CN103772365B - 一种由甲硝唑制备的呋喃酮苯胺类衍生物及其制法与在抗菌药物中的应用 - Google Patents

一种由甲硝唑制备的呋喃酮苯胺类衍生物及其制法与在抗菌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由甲硝唑制备的呋喃酮苯胺类衍生物及其制法与在抗菌药物中的应用。化合物名称为4‑((3，5‑二甲氧基苯基)氨基)‑3‑(2‑甲基‑5‑硝基‑1H‑咪唑‑1‑基)呋喃‑2(5H)‑酮。本发明所述的化合物对所测试的细菌均表现出较好的抑制和杀灭作用，对枯草芽孢杆菌的抑制活性接近阳性对照卡那霉素，对表面葡萄球菌的抑制活性超过了阳性对照卡那霉素，因此可用于制备抗感染药物；本发明利用呋喃酮环代替先导化合物的丙烯酸酯部分改良了构型互变带来的影响，并引入了具有较强抗菌作用的类甲硝唑结构，在深入研究构效关系的基础上，设计合成了活性更高的新型抗菌化合物，并提供了所述化合物的制备方法。

Description

一种由甲硝唑制备的呋喃酮苯胺类衍生物及其制法与在抗菌 药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种由甲硝唑制备的呋喃酮苯胺类衍生物及其制法与在抗菌药物中的应用。
背景技术
病原性细菌严重威胁人类的健康，世界上三分之一以上的人易受此类病菌感染，进而失去生命。虽然抗生素类药物一度减轻了这种威胁，但耐药性细菌的产生使得人们不得不重新面对这一严峻的形势。因此，不断地开发新的抗菌药物，依然是人类抵抗病原性细菌的重要手段。
研究表明，丙烯酸酯型的烯胺对细菌生长有较好地抑制作用，其反式构型比顺式构型活性高出很多，为了避免酸性条件下反式构型向顺式构型转变并影响抗菌作用，我们对烯胺类化合物进行进一步改造得到引入呋喃酮结构的新型骨架，阻止构型转变带来的不良后果；更进一步的，我们将甲硝唑结构的核心功能单元引入此类新型骨架，在保持原有大小和效用的同时提供了增强活性的可能。实验表明，此类化合物具有比较好的抗菌活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的由甲硝唑制备的呋喃酮苯胺类衍生物及其制法与在抗菌药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
一种由甲硝唑制备的呋喃酮苯胺类衍生物，其特征是它有如下结构：
一种制备上述由甲硝唑制备的呋喃酮苯胺类衍生物的方法，它包括如下步骤：
步骤1.将甲硝唑溶于水中，加入重铬酸钠，磁搅拌使混合均匀，缓慢滴入浓硫酸，常温反应5h(TLC检测反应进行程度，物质的量之比甲硝唑∶重铬酸钠＝1∶2)，反应结束后，调节pH至碱性(pH＝8-10，最适pH为9.1)，产生大量固体，将固体滤去，将滤液调至酸性(pH＝4-5，最适pH为4.6)，用乙酸乙酯萃取，取有机相，真空蒸干所有溶剂，得到第一步产物；
步骤2.将步骤1中所得产物与乙醇钠溶于无水乙醇中，在室温下加入溴乙酸乙酯，升温至40-50℃之间反应5-10h(TLC检测，物质的量之比第一步产物∶乙醇钠∶溴乙酸乙酯＝1∶3∶2，最适温度为45℃，随反应时间增加产率增高)，反应结束后，抽滤，浓缩，乙醚稀释，水洗，有机层饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比为20∶1-5∶1的混合溶液，得到第二步产物；
步骤3.在室温下将氢化钠加入无水四氢呋喃(THF)中，滴入第二步产物的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕于室温下反应2-7h(TLC检测，物质的量之比为第二步产物∶氢化钠＝1∶1，随反应时间增加产率增高)，反应结束后，倒入冰水中，用乙醚萃取3次，水层酸化析出沉淀，抽滤，得到第三步产物；
步骤4.将步骤3中所得产物，3，5-二甲氧基苯胺与对甲苯磺酸，溶于甲苯中， 升温至80-90℃反应4-10h(TLC检测，物质的量之比为第三步产物∶3，5-二甲氧基苯胺∶对甲苯磺酸＝1∶1∶1，最适温度为85℃，随反应时间增加产率增高)，反应结束后，加水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比为20∶1-5∶1的混合溶液，得到目标化合物。
本发明的优点是：本发明所述的化合物对所测试的细菌均表现出较好的抑制和杀灭作用，对枯草芽孢杆菌的抑制活性接近阳性对照卡那霉素，对表面葡萄球菌的抑制活性超过了阳性对照卡那霉素，因此可用于制备抗感染药物；本发明利用呋喃酮环代替先导化合物的丙烯酸酯部分改良了构型互变带来的影响，并引入了具有较强抗菌作用的类甲硝唑结构，在深入研究构效关系的基础上，设计合成了活性更高的新型抗菌化合物，并提供了所述化合物的制备方法。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：4-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)呋喃-2(5H)-酮(化合物1)的制备
将5mmol甲硝唑溶于100mL水中，加入10mmol重铬酸钠，磁搅拌使混合均匀，缓慢滴入98％浓硫酸，常温反应5h(TLC检测反应进行程度)，反应结束后，用稀NaOH溶液调节pH至9.1，产生大量固体，将固体滤去，用稀盐酸将滤液pH调节至4.6，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，取有机相，真空蒸干所有溶剂，得到中间产物；取上述产物3mmol与乙醇钠9mmol溶于50mL无水乙醇中，在室温下加入6mmol溴乙酸乙酯，升温至45℃反应10h(TLC检测)，反应结束后，抽滤，浓缩至原体积的十分之一，用50mL乙醚稀释，30mL水洗3次(每次10mL)，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比为10∶1的混合溶液；将含有所得产物2mmol的无水四氢呋喃溶液在室温下滴入含有2mmol氢化钠的无水四氢呋喃中，滴加完毕于室温下反应7h(TLC检测)，反应结束后，倒入冰水中，用乙醚萃取3次，将水层酸化，有析出沉淀，抽滤；将所得产物1mmol，3，5-二甲氧基苯胺1mmol与对甲苯磺酸1mmol，溶于15mL甲苯中，升温至85℃反应10h(TLC检测)，反应结束后，加50mL水，用乙酸乙酯萃取3次，每次25mL，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比为10∶1的混合溶液，得到纯净的目标化合物(淡黄色粉末)。Yellow powder，Yield 35％，mp：183-185℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.52(s，3H)，3.76(s，6H)，4.95(s，2H)，6.14(s，2H)，6.29(s，1H)，6.93(s，1H)，7.93(s，1H).MS(ESI)：361.11(C16H17N4O6，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H16N4O6：C，53.33；H，4.48；N，15.55；O，26.64.Found：C，53.16；H，4.48；N，15.56.
实施例二：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu/mL，将菌液加到96 孔板上(每孔加菌液100μL)，以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，以卡那霉素为阳性对照。将受试物溶于DMSO中分别配成1600、800、400、200、100、50μg/mL溶液(对于MIC50小于5μg/mL的，进一步实验时，配制的浓度梯度为100、50、25、12.5、6.25μg/mL)，以每孔11μL的量加入到96孔板上【药液的最终浓度分别为160、80、40、20、10、5μg/mL(对于后者为10、5、2.5、1.25、0.63μg/mL)】，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h，然后加入每孔25μL每mL含4mg MTT的PBS，再在同样条件下培养4h，加入每孔100μLSDS裂解液(90mL三蒸水+10g SDS+5mL异丙醇+2mL浓盐酸)后培养12h.用酶标仪于570nm下测定OD值，按下式计算抑制率：
抑制率＝[1-(受试物OD值-空白OD值)/(阴性对照OD值-空白OD值)]×100％
以抑制率不低于50％的最低浓度作为受试物的MIC50(最低抑制浓度)。MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见于表1.
表1.本发明所述化合物的抗菌作用(MIC50)
MIC50(mg/mL) MIC50(mg/mL)
名称 枯草芽孢杆菌 表面葡萄球菌
本发明化合物 1.11 0.05
卡那霉素 0.42 1.10
结果表明，本发明所述的化合物对所测试的细菌均表现出较好的抗菌活性，对枯草芽孢杆菌的抑制活性接近卡那霉素，对表面葡萄球菌的抑制活性超过了卡那霉素。

Claims (3)

1.一种呋喃酮苯胺类衍生物，其特征是它有如下结构：
2.一种呋喃酮苯胺类衍生物的制备方法，其特征是所述方法包括以下步骤：
步骤1.将甲硝唑溶于水中，加入重铬酸钠，磁搅拌使混合均匀，缓慢滴入浓硫酸，常温反应5h，TLC检测反应进行程度，物质的量之比甲硝唑∶重铬酸钠＝1∶2，反应结束后，调节pH至碱性，pH＝8-10，产生大量固体，将固体滤去，将滤液调至酸性，pH＝4-5，用乙酸乙酯萃取，取有机相，真空蒸干所有溶剂，得到第一步产物；
步骤2.将步骤1中所得产物与乙醇钠溶于无水乙醇中，在室温下加入溴乙酸乙酯，升温至40-50℃之间反应5-10h，TLC检测，物质的量之比第一步产物∶乙醇钠∶溴乙酸乙酯＝1∶3∶2，随反应时间增加产率增高，反应结束后，抽滤，浓缩，乙醚稀释，水洗，有机层饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比为20∶1-5∶1的混合溶液，得到第二步产物；
步骤3.在室温下将氢化钠加入无水四氢呋喃即THF中，滴入第二步产物的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕于室温下反应2-7h，TLC检测，物质的量之比为第二步产物∶氢化钠＝1∶1，随反应时间增加产率增高，反应结束后，倒入冰水中，用乙醚萃取3次，水层酸化析出沉淀，抽滤，得到第三步产物；
步骤4.将步骤3中所得产物，3，5-二甲氧基苯胺与对甲苯磺酸，溶于甲苯中，升温至80-90℃反应4-10h，TLC检测，物质的量之比为第三步产物∶3，5-二甲氧基苯胺∶对甲苯磺酸＝1∶1∶1，随反应时间增加产率增高，反应结束后，加水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯体积比为20∶1-5∶1的混合溶液，得到目标化合物。
3.根据权利要求1所述的呋喃酮苯胺类衍生物在制备抗菌与抗感染药物中的应用。
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