5至10个碳原子范围内的链长的直链1,2-链烷二醇。此类1,2-链烷二醇包括1,2-戊二醇、1,2-己二醇、1,2-庚二醇、1,2-辛二醇、1,2-壬二醇和1,2-癸二醇、以及它们的组合。一种示例性的合适的1,2-辛二醇组合物包括3-[(2-乙基己基)氧基]-1,2-丙二醇,并由德国舒美股份有限公司(Schülke&Mayr GmbH,Germany)以SENSIVA SC-10出售。不受理论的束缚,包含直链1,2-链烷二醇可降低某些阳离子抗微生物剂(例如苄索氯铵)在干燥膜中结晶的趋势。通过防止或以其它方式降低结晶趋势,直链1,2-链烷二醇可延长抗微生物剂的可用性,因为活性杀灭时间增强。由凝胶组合物铸成的干燥膜可包含相对于干燥膜的总重量在0.5重量%至2重量%范围内的量,或在该范围内的任何量的抗菌表面活性剂。
包含抗菌剂的某些凝胶组合物的特别有效的特性为减少在组织,特别是皮肤上的细菌负荷的能力(例如杀灭天然皮肤菌群)。在某些实施方案中,当通过下述抗微生物功效测试进行评价时,干燥膜在2小时内实现靶微生物的至少1个对数减少。在更期望的实施方案中,组合物实现2个对数减少。在甚至更期望的实施方案中,组合物实现3个对数减少。在某些实施方案中,靶生物体包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中,向由干燥凝胶组合物形成的任何表面提供残余的抗微生物功效。在某些实施方案中,干燥膜在膜的寿命期间提供延长时间段的活性杀灭。
其它抗感染剂,诸如纳米银颗粒和磺胺嘧啶银也可添加至本发明的凝胶组合物中。此类抗感染剂可作为悬浮固体添加至挥发性溶剂中的涂布聚合物中。还可包括诸如新霉素、多粘菌素B和杆菌肽的局部抗生素。可以类似的方式添加其它固体生物活性物质,诸如抗痒剂诸如春黄菊、桉树、樟脑、薄荷醇、氧化锌、滑石和菱锌矿,抗炎剂诸如皮质甾醇,抗真菌剂诸如盐酸特比萘芬和硝酸咪康唑,和非甾体抗炎剂诸如布洛芬。精油还可作为矫味剂、芳香剂或抗微生物剂添加,包括百里酚、薄荷醇、檀木、肉桂、茉莉、薰衣草、松树、柠檬、玫瑰、桉树、丁香、橙、薄荷、留兰香、胡椒薄荷、柠檬草、香柠檬、香茅、柏树、肉豆蔻、云杉、茶树、冬青、香草等。在蒸发挥发性溶剂后,干燥膜可含有夹带用于控制释放至生物表面的活性生物或药物成分。
可用作抗菌剂的其它示例性抗微生物剂包括酚类抗菌剂诸如公开于美国专利号8,198,326(Scholz)中的对氯间二甲苯酚(PCMX)、三氯生、六氯酚等;甘油和丙二醇的脂肪酸单酯诸如甘油单月桂酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单癸酸酯,甘油和丙二醇的C8-C12烷基单醚诸如2-乙基己基甘油醚(可以商品名“SENSIVA SC 50”购自德国诺德斯泰特的舒美公司(Schuelke Mayr,Norderstedt,Germany))、天然油类抗菌剂;C6–C12烷基和芳基羧酸;季硅烷、银、银盐诸如氯化银、氧化银、磺胺嘧啶银、铜、铜盐、以及它们的组合。
可掺入本公开的凝胶组合物中的活性剂(或药物)的其它示例是当施用给皮肤时能够局部或全身有效的那些。一些示例包括丁丙诺啡、可乐定、双氯芬酸、雌二醇、格拉司琼、硝酸戊四醇酯、左炔诺孕酮、利多卡因、哌甲酯、烟碱、硝酸甘油、奥昔布宁、利凡斯的明、罗替戈汀、东莨菪碱、司来吉兰、睾酮、妥洛特罗和芬太尼。其它示例包括但不限于甾体(例如氢化可的松、泼尼松龙、曲安西龙)和非甾体(例如萘普生、吡罗昔康)两者的消炎药;抑菌剂(例如氯己定、己基间苯二酚);抗菌剂(例如青霉素,诸如青霉素V、头孢菌素诸如头孢氨苄、红霉素、四环素、庆大霉素、磺胺噻唑、呋喃妥因和喹诺酮类,诸如诺氟沙星、氟甲喹和伊巴沙星);抗原生动物药(例如甲硝唑);抗真菌剂(例如制霉菌素);冠状动脉血管扩张剂;钙通道阻断剂(例如硝苯地平、地尔硫卓);支气管扩张剂(例如茶碱、吡布特罗、沙美特罗、异丙肾上腺素);酶抑制剂,诸如胶原酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)、弹性蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂(例如A64077)和血管紧张素转换酶抑制剂(例如卡托普利、赖诺普利);其它抗高血压药(例如普萘洛尔);白细胞三烯拮抗剂(例如ICI204,219);抗溃疡剂,诸如H2拮抗剂;甾体激素(例如孕酮);抗病毒剂和/或免疫调节剂(例如1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、N-[4-(4-氨基-2-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺和阿昔洛韦);局部麻醉药(如苯佐卡因、异丙酚、丁卡因、丙胺卡因);强心剂(例如洋地黄、地高辛);止咳药(例如可待因、右美沙芬);抗组胺药(例如苯海拉明、氯苯那敏、特非那定);麻醉镇痛药(例如吗啡、柠檬酸芬太尼、舒芬太尼、氢吗啡酮盐酸盐);肽激素(例如人或动物生长激素、LHRH、甲状旁腺激素);心脏活性产物,诸如三肽;抗糖尿病药(例如胰岛素、艾塞那肽);酶(例如抗菌斑酶、溶菌酶、葡聚糖酶);止恶心药;抗惊厥药(例如乙胺嗪);免疫抑制剂(例如环孢菌素);精神治疗药(例如地西泮);镇静剂(例如苯巴比妥);抗凝剂(例如肝素、依诺肝素钠);镇痛药(例如对乙酰氨基酚、樟脑、利多卡因,和在21C.F.R348.10,止痛剂、麻醉剂和止痒活性成分(Analgesic,anesthetic,and antiprunitic active ingredients)(2012年4月1日)中列出的其它物质);抗偏头痛药(例如麦角胺、褪黑素、舒马曲坦、佐米曲坦);抗心律不齐剂(例如氟卡胺);止吐剂(例如,胃复安、昂丹司琼、盐酸格拉司琼);抗癌剂(例如甲氨蝶呤);神经病药诸如抗焦虑药;抗肥胖剂;多巴胺激动剂(例如阿朴吗啡);GnRH激动剂(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、奈法列林);生殖激素(例如,hCG、hMG、尿促卵泡素);干扰素(例如,干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、聚乙二醇化干扰素-α);等,以及它们药学上可接受的盐和酯。
组合物还可包含纤维增强材料和着色剂诸如染料、颜料和颜料染料。合适的纤维增强材料的示例包括在美国专利6,183,593中所述的PGA微纤维、胶原微纤维等。如公开于美国专利5,981,621中的合适的着色剂的示例包括1-羟基-4-[4-甲基苯基氨基]-9,10-蒽二酮(FD&C紫罗兰2号);6-羟基-5-[(4-磺苯基)氧基]-2-萘磺酸的二钠盐(FD&C黄色6号);9-(邻羧基苯基)-6-羟基-2,4,5,7-四碘-3H-呫吨-3-酮、二钠盐、一水合物(FD&C红色3号);等等。
使用荧光染料和颜料也可有益于使得能够在黑光下观察涂层。涂层在正常光照下可基本上为澄清且透明的,因此能够容易地观察并检测该部位在皮肤中的变化。作为确保涂层完整并覆盖期望区域的方式,可通过使用黑光棒或闪光灯来检查该部位,黑光棒或闪光灯通过其荧光揭示涂层。尤其可用的烃可溶性荧光染料为2,5-双(5-叔丁基-2-苯并噁唑基)1噻吩。荧光染料,诸如罗丹明也可结合至阳离子聚合物并作为凝结剂的一部分掺入。
试剂盒
本公开的凝胶组合物可有利地提供于试剂盒中。试剂盒可包含施用器、伤口清洁溶液和吸收材料。在一些具体实施中,将凝胶组合物布置在试剂盒中的小瓶或与施用器分开的其它可破裂包装中。在其它具体实施中,施用器预先加载有凝胶组合物(例如,在递送贮存器中)。
施用和移除方法
治疗方案可涉及在施用本公开的凝胶组合物之前的皮肤制备。靶部位优选被干燥,例如吸干,然后通过施用凝胶组合物在该部位上形成轻度粘附的聚合物膜。
采用足够量的组合物以用一层凝胶组合物覆盖(即,涂布)整个靶部位。通常优选的是,所得干燥膜具有约4密耳至约15密耳的厚度。所得膜通常至少覆盖伤口或其它靶部位的整个区域,但在其它情况下可不覆盖伤口或其它靶部位的整个区域。如果必要的话,那么在干燥前可用擦拭物或薄页纸移除过量的凝胶。
凝胶组合物可从单剂量产品或通过使用多次使用的分配器施用,该分配器控制施用至单位面积上的材料的量。就这一点而言,美国专利5,558,560(Benedict)中描述的分配器为适于通过使用挤压管和施用器尖端分配粘稠组合物的分配器的一个示例。在目前优选的情况下,分配器适合于以大致均匀的厚度分配凝胶组合物,所述凝胶组合物具有200,000cps至500,000cps(特别是250,000cps至400,000cps)的粘度和50至120密耳的湿涂层重量。用于凝胶组合物的受控分散的其它方法包括例如喷雾施用器、刷子、擦拭物、拭子或固体桨施用器、用于重复和间歇使用凝胶组合物的施用器等等。在大多数施用器(例如,以分配尖端和挤压管为特征的那些)中,凝胶组合物可方便地在环境条件下储存并且可以无菌形式提供。
使用施用器将凝胶组合物施用至伤口或其它靶部位(例如,擦伤、裂伤、刮伤、刺伤和烧伤)的一种合适的方法10在图1中列出。首先,至少清洁并干燥靶部位周围的区域(步骤20)。由于本公开的干燥膜的适形性和透气性,根据伤口部位排出的流体的量,干燥伤口本身可为任选的。在某些实施方案中,干燥膜可在不脱离身体的情况下保留至多1mL的血液或渗出物。对于中度至重度出血性伤口,该部位通常在施用前清洁和干燥。在施用器12中的第一量的凝胶组合物被分配在靠近靶部位11的区域处,并且通过横跨靶部位11拖拉施用器同时从尖端14分配组合物而产生凝胶组合物的基本上连续的层13(步骤30)。在某些情况下,可期望将施用器尖端14保持在靶部位上方而使其不与组织接触。对于较小的刮伤或皮肤损伤可不需要此类垂直位移。一旦层13到达靠近靶部位的区域(例如,与伤口间隔开的区域),就操纵施用器来切断层13与施用器尖端之间的连接。(步骤40)。用户也可用手或其它工具切断连接。在某些具体实施中,层13具有足以完全覆盖靶部位的尺寸。然而,多层可用于更大的伤口或更小的施用器尖端。在一个示例性具体实施中,连续层13在施用时具有约100密耳的基本上连续的厚度。一旦分配期望量的凝胶,就可使组合物干燥成膜(通常2-5分钟)。
使用施用器将凝胶组合物施用至靶部位的另一种合适的方法在图2中列出。类似于图1的方法10,图2的方法100包括以下步骤:a)清洁并干燥至少靶部位周围的区域(步骤120);在靠近靶部位110的区域处分配第一量的凝胶组合物,并通过横跨靶部位110拖拉施用器同时分配组合物而产生基本上连续的凝胶组合层113(步骤130)和切断层113与施用器尖端114之间的连接。(步骤140)。在足以使组合物形成触摸干燥的膜115的一段时间之后(通常为1至2分钟),用户(或治疗专业人员)可轻击围绕靶周边的膜以实现和增强围绕靶的密封。(步骤150)。在一些实施方案中,可期望预期触摸该膜的人首先弄湿他或她的手指。另选地,用户(或治疗专业人员)可用局部抗菌剂或抗生素组合物湿润手指表面,用于增加对感染或污染的保护。代替指压,可使用表面按压工具,诸如Q-尖端、压舌板和泡沫施用器。
一种此类工具用于在图3中所描绘的方法200中。类似于图2的方法100,方法200包括以下步骤:a)清洁并干燥至少靶部位周围的区域(步骤220);在靠近靶部位210的区域处分配第一量的凝胶组合物,并通过横跨靶部位210拖拉施用器同时分配组合物而产生基本上连续的凝胶组合层213(步骤230)和切断层213与施用器尖端214之间的连接。(步骤240)。施用器尖端214包括邻近分配槽的凸形表面218。代替指压,用户(或治疗专业人员)可使用施用器的凸形表面218来轻击周边周围的膜。(步骤250)。以这种方式使用施用器尖端对于某些用户和伤口类型可为有利的,因为可消除伴随手指使用察觉到(或实际)的污染。
用于向凝胶组合物或膜施用压力的合适的施用器尖端在图4和图5中描绘。每个施用器尖端214包括大致截头圆锥形主体215,其具有朝向尖端214的顶部(当取向时)定位的分配槽216。分配槽216的尺寸被设计成以大致均匀的厚度分配粘度为200,000cps至400,000cps和湿涂层重量为50至120密耳的凝胶组合物。分配槽216可相对于由主体214(图5)的最底部表面限定的平面的锐角或钝角设置。在其它具体实施中并且如图4所描绘的,分配槽可大致平行于由主体214的最底部表面限定的平面。脊217从主体215向外突出,使表面218移位远离主体215。移位的外表面218使施用器尖端214压入凝胶组合物或膜而不接触分配槽215。外表面218可包括透镜状凸面结构(图4)或轨道状平面结构(图5)。本领域的技术人员将认识到,其它几何形状和构造对于表面218以及施用器尖端主体215是可以的。当施用器不使用时,施用器尖端214可被供应有或没有用于覆盖分配槽的盖219。
将本公开的凝胶组合物施用至靶部位的另一种合适的方法300在图6中公开。在至少再次干燥围绕靶的区域时,基本上连续的层313未被拖拉到靶之上。相反,在步骤330中,在靠近靶部位311的区域处分配第一量的凝胶组合物,并且通过沿靶部位311拖拉施用器同时从尖端314分配组合物而产生基本上连续的凝胶组合物层313。在切断层和施用器之间的连接(步骤340)之后,横跨靶部位拖拉所得的层313,并从层313的原始位置压在靶部位的相对侧上。(步骤350)。可用手(如所描绘的)或通过合适的工具来拖拉组合物。
凝胶组合物不需要与整个靶部位直接接触施用。在某些具体实施中,凝胶组合物可施用在抗菌剂或抗微生物组合物、缝合线、纱布、其它局部用组合物、以及它们的组合上。
如上所述,所施用的本公开的凝胶组合物可在单个连续膜中以相对小的力移除,而不对下面的组织进行实质上的脱屑。在移除之前,该期望的特性可通过在施用的膜的边缘朝向靶(或膜本身)的中心方向轧制而提高。在某些情况下,轧制可为用户或治疗专业人员提供可抓住的边缘,以接合和从皮肤移除膜。对于更薄的膜(例如小于4密耳),以多个片段移除膜可为足够的。
通过以下实施例进一步说明了本公开的目的和优点,但在这些实施例中列举的具体材料及其量以及其它条件和细节不应解释为是对本公开的不当限制。
实施方案
1.一种凝胶组合物,该凝胶组合物包含基于凝胶组合物的总重量计:(a)10-25重量%的成膜聚合物,(b)3-20重量%的增粘剂,(c)60-80重量%的挥发性溶剂,和任选地(d)0.5-20重量%的阳离子聚合物和(e)0.1-2重量%的有机硅表面活性剂中的一者或两者,其中组合物的布氏粘度为至少50,000cps且不大于800,000cps。
2.根据实施方案1所述的组合物,其中成膜聚合物选自聚二有机硅氧烷聚脲、聚二有机硅氧烷聚胺、聚硅氧烷碳酸酯、聚二有机硅氧烷聚酰胺、以及它们的组合。
3.根据实施方案1或2所述的组合物,其中阳离子聚合物包含含胍基氨基聚合物。
4.根据实施方案3所述的组合物,其中含胍基氨基聚合物为交联的。
5.根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中增粘剂包含增粘性MQ硅酸盐树脂。
6.根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中组合物的布氏粘度为至少100,000cps且不大于500,000cps。
7.根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中挥发性溶剂选自异辛烷、六甲基二硅氧烷、以及它们的组合。
8.一种可用作可适形绷带的膜,其中膜表现出至少300g/m2/24h的直立MVTR、至少50g/英寸且不大于900g/英寸的皮肤粘合力、至少100%的伸长率和至少0.3MPa的极限拉伸强度,其中膜的至少一部分具有至少2密耳且不大于20密耳的厚度,并且其中膜为自支承的且由单层组成。
9.根据实施方案8所述的膜,其中膜包含基于膜的总重量计(a)50-75重量%的成膜聚合物,(b)15-30重量%的增粘剂,(c)0-0.5重量%的抗菌剂,(d)0-12重量%的填料,(e)0-25重量%的阳离子聚合物,和(f)0.01-15重量%的有机硅表面活性剂。
10.根据实施方案9所述的组合物,其中成膜聚合物选自聚二有机硅氧烷聚脲、聚二有机硅氧烷聚胺、聚硅氧烷碳酸酯、聚二有机硅氧烷聚酰胺、以及它们的组合。
11.根据实施方案9或10所述的组合物,其中阳离子聚合物包含交联的含胍基氨基聚合物。
12.根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中增粘剂包含增粘性MQ硅酸盐树脂。
13.根据前述实施方案中任一项所述的膜,其中组合物还包含有机硅表面活性剂。
14.根据前述实施方案中任一项所述的膜,其中膜表现出至少1000g/m2/24h且不大于2500g/m2/24h的直立MVTR。
15.根据前述实施方案中任一项所述的膜,并且膜还包含抗菌剂,其中抗菌剂包含奥替尼啶、氯己定盐、阿来西定盐、聚六亚甲基双胍盐、苯扎铵盐、十六烷基吡啶鎓盐、十六烷基三甲铵盐、或苄乙氧铵盐、以及它们的组合中的至少一者。
16.根据实施方案15所述的膜,其中抗菌剂包含苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定、奥替尼啶二盐酸盐、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基三甲铵、氯化苄乙氧铵、聚六亚甲基双胍盐、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、孟加拉玫瑰红、结晶紫、以及它们的组合中的一者或多者。
17.根据实施方案15或16所述的膜,其中根据抗微生物功效测试方法,由凝胶组合物铸成的干燥膜的活性杀灭为靶微生物的至少1个对数减少。
18.根据实施方案17所述的膜,其中根据抗微生物功效测试方法,由凝胶组合物铸成的干燥膜的活性杀灭为靶微生物的至少3个对数减少。
19.根据实施方案17或18所述的膜,其中靶微生物为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌中的一种或多种。
20.根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中组合物包含有效量的抗菌表面活性剂,抗菌表面活性剂包含具有在5至10个碳原子范围内的链长的直链1,2-链烷二醇。
21.一种将凝胶组合物施用至靶部位的方法,该方法包括:提供施用器,所述施用器储存具有至少50,000且不大于800,000布氏粘度的凝胶组合物并具有用于分配组合物的开口;在靠近靶部位的区域处分配第一量的凝胶组合物;横跨靶部位110拖拉施用器同时继续分配组合物以在靶部位的至少一部分之上产生具有至少25密耳厚度的凝胶层;以及切断层和施用器开口之间的连接。
22.根据实施方案21所述的方法,并且该方法还包括使组合物干燥成具有至少2密耳且不大于30密耳厚度的膜。
23.根据实施方案21或22所述的方法,并且该方法还包括围绕靶部位的一部分周边向该层提供压力。
24.根据实施方案23所述的方法,其中压力使用手指的表面。
25.根据实施方案23所述的方法,其中压力使用施用器尖端的表面来施用。
26.根据实施方案21所述的方法,其中凝胶组合物包含成膜聚合物、增粘剂、填料、挥发性溶剂和包含阳离子聚合物的凝结剂。
27.根据实施方案26所述的方法,其中成膜聚合物选自聚二有机硅氧烷聚脲、聚二有机硅氧烷聚胺、聚硅氧烷碳酸酯、聚二有机硅氧烷聚酰胺、以及它们的组合。
28.根据实施方案26或27所述的方法,其中阳离子聚合物包含交联的含胍基氨基聚合物。
29.根据实施方案26-28所述的方法,其中增粘剂包含增粘性MQ硅酸盐树脂。
30.根据实施方案26-29所述的方法,其中组合物还包含有机硅表面活性剂。
31.根据前述实施方案中任一项所述的方法,并且其中将横跨靶部位110拖拉施用器同时继续分配组合物的步骤重复至少两次以在靶部位上产生多个初始不连续的凝胶层。
32.根据前述实施方案中任一项所述的方法,其中组合物的布氏粘度为至少100,000cps且不大于500,000cps。
33.根据实施方案21所述的方法,其中分配第一量的凝胶组合物包括向挤压管施用压力的动作。
34.根据实施方案21所述的方法,并且该方法还包括在分配第一量的凝胶组合物之前至少清洁靠近靶部位的区域。
35.根据实施方案21所述的方法,其中如所分配的,该层初始包括50密耳至120密耳的厚度。
36.一种凝胶组合物,该凝胶组合物包含基于凝胶组合物的总重量计(a)10-30重量%的成膜聚合物,(b)3-6重量%的增粘剂,(c)60-80重量%的挥发性溶剂,任选地(d)0.5-20重量%的阳离子聚合物,和(e)0.0-2重量%的有机硅表面活性剂,其中该组合物的布氏粘度为至少50,000cps且不大于800,000cps。
37.根据实施方案36所述的组合物,其中成膜聚合物选自聚二有机硅氧烷聚脲、聚二有机硅氧烷聚胺、聚硅氧烷碳酸酯、聚二有机硅氧烷聚酰胺、以及它们的组合。
38.根据实施方案36或37所述的组合物,其中阳离子聚合物包含含胍基氨基聚合物。
39.根据实施方案36-38所述的组合物,其中含胍基氨基聚合物为交联的。
40.根据实施方案36-39所述的组合物,其中组合物的布氏粘度为至少100,000cps且不大于500,000cps。
41.根据实施方案40所述的组合物,其中组合物的布氏粘度为至少200,000cps且不大于400,000cps。
42.根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中多挥发性溶剂选自异辛烷、六甲基二硅氧烷、以及它们的组合。
43.一种可用作可适形绷带的膜,其中膜包含有机硅表面活性剂、成膜聚合物和增粘性硅酸盐树脂,并且表现出至少300g/m2/24h的直立MVTR、至少50g/英寸且不大于900g/英寸的皮肤粘合力、至少100%的伸长率和至少0.3MPa的极限拉伸强度,其中膜的至少一部分具有至少2密耳且不大于20密耳的厚度,并且其中膜为自支承的且由单层组成。
44.根据实施方案43所述的膜,其中该膜包含基于膜的总重量计(a)50-75重量%的成膜聚合物,(b)15-30重量%的增粘性树脂,(c)0-0.5重量%的抗菌剂,(d)0-12重量%的填料,(e)0-30重量%的阳离子聚合物,和(f)0.01-15重量%的有机硅表面活性剂。
45.根据实施方案44所述的膜,其中成膜聚合物选自聚二有机硅氧烷聚脲、聚二有机硅氧烷聚胺、聚硅氧烷碳酸酯、聚二有机硅氧烷聚酰胺、以及它们的组合。
46.根据实施方案43或44所述的膜,其中阳离子聚合物包含交联的含胍基氨基聚合物。
47.根据实施方案43或44所述的膜,其中组合物还包含有机硅表面活性剂。
48.根据前述实施方案中任一项所述的膜,其中该膜表现出至少1000g/m2/24h且不大于2500g/m2/24h的直立MVTR。
49.根据前述实施方案中任一项所述的膜,并且膜还包含抗菌剂,其中抗菌剂包含奥替尼啶、氯己定盐、阿来西定盐、聚六亚甲基双胍盐、苯扎铵盐、十六烷基吡啶鎓盐、十六烷基三甲铵盐、或苄乙氧铵盐、以及它们的组合中的至少一者。
50.根据实施方案49所述的膜,其中抗菌剂包含苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定、奥替尼啶二盐酸盐、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基三甲铵、氯化苄乙氧铵、聚六亚甲基双胍盐、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、孟加拉玫瑰红、结晶紫、以及它们的组合中的一者或多者。
51.根据实施方案49或50所述的膜,其中根据抗微生物功效测试方法,由凝胶组合物铸成的干燥膜的活性杀灭为靶微生物的至少1个对数减少。
52.根据实施方案49至51所述的膜,其中组合物包含有效量的抗菌表面活性剂,抗菌表面活性剂包含具有在5至10个碳原子范围内的链长的直链1,2-链烷二醇。
53.一种将凝胶组合物施用至靶部位的方法,该方法包括:提供施用器,所述施用器储存具有至少50,000且不大于800,000布氏粘度的凝胶组合物并具有用于分配组合物的开口;在靠近靶部位的区域处分配第一量的凝胶组合物;横跨靶部位拖拉施用器同时继续分配组合物以在靶部位的至少一部分之上产生具有至少25密耳厚度的凝胶层;以及切断层和施用器开口之间的连接。
54.根据实施方案53所述的方法,并且该方法还包括使组合物干燥成具有至少2密耳且不大于30密耳厚度的膜。
55.根据实施方案53或54所述的方法,并且该方法还包括围绕靶部位的一部分周边向该层提供压力。
56.根据实施方案53-55所述的方法,其中凝胶组合物包含成膜聚合物、增粘剂、填料、挥发性溶剂和包含阳离子聚合物的凝结剂。
57.根据实施方案56所述的方法,其中成膜聚合物选自聚二有机硅氧烷聚脲、聚二有机硅氧烷聚胺、聚硅氧烷碳酸酯、聚二有机硅氧烷聚酰胺、以及它们的组合,阳离子聚合物包含交联的含胍基氨基聚合物,增粘剂包含增粘性MQ硅酸盐树脂,并且其中组合物还包含有机硅表面活性剂。
58.根据前述实施方案中任一项所述的方法,其中将横跨靶部位拖拉施用器同时继续分配组合物的步骤重复至少两次以在靶部位上产生多个初始不连续的凝胶层。
59.根据前述实施方案中任一项所述的方法,其中如所分配的,该层初始包括50密耳至120密耳的厚度。
实施例
测试方法
粘度测试方法
示例性制剂的粘度可使用具有布氏LV转子(#4)的型号为LVT的布氏粘度计来测量。在测量前,应使所有实施例在大约22℃下平衡24小时。优选地,选择最小的转子和最低的速度,使得在可能最低的速度下获取粘度,同时保持在粘度计范围的10%至90%并优选20%至80%内。在所有的情况下,应对样品大小和容器的几何形状进行选择,以确保没有壁效应。所谓“壁效应”是指粘度值不受容器的影响,并且基本上与放在无限大的容器内所取得的粘度相同。为此,更低粘度的样品需要更大的样品尺寸,以适应更大的转子。得到的最高的相对稳定读数将作为每个样品的粘度。
皮肤粘合力测试方法
将待测试皮肤粘合力的凝胶组合物施用至一个或多个人类受试者的皮肤上。在样品施用之前,使用肥皂(特别是IVORY SOAP)对一个或多个受试者的背部进行洗涤。将凝胶组合物样品施用成宽度为2.54cm(1.0英寸),长度为7.62cm(3英寸),并且使其干燥成至少5密耳厚度的膜。应将样品放置在受试者的背部,定位成使得每个样品的长轴垂直于志愿者的脊柱取向。样品材料的施用顺序在每个受试者上是随机的(即,旋转放置)。样品材料使用2kg(4.5磅)的辊固定。以180度以30.5厘米/分钟(12英寸/分钟)的速率移除样品。然后用负荷传感器测量剥离力,单位为克力。先施用一组凝胶组合物并立即移除(“T-0”)。施用另一组样品,并允许在移除之前停留24小时(“T-24”),并且施用另一组样品并允许在移除之前停留48小时(“T-48”)。
皮肤剥除测试方法
将待测试的凝胶组合物施用至一个或多个人类受试者的皮肤上。粘合剂样品应具有2.54cm(1.0英寸)的宽度和7.62cm(3英寸)的长度以及至少5密耳的膜厚度。应将样品放置在受试者的背部,定位成使得每个样品的长轴垂直于志愿者的脊柱取向。4小时后,以180度以30.5厘米/分钟(12英寸/分钟)的速率移除测试样品,并且立即用新鲜衬件覆盖以防止面向皮肤的膜表面被手触摸或来自环境的污垢/灰尘污染。使用红外透射率分析器(ATR方法)分析表面上的无规点,其中样品随后在4小时(T4)之后被剥离。以角蛋白已知将吸收的频率来测量在(蛋白质)中的光吸收(1539cm-1、1630cm-1),并且当测量实际皮肤时,吸光度被视为100%,而当未施用至皮肤时,膜单独的吸光度被视为0%,以百分率记录附着于粘合剂表面的角蛋白的吸光度,然后计算平均值。然后在24小时停留后再次测试样品。
湿气透过率-垂直(干)MVTR方法
根据ASTM E-96-80来测量直立MVTR。将3.8cm直径样品放置在两个金属薄片粘合剂环的含有粘合剂的表面之间,每个环具有5.1cm2的椭圆形开口。将每个环的孔仔细对准。使用指压形成平的、无皱和在暴露样品中无间隙区域的金属薄片/样品/金属薄片组件。
用大约50ml的自来水填充120ml的玻璃广口瓶,除非在实施例中特别指出,否则所述自来水含有数滴0.02%(w/w)的亚甲蓝USP(碱性蓝9,C.I.52015)水溶液。广口瓶配有在其中央具有3.8英寸直径的孔的螺旋盖和在其中央具有大约3.6cm孔的4.45cm直径的橡胶垫圈。将该橡胶垫圈放置在广口瓶的唇缘上并且将金属薄片/样品/金属薄片组件放置在向下位于橡胶垫圈上的背衬侧上。然后将封盖松松地旋在广口瓶上。
将组件在40℃和20%相对湿度下的室内放置四小时。在四小时结束时,在室内拧紧顶盖,以使得样品与顶盖齐平(没有凸出)并且橡皮垫圈位于正确的安放位置。
将金属薄片样品组件从室中移出并立即称重以作为初始干重W1,精确至0.01克。然后将组件放回室中保持至少18小时,暴露时间T1,以小时为单位,之后将其移出并立即称量以作为最终干重W2,精确至0.01g。然后可使用以下公式来计算以每24小时每平方米的样品区域中透过的水蒸气的克数计的MVTR。
直立(干)MVTR=(W1-W2)×(4.74×104)/T1
湿气透过率-倒置(湿)MVTR方法
倒置MVTR使用以下测试工序来测量。如针对直立MVTR工序所述获得最终“干”重W2后,将组件送回室中并再保持最少18小时的暴露时间T2,其中使广口瓶倒置以使得自来水与测试样品直接接触。然后将样品从室中移出并称量最终湿重W3,精确至0.01克。然后可使用以下公式来计算以每24小时每平方米的样品区域中透过的水蒸气的克数计的倒置湿MVTR。
倒置(湿)MVTR=(W2-W3)×(4.74×104)/T2
抗微生物功效测试方法
概述的工序如下:1)杀菌测定和2)抗菌测定用于随后的抗菌凝胶组合物实施例的微生物学评估。抗微生物功效测试包括杀菌测定、抑菌测定或两者。
下列材料用于微生物测试工序:胰酶大豆液体培养基(TSB),可以商品名BACTO购自美国新泽西州富兰克林湖的贝克顿-迪金森公司(BD)(Becton,Dickinson and Company(BD),Franklin Lakes,NJ(USA));D/E中和肉汤,可以商品名DIFCO购自BD公司;FBS(胎牛血清),经认证,购自Gibco生命技术公司(Gibco by Live Technologies);磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液;BD Falcon 50mL聚丙烯锥形试验管,可购自BD公司;带有Butterfields缓冲液的迷你翻盖小瓶,可购自美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company,St.Paul,MN(USA));以及PETRIFILM有氧计数板(AC)6400/6406/6442,可购自美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company,St.Paul,MN(USA))。
获得金黄色葡萄球菌(ATCC号6538)、大肠杆菌(ATCC号25922)和铜绿假单胞菌(ATCC号9027)在20mL的TSB中的新鲜过夜(18-24小时)培养物。
1.抗微生物功效-杀菌测定工序:
通过用适当的溶剂(异辛烷或HMDS)将浓缩的凝胶(固体20%至27%)以1:1的比率稀释至8mL的最终体积来制备抗菌凝胶溶液。将测试溶液在加热板中预热至32℃,同时搅拌。将1mL血清和1mL适当的细菌测试培养物移取至8mL测试样品中。将样品涡旋混合30秒,然后在32℃下温育10分钟。移除1mL样品等分试样的复制物,并将其混合至先前填充的50mL锥形管中的9mL的D/E中和肉汤中。将样品以高速涡旋混合30秒,然后置于冰浴中。使用9mLButterfields缓冲液试管将中和的样品以1:10连续稀释度进行稀释。通过如下方式完成稀释:将1mL的样品流体添加至9mL的Butterfields缓冲液中,达到1:10稀释度。接下来,将1:10稀释管中的1mL移取到9mL的Butterfields缓冲液中,以实现1:100稀释度。然后,将1:100稀释管中的1mL移取到9mL的Butterfields缓冲液中,达到1:1000稀释度。最后,将1:1000稀释管中的1mL移取到9mL的Butterfields缓冲液中,达到1:10000稀释度。通过如下方式将样品铺板:涡旋经稀释的样品,并将这些管中的1mL等分试样移取到PETRIFILM有氧计数板上。铺板工艺完成为负五(-5)稀释,也称为1:1、1:10、1:100、1:1000、1:10000。将样品放置在37℃培养箱中24小时,然后用PETRIFILM读板机(可购自明尼苏达州圣保罗的3M公司(3MCompany,St.Paul,MN))读数,并将菌落数量记录和报告为Log(10)回收率。还计算并报告了Log(10)减少。通过减去从对照回收的对数计算对数减少,其中在这种情况下对照为1mL相同细菌悬浮液和1mL的FBS接种的8mL PBS溶液。
2.抗微生物功效-抑菌测定工序:
通过用适当的溶剂(异辛烷或HMDS)将浓缩的凝胶(固体20%至27%)以1:1的比率稀释到8mL的最终体积来制备抗菌凝胶溶液。将测试溶液在加热板中预热至32℃,同时搅拌。将1mL血清和1mL适当的细菌测试培养物移取到8mL测试样品中。从该测试混合物中移取1mL等分试样,并将其放置在含有100mL无中和剂的TSB的复制烧瓶中并充分混合。将这些样品在37℃下温育48小时。然后使用Butterfields缓冲液试管将样品以1:10连续稀释度进行稀释。通过如下方式完成稀释:将1mL的样品流体添加至9mL的Butterfields缓冲液中,达到1:10稀释度。接下来,将1:10稀释管中的1mL移取到9mL的Butterfields缓冲液中,以实现1:100稀释度。然后,将1:100稀释管中的1mL移取到9mL的Butterfields缓冲液中,达到1:1000稀释度。最后,将1:1000稀释管中的1mL移取到9mL的Butterfields缓冲液中,达到1:10000稀释度。通过如下方式将样品铺板:涡旋经稀释的样品,并将这些管中的1mL等分试样移取到PETRIFILM有氧计数板上。铺板工艺完成为负五(-5)稀释,也称为1:1、1:10、1:100、1:1000、1:10000。将样品放置在37℃培养箱中24小时,然后用PETRIFILM读板机(可购自明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company,St.Paul,MN))读数,并将菌落数量记录和报告为Log(10)减少。通过减去从输入对照回收的对数计算对数减少,对照为用1mL相同细菌悬浮液和1mLFBS接种的8mL PBS溶液。
示例性组合物的测试
在以下实施例中使用的材料在表1中汇总。
表1:材料概述。
除非另外指明,否则所有制剂组分以重量%(wt/组合物的总重量)报告。
制备例1
用于制备交联的鸟苷酸化聚乙烯亚胺(g-PEI)的合成步骤
向12L 3颈裂口顶部树脂烧瓶中添加1250g的聚乙烯亚胺水溶液(mw75,000,32.6%固体,BASF Lupasol PS),之后添加1279g的去离子水。烧瓶配备有顶置式搅拌器,并且添加291.6g O-甲基异脲半硫酸盐,并且将混合物搅拌过夜。从粘稠溶液中取出等分试样,并通过1H NMR(CD3OD-氘代甲醇)检查,以监测O-甲基异脲半硫酸盐的消失。将溶液转移到用少许水冲洗的聚丙烯瓶中,之后测量固体百分比(通过Ohaus计算为21.1%)。
然后将溶液用3401g的庚烷处理并搅拌5分钟。1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BUDGE,91.5g),并且溶液搅拌过夜(16小时)。停止搅拌,用真空过滤棒(粗孔隙率)从溶液中移除庚烷和去离子水。所得凝胶用IPA洗涤以抽出剩余的庚烷。将2176g的异丙醇添加至烧瓶中。将组合物剧烈搅拌10分钟,并且然后使用过滤棒过滤。将此工序重复三次以上。然后将所得白色固体用滤过器过滤并在100℃的真空烘箱中干燥。
然后将干燥的珠粒使用3000rpm型号100/20喷射式研磨机进行喷射研磨。将干燥的珠粒放置在料斗中,然后进料到空气流管中。空气流将珠粒运送到分离器,在分离器中珠粒被推过两根更小的管,并且最后被迫穿过锥形喷嘴(喷射器)。定位喷射器使得珠粒彼此胶合,冲击降低了颗粒尺寸。在碰撞后,空气流将珠粒子运送到分粒机。分粒机根据其旋转速度将使小颗粒被收集,而更大的颗粒返回到空气流以再次进行喷射研磨。一般来讲,更高的分粒机速度导致更细的颗粒尺寸。
凝胶组合物样品制备
以下步骤用于产生以下实施例中的所有凝胶组合物。使用2mL移液管将PDMS移取到125mL透明玻璃广口瓶中。将HMDS添加至溶液广口瓶中,然后将其盖上以防止蒸发。随后将MQ、g-PEI、Sensiva SC10和BZT以该顺序添加至反应广口瓶中。在添加g-PEI期间,用刮刀将物料粉碎在称重盘中以移除团块。将混合物溶液放置在冰浴(4℃)中,其中使用PolytronPT 2500E(可购自纽约州波西米亚的Kinematica有限公司(Kinematica,Inc.,BohemiaNY))在18.5×1000RMP下将溶液分散20分钟。在分散后,将搅拌棒添加至溶液广口瓶中,然后将其放置在加热和搅拌的罩上的热水浴(66℃)中。然后立即添加SPOx,并盖上广口瓶。将溶液混合2小时。在两小时后,用SCOTCH螺纹密封胶带(可购自明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company,St.Paul,MN))密封广口瓶并放置在辊上。
实施例1-3
配制实施例1-3以检查干燥膜的直立MVTR和倒置MVTR两者。用于实施例1-3的凝胶组合物的制剂中的组分的重量百分比在下表2A中示出。为了制备膜样品,使用注射器将凝胶组合物施用至向下夹到平的玻璃板上的聚乙烯膜上。将设定为特定(例如,50密耳)厚度的Gardco Microm II可调微米膜施用器横跨凝胶牵拉以形成薄层。将膜在通风橱中干燥20分钟,并且然后冲切以产生圆形的3.8cm直径的样品。实施例4为可购自明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company,St.Paul,MN)的NEXCARE TEGADERM防水透明敷料。
所示的所有MVTR数据使用该测试条件并且以g/m2/24h为单位报告。对于样品中的每个的涂层厚度为50密耳。对样品进行测试,并且结果在表2B中示出。
表2A:实施例1-3的组成。
根据上述测试方法测量以下实施例的多个样品的直立(干)和倒置(湿)MVTR。多个样品的平均结果以及标准偏差(+/-)报告如下。
表2B:实施例1-3的MVTR
实施例4-7
测试实施例2制剂的各种不同涂布重量,以检查涂布重量和膜厚度对湿气透过性的影响。每个样品的涂布重量以及所得的膜厚度在下表3中示出。根据上述测试方法测量以下实施例的多个样品的直立(干)和倒置(湿)MVTR。多个样品的平均结果以及标准偏差(+/-)报告如下。
实施例8-13
测试实施例8-13,以评估具有BZT的各种凝胶制剂的抗微生物功效。用于实施例8-12的凝胶组合物样品的制剂中的组分的重量百分比在下表4中示出。实施例13为对照磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液。
实施例14-18
配制实施例14-18以大致根据ASTM D882-12检查干燥膜的拉伸和伸长率两者。存在于实施例14-18的干燥膜中的组分的重量百分比在下表5中示出。将样品的凝胶组合物以50密耳湿(Gardco Microm II施用器,设定在51密耳下)涂布在1密耳厚的NSNF上,并使其在室温和压力下干燥过夜。将干燥膜剃刀切成1英寸×2英寸的条,并且使用遮蔽带在条末端上制成突片。对于每个样品,将突片固定在恒速拉伸测试机(Zwick/Roell Z005)的夹具中。标距设定为1",并且十字头速度设定为10"/min。拉开夹具,直到样品破裂或断裂。每个样品一式三份运行。
表5:实施例14-18的机械特性
本文引用的专利、专利文献和出版物的全部公开内容均全文以引用方式并入本文,如同每个文件都单独引用一样。在不脱离本发明范围和实质的前提下,对本发明的各种变型和更改对本领域的技术人员而言将显而易见。应当理解,本发明并非旨在不当地限制于本文所示出的例示性实施方案和实施例,并且上述实施例和实施方案仅以举例的方式提出,本发明的范围旨在仅受下面本文所示出的权利要求书的限制。
Claims (16)
1.一种凝胶组合物,所述凝胶组合物包含基于所述凝胶组合物的总重量计:
(a)10-30重量%的含有机硅的成膜聚合物,其中所述成膜聚合物是聚二有机硅氧烷聚酰胺,
(b)2-20重量%的增粘剂,
(c)60-80重量%的挥发性溶剂,和
(d)0.5-20重量%的具有伯或仲氨基基团的交联的含胍基的聚合物颗粒,
其中所述凝胶组合物的布氏粘度为至少50,000cps且不大于800,000cps,且
其中所述凝胶组合物能够干燥以形成可以通过剥离移除的绷带和/或组织保护剂。
2.根据权利要求1所述的组合物,包含凝结剂。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述交联的含胍基的聚合物颗粒充当凝结剂。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述挥发性溶剂选自异辛烷、六甲基二硅氧烷以及它们的组合。
5.根据权利要求1所述的组合物,其中所述成膜聚合物和增粘剂溶于所述挥发性溶剂中。
6.根据权利要求1所述的组合物,还包含:
基于所述凝胶组合物的总重量至多2重量%的有机硅表面活性剂。
7.根据权利要求1所述的组合物,其中所述增粘剂是MQ树脂。
8.根据权利要求1所述的组合物,其中所述凝胶组合物的总固体含量为至少15重量%。
9.根据权利要求1所述的组合物,还包含:
抗菌剂。
10.一种通过干燥根据前述权利要求中任一项所述的组合物形成的绷带。
11.根据权利要求10所述的绷带,具有至少300g/m2/24h的直立MVTR。
12.根据权利要求10或11所述的绷带,具有至少50g/英寸且不大于900g/英寸的皮肤粘合力。
13.根据权利要求10所述的绷带,具有100%至1400%的伸长率。
14.根据权利要求10所述的绷带,具有至少0.3MPa的极限拉伸强度。
15.根据权利要求10所述的绷带,具有2密耳至20密耳的厚度。
16.根据权利要求10所述的绷带,具有在皮肤粘合力测试方法中测量的至少25g/英寸至不大于1000g/英寸的与皮肤的剥离强度。
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